CN101333138A - 一种能同时制备三种不同18f放射性药物的装置与工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种¹⁸F药物合成装置，其包括：氮气源、用于冷凝乙腈的冷阱、用于收集各种废液的废液瓶、¹⁸F纯化系统、至少一个反应系统、以及与所述反应系统中的任意一个或多个相连的备用反应系统。本发明的¹⁸F药物合成装置既可大大降低PET中心的投资成本、充分合理地利用¹⁸F，又可同时满足多种¹⁸F药物的临床需求。

Description

一种能同时制备三种不同18F放射性药物的装置与工艺

技术领域

本发明涉及一种制备用作正电子断层显像(PET)的显像剂的装置，更具体涉及一种能同时制备多种用于PET显像剂的¹⁸F放射性药物的合成装置与工艺。

背景技术

C、N、O、H是组成人体生命物质的基本元素，PET药物多是它们的正电子核素标记的人体内源性代谢物或类似物。同计算机断层摄影(CT)等形态学影像检查不同，PET图像所反映的是药物在体内的生理和生化分布变化，是活体生化显像。生化异常的检查能更早更准确地诊断疾病，更灵敏、更客观地评价治疗效果。F作为类H元素，化合物分子中的H被F取代，只要其取代部位不是直接影响生物活性的受点，就不会改变化合物的生物活性。在C、N、O、F的正电子核素中，¹⁸F的半衰期最长，因而¹⁸F的药物应用最广泛。

目前，在临床上主要是以2-氟[¹⁸F]-2脱氧-β-D-葡萄糖(¹⁸F-FDG)为显像剂，诊断恶性肿瘤、测定心肌和大脑的葡萄糖代谢。现有的¹⁸F药物合成系统只能生产一种¹⁸F放射性药物，而且大都是用于合成¹⁸F-FDG，例如CN101104627A中公开了一种¹⁸F-FDG自动化合成方法及设备，能够一次装料，多次合成¹⁸F-FDG。

然而，作为影像核医学尖端技术，PET的发展非常迅速。现在，新的正电子药物如¹⁸F标记的脑受体显像剂，帕金森症(PD)、老年痴呆症(AD)等的分子探针不断涌现。其中一些药物需要进行两步反应才能得到最终产物。而目前合成¹⁸F-FDG的装置无法进行这种药物的合成。另一方面，由于越来越多的新显像剂的出现，在大型医院中，同时需要不同的¹⁸F药物的情况也越来越多。而目前的¹⁸F放射性药物合成装置难以满足这样的需要。

此外，由于¹⁸F药物及其合成过程均存在放射性，因此整个反应需要采用自动合成装置，并需要专门防辐射的热室，而在一个热室内通常只能放置一台合成装置。¹⁸F的半衰期较短，所以¹⁸F药物不能过早合成，以免失效。这样加速器每生产一批¹⁸F核素，只能合成适量的¹⁸F的放射性药物，这不仅可能造成¹⁸F的浪费，还不能满足不同病人对不同¹⁸F药物的需求。因此，大型医院的PET中心往往需建造若干个热室、配备若干台合成系统，来满足临床检验的需要。热室本身的建造成本就相当高，这必然增大PET中心的投资，而且仍然存在¹⁸F的浪费的问题。

发明内容

针对上述问题，本发明的一个目的是提供一种即可用于制备一步合成的¹⁸F药物，又可用于需要两步才能合成的¹⁸F药物的合成装置。

本发明进一步的目的是提供一种一次制备¹⁸F后可同时合成多种¹⁸F药物的装置。

为此，本发明提供一种¹⁸F药物合成装置，其包括：氮气源；用于冷凝乙腈的冷阱；用于收集各种废液的废液瓶；¹⁸F纯化系统；至少一个反应系统；以及与所述反应系统中的任意一个或多个相连的备用反应系统。

其中所述¹⁸F纯化系统包括与靶室和盛放¹⁸F洗脱液的加液瓶相连的QMA柱、与QMA柱相连的收集¹⁸F的容器、至少一个与所述容器相连通的盛放溶剂或溶液的加液瓶以及位于所述容器下部的第一加热装置。

