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CN101404982A - 脂族胺聚合物的药物制剂和它们的制造方法 - Google Patents

脂族胺聚合物的药物制剂和它们的制造方法 Download PDF

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CN101404982A
CN101404982A CNA2006800539824A CN200680053982A CN101404982A CN 101404982 A CN101404982 A CN 101404982A CN A2006800539824 A CNA2006800539824 A CN A2006800539824A CN 200680053982 A CN200680053982 A CN 200680053982A CN 101404982 A CN101404982 A CN 101404982A
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sevelamer
pharmaceutical composition
granulation
hydrochlorate
aliphatic amine
Prior art date
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Pending
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CNA2006800539824A
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English (en)
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J·赫拉科夫斯基
R·特嫩戈策
A·欧菲
E·莫因-科特利尔
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Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
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Abstract

本发明提供了含有脂族胺聚合物(比如，例如司维拉姆盐酸盐)作为活性药物成分的药物组合物，其中脂族胺聚合物被喷雾粒化。本发明进一步提供了制备脂族胺聚合物(比如，例如司维拉姆盐酸盐)的稳定药物组合物的方法，优选为片剂剂型。

Description

脂族胺聚合物的药物制剂和它们的制造方法
发明领域
本发明涉及含有脂族胺聚合物(比如，例如司维拉姆(Sevelamer)盐酸盐)作为活性药物成分的药物组合物，和制备其药物组合物的方法，比如，例如利用湿式成粒作用制备司维拉姆盐酸盐薄膜包衣片。
发明背景
脂族胺聚合物可以在药物组合物中用作活性药物成分。人们特别感兴趣的脂族胺聚合物为司维拉姆，一种设计用于口服给药的聚合磷酸盐结合剂。司维拉姆盐酸盐是一种与环氧氯丙烷交联的聚(烯丙胺盐酸盐)，其中百分之四十的胺得到了表面质子化。在化学上已知它为聚(烯丙胺-共-N，N′-二烯丙基-1，3-二氨基-2-羟基丙烷)盐酸盐。司维拉姆盐酸盐是亲水性化合物，但是不溶于水。据报道，司维拉姆盐酸盐的结构如下所示：
Figure A20068005398200051
a，b＝伯胺基团的数目    a+b＝9
c＝交联基团的数目       c＝1
n＝质子化胺的比值       n＝0.4
m＝表示延伸的聚合物网状结构的大数
司维拉姆盐酸盐当前以RENAGEL进行市场销售，用于治疗患有正在进行血液透析1的慢性肾病(CKD)的患者。根据处方信息，表明RENAGEL
Figure A20068005398200062
用于在所述CKD患者中控制血清磷。通常，市售的司维拉姆片剂还含有以下惰性成分：羟丙基甲基纤维素、二乙酰单酸甘油酯、胶体二氧化硅和硬脂酸。
生产聚合物片剂核的可直接压缩组合物的方法描述在美国专利No.6,733,780B1和美国专利申请2005/0260236A1中。这些参考文献将司维拉姆盐酸盐描述为一种可压缩性主要取决于水化程度的产品。显然，将聚合物水化至期望的水分含量被那些发明人认为是制造最终产品中的基本首要步骤。
