CN101301294A

CN101301294A - Fbp酶抑制剂与抗糖尿病药联合用于治疗糖尿病

Info

Publication number: CN101301294A
Application number: CNA200810098112XA
Authority: CN
Inventors: P·D·范佩尔耶; M·D·埃里安; 藤原俊彦
Original assignee: Metabasis Therapeutics Inc
Current assignee: Metabasis Therapeutics Inc
Priority date: 2000-07-06
Filing date: 2001-07-05
Publication date: 2008-11-12
Also published as: JP2004508297A; IL153513A0; SK62003A3; ZA200300044B; NO20030034D0; HUP0301830A3; CZ20035A3; CN1599612A; CN100396283C; WO2002003978A2; RU2328308C2; IL153513A; AU2001273271B2; BR0112212A; HUP0301830A2; KR100854851B1; MXPA02012713A; WO2002003978A3; NO20030034L; KR20030031952A

Abstract

本发明公开了一种药用组合物，该组合物包括药用有效量的至少一种胰岛素促分泌素和药用有效量的至少一种FBP酶抑制剂，其中所述胰岛素促分泌素是一种二肽基肽酶－IV(DPP－IV)抑制剂；并且其中，所述FBP酶抑制剂与FBP酶的AMP位点结合，并且所述FBP酶抑制剂选自式I和IA化合物或其药学上可接受的前体药物和盐，其中式I和IA如下：本发明还公开了该药物组合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。

Description

FBP酶抑制剂与抗糖尿病药联合用于治疗糖尿病

相关申请

本申请要求于2000年7月6日提交的发明名称为”FBP酶抑制剂与抗糖尿病药联合用于治疗糖尿病”的临时申请系列号60/216,531的权益，在此通过引用将该临时申请的全部内容(包括其附图)结合于本申请中。

发明领域

本发明公开将至少一种FBP酶抑制剂与至少一种其他类型的抗糖尿病药联合用于治疗。

发明背景

糖尿病是当今世界上发病最广泛的病种之一。糖尿病患者被分为两类，即I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM))和II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))。

一般是采用胰岛素和胰岛素类似物来治疗IDDM患者，然而，这些治疗方法并不能很好治疗这些患者的一种亚型，称为”脆弱型糖尿病”。

NIDDM约占所有类型的糖尿病总数的90％，据估测该病仅在美国就可影响12-14百万成人(总人口的6.6％)。与NIDDM相关的三种主要代谢异常为：(a)胰腺分泌胰岛素受损，(b)外周组织(如肌肉和脂肪)对胰岛素产生抗性，和(c)肝脏过量产生葡萄糖(即肝葡萄糖输出过量)，这些异常通常会导致空腹高血糖症和餐后血浆葡萄糖水平大大增加。

糖尿病与多种慢性并发症、包括微血管病(如视网膜病、肾病和神经病)和大血管病(如冠状心脏病)。对动物模型的大量研究表明慢性高血糖症和已知的糖尿病并发症之间存在因果关系。由糖尿病控制和并发症试验(DCCT)以及the Stockholm Prospective Study所得结果首次在人体中证明了这种关系，表明严格控制血糖的IDDM糖尿病患者发生已知的糖尿病综合征的危险显著降低。因此，人们也预期严格控制血糖也有益于NIDDM患者。

目前用于治疗NIDDM患者的方法不仅需要控制生活方式导致的危险因素，而且需要控制药物干扰因素。对于NIDDM的首选治疗方法通常为严格控制进食和锻炼方案，这是因为压倒性多数的NIDDM患者超重即肥胖(67％)，而体重降低可以使胰岛素分泌增加和/或胰岛素敏感性增加，并因此使血糖恢复正常。但是，由于对治疗方法的依从性较差且对治疗方法的反应较差，所以这些患者中仅有30％以下的人的血糖恢复正常。仅仅通过饮食不能使高血糖得以控制的患者一般会采用口服降糖药和/或胰岛素进行治疗。

医生普遍使用的四种主要类型的口服药物为胰岛素促分泌素(如磺脲类药：格列苯脲、格列美脲和格列吡嗪)、双胍(如二甲双胍和苯乙双胍)、胰岛素敏化剂(如rosiglitazone和pioglitazone)和α-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)。上述胰岛素促分泌素所针对的缺陷在于胰腺分泌胰岛素，这种缺陷通常可见于糖尿病患者中。该类糖尿病所采用的传统药物以及新的药物如meglitinide类药物(比如nateglanide和瑞格列奈)可以通过与胰腺β细胞的三磷酸腺苷(ATP)-依赖性钾通道结合而刺激胰腺释放胰岛素。其他的胰岛素促分泌素包括胰高血糖素样肽(GLP-1)，其主要的作用位点也是β细胞。人们估测延长GLP-1半衰期的药物如二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂也可以用作胰岛素促分泌素。

双胍类药物已投入使用达数十年。尽管这类药物的作用机制仍不清楚，但是近年来，人们已确定二甲双胍降低葡萄糖的作用主要是由于该药物抑制肝脏葡萄糖输出。

胰岛素敏化剂是另一类口服药物。过氧化物酶体增生因子激活受体(PPAR-γ)似乎是近期提出的抗糖尿病药即胰岛素敏化剂的作用目标。据报道，这类药物可以增强胰岛素介导的对葡萄糖的处置能力并抑制肝脏葡萄糖的输出，而对胰岛素分泌无直接刺激作用。

采用磺脲、双胍和胰岛素敏化剂对NIDDM患者进行治疗的临床数据表明：即使在最大治疗剂量时，空腹血液葡萄糖水平和血色素Alc水平也不会降至慢性糖尿病综合征患者的水平以下。

最后的一类传统的口服药物是α-葡糖苷酶类。α-葡糖苷酶是负责复杂的碳氢化合物在胃肠道内消化和简单的碳氢化合物在胃肠道内吸收的酶。α-葡糖苷酶抑制剂防止碳氢化合物的快速消化，由此延缓它们的吸收。这些抑制剂钝化餐后葡萄糖的移动，这种现象在糖尿病患者中常常观察到。

大量的试验途径是针对肝脏葡萄糖的过量产生。属于此类肝脏葡萄糖输出抑制剂的药物包括：(a)糖原磷酸化酶抑制剂，这些抑制剂可以防止肝脏糖原的储集，(b)葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，这些抑制剂阻断由于葡糖异生和糖原分解而导致的葡萄糖的释放，(c)胰高血糖素拮抗剂，这些拮抗剂通过降低胰高血糖素对肝脏葡萄糖产生的刺激而起作用，和(d)糊精激动剂，这些激动剂部分是通过抑制胰高血糖素的分泌而提高对血糖的控制，以及(e)脂肪酸氧化抑制剂，这些抑制剂降低脂肪酸氧化对葡糖异生产生的刺激作用。

来自U.K.Diabetes Prospective Study的结果表明，用胰岛素、磺脲或二甲双胍对患者进行的最大剂量的治疗在长达6年的研究期间均不能将空腹血糖维持在正常水平(U.K.Prospective Diabetes Study16.Diabetes，44：1249-158(1995))。根据对于最近提出的胰岛素敏化剂的临床经验也不能充分评价这类药物能否维持血糖的长期控制。但是，胰岛素敏化剂的有效性需要胰腺功能的配合，因此，这类药物在治疗晚期糖尿病时价值有限。所以，在NIDDM领域，人们仍然需要替代疗法。

人们认为，NIDDM的特征即肝脏葡萄糖产生速率提高主要是由于葡糖异生的增量调节(Magnusson等J.Clin.Invest 90：1323-1327(1992))。葡糖异生是一条高度调节的生物合成途径，其中需要11种酶的参与，通过这些酶的作用，某些前体如乳酸酯、丙酮酸酯、丙氨酸和丙三醇被转化为葡萄糖。7种酶可以催化逆反应，对于葡糖异生和糖酵解是公用的。4种酶催化对葡糖异生而言是独特的反应，这些酶是丙酮酸羧化酶、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶、果糖-1，6-二磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶。通过该途径的总内向通量受到这些酶(催化糖酵解方向的相应步骤)比活性和底物有效性的控制。饮食因素(如碳水化合物、蛋白质和脂肪)以及激素(如胰岛素、胰高血糖素、糖皮质激素和肾上腺素)通过基因表达和转录后机制来协调葡糖异生和糖酵解途径的酶活性。

Gruber曾报道，部分核苷可以通过抑制FBP酶来降低整个动物的血液葡萄糖水平。这些化合物通过首先磷酸化形成相应的一磷酸酯而显示活性。Gruber等(U.S.Patent No.5,658,889，EP 0 427 799 B1)公开了采用FBP酶的AMP位点的抑制剂来治疗糖尿病。WO 98/39342(U.S.Patent No.6,054,587)、WO 98/39343(U.S.Patent No.6,110,903)，WO 98/39344和WO 00/14095也描述了采用FBP酶抑制剂来治疗糖尿病。