所述反应系统包括：与所述容器连通的反应器、用于控制所述反应器中温度的温度控制装置、至少一个与所述反应器连通的盛放溶剂或溶液的加液瓶、与所述反应器相连且包含至少一个色谱柱的分离纯化装置和产品收集瓶。

所述备用反应系统包括：与相连的反应系统中的反应器相连通的备用反应器、至少一个与所述备用反应器相连通的盛放溶剂或溶液的加液瓶和位于所述备用反应器下部的第二加热装置，其中所述备用反应器通过第一热接端口与相连的反应系统中的纯化装置连接或者断开。

在本发明的装置中，各部件通过管线和阀门相连接，分别有管线伸到所述容器、反应器和备用反应器的底部以便于将其中的液体转移出来，所述容器和备用反应器中分别布置有与所述冷阱相连的管线并通过冷阱与大气相通，所述反应器中布置有与大气相通的管线，所述氮气源通过管线和阀门与各个加液瓶、所述容器、反应器和备用反应器连通。

本发明的¹⁸F药物合成装置优选进一步包括HPLC纯化系统，所述备用反应器通过第一热接端口与所述HPLC纯化系统上游相连接或者断开。当备用反应器与HPLC纯化系统相连接时，转移到备用反应器中的产品可以通过HPLC而被进一步纯化。所述HPLC纯化系统的下游与备用反应器相连以收集纯化后的产品并通过第二加热装置除去其中的流动相溶剂。此时，备用反应器用作HPLC系统的流动相蒸发器。

本发明的装置中的各个系统可以包括其专用的盛放溶剂或溶液的加液瓶，或者也可以两个或更多个系统共用一个或多个盛放溶剂或溶液的加液瓶。

在连接所述备用反应器和反应器之间的管线上布置有至少一个色谱柱，以便在进行进一步反应前除去中间产物中的杂质。

所述备用反应器还可通过第二热接端口与相连的反应系统的产品收集瓶连接或者断开，从而可灵活选择产品存放于备用反应器中或者存放于相应反应系统的产品收集瓶中。

任何一个所述反应系统还可在其相应的产品收集瓶上游布置至少一个额外的色谱柱。

优选所述阀门为电磁阀，以更精确地定量转移液体。

所述反应器的温度控制装置优选能够将温度控制在±5℃，更优选±3℃的范围内。

根据本发明的优选实施方式，所述装置包括第一、第二和第三反应系统，且所述备用反应系统与所述第一反应系统相连。

本发明的¹⁸F药物合成装置既可大大降低PET中心的投资成本、充分合理地利用¹⁸F，又可同时满足多种临床的需求。

附图说明

图1是根据本发明的优选实施方式的¹⁸F药物合成装置BNUF-A3的示意性简图。

具体实施方式

本发明的¹⁸F药物合成装置包括氮气源；用于冷凝乙腈的冷阱；收集各种废液的废液瓶；¹⁸F纯化系统；至少一个能够完成一步合成反应的反应系统；以及与所述反应系统中的任意一个或多个相连的以便进行两步合成反应的备用反应系统。

其中所述¹⁸F纯化系统包括一个单独的收集¹⁸F的容器和位于所述容器下部的第一加热装置。这样，纯化的¹⁸F可暂时贮存于该容器中。而常规的¹⁸F药物合成装置中通常仅包括一个反应容器，这样一次纯化得到的¹⁸F只能全部用于合成一种药物。

当本发明的装置仅包括一个反应系统和与之相连的备用反应系统时，可以方便地选择进行简单的一步反应还是进行两步反应。而且，由于有一个专门存放¹⁸F的容器，这样的装置还可以先进行一个两步反应，当反应中间产物转移到备用反应器中后，腾空的反应器清洗干净后可再进行一个一步反应。大大增加装置和¹⁸F的利用率。

