CN101450140A - 一种荆芥连翘汤制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于中药技术领域，具体公开了一种荆芥连翘汤制剂的制备方法。为了回归传统医药治疗疾病的精髓，本发明提出了将荆芥连翘汤经典方按照“遵古”的指导思想，用水提取药物，结合现代的浓缩、制粒工艺，总结出了与荆芥连翘汤制剂最为匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而又能适应现代社会快节奏的如颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂等制剂形式。
Description
【技术领域】
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种荆芥连翘汤制剂及其制备方法。
【背景技术】
本方来源于《沈氏尊生书》，临床上用于散风清热，解毒止痒。本方主治粉刺症。方用荆芥、防风散肌肉、皮毛中的邪风；连翘清热散风，解心肺热毒；柴胡辛凉疏散，清肝胆风热；白芷辛温芳香，散肺胃风寒，诸散药同收散邪逐风之功。再用黄芩、栀子清火毒，解湿热；当归、川芎、白芍养血分，散血瘀；桔梗、枳壳升清气，降浊气；甘草解百毒，和诸药。诸药共用，宜于肺风粉刺症。
甘草酸单铵是由中药甘草中提取的一个活性成分，甘草酸单铵具有抗肝中毒，降低谷丙转氨酶，恢复肝细胞功能防止脂肪性变等作用；促进胆色素代谢和退黄及解毒作用，减少胶原纤维增生，防止肝硬化，具有抗炎、抗病毒和保肝解毒及增强免疫功能等作用。由于甘草酸有糖皮质激素样药理作用而无严重不良反应，在临床中被广泛用于治疗各种急慢性肝炎、支气管炎和艾滋病。还具有抗癌防癌、干扰素诱生剂及细胞免疫调节剂等功能。
近几十年来，中草药的生产实现了一定程度的机械化和半机械化。传统中药往往被认为有效成分含量低、杂质多、质量不稳定，因此用药多建立在经验的基础上，不能与现代医学接轨。为解决这个问题，中药必须走提取和纯化的道路。中药的提取包括浸出、澄清、过滤和蒸发等许多的单元操作。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种新的荆芥连翘汤制剂的制备方法。
本发明的荆芥连翘汤制剂，其处方组成黄芩、黄柏、黄连、桔梗、枳实、荆芥、柴胡、山栀子、地黄、芍药、川芎、当归、薄荷、白芷、防风和连翘各1.5重量份，甘草1重量份，其制备方法为：将药材加水煎煮1-4次，每次0.5-3小时，合并水煎液，过滤后浓缩得流浸膏，加入辅料后用流化床制粒后，制备药物制剂。
上述流浸膏的比重为1.14-1.30，优选1.20-1.25。
上述水煎液可以先进行离心沉淀，得澄清的水煎液，离心的转速为1500-20000转/分钟，优选1500-10000转/分钟，更优选2000-8000转/分钟，最优选3000-5000转/分钟。
上述水煎液可以采用膜过滤的方法过滤。
上述膜过滤包括采用超滤和纳滤的过滤方法之一或将超滤和纳滤结合使用。
上述超滤膜选自二醋酸纤维素膜、三醋酸纤维素膜、氰乙基醋酸纤维素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞侧基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亚胺膜、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈-二醋酸纤维素共混膜，动态形成的超滤膜，以及上述膜的改性膜之一，其分子截留量为6000-10000以下。
上述超滤的滤膜孔径为：0.22-0.45微米。
上述超滤所采用的膜超滤器可以是商用的中空纤维或平板型超滤膜分离器。
上述纳滤膜分子截留量为500-2000，优选500-1000，更优选700-1000。
上述膜过滤的过程优选将水煎液先经过超滤，再进行纳滤。
上述辅料选自微晶纤维素、粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明胶、甲基纤维素、糊精、预胶化淀粉、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸钙和硬脂酸镁中的一种或多种。
上述药物制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂。
目前所用的中药提取工艺多采用一定浓度的乙醇提取中药的复方，这样有利于回收溶剂和减少杂质，但是采用醇提的方法背离了中国传统医学3000年以来的治疗疾病的经验积累，在“中药现代化”的指导思想下为了能够较为简单地到达“质量可控”的目的而忽略了“有效性”甚至“安全性”。
综上所述，中药提取分离工艺发展的滞后成为传统中医药发展和生存的瓶颈，必须对原有工艺进行优化、革新和强化。化工分离和传质的强化技术将为此提供有力的保证，实现中医药学科与化学工程的交叉，将有利于实现中药生产装备的现代化。将化学工程的概念、理论引人中药提取分离过程。利用已有的研究成果，结合中药生产的具体情况，从基本影响因素的研究人手，对工艺流程、生产设备、操作条件作全面改造和细致摸索，给出了可行的方案。
为了回归传统医药治疗疾病的精髓，本发明提出了将荆芥连翘汤经典方按照“遵古”的指导思想，用水提取药物，结合现代的浓缩、制粒工艺，总结出了与荆芥连翘汤制剂最为匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而又能适应现代社会快节奏的如片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、滴丸剂等制剂形式，为传统医药的创新提供了一种新的方法和思路。
【具体实施方式】
下面实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。以下实施例中处方为黄连、甘草、干姜、人参、桂皮、大枣各30克，半夏60克。
实施例1
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.14-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。
实施例2
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮4次，每次1小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.20-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。