发明概述

鉴于对糖尿病治疗方法的普遍需要，人们仍然需要对糖尿病的进一步治疗方法。申请人认为，在此所讨论的参考文献不能作为先有技术，所有这些参考文献均通过引用将其全部内容结合于本申请中。

本发明涉及糖尿病或响应于血糖升高和/或外周胰岛素敏感性升高和/或胰岛素分泌增加的其他疾病和紊乱的联合治疗方法和组合物。所述治疗方法包括同时或在不同的时间给予至少一种FBP酶抑制剂和至少一种抗糖尿病药，以期获得所需的反应。尽管任何合适的抗糖尿病药均可以与FBP酶抑制剂联合使用，但是用于本发明中的抗糖尿病药通常选自下列一种或多种：(a)胰岛素促分泌素(如磺脲、非磺脲、GLP-1受体激动剂、DPP-IV抑制剂或其他已知的促进胰岛素分泌的药物)，(b)胰岛素或胰岛素类似物，(c)胰岛素敏化剂(如rosiglitazone和pioglitazone)，(d)双胍(如二甲双胍和苯乙双胍)，(e)α-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)，(f)糖原磷酸化酶抑制剂，(g)葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，(h)胰高血糖素拮抗剂，(i)糊精激动剂，或(j)脂肪酸氧化抑制剂。

在本发明的某些实施方案中，将至少一种FBP酶抑制剂和至少一种前述的抗糖尿病药联合使得肝脏葡萄糖输出大大降低，即远远低于在不使用FBP酶抑制剂时单独采用葡萄糖降低剂量的抗糖尿病药所产生的效果。而且，所述联合治疗使胰岛素敏感性和/或胰岛素分泌的增加也远远高于单独使用任何一种药物所观察到的结果，并且所述治疗也对碳水化合物和/或脂质(如脂肪)以及/或蛋白质代谢机制产生有益的作用。

在本发明的某些实施方案中，所述联合治疗方法获得了与单独使用任何一种其他的治疗方法类似的效果，但是其治疗剂量显著降低。这种现象可能特别有益，如，当所述治疗方法引起潜在的副作用时。例如，在本发明的某些实施方案中，本发明的联合治疗方法用于减弱FBP酶抑制剂治疗引起的某些潜在的副作用。同样，本发明的联合治疗方法可以减弱其他的抗糖尿病药引起的潜在的副作用，如高胰岛素血、低血糖、体重增加、胃肠失调、肝功能异常和心血管副作用。

与不采用FBP酶抑制剂而仅采用抗糖尿病药的治疗方法的反应速率相比，本发明的联合治疗方法可以提高初级反应速率(primaryresponse rate)。此外，本发明的联合治疗方法也可以降低、延缓或防止继发性失败(secondary failure)的发生率。

本发明还涉及治疗患有糖尿病的动物的方法和组合物，所述方法包括给予所述动物含有药用有效量的至少一种FBP酶抑制剂和药用有效量的至少一种其他抗糖尿病药的组合物。在某些实施方案中，本发明的组合物可以用于治疗、改善或预防一种或多种糖尿病症状。除治疗患有糖尿病的动物的方法和组合物外，本发明还包括治疗以胰岛素抗性为特征的疾病或紊乱(包括肥胖症、高血压、消弱的葡萄糖耐受性、胃肠道型糖尿病和多囊性卵巢综合征)的方法和组合物。而且，采用联合治疗方法的某些实施方案也可以有效地治疗患有综合征X、肾病或胰腺炎的个体。特别优选的联合治疗方法具有这些有益用途以及高效性和低毒性。

定义

根据本发明并如在此所用，除明确指明外，下列术语定义为具有下面的意义：

术语“糖尿病”包括NIDDM和IDDM。

术语“脆弱型糖尿病”指血糖不稳定的胰岛素-依赖性糖尿病，其特征在于在低血糖和高血糖之间的经常性的极端波动。

式II、II-A、III、III-A、IV、IV-A、V-1、V-1-A、V-2、V-2-A.X、XA、VII-1、VII-1-A、VII-2和VII-2-A中的X、X²、X³和X⁴基团的命名由磷连接的基团开始并由杂芳环或芳环连接的基团结束。例如，当式V-1中的X为烷氨基时，意指结构P(O)(YR¹)₂-alk-NR-杂芳环。

同样，杂芳环或芳环中的A、B、D、E、L、J、A”、B”、D”、E”、A²、L²、E²、J²、J³、J⁴、J⁵、J⁶、J⁷和Y³基团及其他取代基以下列方式描述，即以杂芳环或芳环连接的基团结束。一般而言，以连接点上的基团结束来命名取代基。

术语“芳基”指具有5-14个环原子且至少一个环具有共轭π电子体系的芳族基团。术语“芳基”包括碳环芳基、杂环芳基和双芳基基团，所有这些基团任选被取代。适合的芳基包括，如，苯基和呋喃-2，5-二基。

“碳环芳基”为这样的基团，其中所述芳环上的环原子为碳原子。碳环芳基包括单环碳环芳基和多环或稠合化合物，如任选取代的萘基。

“杂环芳基”或“杂芳基”为在芳环中具有1-4个杂原子作为环原子、其余的环原子为碳原子的基团。适合的杂原子包括如氧、硫、氮和硒。适合的杂芳基包括如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等，所有这些基团任选被取代。

术语“成环”或“成环的”指在现有的芳基或杂芳基上再形成环状基团。该新形成的环可以是碳环或杂环，饱和的或不饱和的，并含有2-9个新原子，其中0-3个可以是选自N、O和S的杂原子。该”成环”可包括X基团的原子作为新形成环的一部分。例如，在述及式XA时，词组“L²和E²一起形成成环的环状基团”包括下式：

术语“双芳基”代表含有一个以上芳环的芳基，包括稠合的环系和由其他芳基取代的芳基。此类基团任选被取代。适合的双芳基包括如萘基和联苯基。

术语“脂环”指结合有脂族和环状基团性质的基团。此类环状基团包括(但不限于)芳族基团、环烷基和桥接环烷基。所述环状基团包括杂环。环己烯基乙基和环己基乙基为适合的脂环基团的示例。此类基团可任选被取代。

术语“任选取代的”包括被0-4个独立选自下列的取代基取代的基团：低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级脂环基、杂环烷基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-羧酰氨基(carboxamido)、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷氨基芳基、烷基芳基、烷氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷氨基、膦酰基、磺酰基、-羧酰氨基烷基芳基、-羧酰氨基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷氨基烷基羧基-、氨基羧酰氨基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基。

术语“取代的”包括被1-4个独立选自下列的取代基取代的基团：低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级脂环基、杂环烷基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-羧酰氨基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷氨基芳基、烷基芳基、烷氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷氨基、膦酰基、磺酰基、-羧酰氨基烷基芳基、-羧酰氨基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷氨基烷基羧基-、氨基羧酰氨基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基。“取代的芳基”和”取代的杂芳基”优选指被1-3个取代基取代的芳基和杂芳基。优选所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级全卤代烷基、卤代、羟基和氨基。当描述R⁵或R⁵⁵基团时，“取代的”不包括成环的。

术语“芳烷基”指被芳基取代的烷基。适合的芳烷基包括苄基、吡啶甲基等，并可任选被取代。术语“-芳烷基-”指二价基团-芳基-亚烷基-。

术语“-烷基芳基-”指基团-alk-芳基-，在此“alk”为亚烷基。“低级-烷基芳基-”指其中亚烷基为低级亚烷基的此类基团。

在描述有机基团或化合物时，采用术语“低级”是分别对它们进行限定，例如其含有最多10个(包括10个)、优选最多6个(包括6个)、最好为1-4个碳原子。此类基团可以为直链的、支链的或环状的。

术语“芳基氨基”(a)和”芳烷氨基”(b)分别指基团-NRR’，其中在(a)中，R为芳基，R’为氢、烷基、芳烷基或芳基，而在(b)中，R为芳烷基，R’为氢、芳烷基、芳基或烷基。

术语“酰基”指-C(O)R，其中R为烷基或芳基。

术语“羧基”指-C(O)OH。

术语“羧基酯”指-C(O)OR，其中R为烷基、芳基、芳烷基或脂环基，所有这些基团任选被取代。

术语“氧代”指烷基中的＝O。

术语“氨基”指-NRR’，其中R和R’独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基和脂环基，除氢外，所有其他基团任选被取代；且R和R’可以形成环状环系。