当本发明的装置包括多个反应系统时，其各方面的优点就更加明显。

下面参考图1所示的优选实施方式的¹⁸F药物合成装置BNUF-A3为例来详细说明本发明。

如图1所示，a-i是加液瓶，用于盛放反应物、溶剂、洗脱液等反应中所需要的试剂。在一个实施方式中，加液瓶a内可以固定用于盛放将¹⁸F从QMA柱上洗脱的洗脱液，加液瓶b内可以固定用于盛放无水乙腈，加液瓶c-i内所盛放的溶剂或溶液根据具体反应的需要来确定。加液瓶的数量没有特别的限制，本领域的普通技术人员可根据具体反应来确定。在本发明的装置中，可预设若干加液瓶的接口，需要时安装加液瓶，不需要时可将接口封闭。

容器A是¹⁸F脱水干燥器和存贮器。容器B为备用反应器以及HPLC的流动相蒸发器。C、D和E是反应器，可同时进行三个不同的反应。容器A和B的下面分别有第一和第二加热装置P，以诸如热风等方式进行加热。反应器C、D和E中的温度根据不同反应可分别进行控制，其温度控制装置在图中未示出。可采用任何已知的温度控制装置。例如采用电子温控装置，如用CTU控制温度恒定在预定温度的±5℃的范围内，更优选在±3℃的范围内，以精确地控制反应温度。

产品收集瓶k、m和n，分别收集来自反应器C、D和E的反应产物。H₂ ¹⁸O回收瓶j收集H₂ ¹⁸O用于再利用。冷阱S，用于冷凝乙腈等溶剂。阀门1-32，用于控制各个管路的通、断，以进行加液、排液、进气和排气等操作。优选采用电磁阀，以精确控制管路的通断，做到定量加液。其中阀门1、2以及阀门20-27为三向阀，其余为两向阀。在本发明的一个实施方式中，三向阀的工作原理是，当不通电时，也就是三向阀关闭时，如图1所示，三向阀图标中的斜线所连接的一路管线处于连通状态；当通电时，也就是打开三向阀时，该路管线切开，其对侧的管线连通。四甲基胺(QMA)柱39，用于分离和纯化¹⁸F。分离纯化装置33、40和41，分别布置在连接反应器C、D和E与相应的产品收集瓶之间的管线上，用于纯化产品。每个分离纯化装置可以是一个色谱柱，也可以包括两个或更多个不同或相同的色谱柱。在本实施方式中，产品收集瓶n之前进一步布置色谱柱34-36。在本发明的再一个实施方式中，在产品收集瓶k和/或m之前也可安装额外的色谱柱以进一步纯化产品。这取决于反应的需要。所述装置还包括HPLC系统，其包括流动相储液瓶o和色谱柱38。根据本发明的一个实施方式，HPLC体系也可以被其他纯化系统代替。

N表示N₂源，并通过管道与各个加液瓶和容器相通使整个系统处于氮气气氛下，并通过氮气的压力以及相应阀门的动作来进行加液等操作。阀门10用于控制氮气向容器A的输送。阀门11用于控制氮气向备用反应器B的输送。阀门31用于控制氮气向反应器E、C和D的输送。另外，通过阀门10与阀门12、13或14的联动可控制氮气通过容器A分别向反应器E、C或D进行输送。

三向阀26分别与容器A、B相连(图1中容器A与阀门26通过v-v之间的管道相连，为了使图简单明了，因而没有将v-v间的管线画出来)，并且经由冷阱S与大气相通。反应器C、D和E通过阀门28与大气相通。

加速器靶室(未示出)与阀门1的一端相连，加液瓶a、阀门1和QMA柱39顺序连接。容器A通过阀门2与QMA柱相连，阀门2的另一端连接H₂ ¹⁸O回收瓶j。这样，加液瓶a、QMA柱、回收瓶j以及容器A共同形成¹⁸F分离纯化系统。容器A还分别与反应器C、D和E相连，因此可将暂时贮存在容器A中的¹⁸F供应到目的反应器中。

