CN101450169A - 一种酸枣仁汤制剂的制备方法 - Google Patents
一种酸枣仁汤制剂的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于中药技术领域，具体公开了一种酸枣仁汤制剂的制备方法。本发明提出了将中药制剂按照“遵古”的指导思想，用水提取药物，结合现代的离心和过滤工艺，总结出了与中药制剂最为匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而又能适应现代社会快节奏的，如散剂、滴丸剂、颗粒剂、片剂和胶囊等制剂形式。
Description
【技术领域】
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种酸枣仁汤制剂及其制备方法。
【背景技术】
酸枣仁汤，最早叫做“酸枣汤”，见于东汉张仲景所著《金匮要略》一书。到了清代，才由俞嘉言在其《医门法律》中改称为“酸枣仁汤”。本方是治疗失眠的代表方剂之一，对中医治疗失眠有重要的理论意义和临床应用价值。
酸枣仁汤主治失眠，心悸盗汗，头目眩晕，咽干口燥，脉细弦，虚烦不得眠，酸枣仁汤主之。中医认为，引起失眠的原因很多，有因于心肾不交者、肝血不足者、心脾两虚者、痰浊内扰者、胃气不和者等等，并不是所有的失眠都可以用酸枣仁汤来治疗，必须辨证施治，才能取得好的效果。
《金匮要略》中记载：“虚劳虚烦不得眠，酸枣仁汤主之”。也就是说，本方是治疗因虚烦所致失眠。中医理论认为，“心藏神”，“肝藏魂”，失眠与心肝二脏关系最为密切。“肝主藏血”，血虚生内热，虚热内扰，加之血虚不能养心，则神魂不宁，所以心烦不得眠。
因此，酸枣仁汤主治的失眠属于肝血不足，虚热内扰，血不养心而致，失眠者常伴有心悸盗汗、头目眩晕、咽干口燥、脉细弦等症状。现代多以本方加减用于治疗神经衰弱、早搏、更年期综合征、焦虑症等病症。
方中酸枣仁性平，味甘、酸，能补血养肝，益心安神，敛汗；川芎，性温，味辛，既能活血又能行气，能调血疏肝；知母，性寒，味苦，质润，能清热降火，滋阴除烦；茯苓，性平，甘淡无味，能宁心安神；甘草清热，调和诸药。诸药相配，滋阴养血，清热降火，调血疏肝，安神除烦，以治疗肝血不足，虚热内扰，肝阳上旋而致虚烦不得眠等症。现代药理研究表明，酸枣仁具有显著的镇静、催眠作用；茯苓、川芎有明显的镇静作用，能对抗咖啡因的兴奋作用。
酸枣仁汤不仅为治疗肝血不足引起的失眠提供了有效的方剂，而且开创了“养血调肝安神法”治疗肝血不足失眠的治疗原则，对后世影响深远。不少治疗失眠的方剂都是在此基础上产生的。如唐代孙思邈《千金方》中的酸枣汤、王焘《外台秘要》中小酸枣汤、宋代《太平圣惠方》中的酸枣散、《类证活人书》中酸枣汤，它们都是治疗失眠的有效方剂。
近几十年来，中草药的生产实现了一定程度的机械化和半机械化。传统中药往往被认为有效成分含量低、杂质多、质量不稳定，因此用药多建立在经验的基础上，不能与现代医学接轨。为解决这个问题，中药必须走提取和纯化的道路。中药的提取包括浸出、澄清、过滤和蒸发等许多的单元操作。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种新的酸枣仁汤制剂的制备方法。本发明的基础处方来源于中药制剂。
本发明的中药制剂，其处方组成为：酸枣仁15重量份，茯苓5重量份，川芎、知母各3重量份，甘草1重量份，其制备方法为：将药材加水煎煮2-4次，每次0.5-3小时，合并水煎液，过滤后浓缩得流浸膏，加入辅料后用流化床制粒后，制备药物制剂。
上述流浸膏的比重为1.15-1.30，优选1.20-1.30。
上述水煎液可以先进行离心沉淀，得澄清的水煎液，离心的转速为1500-20000转/分钟，优选1500-10000转/分钟，更优选2000-8000转/分钟，最优选3000-5000转/分钟。
上述水煎液可以采用膜过滤的方法过滤。
上述膜过滤包括采用超滤和纳滤的过滤方法之一或将超滤和纳滤结合使用。
上述超滤膜选自二醋酸纤维素膜、三醋酸纤维素膜、氰乙基醋酸纤维素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞侧基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亚胺膜、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈-二醋酸纤维素共混膜，动态形成的超滤膜，以及上述膜的改性膜之一，其分子截留量为6000-10000以下。
上述超滤的滤膜孔径为：0.22-0.45微米。
上述超滤所采用的膜超滤器可以是商用的中空纤维或平板型超滤膜分离器。
上述纳滤膜分子截留量为500-2000，优选500-1000，更优选700-1000。
上述膜过滤的过程优选将水煎液先经过超滤，再进行纳滤。
上述辅料选自微晶纤维素、粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明胶、甲基纤维素、糊精、预胶化淀粉、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸钙和硬脂酸镁中的一种或多种。
上述药物制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂。
目前所用的中药提取工艺多采用一定浓度的乙醇提取中药的复方，这样有利于回收溶剂和减少杂质，但是采用醇提的方法背离了中国传统医学3000年以来的治疗疾病的经验积累，在“中药现代化”的指导思想下为了能够较为简单地到达“质量可控”的目的而忽略了“有效性”甚至“安全性”。
综上所述，中药提取分离工艺发展的滞后成为传统中医药发展和生存的瓶颈，必须对原有工艺进行优化、革新和强化。化工分离和传质的强化技术将为此提供有力的保证，实现中医药学科与化学工程的交叉，将有利于实现中药生产装备的现代化。将化学工程的概念、理论引人中药提取分离过程。利用已有的研究成果，结合中药生产的具体情况，从基本影响因素的研究人手，对工艺流程、生产设备、操作条件作全面改造和细致摸索，给出了可行的方案。
为了回归传统医药治疗疾病的精髓，本发明提出了将中药制剂经典方按照“遵古”的指导思想，用水提取药物，结合现代的浓缩、制粒工艺，总结出了与中药制剂最为匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而又能适应现代社会快节奏的如片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、滴丸剂等制剂形式。
本发明中确保了酸枣仁皂苷A的含量稳定，为制剂的规范化生产奠定了基础。通过本发明的实现，可以在将中药制剂中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中杂质如鞣质、多酚、树脂、蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒有效去除，保留本发明中药制剂中的药效成分，为口服药物制剂的制备提供了便利。
【具体实施方式】
下面实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。以下实施例中药材投料单位均为克，并且按照酸枣仁150g，茯苓50g，川芎、知母各30g，甘草10g投料。
实施例1
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的12倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.15-1.18)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。
实施例2
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.15-1.21)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。
实施例3
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.16-1.23)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。
实施例4
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.20-1.26)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入植物油基质，制丸，即得到本发明的滴丸剂。
实施例5
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.19-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入800克植物油，混合均匀，用胶体磨研磨后压制成软胶囊即得到本发明的软胶囊。
实施例6
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.20-1.24)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。
实施例7
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为8000的三醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.85倍左右，得流浸膏(比重为1.18-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。
实施例8