术语“羰基氨基”和“-羰基氨基-”分别指RCONR-和-CONR-，其中每个R独立为氢或烷基。

术语“卤素”或“卤代”指-F、-Cl、-Br和-I。

术语“烷氨基烷基羧基-”指基团烷基-NR-alk-C(O)-O-，其中“alk”为亚烷基，R为氢或低级烷基。

术语“-烷氨基羰基-”指基团-alk-NR-C(O)-，其中“alk”为亚烷基，R为氢或低级烷基。

术语“-氧基烷基-”指基团-O-alk-，其中“alk”为亚烷基。

术语“-氧基烷氨基-”指基团-O-alk-NR-，其中“alk”为亚烷基，R为氢或低级烷基。因此，”-氧基烷氨基-”与”-氧基亚烷氨基-”同义。

术语“-烷基羧基烷基-”指基团-alk-C(O)-O-alk-，其中每个”alk”独立为亚烷基。

术语“烷基”指饱和的脂族基团，包括直链、支链和环状基团。烷基基团可任选被取代。适合的烷基包括如那些含有1-约20个碳原子的基团(如甲基、异丙基和环丙基)。

术语“环状烷基”或“环烷基”指为3-10个原子、更优选3-6个原子的环状基团的烷基。适合的环状基团包括降冰片基和环丙基。此类基团可被取代。

术语“杂环基”和“杂环烷基”指3-10个原子、更优选3-6个原子并含有至少一个杂原子、优选1-3个杂原子的环状基团。适合的杂原子包括氧、硫和氮。杂环基可通过所述环上的氮原子或碳原子连接。适合的杂环基包括吡咯烷基、吗啉代、吗啉代乙基和吡啶基。

术语“膦酰基”指-PO₃R₂，其中R选自-H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。

术语“磺酰基”指-S(O)₂OR，其中R选自H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。

术语“链烯基”指含有至少一个碳-碳双键的不饱和基团，包括直链、支链和环状基团。链烯基可任选被取代。适合的链烯基包括烯丙基。“1-链烯基”指双键位于第一个碳原子和第二个碳原子的链烯基。如果该1-链烯基与另外一个基团相连，如该基团为连接于环状膦酸酯或氨基磷酸酯(phospb(oramid)ate)上的W取代基，那么则在第一个碳原子上相连。

术语“炔基”指含有至少一个碳-碳三键的不饱和基团，包括直链、支链和环状基团。炔基可任选被取代。适合的炔基包括乙炔基。“1-炔基”指三键位于第一个碳原子和第二个碳原子的炔基。如果该1-炔基与另外一个基团相连，如该基团为连接于环状膦酸酯或氨基磷酸酯上的W取代基，那么则在第一个碳原子上相连。

术语“亚烷基”指二价直链、支链或环状饱和脂族基团。

术语“-亚环烷基-COOR³”指在环中含有4-6个原子的二价环状烷基或杂环基，具有0-1个选自O、N和S的杂原子。所述环烷基或杂环基被-COOR³取代。

术语“酰氧基”指酯基团-O-C(O)R，其中R为-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或脂环基。

术语“氨基烷基-”指基团NR₂-alk-，其中“alk”为亚烷基，R选自-H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。

术语“-烷基羟基-”指具有一个侧-OH的烷基链。当该术语用于描述X基团时，所述-OH位于磷原子的α位。

术语“烷氨基烷基-”指烷基-NR-alk-，其中“alk”为亚烷基，R为-H或低级烷基。“低级烷氨基烷基-”指其中所述烷基和亚烷基为低级烷基和低级亚烷基的基团。

术语“芳基氨基烷基-”指芳基-NR-alk-，其中“alk”为亚烷基，R为-H、烷基、芳基、芳烷基或脂环基。在“低级芳基氨基烷基-”中，所述亚烷基为低级亚烷基。

术语“烷氨基芳基-”指烷基-NR-芳基-，其中“芳基”为二价基团，R为-H、烷基、芳烷基或脂环基。在“低级烷氨基芳基-”中，所述烷基为低级烷基。

术语“烷氧基芳基-”指被烷氧基取代的芳基。在“低级烷氧基芳基-”中，所述烷基为低级烷基。

术语“芳氧基烷基-”指被芳氧基取代的亚烷基。

术语“芳烷氧基烷基-”指基团芳基-alk-O-alk-，其中“alk”为亚烷基。“低级芳烷氧基烷基-”指其中所述亚烷基为低级亚烷基的此类基团。

术语“-烷氧基-”或“-烷基氧基-”指基团-alk-O-，其中“alk”为亚烷基。术语“烷氧基-”指基团烷基-O-。

术语“-烷氧基烷基-”或“-烷基氧基烷基-”指基团-alk-O-alk-，其中每个“alk”独立选自亚烷基。在“低级烷氧基烷基-”中，每个亚烷基为低级亚烷基。

术语“烷硫基-”或“-烷硫基-”分别指基团烷基-S-和-alk-S-，其中“alk”为亚烷基。

术语“-烷硫基烷基-”指基团-alk-S-alk-，其中每个”alk”独立选自亚烷基。在“低级-烷硫基烷基-”中，每个亚烷基为低级亚烷基。

术语“烷氧基羰基氧基-”指烷基-O-C(O)-O-。

术语“芳氧基羰基氧基-”指芳基-O-C(O)-O-。

术语“烷硫基羰基氧基-”指烷基-S-C(O)-O-。

术语“-烷氧基羰基氨基-”指-alk-O-C(O)-NR¹，其中“alk”为亚烷基，R¹选自-H、烷基、芳基、脂环基和芳烷基。

术语“-烷氨基羰基氨基-”指-alk-NR¹-C(O)-NR¹，其中“alk”为亚烷基，每个R¹独立选自H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。

术语“酰氨基”或“羧酰氨基”指NR₂-C(O)-和RC(O)-NR¹，其中每个R和R¹独立选自H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。该术语不包括脲-NR-C(O)-NR-。

术语“-羧酰氨基烷基芳基”和”-羧酰氨基芳基”分别指芳基-alk-NR¹-C(O)-和ar-NR¹-C(O)-，其中“ar”为芳基，”alk”为亚烷基，每个R¹独立选自H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。

术语“-烷基羧酰氨基”或“-烷基羰基氨基-”指基团-alk-C(O)N(R)-，其中“alk”为亚烷基，R为-H或低级烷基。

术语“-烷氨基羰基-”指基团-alk-NR-C(O)-，其中“alk”为亚烷基，R为H或低级烷基。

术语“氨基羧酰氨基烷基-”指基团NR₂-C(O)-N(R)-alk-，其中R为烷基或H，“alk”为亚烷基。“低级氨基羧酰氨基烷基-”指其中“alk”为低级亚烷基的此类基团。

术语“硫代碳酸根”指-O-C(S)-O-，不论是在链状基团中还是在环状基团中。

术语“羟基烷基”指被一个-OH取代的烷基。

术语“卤代烷基”指被一个选自I、Cl、Br和F的卤代基团取代的烷基。

术语“氰基”指-C≡N。

术语“硝基”指-NO₂。

术语“酰基烷基”指烷基-C(O)-alk-，其中“alk”为亚烷基。

术语“杂芳基烷基”指被杂芳基取代的烷基。

当述及X、X²、X³或X⁴时，术语“-1，1-二卤代烷基-”指其中1-位的卤素位于磷原子的α位的X、X²、X³或X⁴基团。

术语“全卤代”指其中脂环或芳基上的每一个C-H键均被C-卤代键取代的基团。适合的全卤代烷基包括如-CF₃和-CFCl₂。

术语“胍基”指-NR-C(NR)-NR₂和-N＝C(NR₂)₂，其中每个R基团独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基和脂环基，除氢外，所有其他基团均可被取代。

术语“脒基”指-C(NR)-NR₂，其中每个R基团独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基和脂环基，除氢外，所有其他基团均可被取代。

术语“2-噻唑基-”或“2-噁唑基-”或“2-硒唑基”指相应的碱，连接于所述杂环2位的X、X²、X³或X⁴基团上。

术语“药学上可接受的盐”包括式I、IA、II、II-A、III、III-A、IV、IV-A、V-1、V-1-A、V-2、V-2-A、VI、VI-A、VII-1、VII-1-A、VII-2、VII-2-A、X或XA的化合物的盐，以及由本发明的化合物和有机或无机酸或碱共同衍生的前体药物。适合的酸包括如盐酸、氢溴酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸和马来酸。