容器A还与加液瓶b、c连通。在氮气的压力下可将由加液瓶b或c引入容器A中的溶液或溶剂抽出，并加入反应器C、D和/或E中。

反应器D与加液瓶d连通，并进一步与分离纯化装置41、产品收集瓶m和废液瓶(未示出，图1中以表示

通向废液瓶)相连，共同形成第一反应系统。

反应器C与加液瓶d连通，并进一步与分离纯化装置40、产品收集瓶k和废液瓶相连，共同形成第二反应系统。

反应器E与加液瓶e和f连通，并与分离纯化装置33和色谱柱34、35和36，产品收集瓶n和废液瓶相连，共同形成第三反应系统。

备用反应器B与加液瓶g、h和i相连。并进一步与第一反应系统连接组成一个两步反应系统。根据本发明的一个实施方式，在反应器D与备用反应器B之间可安装色谱柱37，从而分离并纯化反应中间产物，以提高第二步反应的效率。

伸入备用反应器B底部的管线上三向阀27的两个端口被设置为第一热接端口r和第二热接端口t。

第一热接端口r可以与分离纯化系统41上游的热接端口r’连接，以使备用反应器B中的产品通过分离纯化系统41而得到纯化并收集于产品收集瓶m中。

当所述装置还包括HPLC系统时，第一热接端口r与HPLC系统上的热接端口r”连接，并通过阀门32启动HPLC以更进一步地纯化容器B中的产品。纯化后含有产品和流动相溶剂的溶液通过三向阀25仍收集于备用反应器B中。这时备用反应器B用作流动相蒸发器除去产物溶液中的溶剂。

第二热接端口t可与第一反应系统的产品收集瓶m上游的热接端口t’连接，使产物收集于产品收集瓶m中。

本领域的普通技术人员应理解，在此所描述的BNUF-A3¹⁸F药物合成装置是示例性的，本发明并不仅限于此。在所描述的装置的基础上，根据实际需要，本领域技术人员可容易地对设备进行各种改变、增加和简化，而不背离本发明的精神或超出所附权利要求的范围。例如，本发明的BNUF-A3是可同时合成3种不同¹⁸F药物的装置，根据本发明的另一个实施方式，在此基础上通过减少一个反应容器E和相应的加液瓶e和f、产品收集瓶n、分离纯化装置33和色谱柱34-36以及不必要的管道和阀门就能得到同时合成两种不同¹⁸F药物的装置。根据本发明的再一个实施方式，如果进一步去掉反应器C，则成为如上所述的由反应器D和B构成的一个两步反应系统。根据本发明的又一个实施方式，在BNUF-A3的基础上增加一个包括反应器和相应的加液瓶、产品收集瓶、分离纯化装置以及必要的管道和阀门的第四反应系统就可得到一个最多同时合成四种不同¹⁸F药物的装置。这些装置的结构与BNUF-A3相似，在此不再详述。

下面参考图1以BNUF-A3装置为例，说明本发明的¹⁸F药物合成装置的操作方式。本领域的普通技术人员应理解，在此所描述的操作方式是示例性的，而非限制性的，根据具体的需要，可改变其中的某些操作的顺序，还可增加或减少某些操作步骤。

首先，将¹⁸F洗脱液装入加液瓶a，将乙腈装入加液瓶b，并根据具体反应需要将相应的溶剂和/或溶液装入加液瓶c-i中。在反应器C、D、E中分别加入相应的目的药物的前体物。根据需要安装色谱柱、连接好热接管线。关闭热室，开始自动合成操作。

在N₂压力下，将来自加速器靶室(未示出)内含¹⁸F的H₂ ¹⁸O水溶液经阀门1通过QMA柱39，¹⁸F吸附到柱39上，H₂ ¹⁸O经阀门2进入回收瓶j内，以备再用。

开阀门1、2，在N₂气压力下，a瓶内的洗脱液将¹⁸F从QMA柱39上洗脱下来进入A内，此时需开阀门26以平衡A内的气压，使含¹⁸F的洗脱液顺利流入。然后，开阀门10引入氮气，通过加热装置P加热容器A至100-105℃用氮气气带脱水。开阀门10和26，使含有乙腈的水蒸气通过阀门26进入冷阱S。打开阀门3、26，将适量的乙腈从加液瓶b注入容器A中。重复加热步骤，乙腈和水形成共沸物，以继续脱水。反复上述步骤脱水多次(通常为两次)，直至完全除去水。