此外，还熟知在与水接触之后，司维拉姆盐酸盐非常易于吸湿和膨胀。脂族胺聚合物司维拉姆所述膨胀使得在药物组合物中配制活性药物成分变得复杂。由此，虽然可压缩性表面上取决于水化程度，但是仅仅向司维拉姆中加入水将导致形成膨胀的材料，该膨胀的材料不能用于冲压片剂。本发明克服了活性药物成分的该膨胀问题，方法是提供更便于压缩的司维拉姆制剂，其中同市售司维拉姆原料相比，司维拉姆的含水量没有显著升高。即使对本发明司维拉姆制剂使用湿式成粒方法时，活性药物成分司维拉姆也没有显著膨胀。应当指出，市售司维拉姆原料在该条件下同样不能压缩。
发明概述
本发明的一方面中，提供了药物组合物，含有，a)脂族胺聚合物，和b)至少一种药物赋形剂，其中在组合物中的脂族胺聚合物包含湿式成粒的脂族胺聚合物。优选脂族胺聚合物为司维拉姆盐酸盐或者司维拉姆的另一种药学上可接受的盐，比如，例如司维拉姆碳酸盐。优选用于进行脂族胺聚合物的湿式粒化的粒化液体为有机溶剂和水的组合，或者其中溶剂为乙醇，可以不需要水。
————————
1Renagel
Figure A20068005398200063
由Genzyme Corporation出售。处方信息得自于www.renagel.com/docs/renagel_pi.pdf，其描述了含有以下惰性成分的400mg和800mg片剂：羟丙基甲基纤维素、二乙酰单酸甘油酯、二氧化硅和硬脂酸。
此外，提供了包括湿式粒化脂族胺聚合物的粒状组合物的制备方法，包括以下步骤
a)提供脂族胺聚合物；
b)提供至少一种优选与水一起的有机溶剂，从而形成造粒溶液，其可以任选含有一种或者多种赋形剂，比如结合剂；
c)使造粒溶液与脂族胺聚合物接触，优选通过将其喷雾在脂族胺聚合物和一种或者多种赋形剂上进行接触，并形成湿式颗粒，更优选在流化床干燥器上进行；和
d)混合湿颗粒与一种或者多种赋形剂并形成最终的混合物。
优选湿式造粒溶液为乙醇性溶液或者优选乙醇/水溶液。此外，优选该方法进一步包括以下步骤
e)将最终的混合物冲压成片剂。
替代性地，所述方法进一步包括以下步骤
e)用最终的混合物填装胶囊。
在另一方面中，本发明提供了含有湿式粒化的脂族胺聚合物的药物组合物，优选通过喷雾粒化工艺制造，其中药物组合物具有Karl Fischer(KF)分析测量的小于约7％的水化程度，并且是可压缩的和适于压片的。
在另一方面中，本发明提供了治疗患有慢性肾病的患者的方法，包括联合血液透析给药治疗有效量的在含有湿式粒化司维拉姆盐酸盐的药物组合物中的司维拉姆盐酸盐。
发明详述
为了实现充分防止药物组合物中的高吸湿性活性药物成分(比如脂族胺聚合物)在与水接触之后产生膨胀是配制用于医疗中的脂族胺聚合物剂型中的重要方面。优选用于本发明制剂中的脂族胺聚合物组分为司维拉姆盐酸盐。根据本发明，当脂族胺聚合物用含有优选与水混合并且任选含有一种或者多种结合剂的有机溶剂的造粒溶液进行湿式粒化时，具有低水合水平和可高度压缩的脂族胺聚合物制剂可以得到实现。此外，同Renagel
Figure A20068005398200071
制剂相比，本发明的这些脂族胺聚合物制剂具有更低的水合水平。此外，同用于所述药物组合物中之前的脂族胺聚合物原料相比，本发明药物组合物中的脂族胺聚合物具有类似的低水合水平。优选湿式粒化通过喷雾粒化的工艺实现。根据本发明的这些药物组合物易于制备并且具有良好的贮存性能。由此，本发明提供了含有脂族胺聚合物的药物组合物，其中的目标是提供具有期望的防止所述药物组合物中的活性成分产生膨胀倾向的例如司维拉姆的可压缩湿式粒化制剂。该目标通过使用以下制剂得到实现，其中脂族胺聚合物用至少一种优选与水混合的有机溶剂进行湿式粒化，最优选通过喷雾湿式粒化成粒。
在研制含有脂族胺聚合物的药物组合物的第一种方法中，片剂使用常规的直接压缩方法生产。然而，脂族胺聚合物制剂的材料被确定为不可压缩。然后，尝试使用高剪切混合器，利用水作为唯一粒化液体的湿式粒化方法。类似地，由于使用水作为唯一的粒化液体，活性物质在粒化过程中产生膨胀，因此该方法被确定为不适宜的方法。因此，脂族胺聚合物制剂的材料是不可压缩的。与此相反，惊人地发现，使用乙醇/水造粒溶液，例如在湿式粒化方法中使用所述乙醇/水溶液是生产司维拉姆片剂的适宜方法。特别优选喷雾粒化工艺。