在此的术语“前体药物”指这样的化合物，即当给予生物体时，这些化合物经自发的化学反应、酶催化的化学反应或两者中的一个或多个步骤产生“药物”(生物活性化合物)。与FBP酶抑制剂有关的标准前体药物是将基团连接于官能团如HO-、HS-、HOOC-、R₂N-上形成的，所述基团在体内可以脱除。这些官能团的前体药物是本领域熟知的，并常常用于提高口服生物利用度或其他有益于制剂的性质、药物的释放或活性。标准的前体药物包括(但不限于)羧酸酯，其中所述基团为烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基，以及羟基、硫醇和胺的酯，其中连接的基团为酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸根或硫酸根。也包括膦酸的标准前体药物，并在式I、IA、II、II-A、III、III-A、IV、IV-A、V-1、V-1-A、V-2、V-2-A、VI、VI-A、VII-1、VII-1-A、VII-2、VII-2-A、X和XA中由R¹表示。给出的上述基团仅是示例性的，而非一一列举，本领域技术人员可以制备其他已知前体药物的变体。式I、IA、II、II-A、III、III-A、IV、IV-A、V-1、V-1-A、V-2、V-2-A、VI、VI-A、VII-1、VII-1-A、VII-2、VII-2-A、X和XA化合物的此类前体药物也包括在本发明的范围内。前体药物必须经历某种形式的化学转化才能产生生物活性的化合物。在某些情况下，所述前体药物的生物活性通常低于药物本身，它们是用于通过提高口服生物利用度、药效半衰期等来提高效能或安全性。

在此使用的术语“前体药物酯”包括(但不限于)下列基团及这些基团的组合：

[1]由式A代表的酰氧基烷基酯，在文献(Farquhar等，J.Pharm.Sci.72，324-325(1983))中对这些酯进行了充分的介绍，式A如下：

式A

其中：R、R’和R”独立为H、烷基、芳基、烷基芳基或脂环基(参见WO 90/08155和WO 90/10636)。

[2]其他其中形成脂环的酰氧基烷基酯(如式B所示)也是可能的。已表明，这些酯可以在细胞内经过由脱酯化开始、随后为一系列消除反应的假定的顺序反应，从而产生含磷的核苷(如Freed等，Biochem.Pharm.38：3193-3198(1989))。

式B

其中：R为-H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷氨基、芳基氨基、环烷基或脂环基。

[3]在β-内酰胺抗生素领域，人们对另一类已知为烷氧基羰基氧基甲基酯的双酯进行了研究(Tatsuo Nishimura等J.Antibiotics，1987，40(1)，81-90；for a review see Ferres，H，Drugs of Today，1983，19，499)，这类双酯如式A所示，其中R为烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷氨基和芳基氨基；R’和R”独立为H、烷基、芳基、烷基芳基和脂环基。最近，Cathy，M.S.等(Abstract from AAPS WesternRegional Meeting，April，1997)的研究表明，(9-[(R)-2-膦酰基甲氧基]丙基)腺嘌呤的烷氧基羰基氧基甲基酯类前体药物在狗中的生物利用度可高达30％。

[4]芳基酯也已被用作膦酸酯类前体药物(如Erion，DeLambert等，J.Med.Chem.37：498，1994；Serafinowska等，J.Med.Chem.38：1372，1995)。在动物和人体进行的研究中，苯基以及单和多取代的苯基前酯(proester)产生母体膦酸(式C)。Khamnei和Torrence在J.Med.Chem.；39：4109-4115(1996)中描述了其中Y为与磷酸根邻位的羧酸酯的另一条途径。

式C

其中：Y为H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、卤素、氨基、烷氧基羰基、羟基、氰基或脂环基。

[5]也有报道，苄基酯产生母体膦酸。在某些情况下，采用对-位的取代基可以加速水解。在酶如氧化酶、酯酶等的作用下，可以更容易地使具有4-酰氧基或4-烷氧基的苄基类似物[式D，X＝H、OR或O(CO)R或O(CO)OR]产生4-羟基化合物。Mitchell等在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I2345(1992)中和Brook等在WO91/19721中述及了这类前体药物的示例：

式D

其中X和Y独立为H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、羟基、氰基、硝基、全卤代烷基、卤代或烷氧基羰基；R’和R”独立为H、烷基、芳基、烷基芳基、卤素和脂环基。

[6]人们还描述了用于向肝细胞传递FBP酶抑制剂的含硫膦酸前酯。这些前酯含有如式E所示的保护的硫代乙基部分。所述膦酸的一个或多个氧被酯化。由于产生脱酯化的作用机制需要产生游离的硫羟酸根，所以各种硫醇保护基团是可能的。例如，通过还原酶介导的方法来还原二硫化物(Puech等，Antiviral Res.，22：155-174(1993))。在经酯酶介导的水解后，硫代酯也会产生游离的硫羟酸根(Benzaria，等，J.Med.Chem.，39：4958(1996))。也可能是环状类似物，用于在分离的大鼠肝细胞中释放膦酸酯。下面示出的环状二硫化物从未有报道，因此是新的。

式E

在式E中，Z为烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基或烷硫基。

其他适合的前体药物的示例包括下列示例的前酯类：Biller和Magnin(U.S.Patent No.5,157,027)；Serafinowska等，J.Med.Chem.38，1372(1995)；Starrett等，J.Med.Chem.37，1857(1994)；Martin等，J.Pharm.Sci.76，180(1987)；Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，59，1853(1994)；以及EPO专利申请0 632 048 Al。描述的某些结构类型任选被取代，包括在ω位连接的稠合的内酯(式E-1和E-2)和通过亚甲基与磷上的氧相连的任选取代的2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯(dioxolene)(式E-3)，如：

3-苯并[c]呋喃酮基 2-氧代四氢呋喃-5-基 2-氧代-4，5-二脱氢-1，3-

E-1 E-2 二氧戊环甲基

E-3

其中R为-H、烷基、环烷基或脂环基；且

Y为-H、烷基、芳基、烷芳基、氰基、烷氧基、酰氧基、卤素、氨基、脂环基或烷氧基羰基。

式E-3的前体药物为“任选取代的脂环基”的示例，其中所述环状部分含有碳酸根(carbonate)或硫代碳酸根(thiocarbonate)。

(7)丙基膦酸酯前酯也可以用于向肝细胞传递FBP酶抑制剂。这些前酯在丙基的3-位可以含有羟基和羟基衍生物，如式F所示。如式F所示，其中的R和X基团可以形成环系。膦酸部分(phosphonate)的一个或多个氧可以被酯化。

式F

其中R为烷基、芳基或杂芳基；

X为氢、烷基羰基氧基或烷氧基羰基氧基；且

Y为烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、卤素、氢、羟基、酰氧基或氨基。

[8]氨基磷酸酯衍生物也已被开发为磷酸酯的前体药物(如McGuigan等，J.Med.Chem.，1999，42：393及其中引用的文献)和膦酸酯的前体药物(Bischofberger等，U.S.5,798,340及其中引用的文献)，如式G和H所示。

式G 式H

由于推测与非-环状氨基磷酸酯相比环状氨基磷酸酯具有高的稳定性，所以对作为膦酸酯前体药物的环状氨基磷酸酯也进行了研究(如Starrett等，J.Med.Chem.，1994，37：1857)。

据报道，另一种类型的核苷前体药物为S-酰基-2-硫代乙基酯和氨基磷酸酯的组合(Egron等，Nucleosides & Nucleotides，1999，18，981)，如式J所示。

式J

根据文献的报道，其他前体药物也是可能的，如取代的乙基，例如McGuigan等在Bioorg Med.Chem.Lett.，3：1207-1210(1993)中公开的双(三氯乙基)酯和Meier，C.等在Bioorg.Med.Chem.Lett.，7：99-104(1997)中报道的苯基和苄基组合的核苷酯。

当R⁶＝R⁶、V＝W、W’＝H且V和W均指向上(point up)或指向下(point down)时，下面的结构

具有沿磷-氧双键的对称平面。当R⁶＝R⁶、V＝W、W’＝H且V和W均在所述平面的相对面被取代，其中一个指向下而另一个指向上时，该结构具有对称中心或对称交替的沿磷-氧双键的轴。对于其中每个-NR⁶被-O-取代的结构，情况也是如此。

当用于描述环状氨基磷酸酯的磷的立体化学时，”顺式-立体化学”代表V或W相对于磷-氧双键为反式的构型。

术语“环状1’，3’-丙烷酯”、”环状1，3-丙烷酯”、环状1’，3’-丙基酯”和”环状1，3-丙基酯”指下面的结构：

表述”V²和Z²通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个原子、任选含有1个杂原子并被羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，这些取代基连接于距离连接于磷上的两个Y基团三个原子的碳原子上”包括下列结构：

和

上面左侧的结构另外具有3个碳原子，这3个碳原子形成了5元环状基团。此类环状基团必须具有所列的取代位待氧化。

表述”V和Z通过另外的3-5个原子相连一起形成任选含有1个杂原子的环状基团，该环状基团与连接于与磷相连的Y的β和γ位的芳基稠合”包括下列结构：

表述“V和W通过另外的3个碳原子相连一起形成任选取代的含有6个碳原子的环状基团，该基团可被1个选自下列的取代基取代：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，这些取代基连接于距离连接于磷上的Y基团三个原子的所述另外的碳原子之一上”包括下列结构：

