CN102993348B - 一种烟酸司维拉姆及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种烟酸司维拉姆及其制备方法和用途。本发明的拉姆具有如下所示结构式I；其中，在所述结构式I中，(a+b)∶c为45∶1至2∶1，m表示非零或负的整数，各x独立地表示0或1，且各个x不同时为0；并且所述烟酸司维拉姆的比重为2.00-2.50。本发明的这种烟酸司维拉姆在其用量仅为盐酸司维拉姆一半的情况下，依然可以达到与盐酸司维拉姆相近的治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及烟酸司维拉姆以及烟酸司维拉姆的制备方法，烟酸司维拉姆在制备用于治疗高磷血症的药物中的用途以及烟酸司维拉姆在制备用于降低血脂的药物中的用途。
背景技术
烟酸及其衍生物，例如烟酸酯不仅可以降低血浆中甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白水平，而且可有效增高高密度脂蛋白胆固醇水平，近年研究发现，烟酸及其衍生物对合并高磷血症的血液透析患者可有效降低其血磷水平。
司维拉姆盐是美国食品药品监督管理局核准上市的新一代的药品，主要用作磷结合剂，它在药理分类上是全新的药物，其特色为不含铝、不含钙、亦不含任何金属成份的聚合物，病人在三餐同时与药物并服，它以类似树脂离子交换方式吸附肠道中的磷酸，结合后再由粪便排出体外。现有商品中的司维拉姆主要是以其盐酸盐和碳酸盐的形式出现。这些司维拉姆盐存在共同的缺点：服用剂量大，每天的服用量要达到2-3g，由于大剂量的服用，常常会导致服用者出现便秘，维生素缺乏等症状。
因此，需要对现有司维拉姆盐进行改进，使得在减少司维拉姆盐服用剂量的条件下，依然可以达到良好的药学效果。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种司维拉姆盐，该司维拉姆盐相对于现有的盐酸司维拉姆和碳酸司维拉姆，其用量低，但依然有良好的药学效果。
本发明的另一个目的是提供本发明的司维拉姆盐的制备方法。
本发明的再一个目的是提供本发明的司维拉姆盐的用途。
本发明一个方面提供一种烟酸司维拉姆，其具有如下所示结构式I：
式I
在所述结构式I中，(a+b)∶c为45∶1至2∶1，m表示非零或负的整数，各x独立地表示0或1，且各个x不同时为0；并且所述烟酸司维拉姆的比重为2.00-2.50。
优选地，所述烟酸司维拉姆的比重为2.10-2.25。
更优选地，所述烟酸司维拉姆的比重为2.15-2.20。
优选地，在所述结构式I中，(a+b)∶c为20∶1至4∶1。
优选地，占90％以上的所述烟酸司维拉姆为粒径在400μm以下的颗粒。
优选地，占90％以上的所述烟酸司维拉姆为粒径在300μm以下的颗粒。
本发明另一方面还提供了一种制备本发明烟酸司维拉姆的方法，该方法包括以下步骤：
a)使盐酸司维拉姆和碱反应，得到碱性司维拉姆；
b)使所述碱性司维拉姆与烟酸反应，得到烟酸司维拉姆。
优选地，在所述的步骤a)中，使所述盐酸司维拉姆的水分散液和所述碱的水溶液混合，并在25-35℃搅拌30分钟-1小时，以进行反应；优选地，所述碱为NaOH。
优选地，在所述的步骤a)中，将由所述盐酸司维拉姆和所述碱反应得到的反应产物过滤、用水洗涤、并进行收集，得到所述碱性司维拉姆。
优选地，所述的步骤b)包括以下步骤：
d)将所述碱性司维拉姆分散于水中，制得碱性司维拉姆的水分散液；
e)将所述烟酸制成烟酸水溶液；
f)将所述的烟酸水溶液与所述的碱性司维拉姆的水分散液混合，并在20-40℃条件下搅拌8-12小时，以进行反应，得到反应产物；
g)将步骤f)得到的反应产物过滤、用水洗涤、并进行收集，得到所述烟酸司维拉姆。
优选地，步骤d)在步骤e)之前或之后。
优选地，所述的盐酸司维拉姆的水分散液的浓度为0.06-0.20mg/ml，并且所述的碱的水溶液为浓度为0.04mg/ml的氢氧化钠水溶液。
优选地，所述盐酸司维拉姆与所述NaOH的质量比为4∶1至8∶1。
优选地，在所述步骤b)中，所述碱性司维拉姆与所述烟酸的质量比为1∶1至1∶1.5。
