CN101407496A - 一种3,5-二取代吡唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及3，5－二取代吡唑的实用合成方法。解决了已知方法既有存在反应时间长，炔的用量大，收率不高以及难以实现大量化合物合成等缺点。技术解决方案是将溶于溶剂中的醛类化合物先与磺酰肼类化合物反应得到重氮类化合物，重氮类化合物在碱存在下与炔反应得到3，5－二取代吡唑，其特征在于，所用的溶剂为甲苯，第一步反应中醛类化合物与磺酰肼类化合物的摩尔比为1；第二步加入的碱为NaOH水溶液，NaOH含量与肼同当量；第三步加入1.5当量的炔类化合物，反应后经常规处理得到纯净目标产物。
Description
技术领域：
本发明涉及一种3，5-二取代吡唑的实用合成方法，通过合理的实验手段得到合成3，5-二取代吡唑的优化反应条件。
技术背景：
吡唑类化合物具有广泛生物活性[Chinese Journal of Pesticides；2005；44；491-495.]。在医药和农药方面，其应用范围极其广泛，已涉足除草、杀虫、杀螨、杀菌和植物生长调节等多个领域[Modern Agrochemicals；2006；5；6-12.]。近年来，3，5-二取代吡唑的研究取得了较大进展，应用也越来越广泛。3，5-二取代吡唑的合成方法有：1)α，β-不饱和酮与肼[Bull.Chem.Soc.Jpn.；1991，68，719-720.]或1，3-二酮与肼关环合成法[J.Organomet.Chem.；2004，689，3265-3274.]；2)醛类化合物在肼类化合物的存在下与炔反应的合成法。后者是较为新兴的合成方法。在上述醛+肼+炔的合成反应中，文献报道[J.Org.Chem.；2003，68，5381-5383.]存在反应时间长，炔的用量大及收率不高等缺点，使得此类吡唑化合物的合成存在诸多问题，存在难以实现合成大量3，5-二取代吡唑化合物的缺点。文献中报道，醛跟肼反应先得到重氮类化合物，此化合物在碱存在下与炔反应即可得到3，5-二取代吡唑。这种采用一锅煮的方法较之前的方法有了较大的改进，为进行吡唑化合物的大量合成奠定了一定的基础。但是，在重复文献的工作中，我们发现了诸多问题。在文献中报道的几例吡唑化合物的合成中，收率在20-60％之间；同时反应时间长达48小时且炔类化合物的用量高达5个当量。这些问题使得分离纯化难度大，合成成本高，经济性差，从而不利于吡唑类化合物的大量合成。
发明内容：
本发明的目的是：开发一种简洁方便经济的3，5-二取代吡唑的实用合成方法，主要解决现有合成方法存在分离纯化难度大，合成成本高，经济性差的技术问题，本发明采用合理的溶剂筛选，通过对反应物用量、反应时间及反应温度的考察以提高合成效率，降低成本，从而能够进行3，5-二取代吡唑类化合物的大量合成。
本发明的技术方案：
本发明中3，5-二取代吡唑的合成工艺如下：将溶于溶剂中的醛类化合物先与磺酰肼类化合物反应得到重氮类化合物，重氮类化合物在碱存在下与炔反应得到3，5-二取代吡唑。其特征在于：所用的溶剂为甲苯；第一步反应中醛类化合物与磺酰肼类化合物的摩尔比为1；第二步加入的碱为NaOH水溶液，NaOH含量与肼相同当量；第三步加入1.5当量的炔类化合物，反应后经常规处理得到纯净目标产物，化学反应式为：
R1＝Me，p-MeC6H4
反应式中Ar1代表芳香环取代基，R1为甲基或者对甲基苯基，Ar2为芳香环取代基。
考虑到文献中的诸多不足，我们对条件进行了技术上的改进，以求开发出一种简洁、方便、经济的3，5-二取代吡唑的实用合成方法，采用合理的溶剂筛选，通过对反应物用量、反应时间及反应温度的考察以提高合成效率，降低成本，从而能够进行3，5-二取代吡唑类化合物的大量合成。我们以文献中的一个化合物为例进行条件优化，反应方程式如下：
首先在文献报道的条件下进行了溶剂的筛选，见表1；同样条件下，以甲苯作为溶剂收率明显提高，以下我们选取甲苯作为溶剂。
表1：使用不同溶剂对反应结果的影响
其次，固定甲苯为溶剂，改变第三步中的反应温度，从而优选反应条件。温度的选择及反应结果见表2。由表2可知，反应温度在45℃时反应结果最佳。
表2：第三步中反应温度对反应结果的影响
第三，我们考察了第三步中反应时间对反应结果的影响，结果如表3所示。表中可以看出，反应进行12个小时后，反应完全，继续延长反应时间对反应收率没有进一步提高。因此我们选取最佳反应时间为12小时。
表3：第三步中反应时间对反应结果的影响
最后，我们对第三步中炔的用量进行了优化筛选，我们分别选取炔的当量为1.5、2.5、3.5和5。用量对反应结果的影响如表4所示。可以看出炔的用量为1.5个当量时，反应就很完全。而当量的增加并不能显著的提高反应收率，为此考虑到经济性，我们选取炔的当量数为1.5。
表4：第三步中炔的用量对反应结果的影响
通过对以上条件的优化，我们得到较佳的反应条件。即当以甲苯作为溶剂，反应温度45℃左右，反应时间12小时左右，第三步中炔的当量数为1.5时，反应结果尤佳。同时，我们用甲基磺酰肼代替对甲苯磺酰肼进行同样的试验，发现试验结果良好。化学反应式如下：
在上述3，5-二取代吡唑的合成工艺中，第一步反应中醛类化合物与对甲苯磺酰肼或甲基磺酰肼的摩尔比为1，反应温度常温，反应时间3小时；第二步加入与肼同当量的NaOH水溶液，反应温度常温，反应时间20分钟；第三步加入1.5个当量的炔类化合物，升温至45℃左右，搅拌12小时。后处理后得到产品，纯度高达95％，收率80-90％左右。