上述结构具有酰氧基取代基，所述取代基距离Y有3个碳原子，并且在新形成的6元环上具有任选的取代基，甲基。在上述结构的下述每个位置上具有至少一个氢：连接于Z的碳；标记为”3”的碳的α位的两个碳；和连接于上述“OC(O)CH₃”基团的碳。

表述“W和W’通过另外的2-5个原子相连一起形成任选含有0-2个杂原子的环状基团，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基”包括下列结构：

上述结构中，V＝芳基，W和W’为螺稠合的环丙基。

术语“环状膦酸酯或氨基磷酸酯”指下式结构：

其中Y独立为-O-或-NR⁶。连接于V的碳必须具有C-H键。连接于Z的碳也必须具有C-H键。

术语“膦酸酯或氨基磷酸酯”指膦酸酯和氨基磷酸酯，为式-PO(YR¹)(YR¹)的化合物，包括环状形式，其中Y独立为-O-或-NR⁶-。

术语“提高”指增加或改善特殊性质。

术语“提高口服生物利用度”指所述剂量的母体药物或前体药物(不属于本发明)在胃肠道的吸收至少增加50％。更优选至少增加100％。通常是通过在口服给药后测定所述前体药物、药物或药物代谢物在血液、组织或尿中的值与系统给药后的测定值进行比较，从而获得口服生物利用度。

术语“母体药物”指任何可以释放生物活性化合物的化合物。母体药物形式为P(O)(OH)₂-X-M，且为标准的前体药物，如酯。

术语“药物代谢物”指母体药物在体内或体外产生的任何化合物，包括生物活性药物。

术语“药效半衰期”指在给予药物或前体药物后，观察到药理反应减小一半所需要的时间。当所述半衰期增加优选至少50％时，药效半衰期增加。

术语“药物动力学半衰期”指在给予药物或前体药物后，在血浆或组织中观察到药物浓度减小一半所需要的时间。

术语“血糖控制”指降低餐后和/或空腹血液葡萄糖水平、降低血色素Alc浓度、改善糖尿、降低肝脏葡萄糖输出或整体葡萄糖处理或任何用于评价葡萄糖内稳态的其他标准参数。

术语“治疗指数”指产生治疗有益反应的药物或前体药物的剂量与产生副作用(例如死亡，标志着毒性和/或药理副作用增加)的剂量的比值。

术语“生物活性药物”指产生生物作用的所有化学物质。因此，活性药物包括像P(O)(OH)₂-X-M一样具有生物活性的化合物。

术语“治疗有效量”指在治疗疾病或紊乱时具有有益作用的量。

发明详述

在本发明的某些实施方案中，所述联合治疗方法获得了与单独使用任何一种其他的治疗方法类似的效果，但是其治疗剂量显著降低。这种现象可能特别有益，如，当所述治疗方法引起潜在的副作用时。例如，在本发明的某些实施方案中，本发明的联合治疗方法用于减弱FBP酶抑制剂治疗引起的某些潜在的副作用。同样，本发明的联合治疗方法可以减弱其他的抗糖尿病药引起的潜在的副作用，如高胰岛素血、低血糖、乳酸中毒、体重增加、胃肠失调、肝功能异常和心血管副作用。

与不采用FBP酶抑制剂而仅采用抗糖尿病药的治疗方法的反应速率相比，本发明的联合治疗方法可以提高初级反应速率。此外，本发明的联合治疗方法也可以降低、延缓或防止继发性失败的发生率。

本发明还涉及治疗患有NIDDM或IDDM的动物的方法和组合物，所述方法包括给予所述动物含有药用有效量的至少一种FBP酶抑制剂和药用有效量的至少一种其他抗糖尿病药的组合物。在某些实施方案中，本发明的组合物可以用于治疗、改善或预防一种或多种NIDDM或IDDM症状。除治疗患有NIDDM或IDDM的动物的方法和组合物外，本发明还包括治疗以胰岛素抗性为特征的疾病或紊乱(包括肥胖症、高血压、消弱的葡萄糖耐受性、胃肠道型糖尿病和多囊性卵巢综合征)的方法和组合物。而且，采用联合治疗方法的某些实施方案也可以有效地治疗患有综合征X、肾病或胰腺炎的个体。患有”脆弱型糖尿病”的个体也可以采用本发明的联合治疗方法的某些实施方案治疗。

特别优选的联合治疗方法具有上述有益用途以及高效性和低毒性。例如在细胞培养或试验动物模型中采用标准药物方法，如通过测定LD₅₀和ED₅₀可以测定联合治疗方法的毒性。

可以通过任何适合的途径，包括如口服、直肠、鼻内、局部、阴道、胃肠外(包括皮下、肌肉、静脉和皮内)和透皮给予本发明的组合。优选的途径为口服。

联合治疗包括单独或同时给予宿主所述药物。在一个实施方案中，同时给予两种药物，这两种药物可以包括在同一胶囊中，也可以包括在不同的胶囊中。在一个实施方案中，在进食时(即在进食开始至进食结束这段时间内)，给予两种药物。在另一个实施方案中，在进食时给予抗糖尿病药，而在空腹时(如睡前)给予FBP酶抑制剂。在一个实施方案中，分别间隔1小时、30分钟、10分钟、5分钟或1分钟给予两种药物。在另一个实施方案中，首先给予一种药物，然后在给予第一种药物1-12小时、通常为3-6小时、6-9小时或9-12小时后给予第二种药物。

FBP酶抑制剂

本发明的组合包括至少一种FBP酶抑制剂。在大多数的实施方案种，所述组合包括一种FBP酶抑制剂。用于本发明中的FBP酶抑制剂为能够抑制人FBP酶活性(实施例A-B)、抑制肝细胞产生葡萄糖(实施例C-D)、降低空腹动物葡萄糖水平(实施例E-G)或降低糖尿病动物模型血液葡萄糖水平(实施例V和W)的化合物。优选的FBP酶抑制剂为经体外抑制活性研究证明抑制酶活性的化合物(实施例A-B)。

在某些情况下，要产生FBP酶抑制剂需要化合物在体内的代谢活化。这类化合物在酶抑制筛选中可能是无活性的(实施例A)，在肝细胞中可能有活性也可能无活性(实施例C和D)，但是在正常、空腹大鼠(实施例E、F和G)和/或糖尿病的动物模型(实施例K、V-Z、AA-JJ)中降低葡萄糖这一现象证明其在体内是有活性的。

尽管本发明不限于下列结构，但是所述FBP酶抑制剂一般具有下式结构：

特别优选式I和IA的化合物或其药学上可接受的前体药物或盐：

其中式I和IA化合物在体内或体外被转化为M-PO₃ ^2-，它抑制FBP酶。在这些优选的化合物中：

Y独立选自-O-和-NR⁶，前提是当Y为-O-时，那么连接于-O-上的R¹独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的脂环基，其中所述环状部分含有碳酸根或硫代碳酸根，任选取代的芳烷基、-C(R²)₂OC(O)NR² ₂、-NR²-C(O)-R³、-C(R²)₂-OC(O)R³、-C(R²)₂-O-C(O)OR³、-C(R²)₂OC(O)SR³、-烷基-S-C(O)R³、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；

当Y为-NR⁶-，那么与-NR⁶-连接的R¹独立选自-H、-[C(R²)₂]_q-COOR³、-C(R⁴)₂COOR³、-[C(R²)₂]_q-C(O)SR和-亚环烷基-COOR³，其中q为1或2；

当只有一个Y为-O-，其中-O-不是含有另一个Y的环状基团的一部分时，那么另一个Y为-N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴；和

当Y独立选自-O-和-NR⁶时，R¹和R¹一起为烷基-S-S-烷基和形成环状基团，或者R¹和R¹一起形成：

其中：

a)V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-炔基和1-链烯基；或者

V和Z通过另外的3-5个原子相连一起形成环状基团，任选含有1个杂原子，所述环状基团在与V相邻的Y的β和γ位上与芳基稠合；或者

Z选自-CHR²OH、-CHR²OC(O)R³、-CHR²OC(S)R³、-CHR²OC(S)OR³、-CHR²OC(O)SR³、-CHR²OCO₂R³、-OR²、-SR²、-CHR²N₃、-CH₂芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR² ₂)OH、-CH(C≡CRR²)OH、-R²、-NR² ₂、-OCOR³、-OCO₂R³、-SCOR³、-SCO₂R³、-NHCOR²、-NHCO₂R³、-CH₂NH芳基、-(CH₂)_p-OR²和-(CH₂)_p-SR²，其中p为2或3的整数；或者