在本发明的一种实施方案中，提供了药物组合物，含有，a)粒化的脂族胺聚合物，和b)至少一种药物赋形剂，其中在组合物中的脂族胺聚合物优选包含湿式成粒的脂族胺聚合物，更优选喷雾湿式粒化的脂族胺聚合物。此外，优选粒化的脂族胺聚合物使用有机溶剂/水混合物的粒化液体进行粒化。适宜的粒化液体为乙醇、乙醇/水、异丙基/水及其混合物。优选粒化液体含有约82％～约95％的乙醇(95％)和约5％～约18％的水。更优选粒化液体含有95％乙醇和5％水。此外，优选脂族胺聚合物为司维拉姆盐酸盐或者司维拉姆的另一种药学上可接受的盐，比如，例如司维拉姆碳酸盐，更优选脂族胺聚合物为司维拉姆盐酸盐。此外，药物组合物优选含有按重量计约60％～约95％的司维拉姆盐酸盐，更优选约65％～约85％，最优选按重量计约65％～约80％的司维拉姆盐酸盐。此外，优选药物组合物中的司维拉姆盐酸盐是基本上非水合的司维拉姆盐酸盐。
在另一实施方案中，本发明提供了含有喷雾成粒的脂族胺聚合物的药物组合物，其中药物组合物通过Karl Fischer分析测量的水化程度小于约7％。优选脂族胺聚合物为司维拉姆盐酸盐或者司维拉姆的其它药学上可接受的盐，比如，例如司维拉姆碳酸盐。更优选用于制造制剂的工艺中的脂族胺聚合物是基本上未水合的脂族胺聚合物。此外，优选片剂形式的所述药物组合物的硬度至少为约17 Strong Cobb Units(SCU)，更优选约17SCU～约40SCU。此外，优选本发明的所述压片药物组合物的脆度小于约1％，更优选小于0.1％。此外，优选本发明的所述压片药物组合物在0.1N HCl中的崩解时间小于约5分钟，更优选约2.5～约3分钟。
用于本发明中的适宜粒化溶液/液体包括乙醇性溶液(乙醇)、乙醇/水或者异丙醇/水溶液。更优选粒化溶液为乙醇/水溶液。优选粒化液体含有约82％～约95％的乙醇(95％)和约5％～约18％的水。更优选粒化液体含有95％乙醇和5％水。
本发明的湿式粒化的脂族胺聚合物的药物组合物，优选湿式喷雾成粒的脂族胺聚合物的药物组合物可以进一步含有赋形剂，比如片剂和胶囊填料和稀释剂(比如微晶纤维素、乳糖、淀粉和磷酸三钙)、崩解剂(比如淀粉、交联羟甲纤维素钠、交聚维酮和羟基乙酸淀粉钠)、结合剂(比如淀粉、羟丙基甲基纤维素和聚烯吡酮)、助流剂(比如胶体二氧化硅)、润滑剂(比如硬脂酸镁、月桂基硫酸镁、硬脂酸和硬脂酰富马酸钠)。
更特别而言，用于本发明药物组合物中的适宜稀释剂和填料包括微晶纤维素(例如Avicel
Figure A20068005398200091
)、乳糖、淀粉、预胶凝淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸三钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、氯化钾、粉末纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石。
被压缩成比如片剂的剂型的固体药物组合物可以包含功能包括在压缩之后有助于使活性成分和其它赋形剂结合到一起的赋形剂。用于固体药物组合物的结合剂包括阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(例如聚羧乙烯)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、凝胶、瓜耳豆胶、羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素(例如Klucel
Figure A20068005398200092
)、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel
Figure A20068005398200093
)、液状葡萄糖、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚烯吡酮(例如Povidone PVP K-30，Kollidon
Figure A20068005398200094
Plasdone
Figure A20068005398200095
)、预胶凝淀粉、海藻酸钠和淀粉。此外，聚烯吡酮已经被发现是一种特别有用的结合剂。此外，优选将溶液形式的该结合剂加入到粒化液体中。
压缩的固体药物组合物还可以包括向组合物中加入崩解剂。崩解剂包括交联羟甲纤维素钠(例如Ac Di Sol