脱除水后，加入一定量的乙腈，通过伸到容器A底部的管线送入氮气进行搅拌，得到均匀的¹⁸F乙腈溶液，以备药物合成之用。

通过阀门12、13、14将容器A内的¹⁸F乙腈溶液根据不同反应所需的量分别分配到反应器C、D和E中。各反应器可事先通过温控装置预热至所需的反应温度，以节约整个反应时间。关闭各阀门将反应器密闭，经过预定的不同的反应时间完成反应。

开启相应的加液瓶的阀门，加入合适的溶剂。各反应器中可加入相同的溶剂，也可加入不同的溶剂，这视具体需要而定。

反应器C、D和E内的反应混合物溶液通过伸到各反应器底部的管线由氮气压出，分别通过分离纯化装置40、41和33进行纯化。其中的色谱柱可根据目的产物不同而进行更换，常用的色谱柱是本领域技术人员早已熟知的，如硅胶柱、Al₂O₃柱、Oasis柱、C18柱等。根据本发明的一个实施例，在第三反应系统的反应器E中制备¹⁸F-FDG，则乙酰化的¹⁸F-FDG先通过氢氧化钠脱乙酰，然后通过强酸性阳离子柱34中和氢氧化钠，再通过Al₂O₃柱35和C18柱36进一步除去残余的¹⁸F和K2.2.2。显然，进一步的分离纯化系统也可根据需要安装在第一和/或第二反应系统中。

本领域技术人员应了解，常用的洗脱液往往也可用作溶解产物的溶剂。因此，一个加液瓶中的试剂即可在上一步中作为溶剂，还可在这一步中作为洗脱液；而且有些情况下，可供多个反应使用。废液通过三通阀进入废液收集瓶；纯化的产品分别收集在产品收集瓶k、m、n内备用。

如果¹⁸F药物合成反应需要两步完成(如合成¹⁸F-FECNT)，可先在反应器D中进行第一步反应，将中间产物经由阀门16、21压入备用反应器B中。在进入B之前，中间产物可先通过分离纯化装置37除去杂质，以便第二步反应有效进行。最终的氟化产物可通过事先连接的r-r’进入分离纯化系统41进行分离和纯化。

或者产物可通过阀门27、32和事先连接的管线r-r”经由HPLC纯化。HPLC进行纯化工作时，同时从加液瓶向容器B中加入溶剂或溶液，洗涤容器B，废液通过阀门30排入废液瓶。开阀门25将纯化后的产品引入已洗涤干净的容器B中。用第二加热装置P加热容器B以除去流动相溶剂，并从加液瓶中引入适当的溶剂或溶液(如生理盐水)以得到适用的产品溶液。

以上参考本发明的附图1所示的实施方式详细描述了本发明的多种¹⁸F药物合成装置，以及其操作步骤。下面参考具体实施例来进一步说明本发明的多种¹⁸F药物合成装置的工作原理。以下实施例仅是说明性的，而非将本发明的装置限制为仅能合成以下实施例所述¹⁸F药物。本领域的技术人员应理解，其他一步或两步合成的¹⁸F药物均可用本发明的装置进行合成。

实施例1、用图1所示的BNUF-A3装置合成¹⁸F-FET、¹⁸F-AV133和¹⁸F-FDG

1-(2-(2-氟[¹⁸F]代乙氧基)乙基-2-硝基-1-H-咪唑(¹⁸F-FET)是一种乏氧显像剂。通过2-(2-(2-硝基-1 H-咪唑)乙氧基)乙基对甲苯磺酸酯与K¹⁸F-K2.2.2的乙腈溶液，在100℃下反应10分钟，以¹⁸F取代对甲苯磺酸酯得到¹⁸F-FET。¹⁸F-FET的反应式：