Z和W通过另外的3-5个原子相连一起形成环状基团，任选含有一个杂原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或者

W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；或者

W和W’通过另外的2-5个原子一起形成环状基团，任选含有0-2个杂原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；

b)V²、W²和W”独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；

Z²选自-CHR²OH、-CHR²OC(O)R³、-CHR²OC(S)R³、-CHR²OCO₂R³、-CHR²OC(O)SR³、-CHR²OC(S)OR³、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR² ₂)OH、-CH(C≡CR²)OH、-SR²、-CH₂NH芳基、-CH₂芳基；或者

V²与Z²通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个环原子的环状基团，任选含有1个杂原子，且被下列基团取代：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基，所述取代基连接于距离连接于磷的Y三个原子的碳原子上；

c)Z’选自-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³；

D’为-H；

D”选自-H、烷基、-OR²、-OH和-OC(O)R³；

每个W³独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；

前提是：

a)V、Z、W、W’不全是-H，且V²、Z²、W²、W”不全是-H；和

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

每个R⁴独立选自-H、亚烷基、-亚烷基芳基和芳基，或者R⁴和R⁴通过2-6个原子、任选含有一个选自O、N和S的杂原子连在一起；

R⁶选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基；

n为1-3的整数；

R¹⁸独立选自H、低级烷基、芳基和芳烷基，或者R¹²和R¹⁸通过1-4个碳原子相连一起形成环状基团；

每个R¹²和每个R¹³独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有这些基团任选被取代，或者R¹²和R¹³通过2-6个碳原子相连一起形成任选包括1个选自O、N和S的杂原子的环状基团；

每个R¹⁴独立选自-OR¹⁷、-N(R¹⁷)₂、-NHR¹⁷、-SR¹⁷和-NR²R²⁰；

R¹⁵选自-H、低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者R¹⁵和R¹⁶通过2-6个原子相连一起形成环状基团，其中所述环状基团任选包括一个选自O、N和S的杂原子；

R¹⁶选自-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴、-H、低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者R¹⁵和R¹⁶通过2-6个原子相连一起形成环状基团，其中所述环状基团任选包括一个选自O、N和S的杂原子；

每个R¹⁷独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者当R¹⁴为-N(R¹⁷)₂时，两个R¹⁷通过2-6个原子相连一起形成环状基团，其中所述环状基团任选包括一个选自O、N和S的杂原子；

R²⁰选自-H、低级R³和-C(O)-低级R³。

优选这样的FBP酶抑制剂，即其中M-PO₃ ^2-对分离的人FBP酶的IC₅₀小于或等于5μM。同样优选的FBP酶抑制剂为对分离的大鼠肝细胞产生葡萄糖的抑制作用IC₅₀≤50μM的FBP酶抑制剂。特别优选与FBP酶的AMP位点结合的化合物。

优选，口服生物利用度至少为5％。更优选，口服生物利用度至少为10％。

式IA的前体药物在磷上可能具有两种异构形式。优选其中的磷不是手性的。也优选与磷相连的氨基上不存在手性中心。也优选当n为1、且R¹²为-H时，与R¹²和R¹³连接的碳具有S型立体化学构型。

一方面，本发明优选这样的式I或式IA化合物或其药学上可接受的前体药物或盐，即其中M为-X-R⁵，R⁵选自：

和

其中：

每个G独立选自C、N、O、S和Se，其中只有一个G为O、S或Se，且最多一个G为N；

每个G′独立选自C和N，其中不超过两个G′为N；

A选自-H、-NR⁴ ₂、-CONR⁴ ₂、-CO₂R³、卤代、-S(O)R³、-SO₂R³、烷基、链烯基、炔基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、-CH₂OH、-CH₂NR⁴ ₂、-CH₂CN、-CN、-C(S)NH₂、-OR³、-SR³、-N₃、-NHC(S)NR⁴ ₂、-NHAc和零；

每个B和D独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)SR³、-SO₂R¹¹、-S(O)R³、-CN、-NR⁹ ₂、-OR³、-SR³、全卤代烷基、卤代、-NO₂和零，除-H、-CN、全卤代烷基、-NO₂和卤代外，所有其他基团均任选被取代；

E选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环基、烷氧基烷基、C(O)OR³、-CONR⁴ ₂、-CN、-NR⁹ ₂、-NO₂、-OR³、-SR³、全卤代烷基、卤代和零，除-H、-CN、全卤代烷基和卤代外，所有其他基团均任选被取代；

J选自-H和零；

X为任选取代的连接基团，该基团通过2-4个原子将R⁵与磷原子连接，包括0-1个选自N、O和S的杂原子，除下述情况外：如果X为脲或氨基甲酸根，那么存在2个杂原子，所述原子的数目是由R⁵和磷原子之间的最短途径确定的，其中所述与磷原子连接的原子为碳原子，且其中：X选自-烷基(羟基)-、-炔基-、-杂芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷基氧基-、-烷硫基-烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷氨基羰基氨基-，所有这些基团均可被取代；前提是X不被下列基团取代：-COOR²、-SO₃H或-PO₃R² ₂；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

每个R⁴独立选自-H和烷基，或者R⁴和R⁴一起形成环状烷基；

每个R⁹独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环基，或者R⁹和R⁹一起形成环状烷基；

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂和-OR²；和

前提是：

1)当G′为N时，A、B、D或E分别为零；

2)A和B或A、B、D和E中至少一个不是选自-H或零；

3)当R⁵为6元环时，那么X不是两个原子的连接基团、任选取代的-烷基氧基-或任选取代的-烷硫基-；

4)当G为N时，A或B分别不是卤素或直接通过杂原子与G连接的基团；

5)当X不是芳基时，那么R⁵不被下列基团取代：两个或多个芳基。

更优选的R⁵基团包括：吡咯基；咪唑基；噁唑基；噻唑基；异噻唑基；1，2，4-噻二唑基；吡唑基；异噁唑基；1，2，3-噁二唑基；1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基；1，3，4-噁二唑基；1，2，4-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；1，3，5-三嗪基；1，2，4-三嗪基和1，3-硒唑基，所有这些取代基均含有至少一个取代基。

优选，R⁵不是2-噻唑基或2-噁唑基。当R⁵是2-噻唑基、2-噁唑基或2-硒唑基、且X为-烷氧基烷基-、-烷硫基烷基-、-烷氧基-或-烷硫基-时，那么优选A不是-CONH₂、且B不是-H。同样，当R⁵是2-噻唑基、2-噁唑基或2-硒唑基，那么X不是-烷氧基烷基-、-烷硫基烷基-、-烷氧基-或-烷硫基-。

A选自-H、-NR⁴ ₂、-CONR⁴ ₂、-CO₂R³、卤代、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆全卤代烷基、C₁-C₆卤代烷基、芳基、-CH₂OH、-CH₂NR⁴ ₂、-CH₂CN、-CN、-C(S)NH₂、-OR⁴、-SR⁴、-N₃、-NHC(S)NR⁴ ₂、-NHAc和零。

B和D独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)SR³、-SO₂R¹¹、-S(O)R³、-CN、-NR² ₂、-OR³、-SR³、全卤代烷基、卤代和零，除-H、-CN、全卤代烷基和卤代外，所有取代基均任选被取代、

E选自-H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、芳基、C₄-C₆脂环基、烷氧基烷基、-C(O)OR³、-CONR⁴ ₂、-CN、-NR⁹ ₂、-OR³、-SR³C₁-C₆全卤代烷基、卤代和零，除-H、-CN、全卤代烷基和卤代外，所有其他基团均任选被取代。

每个R⁴独立选自-H和C₁-C₂烷基。

更优选式I或IA化合物，其中M为-X-R⁵，R⁵选自：

其中：

A”选自-H、-NR⁴ ₂、-CONR⁴ ₂、-CO₂R³、卤代、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆全卤代烷基、C₁-C₆卤代烷基、芳基、-CH₂OH、-CH₂NR⁴ ₂、-CH₂CN、-CN、-C(S)NH₂、-OR³、-SR³、-N₃、-NHC(S)NR⁴ ₂和-NHAc；

B”和D”独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)SR³、-SO₂R¹¹、-S(O)R³、-CN、-NR⁹ ₂、-OR³、-SR³、全卤代烷基和卤代，除-H、-CN、全卤代烷基和卤代外，所有其他基团均任选被取代；

E”选自-H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₄-C₆脂环基、烷氧基烷基、-C(O)OR³、-CONR⁴ ₂、-CN、-NR⁹ ₂、-OR³、-SR³、C₁-C₆全卤代烷基和卤代，除H、-CN、全卤代烷基和卤代外，所有基团均任选被取代；和