Figure A20068005398200096
Primellose
Figure A20068005398200097
)、交聚维酮(例如Kollidon
Figure A20068005398200101
Polyplasdone
Figure A20068005398200102
)、微晶纤维素、波拉克林钾、粉末纤维素、预胶凝淀粉、羟基乙酸淀粉钠(例如Explotab
Figure A20068005398200103
Primoljel
Figure A20068005398200104
)和淀粉。
可以加入助流剂以改良压缩之前固体组合物的流动性和改良压缩和胶囊装填期间剂量的准确性。可以起助流剂作用的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素和滑石。
可以将润滑剂加入到组合物中以降低粘附和/或使得产品易于从例如模具上解离。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
其它可以合并入制剂中的赋形剂包括防腐剂、表面活性剂、抗氧化剂或者任何其它通常用于制药工业中的赋形剂。
本发明的固体组合物包括粉末、颗粒、聚集体和压缩的组合物。所述剂型包括适于口服、口腔和直肠给药的剂型。在任何给定的情形中，最适宜的给药将取决于进行治疗的状况的性质和严重程度，本发明最优选的路线为口服给药。所述剂量可以合意地存在于单元剂型中和通过药物领域熟知的任何方法进行制备。
可以将本发明的药物组合物制备成任何剂型，比如，例如片剂形式的压缩颗粒。并且，可以将通过本发明方法，在预压缩步骤中获得的未压缩颗粒和粉末混合物简单提供在胶囊或者小袋剂型中。因此，本发明药物组合物的剂型包括比如片剂、粉剂、胶囊、小袋、药片(troches)和含片(losenges)的固体剂型。本发明的剂型还可以为在硬或者软壳中含有组合物的胶囊，优选含有本发明的粉末或者粒化的固体组合物。所述壳可以由凝胶制备而成和任选含有比如甘油和山梨醇的塑化剂和遮光剂或者颜料。
一旦脂族胺聚合物，优选司维拉姆盐酸盐固体组合物根据本发明得到制备，优选将其配制成药物制剂，比如常规剂型，包括片剂和胶囊。片剂是优选的剂型。此外，片剂可以包衣有任选的装饰片剂包衣。
本发明还提供了制备含有脂族胺聚合物(比如，例如司维拉姆盐酸盐)的药物组合物的方法。优选本发明的方法生产压缩固体剂型。存在三种制造所述剂型的熟知方法：(i)直接压缩，(ii)干法成粒和(iii)湿式粒化。存在两种熟知的湿式粒化方法。可以利用混合器制备湿式颗粒和随后对湿式颗粒进行干燥以获得无水的均匀颗粒。在另一方法中，湿式颗粒通过喷雾粒化进行制备。在流化床喷雾粒化工艺中，通过将液体喷雾在流化的颗粒上，颗粒和微粒在流化床中得到形成。由此，在所述方法中，材料在流化床干燥器中被流化和随后通过喷嘴喷雾溶液。工艺方法的选择取决于药物和选择的赋形剂的性能，例如粒径、混合相容性、密度和流动性。为了制备司维拉姆盐酸盐片剂，优选粒化，其中最优选湿式粒化，和喷雾粒化工艺是选择的方法。此外，还可以对片剂进行包衣以确保易于吞服或者提供优美外观。
在一种实施方案中，本发明提供了制备包含湿式粒化的脂族胺聚合物的药物组合物的方法，包括以下步骤
a)提供脂族胺聚合物；
b)湿式粒化脂族胺聚合物与一种或者多种赋形剂，和形成药物组合物。优选用于本发明该方法中的湿式粒化溶液为乙醇性溶液、乙醇/水或者异丙醇/水溶液。更优选湿式粒化溶液为乙醇/水溶液，和最优选约82％～约95％乙醇(95％)和约5％～约18％水的溶液。最优选95％乙醇(95％)和5％水的湿式粒化溶液。
在另一实施方案中，本发明提供了制备包含喷雾粒化的脂族胺聚合物的粒状组合物的方法，包括以下步骤
a)提供脂族胺聚合物；
b)制备由至少一种优选与水混合的有机溶剂和任选的优选为溶液形式的结合剂组成的粒化液体；
c)将粒化液体喷雾在脂族胺聚合物和一种或者多种赋形剂上，和形成喷雾颗粒；和
d)混合喷雾颗粒与一种或者多种赋形剂，和形成最终的混合物。
优选脂族胺聚合物为司维拉姆盐酸盐，更优选用于该方法中的司维拉姆盐酸盐是基本上未水合的司维拉姆盐酸盐。
优选所述方法进一步包括以下步骤
e)将最终的混合物冲压成片剂。
可选择地，所述方法进一步包括以下步骤
e)用最终的混合物填装胶囊。