2-(2-(2-硝基-1H-咪唑)乙氧基)乙基          1-(2-(2-氟[¹⁸F]代乙氧基)乙基-

对甲苯磺酸酯                              2-硝基-1-H-咪唑

¹⁸F-AV133是一种帕金森症(PD)早期诊断的分子探针。类似地，¹⁸F-AV133通过其前体与K¹⁸F-K2.2.2的乙腈溶液，在100℃下反应10分钟，使¹⁸F取代丙氧基末端的对甲苯磺酸酯而制得。

¹⁸F-AV133的反应式：

                                                    [¹⁸F]FP-(+)-DTBZ

2-氟[¹⁸F]代-2脱氧-β-D-葡萄糖(¹⁸F-FDG)广泛用于与葡萄糖代谢相关的恶性肿瘤的诊断、心肌和大脑的葡萄糖代谢测定中。通过1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-三氟甲烷磺酰基-β-D-甘露糖与K¹⁸F-K2.2.2的乙腈溶液，在90℃下反应5分钟，得到乙酰化的¹⁸F-FDG。然后，在氢氧化钠溶液中脱去乙酰基得到¹⁸F-FDG。

¹⁸F-FDG的反应式：

1.3.4.6-四-O-乙酰基-2-三氟             乙酰化¹⁸F-FDG

甲磺酰基-β-D-甘露糖

乙酰化¹⁸F-FDG                         ¹⁸F-FDG

1)准备工作：

参照图1，在分离纯化装置33处安装C18柱，在分离纯化装置40处安装硅胶柱和Al₂O₃柱，在分离纯化装置41处安装Oasis柱，依次安装强酸性阳离子柱34、Al₂O₃柱35和C18柱36，在色谱柱37处不安装色谱柱；在加液瓶a、b、c、d、e、f中，分别加入足够量的¹⁸F洗脱液、乙腈、水、乙醇、氢氧化钠水溶液和生理盐水；并在反应器C、D、E中分别加入¹⁸F-FET、¹⁸F-AV-133和¹⁸F-FDG前体物。关闭热室，开始自动合成反应。

2)分离纯化¹⁸F：

在N₂压力下，来自加速器靶室内含¹⁸F的H₂ ¹⁸O水溶液经阀门1通过QMA柱39时，¹⁸F在QMA柱39上吸附，H₂ ¹⁸O经由阀门2进入回收瓶j内，以备再用。开阀门1、2和26，在N₂气压下，加液瓶a内的洗脱液将¹⁸F从QMA柱39上洗脱下来进入容器A内。开阀门10，使容器A与N₂相通，并开阀门26使其与大气相同。通过第一加热装置P加热容器A到100～105℃，氮气气带加热脱水至干。含乙腈的蒸气通过打开的阀门26进入冷阱S从而使乙腈被冷凝，避免对环境的污染。

开阀门3和26，向容器A中加入1.0mL无水乙腈；开阀门10和26，气带加热脱水至干。再重复2次，完全除去水。然后，开阀门3、20和26，向容器A的底部引入3.0mL无水乙腈，开阀门10、20和26，送气搅拌。

3)进行反应：

开阀门10、12和28，将1mL含¹⁸F的乙腈溶液转入反应器C中；开阀门10、13和28，将1mL含¹⁸F的乙腈溶液转入反应器D中；开阀门10、14和28，将1mL含¹⁸F的乙腈溶液转入反应器E中。关闭各阀门。

在如上所示温度下控制反应器C、D、E中的温度分别为100℃、100℃和90℃，分别进行氟化反应10分钟、10分钟和5分钟，反应结束时停止加热。

4)纯化产物：

(1)纯化反应器C中制备的¹⁸F-FET

开阀门28和29，从加液瓶d中将1mL乙醇注入反应器C中。开阀门10和12通过容器A的中转使反应器C与N₂源相通(或者开阀门31反应器C与N₂源直接相通)，并开阀门15将反应器C中的反应混合物压出。反应器C中的反应混合物通过包括硅胶柱和Al₂O₃柱的分离纯化装置40，产品¹⁸F-FET吸附于柱上，废液经阀门22排出至废液瓶。开阀门18和22，由加液瓶d内引出2mL乙醇洗Silica、Al₂O₃柱，得到产品¹⁸F-FET收集于产品收集瓶k中。