每个R³独立选自C₁-C₆烷基、C₆芳基、C₃-C₆杂芳基、C₃-C₈脂环基、C₂-C₇杂脂环基、C₇-C₁₀芳烷基和C₄-C₉杂芳烷基；

每个R⁴和R⁹独立选自-H和C₁-C₂烷基；

X选自-杂芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-和-烷氧基羰基-；

每个R¹¹选自-NR⁴ ₂、-OH、-OR³、C₁-C₆烷基、C₆芳基和C₃-C₆杂芳基。

更优选其中X为-杂芳基-或-烷氧基羰基-的化合物。

特别优选式V-1-A和式V-2-A化合物，其中：

A”选自-NH₂、-CONH₂、卤代、-CH₃、-CF₃、-CH₂-卤代、-CN、-OCH₃、-SCH₃和-H；

B”选自-H、-C(O)R¹¹、-C(O)SR³、烷基、芳基、脂环基、卤代、-CN、-SR³、OR³和-NR⁹ ₂；

D”选自-H、-C(O)R¹¹、-C(O)SR³、-NR⁹ ₂、烷基、芳基、脂环基、卤代和-SR³；

E”选自-H、C₁-C₆烷基、低级脂环基、卤代、-CN、-C(O)OR³和-SR³。

也优选式V-1、V-2、V-1-A和V-2-A化合物，其中

选自

和

其中：

C*具有S型立体化学构型；

R¹⁸和R¹⁵独立选自H和甲基；

每个R¹²和R¹³独立选自-H、甲基、i-丙基、i-丁基和苄基，或者R¹²和R¹³通过2-5个碳原子相连形成环烷基；

n为1；

R¹⁴为-OR¹⁷；

R¹⁶为-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴；和

R¹⁷选自甲基、乙基、丙基、苯基和苄基。

也特别优选其中R⁵选自下面结构的化合物：

也特别优选其中R⁵选自下面的结构的化合物：

也特别优选其中R⁵选自下面的结构的化合物：

在一个特别优选的方面，R⁵为：

B”选自-H、-C(O)R¹¹、-C(O)SR³、烷基、芳基、脂环基、卤代、-CN、-SR³、OR³和-NR⁹ ₂；和

X选自-杂芳基-、-烷氧基羰基-和-烷基氨基羰基-，所有这些基团任选被取代。

更优选其中X选自亚甲基氧基(methylenoxy)羰基和呋喃-2，5-二基的化合物及其药学上可接受的盐和前体药物。更优选这样的化合物，其中A”为-NH₂，X为呋喃-2，5-二基且B”为-S(CH₂)₂CH₃；其中A”为-NH₂，X为呋喃-2，5-二基且B”为-CH₂-CH(CH₃)₂；其中A”为-NH₂，X为呋喃-2，5-二基且B”为-COOEt；其中A”为-NH₂，X为呋喃-2，5-二基且B”为-SMe；或者其中A”为-NH₂，X为亚甲基氧基羰基且B”为-CH(CH₃)₂。

特别优选的FBP酶抑制剂为下式的化合物：

最优选的化合物为这样的噻唑类，其中A”为-NH₂，X为呋喃-2，5-二基且B”为-S(CH₂)₂CH₃，其中

为

或

其中C*具有S型立体化学。

还最优选的化合物为这样的噻唑类，其中A”为-NH₂，X为呋喃-2，5-二基且B”为-CH₂-CH(CH₃)₂。特别优选这样的化合物，其中

为

或

或

其中C*具有S型立体化学。

在另一个优选的方面，本发明涉及这样的化合物及其药学上可接受的前体药物和盐，其中R⁵为

其中X选自呋喃-2，5-二基和亚甲基氧基羰基，A”为-NH₂。更优选其中X为呋喃-2，5-二基且B”为-SCH₂CH₂CH₃的化合物。

其中A”为-NH₂，E”和D”为-H，B”选自环丙基和正丙基，X选自呋喃-2，5-二基和亚甲基氧基羰基。

其中A”为-NH₂，D”为-H，B”选自环丙基和正丙基，X选自呋喃-2，5-二基和亚甲基氧基羰基。

优选的X基团包括-杂芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷氨基羰基-和-烷氧基羰基。更优选-杂芳基-和-烷氨基羰基-。

优选式IA化合物。

也优选式XII、XIII和XIV化合物：

更优选式XII或XIV化合物：

优选的A”基团包括-NH₂、-CONH₂、卤代、-CH₃、-CF₃、-CH₂-卤代、-CN、-OCH₃、-SCH₃和-H。更优选的A”基团包括-NH₂、-Cl、-Br和-CH₃。

优选的B”基团包括-H、-C(O)R¹¹、-C(O)SR³，烷基，芳基，脂环基，卤代、-CN、-SR³、-NR⁹ ₂和-OR³。更优选-H、-C(O)OR³、-C(O)SR³，C₁-C₆烷基，脂环基，卤代，杂芳基和-SR³。

优选的D”基团包括-H、-C(O)R¹¹、-C(O)SR³，烷基，芳基，脂环基，卤代、-NR⁹ ₂和-SR³。更优选-H、-C(O)OR³，低级烷基，脂环基和卤代。

优选的E”基团包括-H，C₁-C₆烷基，低级脂环基，卤素、-CN、-C(O)OR³、-SR³和-CONR⁴ ₂。更优选-H、-Br和-Cl。

优选的R¹⁸基团包括-H，甲基和乙基。更优选-H和甲基。特别优选-H。

优选的化合物包括这样的化合物，即其中R¹²和R¹³分别独立选自-H，甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基、-CH₂CH₂-SCH₃，苯基和苄基，或者R¹²和R¹³通过2-5个碳原子链相连一起形成环状烷基。更优选R¹²和R¹³分别独立选自-H，甲基，i-丙基，i-丁基和苄基，或者R¹²和R¹³通过2-5个碳原子链相连一起形成环状烷基。还更优选这样的化合物，其中R¹²和R¹³分别独立选自-H，甲基，i-丙基和苄基，或者R¹²和R¹³通过4个碳原子相连一起形成环戊基。特别优选这样的化合物，其中R¹²和R¹³均为-H，均为甲基，或者R¹²为H，R¹³选自甲基，i-丙基和苄基。最优选这样的化合物，其中当n为1，R¹²为-H时，与R¹²和R¹³连接的碳具有S型立体化学。

优选，n为1-2的整数。更优选n为1。

优选的化合物包括这样的化合物，即其中每个R¹⁴独立选自-OR¹⁷和-SR¹⁷；和R¹⁷选自任选取代的甲基，乙基，丙基，t-丁基和苄基。更优选这样的化合物，即其中每个R¹⁴独立选自-OR¹⁷；和R¹⁷选自甲基，乙基，丙基和苄基。最优选这样的化合物，即其中R¹⁷选自乙基和苄基。

优选这样的化合物，即其中R¹⁵不为H。更优选这样的化合物，即其中R¹⁵和R¹⁶独立选自低级烷基和低级芳烷基，或者R¹⁵和R¹⁶通过2-6个原子、任选包括一个选自O、N和S的杂原子的链相连。还更优选这样的化合物，即其中R¹⁵和R¹⁶独立选自C₁-C₆烷基，或者R¹⁵和R¹⁶通过2-6个原子、任选包括一个选自O、N和S的杂原子相连。一方面，特别优选这样的化合物，即其中-NR¹⁵R¹⁶为环状胺。特别优选这样的化合物，即其中-NR¹⁵R¹⁶选自吗啉基和吡咯烷基。

优选这样的化合物，即其中R¹⁶为-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴。特别优选下式的化合物：

其中X选自呋喃-2，5-二基；-烷氧基羰基-和-烷氨基羰基-。

更优选这样的化合物，即其中n为1。特别优选这样的化合物，即当R¹²和R¹³不相同时，那么H₂N-CR¹²R¹³-C(O)-R¹⁴为天然存在的氨基酸的酯或其硫代酯；和R¹⁴选自-OR¹⁷和-SR¹⁷。

更优选这样的化合物，即其中n为1和R¹⁸选自-H，甲基和乙基；

R¹²和R¹³独立选自-H，甲基，i-丙基，i-丁基和苄基，或者通过2-5个碳原子的链相连一起形成环状烷基；

R¹⁴为OR¹⁷；R¹⁷选自甲基，乙基，丙基，t-丁基和苄基；和R¹⁵和R¹⁶独立选自低级烷基和低级芳烷基，或者R¹⁵和R¹⁶通过2-6个原子、任选包括一个选自O和N的杂原子的链相连。