具体地，生产湿式粒化的脂族胺聚合物的药物组合物的优选方法涉及将粒化液体或者溶液喷雾在脂族胺聚合物上。喷雾过程优选使用流化床工艺设备，其中用上升的空气流将颗粒悬浮在垂直塔中。在颗粒得到流化时，将粒化溶液喷雾到塔内。该喷雾可以通过以下三种方法中的任何一种进行：顶部喷雾、底部喷雾和“切向”或者粉末喷雾。优选喷雾通过顶部喷雾法进行。
适用于喷雾粒化方法中的喷雾粒化溶液需要根据需要进行选择，其中一些需要取决于活性药物成分的物理性能。例如，粒化溶液不应当改变活性药物成分的物理特性和/或溶解活性药物成分。优选用于本发明该方法中的喷雾粒化溶液为乙醇性溶液、乙醇/水或者异丙醇/水溶液或者其混合物。更优选喷雾粒化溶液为乙醇/水溶液，和最优选为约82％～约95％乙醇(95％)和约5％～约18％水的溶液。最优选95％乙醇(95％)和5％水的喷雾粒化溶液。
通过所述方法制备的薄膜包衣片剂形式的司维拉姆药物组合物在每片剂中可以含有多种量的司维拉姆盐酸盐，和优选基于无水基准计算，含有约400mg或者约800mg司维拉姆盐酸盐。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗患有慢性肾病的患者的方法，包括联合血液透析给药治疗有效量的在含有喷雾粒化司维拉姆盐酸盐的药物组合物中的司维拉姆盐酸盐。患有慢性肾病CKD的患者通常需要用血液透析进行处理。在用血液透析处理的所述患者中，控制他们血清中的含磷量是重要的。司维拉姆盐酸盐结合磷和由此在患者血流中被用作磷清除剂，从而控制血清含磷量。由此，本发明提供了治疗患有慢性肾病和经受血液透析处理的患者的方法，包括给药治疗有效量的在含有湿式粒化，优选湿式喷雾粒化的司维拉姆盐酸盐的药物组合物中的司维拉姆盐酸盐。优选包括给药治疗有效量的在含有湿式粒化司维拉姆盐酸盐的药物组合物中的司维拉姆盐酸盐的治疗经受血液透析的患者的方法控制所述患者中的血清含磷量。
本发明的范围并不限于用于例证说明目的的操作实施例。本领域熟练技术人员可以基于本专利申请公开的内容实践本发明。
实施例
Renagel
Figure A20068005398200121
片剂和司维拉姆盐酸盐活性成分
以下实施例1和2的片剂(分别为片剂A和B)根据本发明的配方和方法进行制备。测定这些片剂A和B的某些物理性能，如实施例3的表1所示。对于表3中提出的对比RENAGEL
Figure A20068005398200122
片剂，也测定了其中一些上述物理性能。除了片剂A和B的物理性能之外，还测定了在实施例1和2的制备中使用的司维拉姆盐酸盐活性成分的一些物理性能。用于以下实施例中的活性成分司维拉姆盐酸盐由Shasun Chemicals andDrugs Ltd制造，具有如表1中所示的以下性能。
表1：司维拉姆原料的性能。
  批号   Karl Fischer   干燥失重(LOD)
  RLB 054M0327   4.6％   11.4％
应当理解，LOD结果是所有可以通过加热或者干燥得到蒸发或者除去的物质的指标，确定测试物质的含水量或者水合水平的方法是KarlFischer分析。
实施例1：400mg喷雾粒化的司维拉姆盐酸盐的片剂A
Figure A20068005398200131
*批号
+可市场获得的聚合物、塑化剂和遮光剂的混合物
司维拉姆盐酸盐使用与乙醇/水混合的聚烯吡酮溶液作为粒化液体进行喷雾粒化。将颗粒与部分II成分混合。将最终的混合物压缩成片剂核和使用部分III材料进行涂覆。粒化液体中的溶剂由95％乙醇(95％)和5％水的混合物组成或者由82％乙醇(95％)和18％水的混合物组成。
实施例2：800mg喷雾粒化的司维拉姆盐酸盐的片剂B
Figure A20068005398200141
*批号
+可市场获得的聚合物、塑化剂和遮光剂的混合物
司维拉姆盐酸盐使用与乙醇/水混合的聚烯吡酮溶液作为粒化液体进行喷雾粒化。将获得的颗粒与部分II成分混合。将最终的混合物压缩成片剂核和使用部分III材料进行涂覆。粒化液体中的溶剂由95％乙醇(95％)和5％水的混合物组成或者由82％乙醇(95％)和18％水的混合物组成。
实施例3：操作实施例的司维拉姆盐酸盐制剂的性能
对根据本发明制备的司维拉姆盐酸盐片剂进行多种分析以确定它们的物理性能。以下表2显示了其结果和列举了获得的根据实施例1和2的片剂的物理性能值。
表2：司维拉姆盐酸盐制剂的物理性能。