本发明另一方面提供了本发明烟酸司维拉姆在制备用于治疗和/或预防高磷血症的药物中的用途。
本发明在一个方面提供了本发明的烟酸司维拉姆在制备用于降低血脂的药物中的用途。
本发明的有益效果在于，本发明提供的烟酸司维拉姆与现有的盐酸司维拉姆相比，其克服了盐酸司维拉姆在人体中可能造成的氯离子含量过高的缺点，并且其有效用量仅为现有的盐酸司维拉姆、碳酸司维拉姆的一半重量时，就可以达到与其相近的药学效果，因此极大减少了患者的服药剂量。
现有的盐酸司维拉姆和碳酸司维拉姆，由于其吸附体内的维生素，所以在长时间服用之后，会造成患者出现营养不良的症状。然而本发明烟酸司维拉姆从分子本身补充了维生素B，所以即使长时间服药，也不会造成服药者维生素B的缺乏，并且本发明的烟酸司维拉姆的服药剂量少，所以对于患者体内维生素缺乏的副作用表现并不明显。
此外，盐酸司维拉姆和碳酸司维拉姆在服用过程中，会引起患者呕吐、恶心、腹泻、消化不良和便秘等不良症状，烟酸司维拉姆由于其服用剂量小，所以即便长时间服用，也没有发现患者出现以上的副作用。
另外，烟酸在作为降脂药的服用过程中，患者在服药后的2-5h，会出现轻度至中度颜面、颈部、肢体潮红、灼烧感和瘙痒的症状，然而服用本发明的烟酸司维拉姆，以上这些症状并不明显。
本发明的烟酸司维拉姆制备方法简单，易行，反应杂质少，反应产物收率高，反应产物的收率相对于碱性司维拉姆大于80％。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
在本文中，除非另外说明，本文中的“盐酸司维拉姆”也称为司维拉姆的盐酸盐，化学名称为：2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物盐酸盐，CAS号为152751-57-0，结构式为下式II：
式II
其中(a+b)∶c为45∶1至2∶1，m表示非零或负的整数。盐酸司维拉姆的结构及其制备方法可参见中国专利申请No.99813175.x。
在本文中，除非另外说明，本文中的“烟酸”是指吡啶3-羧酸，是一种可由烟碱(1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷)氧化而制得的B族维生素，分子式为C6H5NO2，结构式为下式III：
式III
以下通过例子进一步解释或说明本发明内容，但这些例子不应被理解为对本发明保护范围的限制。
在以下例子中：
盐酸司维拉姆是按照中国专利申请No.99813175.x中的制造例1中所述的方法制备得到的。烟酸购自武汉金诺化工有限公司。
实施例1
碱性司维拉姆的制备
首先将80mg盐酸司维拉姆分散于500ml纯水中，接着配制氢氧化钠的水溶液0.04mg/ml，向盐酸司维拉姆的水溶液中加入500ml的氢氧化钠溶液，将混合溶液升温到35℃，搅拌30分钟，过滤，收集滤饼，滤饼用纯水洗涤3遍，再将洗涤后得到的湿饼在80℃下干燥5小时，得到碱性司维拉姆，对得到的碱性司维拉姆进行分析鉴定。
实施例2
碱性司维拉姆的分析
取实施例1得到的碱性司维拉姆中的部分样品，溶解于水中，搅拌，向溶液中加入硝酸银溶液，未见沉淀出现。表明碱性司维拉姆中的氯离子已经全部去除。
实施例3
碱性司维拉姆的分析
将实施例1制备得到的碱性司维拉姆进行红外光谱分析，红外光谱仪为美国瓦里安公司生产的Varian640傅里叶变换红外光谱仪。结果表征：在3380.6cm-1处出峰，该峰为-OH基和-NH基重合的峰；在2920.4cm-1和2851.4cm-1处出峰，认为是-CH2-的峰；在1580.1cm-1处出峰，认为是NH的伸缩振动峰；在1310.1cm-1处出峰，认为是C-N的弯曲振动峰；1461.2cm-1，1380cm-1处出峰，认为是-CH3和-CH2-的峰；1310.1cm-1处出峰，认为是C-O的伸缩振动峰，本实施例与实施例2的检测方法相结合，证明得到了碱性司维拉姆。
实施例4
烟酸司维拉姆的制备
取按照实施例1所述的方法制备得到的碱性司维拉姆10g分散于50000ml纯水中，接着将15g烟酸溶解于500ml的水溶液中，制成烟酸溶液，将烟酸溶液加入到碱性司维拉姆溶液中，在30℃搅拌8小时，将得到的反应产物过滤，收集滤饼，用纯水洗涤滤饼5次，冷冻干燥滤饼。