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的氰乙基醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.8倍左右，得流浸膏(比重为1.25-1.35)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。
实施例9
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为10000的聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.75倍左右，得流浸膏(比重为1.28-1.30)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。
实施例10
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的磺化聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为1000的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.7倍左右，得流浸膏(比重为1.20-1.28)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入植物油基质，制丸，即得到本发明的滴丸剂。
实施例11
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为8000的聚醚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为2000的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.75倍左右，得流浸膏(比重为1.21-1.29)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入200克植物油，混合均匀，用胶体磨研磨后压制成软胶囊即得到本发明的软胶囊。
实施例12
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的磺化聚醚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.65倍左右，得流浸膏(比重为1.27-1.30)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。
实施例13
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为2000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的三醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.20-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。
实施例14
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为2500转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为8000的氰乙基醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.21-1.24)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。
实施例15
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为5000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.26-1.30)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。
实施例16
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为3000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的磺化聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.24-1.29)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入植物油基质，制丸，即得到本发明的滴丸剂。
实施例17
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为8000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚醚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.21-1.29)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入200克植物油，混合均匀，用胶体磨研磨后压制成软胶囊即得到本发明的软胶囊。
实施例18
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为10000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的磺化聚醚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.24-1.30)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。
实验例1-本发明干浸膏的量的确定
将本发明中的实施例1-18流浸膏，不加辅料，直接冷冻干燥得到干浸膏，数据如下表1：
表1 本发明干浸膏的量的数据
通过本发明的实现，可以在将本发明中药制剂中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中杂质如鞣质、多酚、树脂、蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒有效去除，保留药物的药效成分，为口服药物制剂的制备提供了便利。
实验例2-以高效液相色谱仪进行中药制剂的液相分析研究
一、材料与方法
(一)、实验药品
本研究使用的标准品酸枣仁皂苷A购自中国药品生物制品检定所。
(二)、仪器设备及实验条件
1.仪器设备
液相泵：Applied Biosystems(ABI)400×2
进样阀：Rheodyne Type 7125(10μL loop)
流动相控制器：ABI自动梯度控制器
检测器：DAD检测器
2.分析条件
预柱：μ-Bondapak TMC18(Millipore，Milford，MA，USA)
色谱柱：Cosmosil 5C18-MS，5μm，25cm×4.6mm(Nacalai Tesque，Kyoto，Japan)
流动相：甲醇-水(66:34)
流速：1.0毫升/分钟
检测波长：203nm
实验例3-本发明制剂指标物质含量测定
将实施例1-18流浸膏，不加辅料，直接冷冻干燥得到干浸膏按照以上测试条件检测含量，所得酸枣仁皂苷A含量如下：
表1 样品中有效成分芍药苷考察
结论：本发明中确保了酸枣仁皂苷A的含量稳定，为制剂的规范化生产奠定了基础。通过本发明的实现，可以在将中药制剂中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中杂质如鞣质、多酚、树脂、蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒有效去除，保留本发明中药制剂中的药效成分，为口服药物制剂的制备提供了便利。
Claims (9)
1.一种酸枣仁汤制剂的制备方法，其处方组成为：酸枣仁15重量份，茯苓5重量份，川芎、知母各3重量份，甘草1重量份，其特征在于将药材加水煎煮2-4次，每次0.5-3小时，合并水煎液，过滤后浓缩得流浸膏，加入辅料后用流化床制粒后，制备药物制剂。
2.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述流浸膏的比重为1.15-1.30。
3.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述流浸膏的比重为1.20-1.30。
4..根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述水煎液可以先进行离心沉淀，得澄清的水煎液，离心的转速为1500-20000转/分钟。
5.根据权利要求1-4任一所述的制备方法，其特征在于所述水煎液可以采用膜过滤的方法过滤。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述膜过滤包括超滤和纳滤。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述膜过滤的过程为将水煎液先经过超滤，再进行纳滤。
8.根据权利要求1-7任一所述的制备方法，其特征在于所述辅料选自微晶纤维素、粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明胶、甲基纤维素、糊精、预胶化淀粉、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸钙和硬脂酸镁中的一种或多种。
9.根据权利要求1-7任一所述的制备方法，其特征在于所述药物制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂。
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