  实施例(批号)   流动性   颗粒的LOD   硬度   脆度   KF   崩解时间(HCl)(min)
  1(K-35987)   非常好   10.3   17SCU   0.1％   5.38-核   2:34
  2(K-36180)   非常好   12.2   40SCU   0％   5.35-核6.5-包衣片剂   2:36
获得的颗粒具有非常好或者优良的流动性。此外，在粒化工艺期间，没有观察到存在活性物质的膨胀。此外，压缩片剂具有可接受的物理特性和崩解时间。通过Karl Fischer分析获得的结果表明，生产的片剂在含水量和水合水平上不存在显著变化，如KF值所表明。由此，可以将Karl Fischer分析测量的优选水合值设定为不超过7％。在以下表3中，表明了可市场获得的Renagel
Figure A20068005398200151
片剂的一些物理性能。
表3：Renagel片剂的物理性能。
  批号   KF   LOD
  #643105   10.4％   9.4％
  #35276A   9.0％   8.5％
可以看出，可以通过蒸发从Renagel
Figure A20068005398200152
片剂中除去的物质几乎完全由水组成。该证据与由LOD和KF分析获得的结果非常类似。与此相反，可以观察到，在本发明片剂中，Karl Fischer分析表明的制剂中的司维拉姆的含水量或者水合水平与源于供应商的原活性物质中发现的水平非常类似。

Claims (38)

1.一种药物组合物，包含：
a)湿式粒化的脂族胺聚合物；和
b)至少一种药物赋形剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中湿式粒化的脂族胺聚合物使用选自乙醇、乙醇/水溶液、异丙醇/水溶液及其混合物的粒化液体进行粒化。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中乙醇/水溶液是约82％～约95％乙醇(95％)和约5％～约18％水的溶液。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中乙醇/水溶液是95％乙醇(95％)和5％水的溶液。
5.根据权利要求1的组合物，其中湿式粒化的脂族胺聚合物被喷雾粒化。
6.根据权利要求1的药物组合物，其中脂族胺聚合物选自司维拉姆盐酸盐和司维拉姆碳酸盐。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中脂族胺聚合物为司维拉姆盐酸盐。
8.根据权利要求6的药物组合物，其中司维拉姆盐酸盐基本上未水合和其水合水平与原料司维拉姆盐酸盐的水合水平相比类似。
9.根据权利要求6的药物组合物，其中司维拉姆盐酸盐的量为组合物重量的约60％～约95％。
10.根据权利要求1的药物组合物，其中组合物为药物剂型。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中剂型为片剂。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中通过Karl Fischer分析测量，片剂具有小于7％的含水量。
13.根据权利要求11的药物组合物，其中片剂具有至少约17SCU的硬度。
14.根据权利要求11的药物组合物，其中片剂具有小于约1.0％的脆度。
15.根据权利要求11的药物组合物，其中片剂在0.1N HCl中具有小于约5分钟的崩解时间。
16.根据权利要求11的药物组合物，其中脂族胺聚合物选自司维拉姆盐酸盐和司维拉姆碳酸盐。
17.根据权利要求16的药物组合物，其中脂族胺聚合物为司维拉姆盐酸盐。
18.根据权利要求16的药物组合物，其中在每片片剂中，作为无水司维拉姆盐酸盐计算的司维拉姆盐酸盐的量为约400mg～约800mg。
19.根据权利要求10的药物组合物，其中剂型为胶囊。
20.制备包含湿式粒化的脂族胺聚合物的粒状组合物的方法，包括以下步骤
a)提供脂族胺聚合物；
b)制备粒化溶液或者液体；
c)将粒化液体或者溶液喷雾在脂族胺聚合物上和形成喷雾颗粒；和
d)混合喷雾颗粒与一种或者多种赋形剂，形成最终的混合物。
21.根据权利要求20的方法，其中粒化溶液选自乙醇性溶液、乙醇/水溶液和异丙基/水溶液。
22.根据权利要求21的方法，其中粒化溶液为乙醇/水溶液。