实施例3
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.14-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。
实施例4
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.26-1.30)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入植物油基质，制丸，即得到本发明的滴丸剂。
实施例5
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.15-1.28)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入200克植物油，混合均匀，用胶体磨研磨后压制成软胶囊即得到本发明的软胶囊。
实施例6
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.28-1.30)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。
实施例7
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.28-1.30)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入羧甲基纤维素钠，压片，即得到本发明的分散片。
实施例8
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的12倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.15-1.18)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。
实施例9
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.15-1.21)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。
实施例10
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.16-1.19)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。
实施例11
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.20-1.26)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入植物油基质，制丸，即得到本发明的滴丸剂。
实施例12
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.19-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入200克植物油，混合均匀，用胶体磨研磨后压制成软胶囊即得到本发明的软胶囊。
实施例13
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.20-1.24)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。
实施例14
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.18-1.23)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入羧甲基纤维素钠，压片，即得到本发明的分散片。
实验例1-毒理学研究
(1)急性毒性：本品给小鼠灌服，一日内两次(上、下午各一次)，连续观察14天，其最大耐受量为240克(实施例6)/公斤。本品给小鼠腹腔注射一次，连续观察14天，其LD50为10.48克(实施例6)/公斤。
(2)长期毒性研究：本品连续180天灌胃大鼠120、60、30克.公斤-1.d生药(大、中、小)三剂量组，对照组给蒸馏水，以及停药恢复期观察30天。连续给药180天，三个剂量组动物的外观体征、行为活动无明显异常。饲料日耗量随体重增长而增加，各组动物对饲料消耗量无明显差别。给药180天与给药前(0天)比，体重平均增长：大剂量205.35克、中剂量207.24克、小剂量218.92克、对照组240.63克，大剂量组体重略比小剂量和对照组低，与中剂量组基本一致。
给药90、180天，停药观察30天，大、中、小剂量组外周血象检查指标和血液生化检查10项指标与对照组比较均无统计学差异(P>0.05)，外周血象，血液生化检查，数据均在正常范围内波动，未见异常。
解剖观察各组动物，除有个别动物肺组织有肉眼可见异常外，其它组织均无肉眼可见病变；各脏器系数组间比较均无统计学差异。
给药90、180天，停药30天，组织病理学检查，大剂量组和对照组，心、肝、脾、肺、肾、脑(小脑)、脊髓、垂体、食道、气管、淋巴结、甲状腺、胸腺、、胰腺、肾上腺、睾丸(附睾)、前列腺、子宫、卵巢、胃、十二指肠、回、结肠、膀胱组织，以上各脏器组织均无细胞形态，结构异常改变。
结论：综上所述，本品的质量标准可控，成品质量基本稳定；急性毒性实验表明本品口服给药对小鼠最大耐受量为240克(实施例6)/公斤，180天的长期毒性试验表明该药安全无毒。因此，研究结果基本符合新药要求。
实验例2-本发明干浸膏的量的确定
将本发明中的实施例1-14的流浸膏，不加辅料，直接冷冻干燥得到干浸膏，数据如下：
通过本发明的实现，可以在将荆芥连翘汤中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中杂质如鞣质、多酚、树脂、蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒有效去除，保留药材中的药效成分，为口服药物制剂的制备提供了便利。
实验例3-本发明干浸膏中甘草酸单铵含量测定
1 材料和仪器
1.1 材料
实施例1-14流浸膏(不加辅料)直接冷冻干燥所得干浸膏粉。甲醇为色谱级；其它试剂均为分析纯。
1.2 仪器