(2)纯化反应器D中制备的¹⁸F-AV-133：

开阀门4和26，由加液瓶c将5mL水注入容器A。开阀门10、13、28，将A内的5mL水转移入反应器D中。开阀门10、13(或阀门31)和16，使反应器D内的反应混合物通过包括Oasis柱的分离纯化装置41，产品被柱吸附，废液经阀门23排出。开阀门4和26，将2mL水注入容器A，开阀门10、13和28，将2mL水由容器A转入反应器D中。开阀门10、13和16，用N₂将反应器D内的2mL水压出以洗Oasis柱41，由阀门23排出废液。开阀门19和23，从加液瓶d瓶引出2mL乙醇将产品¹⁸F-AV-133由Oasis柱上洗脱下来，收集于产品收集瓶m内。

(3)纯化反应器E中制备的¹⁸F-FDG：

开阀门4和26，从加液瓶c内将5mL水注入容器A，开阀门10、14和28，将5mL水由容器A转入反应器E中。开阀门10、14和17(或者开阀门31和17)，反应器E内的反应混合物经包括C18柱的分离纯化装置33，废液经阀门24排出，产物中间体被吸附在色谱柱上。开阀门5和24，由加液瓶e中引出0.3mol/L NaOH 1.0mL通过C18柱33，中间体经水解反应得到产品¹⁸F-FDG，并依次流经强酸性阳离子柱34、Al₂O₃柱35、C18柱36以中和多余的NaOH并除去还可能残余的¹⁸F、K2.2.2。产品回收于产品收集瓶n内。开阀门6，24，从加液瓶f中引出2mL水，洗涤色谱柱33、34、35以及36，进一步回收产品¹⁸F-FDG。

实施例1是在反应器C、D、E中所发生的均为简单的一步氟化反应。但实际上，有些¹⁸F药物的合成常需两步化学反应方能完成，以下用¹⁸F-FECNT为例介绍它在本系统中的实施。

实施例2、用图1所示的BNUF-A3两步法合成¹⁸F-FECNT

¹⁸F-FECNT的制备是通过1，2-对甲苯磺酸乙二酯与K¹⁸F-K2.2.2的乙腈溶液，在100℃下反应10分钟，得到中间体对甲苯磺酸-2-氟[¹⁸F]乙酯；然后，使对甲苯磺酸-2-氟[¹⁸F]乙酯与(2S，3S)-3-(对氯苯基)-8-N-二环[3，2，1]辛烷基-2-酸甲酯在DMF中，135℃下反应45分钟得到的。

¹⁸F-FECNT合成路线：

1，2-对甲苯磺酸乙二酯           对甲苯磺酸-2-氟[¹⁸F]乙酯

(2S，3S)-3-(对氯苯基)-8-N-二环                    ¹⁸F-FECNT

[3.2.1]辛烷基-2-酸甲酯

1)准备工作：

参照图1，连接热接端口r-r”和t-t’；在色谱柱37处安装硅胶柱；在反应器D中注1，2-二对甲苯磺酸乙酯的乙腈溶液0.5mL；在加液瓶g、h和i内分别装入4mg FECNT前体的DMF溶液0.5mL、甲醇∶水∶三乙胺＝3∶1∶0.1的溶液和生理盐水。关闭热室，开始自动合成反应。

2)分离纯化¹⁸F：采用与实施例1相同的方法。

3)进行反应：

开阀门10、13和28，将1mL已经脱水的¹⁸F乙腈溶液转入反应器D中，加热至100℃进行氟化反应，得中间体对甲苯磺酸-2-氟[¹⁸F]乙酯。

开阀门3和26，将3mL乙腈加入容器A中；开阀门10、13和28，将3mL乙腈由容器A转入反应器D内，稀释反应混合物。开阀门31、16和21，将反应混合物经硅胶柱37转入备用反应器B中。