23.根据权利要求22的方法，其中粒化溶液是由约82％～约95％乙醇(95％)和约5％～约18％水制备的乙醇/水溶液。
24.根据权利要求23的方法，其中粒化溶液是由95％乙醇(95％)和5％水制备的乙醇/水溶液。
25.根据权利要求20的方法，其中粒化溶液或者液体进一步包含结合剂物质。
26.根据权利要求23的方法，其中结合剂物质被溶于粒化溶液或者液体中。
27.根据权利要求26的方法，其中结合剂物质包括聚烯吡酮。
28.根据权利要求20的方法，其中一种或者多种赋形剂包括低取代的羟基丙基纤维素、氢化植物油及其组合。
29.根据权利要求20的方法，其中粒化液体的喷雾在流化床设备中进行。
30.根据权利要求29的方法，其中粒化液体的喷雾通过使用选自顶部喷雾、底部喷雾和切向/粉末喷雾的喷雾方法进行。
31.根据权利要求30的方法，其中喷雾方法为顶部喷雾方法。
32.根据权利要求20的方法，进一步包括以下步骤
e)将最终的混合物冲压成片剂。
33.根据权利要求32的方法，进一步包括以下步骤
e)包衣片剂。
34.根据权利要求20的方法，进一步包括以下步骤
e)用最终的混合物填装胶囊。
35.根据权利要求20的方法，其中脂族胺聚合物选自司维拉姆盐酸盐和司维拉姆碳酸盐。
36.根据权利要求35的方法，其中脂族胺聚合物为司维拉姆盐酸盐。
37.一种治疗患有慢性肾病的患者的方法，包括协同血液透析处理给药有此需要的患者治疗有效量的在权利要求1的药物组合物中的司维拉姆盐酸盐。
38.根据权利要求37的方法，其中用司维拉姆盐酸盐进行的治疗控制正在进行血液透析处理的患有慢性肾病的患者中的血清磷酸盐。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102342955A (zh) * 2011-08-04 2012-02-08 昆明邦宇制药有限公司 一种治疗高磷血症的药物组合物及其制剂
CN109715142A (zh) * 2016-06-14 2019-05-03 苏州韬略生物科技有限公司 用于压片的碳酸司维拉姆

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2009111853A (ru) * 2006-09-01 2010-10-10 Юсв Лимитед (In) Способ получения гидрохлорида севеламера и его лекарственной формы
US7964182B2 (en) * 2006-09-01 2011-06-21 USV, Ltd Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer
WO2009034540A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of sevelamer
KR20110059750A (ko) * 2008-09-02 2011-06-03 유에스브이 리미티드 가교 폴리머
US20100166861A1 (en) * 2008-12-29 2010-07-01 Kelly Noel Lynch Pharmaceutical formulations of sevalamer, or salts thereof, and copovidone
RU2011134847A (ru) * 2009-01-22 2013-02-27 Юсв Лимитед Фармацевтические композиции, содержащие фосфатсвязывающий полимер
US20100330175A1 (en) * 2009-06-24 2010-12-30 Jobdevairakkam Christopher N Cross-linked polyallylamine tablet core
ES2350999B1 (es) * 2009-06-26 2011-12-07 Combino Pharm, S.L. Nueva composición farmacéutica comprendiendo hidrocloruro de poli (alilamin-co-n,n'-dialil-1,3-diamino-2-hidroxi propano).