实施例5
烟酸司维拉姆的红外光谱分析
取少量实施例4得到的滤饼，进行红外分析，红外光谱仪为美国瓦里安公司生产的Varian640傅里叶变换红外光谱仪。结果表征：在3410.6cm-1处出峰，该峰为-OH基和-NH基重合的峰；在2922.4cm-1和2850.4cm-1处出峰，认为是-CH2-的峰；在1710.3cm-1处出峰，认为是烟酸中的C＝O峰；1670cm-1处出峰，认为是C＝N的峰；在1580.1cm-1处出峰，认为是NH的伸缩振动峰；1570.5cm-1、1470.6cm-1处出峰，认为是吡啶骨架C＝C双键的峰，在1310.1cm-1处出峰，认为是C-N的弯曲振动峰；1461.2cm-1，1380cm-1处出峰，认为是-CH3和-CH2-的峰；1310.1cm-1处出峰，认为是C-O的伸缩振动峰。由于反应原料烟酸是溶于水，在实施例4的制备中已经将烟酸洗涤去除，所以检测使用的滤饼中不含烟酸。通过红外光谱检测出了C＝O峰、C＝N的峰、吡啶骨架C＝C双键的峰，因此可以认为得到了烟酸司维拉姆。
实施例6
将实施例4制备得到的烟酸司维拉姆进行检测，采用美国贝克曼库尔特公司的超细颗粒粒度分析仪(型号：N5)。其中92％的烟酸司维拉姆的粒径小于300μm。采用DAHO公司的DH-300密度计检验烟酸司维拉姆的密度，经检验，制得的烟酸司维拉姆的密度为2.12g/cm3。进行元素分析，结果C＝65.04％，N＝16.6％，O＝9.0％，H＝11.2％。
实施例7
碱性司维拉姆的制备
首先将300mg盐酸司维拉姆分散于2700ml纯水中，接着配制氢氧化钠的水溶液0.04mg/ml，向盐酸司维拉姆的水溶液中加入1000ml的氢氧化钠溶液，将混合溶液温度控制到30℃，搅拌45分钟，过滤，收集滤饼，滤饼用纯水洗涤4遍，收集滤饼，得到碱性司维拉姆。
实施例8
烟酸司维拉姆的制备
将按照实施例7所述的方法制备得到的碱性司维拉姆分散于纯水中，配制成浓度为0.10mg/ml的溶液，向5000ml该溶液中加入1mg/ml的烟酸750ml，在20℃下，搅拌12小时，反应结束后，过滤反应产物，并将过滤得到的滤饼用纯水洗涤4遍，收集滤饼，得到烟酸司维拉姆，比重为2.22。
实施例9
碱性司维拉姆的制备
首先将400mg盐酸司维拉姆分散于6000ml纯水中，接着配制氢氧化钠的水溶液0.04mg/ml，向盐酸司维拉姆的水溶液中加入1250ml的氢氧化钠溶液，将混合溶液温度控制到25℃，搅拌1小时，过滤，收集滤饼，滤饼用纯水洗涤4遍，收集滤饼，得到碱性司维拉姆。
实施例10
烟酸司维拉姆的制备
将按照实施例9所述的方法制备得到的碱性司维拉姆分散于纯水中，配制成浓度为0.15mg/ml的溶液，向5000ml该溶液中加入1mg/ml的烟酸750ml，在40℃下，搅拌10小时，反应结束后，过滤反应产物，并将过滤得到的滤饼用纯水洗涤5遍，收集滤饼，经检验，得到烟酸司维拉姆，比重为2.50。
实施例11
烟酸司维拉姆降低血磷的药理试验
材料与方法
一、动物选择与饲养：采用8周龄雄性清洁级SD大鼠，体重190～200g，每3只一笼饲养。自然光照，55％左右相对湿度，自由饮食，专门配制高磷(含P质量百分含量1.20％，Ca质量百分含量1.6％，VitD3 1000U/kg)大鼠饲料。每周测定一次大鼠进食量及体重。
二、动物模型制作及分组：动物随机分为4组(各6只)：假手术组、慢性肾衰竭组、盐酸司维拉姆(购自武汉市美堂医药有限公司)组(100mg/kg)、实施例4制备得到的烟酸司维拉姆组(50mg/kg)，后二组受试物盐酸司维拉姆和烟酸司维拉姆分别添加到饲料中。经典肾大部切除法制作慢性肾衰竭大鼠模型。假手术组仅剥离肾包膜。造模前，各组均喂饲市售正常大鼠饲料含(P质量百分含量0.9％，Ca质量百分含量1.42％)，造模后开始给予高磷饲料。分别于第2次术后2、7d从大鼠眼眶采血；第14d留取24h尿后，大鼠眼眶采血。