SPD-10AVP型高效液相色谱仪(日本岛津公司)；LibrorAEG-200电子天平(日本岛津公司)；LS-3120超声波发生器(美国科学系统公司)。
2 含量测定
2.1 色谱条件
色谱柱：Kromasil C18(4.6×200mm，5μm)；检测波长根据《中国药典》2000年版一部，选择250nm；流动相：甲醇-0.2mol/l醋酸铵-冰醋酸(65∶35：1)；流速：1.0ml/min；柱温：40℃。
2.2 试剂
甲醇(色谱纯)，醋酸铵(分析纯)，冰醋酸(分析纯)，双蒸水，甘草酸单铵对照品美国Sigma公司提供，批号364125\140902
2.3 色谱适用性试验
理论塔板数n＝5.54(tR/Wh/2)2＝6922.31，说明在选定的条件下，色谱柱的某些条件如柱长、载体性能及色谱柱填充均符合要求，测定效果良好。
分离度R＝2(tR2-tR1)/(W1+W2)＝5.80，中国药典规定，分离度应大于1.5，本项测定和计算结果，分离度符合要求。
拖尾因子fs＝W0.05h/2d1＝1.03，按中国药典规定，拖尾因子应在0.95-1.05之间，本项测定和计算结果，符合要求。
2.4 线性范围的考察
对照品贮备液的制备精密称取甘草酸单铵对照品50mg，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品贮备液。精密吸取上述对照品贮备液(1mg/1ml)0.1，0.5，1.0，2.0、5.0、8.0，10.0ml置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀。从中分别精密吸取10μl，注入液相色谱仪，记录峰面积。以进样浓度(mg/1ml)为横坐标，峰面积为纵坐标进行回归，得标准曲线方程为：A＝34315.5+5850054.7C r＝0.9998，结果见表1。
表1 线性关系实验结果
以上结果表明，在0.01毫克/毫升-1.00毫克/毫升范围内，甘草酸单铵峰面积与进样浓度具有良好的线性关系。
2.5 供试品溶液的制备
2.5.1 对照品溶液的制备：精密称取甘草酸单铵对照品50mg，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密吸取10ml置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。
2.5.2 供试品溶液的制备：取本发明样品(实施例1-14)约2.5g，研细。精密称取，置50ml量瓶中，加甲醇约45ml，分别超声提取60分钟，冷却后用甲醇稀释至刻度，摇匀，静置，取上清液用微孔滤膜(0.45μm)滤过，弃去初滤液，取续滤液10μl，注入液相色谱仪，结果见表2。
表2 浸膏含量检测
3.1 方法学考查
3.1.1 稳定性实验 同一批样品(批号：040210)按照上述3.2方法制成供试液，每隔2h进样一次，每次10μl，5次进样峰面积的RSD＝1.88％，进样时间与峰面积的关系见表3。
表3 稳定性实验结果
3.8.2 回收率测定 采用标准添加法测定回收率。精密称取供试品(批号：040210)细粉1.2g左右，置50ml量瓶中，加甲醇约45ml，超声提取30min，冷却后用甲醇稀释至刻度，摇匀。分别吸取上述溶液1ml，共10份，分别置10ml量瓶中，第一份作为空白回收，其余分三组，每组分别加入浓度为1毫克/毫升的甘草酸单铵对照品溶液1.0ml、1.5ml、2.0ml，用甲醇稀释至刻度。上清液用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液作为供试品溶液。
三个浓度的平均回收率分别为99.20％，97.66％和97.17％，9次测定的平均回收率为98.01％(n＝9)，RSD％为1.16％。
3.1.3 精密度实施例1分别在同一天的不同时间(每隔2h)用含量测定方法重复测定，计算含量的RSD％为1.36％；实施例3分别在不同天(连续5d)用含量测定方法重复测定，计算含量的RSD％为1.69％。
3.2 最小检测限测定
配制浓度适当的甘草酸单铵对照品溶液，进样10μl，当信噪比S/N为3时，其最小检测浓度约为100ng/ml。
3.3 定量限测定
配制浓度适当的甘草酸单铵对照品溶液，进样10μl，当信噪比S/N为10时，其最小检测浓度为500ng/ml。
3.4 十批样品测定
十批样品每批重复二次，按供试品溶液制备法处理，分别进样10μl，注入液相色谱仪，照《中国药典》2000年版一部(附录VI D)外标法测定，以峰面积计算含量。
4 结论：本发明中确保了甘草酸单铵的含量稳定，为制剂的规范化生产奠定了基础。
Claims (9)
1.一种荆芥连翘汤制剂的制备方法，其处方组成为黄芩、黄柏、黄连、桔梗、枳实、荆芥、柴胡、山栀子、地黄、芍药、川芎、当归、薄荷、白芷、防风和连翘各1.5重量份，甘草1重量份，其特征在于，将药材加水煎煮1-4次，每次0.5-3小时，合并水煎液，过滤后浓缩得流浸膏，加入辅料后用流化床制粒后，制备药物制剂。
2.根据权利要求1所述的荆芥连翘汤的制备方法，其特征在于所述流浸膏的比重为1.14-1.30。
3.根据权利要求2所述的荆芥连翘汤的制备方法，其特征在于所述流浸膏的比重为1.20-1.25。
4.根据权利要求1所述的荆芥连翘汤的制备方法，其特征在于所述水煎液可以先进行离心沉淀，得澄清的水煎液，离心的转速为1500-20000转/分钟。
5.根据权利要求1-4任一所述的荆芥连翘汤的制备方法，其特征在于所述水煎液可以采用膜过滤的方法过滤。
6.根据权利要求5所述的荆芥连翘汤的制备方法，其特征在于所述膜过滤包括超滤和纳滤。
7.根据权利要求6所述的荆芥连翘汤的制备方法，其特征在于所述膜过滤的过程为将水煎液先经过超滤，再进行纳滤。
8.根据权利要求1-7任一所述的荆芥连翘汤的制备方法，其特征在于所述辅料选自微晶纤维素、粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明胶、甲基纤维素、糊精、预胶化淀粉、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸钙和硬脂酸镁中的一种或多种。
9.根据权利要求1-7任一所述的荆芥连翘汤的制备方法，其特征在于所述药物制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂。
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