WO2010149794A2 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Combino Pharm, S.L. Novel pharmaceutical composition comprising poly (allylamin-co-n,n'-diallyl- 1,3-diamino-2-hydroxypropane)
WO2011047700A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Synthon B.V. Pharmaceutical compositions of sevelamer
US8821942B1 (en) * 2011-04-06 2014-09-02 Access Business Group International Llc Highly compressible, low density ground calcium carbonate granulation and a related method of preparation
EP2545907A1 (en) 2011-07-15 2013-01-16 Combino Pharm, S.L. Aqueous wet granulation process for cross-linked polyallylamine polymers
CN102993348B (zh) * 2011-09-09 2014-11-12 北大方正集团有限公司 一种烟酸司维拉姆及其制备方法和用途
WO2013093939A2 (en) * 2011-10-31 2013-06-27 Emcure Pharmaceuticals Limited Compositions of aliphatic amine polymers
AU2012382602B2 (en) 2012-06-15 2016-02-11 Pharmathen S.A. Pharmaceutical composition containing phosphate binding polymer
CN103393610B (zh) * 2013-07-05 2014-12-24 常州方圆制药有限公司 一种脂肪胺聚合物盐快速崩解制剂
US20180015119A1 (en) 2015-02-23 2018-01-18 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Process for granulating sevelamer carbonate

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4928840A (en) * 1986-02-25 1990-05-29 American Home Products Corporation Tamper proof encapsulated medicaments
TW592727B (en) 1997-04-04 2004-06-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Phosphate-binding polymer preparations
TW568788B (en) * 1998-10-12 2004-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Polymer combining with phosphoric acid and preparation containing the same
JP2001031567A (ja) * 1999-05-20 2001-02-06 Takeda Chem Ind Ltd アスコルビン酸塩含有組成物
JP2003529549A (ja) * 1999-09-20 2003-10-07 アルザ・コーポレーション 医薬の結晶多形変換を減少させるための方法
US6733780B1 (en) * 1999-10-19 2004-05-11 Genzyme Corporation Direct compression polymer tablet core
US20020054903A1 (en) * 1999-10-19 2002-05-09 Joseph Tyler Direct compression polymer tablet core
JP4265911B2 (ja) * 2000-07-28 2009-05-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規医薬組成物
PL373029A1 (en) * 2002-03-18 2005-08-08 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and a bile acid sequestering agent
GB2411116B (en) * 2002-12-16 2009-04-29 Teva Pharma Increasing the bioavailability of alendronate by predose administration of alphacalcidol
US7459502B2 (en) * 2003-11-03 2008-12-02 Ilypsa, Inc. Pharmaceutical compositions comprising crosslinked polyamine polymers

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102342955A (zh) * 2011-08-04 2012-02-08 昆明邦宇制药有限公司 一种治疗高磷血症的药物组合物及其制剂
CN109715142A (zh) * 2016-06-14 2019-05-03 苏州韬略生物科技有限公司 用于压片的碳酸司维拉姆

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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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