三、生化指标：用日立全自动生化分析仪测定血钙(SCa)、血磷(SP)、血肌酐(SCr)尿磷及尿肌酐。磷排泄分数(FEp)由标准公式(尿P×SCr)/(SP×尿Cr)计算。血清甲状旁腺激素(iPTH)用化学发光酶免疫分析法(IMMULITE 仪)测定。
结果
一、血磷、钙及钙磷乘积变化(见表1和2)：实验过程中，血磷假手术组持续低于慢性肾衰竭组；盐酸司维拉姆组、烟酸司维拉姆组术后第2d就低于慢性肾衰竭组，第7、14d有显著性差异(P＜0.05)，烟酸司维拉姆组低于盐酸司维拉姆组第7、14d有显著性差异(P＜0.05)。各组间血钙无明显差异。盐酸司维拉姆组、烟酸司维拉姆组钙磷乘积在第7、14d明显低于慢性肾衰竭组，烟酸司维拉姆组低于盐酸司维拉姆组第7、14d有显著性差异(P＜0.05)。
表1 各组血磷变化(mmol/L)
| 假手术组 | 慢性肾衰竭组 | 盐酸司维拉姆组 | 烟酸司维拉姆组 | |
| 2d | 2.91±0.22 | 4.21±0.31 | 3.89±0.29 | 3.76±0.34 |
| 7d | 3.01±0.28 | 4.26±0.38 | 3.23±0.26 | 3.01±0.16 |
| 14d | 2.89±0.23 | 4.33±0.34 | 3.12±0.29 | 2.97±0.18 |
表2 各组钙磷乘积变化(mmol2/L2)
| 慢性肾衰竭组 | 盐酸司维拉姆组 | 烟酸司维拉姆组 | |
| 2d | 12.04±1.34 | 11.03±1.01 | 10.96±1.23 |
| 7d | 11.98±1.41 | 9.88±0.99 | 9.08±0.91 |
| 14d | 12.01±1.38 | 8.93±0.89 | 8.34±0.78 |
二、磷排泄分数(见表3)：慢性肾衰竭组明显高于假手术组及盐酸司维拉姆组、烟酸司维拉姆组；烟酸司维拉姆组低于盐酸司维拉姆组有显著性差异(P＜0.05)。
表3 各组磷排泄分数变化(％，X±S)
| 假手术组 | 慢性肾衰竭组 | 盐酸司维拉姆组 | 烟酸司维拉姆组 | |
| 14d | 20.63±5.70 | 37.98±4.58 | 22.36±5.42 | 20.68±4.01 |
三、血清甲状旁腺激素(见表4)：慢性肾衰竭组明显高于假手术组和盐酸司维拉姆组、烟酸司维拉姆组，但盐酸司维拉姆组、烟酸司维拉姆组与假手术组之间无明显差异。
表4 各组血清甲状旁腺激素变化(pg/ml)
| 假手术组 | 慢性肾衰竭组 | 盐酸司维拉姆组 | 烟酸司维拉姆组 | |
| 2d | 33.58±3.85 | 68.21±6.45 | 30.19±3.23 | 29.89±3.07 |
| 7d | 34.01±3.72 | 68.46±6.18 | 29.97±3.42 | 28.94±3.21 |
| 14d | 33.78±3.21 | 68.18±6.29 | 29.76±3.37 | 28.56±3.17 |
结论：由此可见，本发明中的烟酸司维拉姆在服用剂量为盐酸司维拉姆一半的情况下，得到了和盐酸司维拉姆几乎相当的治疗高磷血症的效果。
实施例12
烟酸司维拉姆降低血脂的药理试验
对营养性肥胖大鼠的体重按照文献方法(参见2010年第1期《同济大学学报(医学版)中的《营养性肥胖大鼠模型的建立及评价》)建立高脂饲料喂饲“营养性肥胖大鼠模型”，观察不同配比不同剂量的盐酸司维拉姆(购自武汉市美堂医药有限公司)、烟酸司维拉姆(来源同实施例11)对该营养性肥胖模型大鼠的血清中总胆固醇、血清中总甘油三脂、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白(TC、TG、LDL-c、HDL-c)的影响。
试验药物
盐酸司维拉姆组：给药剂量100mg/kg
烟酸司维拉姆组：给药剂量50mg/kg
正常对照组：为常规饲料喂饲组
阳性对照药：奥利司他(罗氏公司)；120mg/片；给药剂量：36mg/kg。
实验动物：同实施例11