本发明的有益效果：
本发明合成方法简洁、经济，大大减少炔的用量及缩短反应时间，且收率较文献报道提高。本发明可以运用于合成大量的3，5-二取代吡唑类化合物。
具体实施方式：
实施例一
第一步，将对甲氧基苯甲醛(136mg，1mmol)溶于6mL甲苯中，然后加入对甲苯磺酰肼(186mg，1mmol)，室温下搅拌3小时；第二步，加入5mol/L的氢氧化钠水溶液(0.2mL，1mmol)，室温搅拌20分钟；第三步，加入苯乙炔(153mg，1.5mmol)，升温到45℃，反应12小时后反应完毕。冷却到室温，旋蒸掉溶剂及少许水后用乙酸乙酯溶出有机相，LCMS显示粗产品纯度85％。
将上文中粗产品通过制备板分离，得到220mg产品，核磁共振氢谱[1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.72(d，2H)，7.63(d，2H)，7.38(t，2H)，7.32(t，1H)，6.90(d，2H)，6.75(s，1H)，3.82(s，3H)]显示结构正确；m/z＝251(M+H+)。由对甲氧基苯甲醛计算，收率：88％。
实施例二
第一步，将5-溴吡啶-3-甲醛(186mg，1mmol)溶于6mL甲苯中，然后加入对甲苯磺酰肼(186mg，1mmol)，室温下搅拌3小时；第二步，加入5mol/L的氢氧化钠水溶液(0.2mL，1mmol)，室温搅拌20分钟；第三步，加入苯乙炔(153mg，1.5mmol)，升温到45℃，反应12小时后反应完毕。冷却到室温，旋蒸掉溶剂及少许水后用乙酸乙酯溶出有机相，LCMS显示粗产品纯度96％。
将上文中粗产品通过制备板分离，得到260mg产品，核磁共振氢谱[1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝9.15(s，1H)，8.21(s，1H)，8.19(s，1H)，7.72(d，2H)，7.38(t，2H)，7.32(t，1H)，＝6.75(s，1H)]显示结构正确；m/z＝301(M+H+)。由5-溴吡啶-3-甲醛计算，收率：86％。
实施例三
第一步，将对苯甲醛(106mg，1mmol)溶于6mL甲苯中，然后加入对甲苯磺酰肼(186mg，1mmol)，室温下搅拌3小时；第二步，加入5mol/L的氢氧化钠水溶液(0.2mL，1mmol)，室温搅拌20分钟；第三步，加入对甲基苯乙炔(174mg，1.5mmol)，升温到45℃，反应12小时后反应完毕。冷却到室温，旋蒸掉溶剂及少许水后用乙酸乙酯溶出有机相，LCMS显示粗产品纯度91％。
将上文中粗产品通过制备板分离，得到210mg产品，核磁共振氢谱[1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.72(d，2H)，7.63(d，2H)，7.32(t，1H)，7.18(d，2H)，6.90(d，2H)，6.75(s，1H)，2.18(s，3H)]显示结构正确；m/z＝235(M+H+)。由苯甲醛计算，收率：90％。
实施例四
第一步，将对甲氧基苯甲醛(106mg，1mmol)溶于6mL甲苯中，然后加入甲基磺酰肼(110mg，1mmol)，室温下搅拌3小时；第二步，加入5mol/L的氢氧化钠水溶液(0.2mL，1mmol)，室温搅拌20分钟；第三步，加入苯乙炔(153mg，1.5mmol)，升温到45℃，反应12小时后反应完毕。冷却到室温，旋蒸掉溶剂及少许水后用乙酸乙酯溶出有机相，LCMS显示粗产品纯度89％。
将上文中粗产品通过制备板分离，得到212mg产品，[1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.72(d，2H)，7.63(d，2H)，7.38(t，2H)，7.32(t，1H)，6.90(d，2H)，6.75(s，1H)，3.82(s，3H)]显示结构正确；m/z＝251(M+H+)。由对甲氧基苯甲醛计算，收率：85％。
Claims (5)
1、一种3，5-二取代吡唑的合成方法，将溶于溶剂中的醛类化合物先与磺酰肼类化合物反应得到重氮类化合物，重氮类化合物在碱存在下与炔反应得到3，5-二取代吡唑。其特征在于，第一步反应中所用的溶剂为甲苯，醛类化合物与磺酰肼类化合物的摩尔比为1，；第二步加入的碱为NaOH水溶液，NaOH含量与肼同当量，；第三步加入炔类化合物，炔用量为1.5当量数，反应后经常规处理得到纯净目标产物，化学反应式为：
R1＝Me，p-MeC6H4
反应式中Ar1代表芳香环取代基，R1为甲基或者对甲基苯基，Ar2为芳香环取代基。
2、根据权利要求1所述的一种3，5-二取代吡唑的合成方法，其特征在于：所述的第一步反应温度为常温，反应时间为3小时。
3、根据权利要求1所述的一种3，5-二取代吡唑的合成方法，其特征在于：所述的第二步反应温度为常温，反应时间为20分钟。
4、根据权利要求1所述的一种3，5-二取代吡唑的合成方法，其特征在于：第三步反应升温至45℃左右，搅拌12小时。
5、根据权利要求1所述的一种3，5-二取代吡唑的合成方法，其特征在于：所述的磺酰肼类化合物为甲基磺酰肼和对甲本磺酰肼。
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