开阀门11，用第二加热装置P加热备用反应器B，气带蒸发乙腈溶剂。含有乙腈的蒸气通过阀门26(当阀门26关闭时备用反应器B与冷阱之间的管线处于连通状态)进入冷阱S冷凝。开阀门7，由加液瓶g加入FECNT前体物的DMF溶液，135℃下反应45min，冷却。

4)产物的纯化：

开阀门8，由加液瓶h将甲醇∶水∶三乙胺＝3∶1∶0.1溶液0.5mL引入备用反应器中以稀释反应混合液。开阀门32，启动HPLC，使反应混合物用HPLC分离纯化。开阀门9，由加液瓶i将2mL生理盐水引入备用反应器B中进行冲洗。开阀门11、26和30(在此打开阀门26使备用反应器B与冷阱S之间的管线关闭)，洗涤废液经由阀门30排出。开阀门9，由加液瓶i将2mL生理盐水再次引入备用反应器B进行冲洗，然后开阀门11、26和30，排出洗涤废液。

开阀门25，将含有纯化的产物和流动相乙腈的溶液转入备用反应器B中，开阀门11，用第二加热装置P进行加热，气带蒸发除乙腈至干。开阀门9，由加液瓶i将3mL生理盐水引入备用反应器B，开阀门11、26和27，产品¹⁸F-FECNT转移入产品收集m内。

Claims (10)

1、一种¹⁸F药物合成装置，包括：

氮气源；

用于冷凝乙腈的冷阱；

用于收集各种废液的废液瓶；

¹⁸F纯化系统，其包括：

与靶室和盛放¹⁸F洗脱液的加液瓶相连的QMA柱、与QMA柱相连的收集¹⁸F的容器、至少一个与所述容器相连通的盛放溶剂或溶液的加液瓶、以及位于所述容器下部的第一加热装置，其特征在于，

该装置还包括至少一个反应系统，所述反应系统包括：

与所述容器连通的反应器、用于控制所述反应器中温度的温度控制装置、至少一个与所述反应器连通的盛放溶剂或溶液的加液瓶、与所述反应器相连且包含至少一个色谱柱的分离纯化装置和产品收集瓶；

与任意一个或多个所述反应系统相连的备用反应系统，其包括：

与相连反应系统中反应器相连通的备用反应器、至少一个与所述备用反应器相连通的盛放溶剂或溶液的加液瓶、以及位于所述备用反应器下部的第二加热装置，其中所述备用反应器通过第一热接端口与相连反应系统中的纯化装置连接或断开；

各部件通过管线和阀门相连接，分别有管线伸到所述容器、反应器和备用反应器的底部，用于将其中的液体转移出，所述容器和备用反应器中分别设置有与所述冷阱相连的管线并通过冷阱与大气相通，所述反应器中设置有与大气相通的管线，所述氮气源通过管线和阀门与各个加液瓶、所述容器、反应器和备用反应器连通。

2、如权利要求1所述的装置，其特征在于，该装置进一步包括HPLC纯化系统，所述备用反应器通过第一热接端口与所述HPLC纯化系统上游相连接或断开，所述HPLC纯化系统的下游与备用反应器相连。

3、如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述每个系统包括各自专用盛放溶剂或溶液的加液瓶，和/或两个或更多个所述系统共用一个或多个盛放溶剂或溶液的加液瓶。

4、如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述备用反应器和反应器之间连接的管线上设置有至少一个色谱柱。

5、如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述备用反应器通过第二热接端口与相连的反应系统的产品收集瓶连接或断开。

6、如权利要求1所述的装置，其特征在于，任意一个或多个所述反应系统进一步包括设置在各自相应产品收集瓶上游的至少一个额外的色谱柱。

7、如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述阀门为电磁阀。

8、如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述反应器的温度控制装置的温度控制精度为小于等于±5℃。

9、如权利要求8所述的装置，其特征在于，所述反应器的温度控制装置的温度控制精度为小于等于±3℃。

10、如权利要求1至9任一项所述的装置，其特征在于，所述至少一个反应系统包括第一、第二和第三反应系统，且所述备用反应系统与所述第一反应系统相连。