实验方法：将大鼠随机分为两组，第一组10只，为常规饲料喂饲组；另一组110只，为模型组。经营养饲料喂养12周后，将模型大鼠随机分为10组给予不同的受试药物，每组10只，即：(1)模型对照组；(2)奥利司他阳性对照组；(3)单纯盐酸司维拉姆组(100mg/kg)；(4)单纯烟酸司维拉姆组(50mg/kg)；正常组和模型组按5mL/kg·d灌服蒸馏水，阳性对照药组及9个受试药组分别以5mL/kg·d、10mL/kg·d药物混悬液灌胃，连续给药12周，测定各项指标。
血清TC、TG、LDL-C及HDL-C测定：均采用酶法。试剂盒为上海生物化学制药厂一分厂产品。
实验结果：见下表5。
表5 不同药物对血清中总胆固醇、血清中总甘油三脂、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白(TC、TG、LDL-c、HDL-c)的影响
结论：由此可见，本发明中的烟酸司维拉姆在服用剂量为盐酸司维拉姆一半的情况下，得到了和盐酸司维拉姆几乎相当的治疗高血脂的效果，此外，本发明实施例8和实施例10方法制备得到的烟酸司维拉姆也可以得到以上的药学效果：即：在服用剂量为盐酸司维拉姆一半的情况下，得到了和盐酸司维拉姆几乎相当的治疗高血脂的效果。
Claims (17)
1.一种烟酸司维拉姆，其具有如下所示结构式I：
其中，在所述结构式I中，(a+b):c为45:1至2:1，m表示非零或负的整数，各x独立地表示0或1，且各个x不同时为0；并且
所述烟酸司维拉姆的比重为2.00-2.50。
2.根据权利要求1所述的烟酸司维拉姆，其中，所述烟酸司维拉姆的比重为2.10-2.25。
3.根据权利要求1或2所述的烟酸司维拉姆，其中，所述烟酸司维拉姆的比重为2.15-2.20。
4.根据权利要求1所述的烟酸司维拉姆，其中，(a+b):c为20:1至4:1。
5.根据权利要求1所述的烟酸司维拉姆，其中，占90％体积以上的所述烟酸司维拉姆为粒径在400μm以下的颗粒。
6.根据权利要求1所述的烟酸司维拉姆，其中，占90％体积以上的所述烟酸司维拉姆为粒径在300μm以下的颗粒。
7.一种制备权利要求1-6中任一项所述的烟酸司维拉姆的方法，该方法包括以下步骤：
a)使盐酸司维拉姆和碱反应，得到碱性司维拉姆；
b)使所述碱性司维拉姆与烟酸反应，得到烟酸司维拉姆。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，在所述的步骤a)中，使所述盐酸司维拉姆的水分散液和所述碱的水溶液混合，并在25-35℃搅拌30分钟-1小时，以进行反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述碱为NaOH。
10.根据权利要求7或8所述的方法，其中，在所述的步骤a)中，将由所述盐酸司维拉姆和所述碱反应得到的反应产物过滤、用水洗涤、并进行收集，得到所述碱性司维拉姆。
11.根据权利要求7所述的方法，其中，所述的步骤b)包括以下步骤：
d)将所述碱性司维拉姆分散于水中，制得碱性司维拉姆的水分散液；
e)将所述烟酸制成烟酸水溶液；
f)将所述的烟酸水溶液与所述的碱性司维拉姆的水分散液混合，并在20-40℃条件下搅拌8-12小时，以进行反应，得到反应产物；
g)将步骤f)得到的反应产物过滤、用水洗涤、并进行收集，得到所述烟酸司维拉姆。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述步骤d)在所述步骤e)之前或之后。
13.根据权利要求8所述的方法，其中，所述的盐酸司维拉姆的水分散液的浓度为0.06-0.20mg/ml，并且所述的碱的水溶液为浓度为0.04mg/ml的氢氧化钠水溶液。
14.根据权利要求9所述的方法，其中，所述盐酸司维拉姆与所述NaOH的质量比为4:1至8:1。
15.根据权利要求7所述的方法，其中，在所述步骤b)中，所述碱性司维拉姆与所述烟酸的质量比为1:1至1:1.5。
16.权利要求1-6中任一项所述的烟酸司维拉姆在制备用于治疗和/或预防高磷血症中的药物中的用途。
17.根据权利要求1-6中任一项所述的烟酸司维拉姆在制备用于降低血脂的药物中的用途。
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