一方面，优选式IA化合物及其药学上可接受的前体药物和盐，其中M为

其中：

G”选自-O-和-S-；

A²、L²、E²和J²选自-NR⁴ ₂、-NO₂、-H、-OR²、-SR²、-C(O)NR⁴ ₂、卤代、-COR¹¹、-SO₂R³、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO₂R⁹、-SO₂NR⁴ ₂、-CN、-S(O)R³、全卤代酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔基和低级脂环基，或者L²和E²或E²和J²一起形成有环的环状基团；

X²选自-CR² ₂-、-CF₂-、-OCR² ₂-、-SCR² ₂-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-O-和-CR² ₂-NR¹⁹-，且其中与磷相连的原子为碳原子；前提是X²不被下列基团取代：-COOR²、-SO₃H或-PO₃R² ₂；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂和-OR²；

R¹⁹选自低级烷基、-H和-COR²。

更优选这样的化合物，即其中G”为-S-。最优选这样的化合物，即其中A²、L²、E²和J²独立选自-H、-NR⁴ ₂、S-C≡N、卤素、-OR³、羟基、-烷基(OH)、芳基、烷氧基羰基、-SR³、低级全卤代烷基和C₁-C₅烷基，或者L²和E²一起形成成环的环状基团。更优选A²、L²、E²和J²独立选自-H、-NR⁴ ₂、-S-C≡N、卤素、低级烷氧基、羟基、低级烷基(羟基)、低级芳基和C₁-C₅烷基，L²和E²一起形成成环的环状基团。

最优选的A²基团包括-NH₂、-H、卤代和C₁-C₅烷基。

最优选的L²和E²独立选自-H、-S-C≡N、低级烷氧基、C₁-C₅烷基、低级烷基(羟基)、低级芳基和卤素，或者L²和E²一起形成含有另外的4个碳原子的成环的环状基团。

最优选的J²基团包括-H和C₁-C₅烷基。

优选的X²基团包括-CF₂-、-CH₂-、-C(O)-O-、-CH₂-O-、-CH₂-S-、-CH₂-NH-和-CH₂-N(C(O)CH₃)-。更优选-CH₂-O-、-CH₂-S-和-CH₂-N(C(O)CH₃)-。最优选-CH₂-O-。

在一个优选的方面，包括这样的化合物及其药学上可接受的盐和前体药物，其中A²选自-H、-NH₂、-CH₃、-Cl和-Br；

L²为-H、低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、-亚链烯基-OH，或者L²与E²一起形成环状基团，所述环状基团选自芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；E²选自H、低级烷基、卤素、SCN、低级烷氧基羰基和低级烷氧基，或者L²与L²一起形成环状基团，所述环状基团选自芳基、环状烷基、杂芳基和杂环烷基；J²选自H、卤素和低级烷基；

G”为-S-；

X²为-CH₂-O-。

更优选这样的化合物，即其中R¹⁸选自-H，甲基和乙基；

R¹²和R¹³独立选自-H，甲基，i-丙基，i-丁基和苄基，或者通过2-5个碳原子相连一起形成环状烷基；

R¹⁴为-OR¹⁷；

R¹⁷选自甲基，乙基，丙基，t-丁基和苄基；和

R¹⁵和R¹⁶独立选自低级烷基和低级芳烷基，或者R¹⁵和R¹⁶通过2-6原子、任选包括1个选自O和N的杂原子相连。

还更优选这样的化合物，其中A²为NH₂，L²选自-Et和-Cl，E²选自-SCN、-Et和-Br，J²为-H。特别优选这样的化合物，即其中

选自

和

其中C*具有S型立体化学。

优选的化合物包括这样的化合物，即其中R¹²和R¹³分别独立选自-H，甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基、-CH₂CH₂-SCH₃，苯基和苄基，或者R¹²和R¹³通过2-5个碳原子一起形成环状烷基。更优选R¹²和R¹³分别独立选自-H，甲基，i-丙基，i-丁基和苄基，或者R¹²和R¹³通过2-5个碳原子一起形成环状烷基。还更优选这样的化合物，即其中R¹²和R¹³分别独立选自-H，甲基，i-丙基和苄基，或者R¹²和R¹³通过4个碳原子相连一起形成环戊基。特别优选这样的化合物，即其中R¹²和R¹³均为-H，均为甲基，或者R¹²为H而R¹³选自甲基，i-丙基和苄基。最优选这样的化合物，即当n为1，R¹²为-H时，那么与R¹²和R¹³连接的碳具有S型立体化学。

优选，n为1-2的整数。更优选n为1。

优选的化合物包括这样的化合物，即其中每个R¹⁴独立选自-OR¹⁷和-SR¹⁷；和R¹⁷选自任选取代的甲基，乙基，丙基，t-丁基和苄基。更优选这样的化合物，即其中每个R¹⁴独立选自-OR¹⁷；R¹⁷选自甲基，乙基，丙基和苄基。最优选这样的化合物，即其中R¹⁷选自乙基和苄基。

优选这样的化合物，即其中R¹⁵不为H。更优选这样的化合物，即其中R¹⁵和R¹⁶独立选自低级烷基和低级芳烷基，或者R¹⁵和R¹⁶通过2-6原子、任选包括一个选自O、N和S的杂原子相连。还更优选这样的化合物，即其中R¹⁵和R¹⁶独立选自C₁-C₆烷基，或者R¹⁵和R¹⁶通过2-6原子、任选包括一个选自O、N和S的杂原子相连。一方面，特别优选这样的化合物，即其中-NR¹⁵R¹⁶为环状胺。特别优选这样的化合物，即其中-NR¹⁵R¹⁶选自吗啉基和吡咯烷基。

优选这样的化合物R¹⁶为-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴。

更优选这样的化合物，其中n为1，R¹⁸选自-H，甲基和乙基；

R¹⁴为-OR¹⁷；

R¹⁷选自甲基，乙基，丙基，t-丁基和苄基；和

R¹⁵和R¹⁶独立选自低级烷基和低级芳烷基，或者R¹⁵和R¹⁶通过2-6原子、任包括1个选自O和N的杂原子的链相连。特别优选的具有下式的化合物：

更优选这样的化合物，即其中n为1。特别优选这样的化合物，即其中当R¹²和R¹³不相同时，那么H₂N-CR¹²R¹³-C(O)-R¹⁴为天然存在的氨基酸酯或者硫代酯；且R¹⁴选自-OR¹⁷和-SR¹⁷。

一方面，优选式IA或式I的化合物及其药学上可接受的前体药物和盐，其中M为

其中：

A、E和L选自-NR⁸ ₂、-NO₂、-H、-OR⁷、-SR⁷、-C(O)NR⁴ ₂，卤代、-COR¹¹、-SO₂R³，胍，脒、-NHSO₂R²⁵、-SO₂NR⁴ ₂、-CN，亚砜，全卤代酰基，全卤代烷基，全卤代烷氧基，C₁-C₅烷基，C₂-C₅链烯基，C₂-C₅炔基和低级脂环基，或者A和L一起形成环状基团，或者L和E一起形成环状基团，或者E和J一起形成环状基团，所述环状基团包括芳基，环状烷基和杂环基；

J选自-NR⁸ ₂、-NO₂、-H、-OR⁷、-SR⁷、-C(O)NR⁴ ₂，卤代、-C(O)R¹¹、-CN，磺酰基，亚砜，全卤代烷基，羟基烷基，全卤代烷氧基，烷基，卤代烷基，氨基烷基，链烯基，炔基，脂环基，芳基和芳烷基，或者与Y一起形成环状基团，所述环状基团包括芳基，环状烷基和杂环烷基；

X³选自-烷基(羟基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂环基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷氨基羰基氨基-，所有基团任选被取代；前提是X³不被下列基团取代：-COOR²、-SO₃H或-PO₃R² ₂；

Y³选自-H，烷基，链烯基，炔基，芳基，脂环基，芳烷基，芳氧基烷基，烷氧基烷基、-C(O)R³、-S(O)₂R³、-C(O)-R¹¹、-CONHR³、-NR² ₂和-OR³，除H外，所有其他基团任选被取代；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基，芳基，脂环基和芳烷基；

R²⁵选自低级烷基，低级芳基，低级芳烷基和低级脂环基；

R⁷独立选自-H，低级烷基，低级脂环基，低级芳烷基，低级芳基和-C(O)R¹⁰；

R⁸独立选自-H，低级烷基，低级芳烷基，低级芳基，低级脂环基、-C(O)R¹⁰，或者它们一起形成二配位烷基；

每个R⁹独立选自-H，烷基，芳烷基和脂环基，或者R⁹和R⁹一起形成环状烷基；

R¹⁰选自-H，低级烷基、-NH₂，低级芳基和低级全卤代烷基；

R¹¹选自烷基，芳基、-NR² ₂和-OR²。

另一方面，本发明提供如上所述的式I或式IA化合物，前提还包括：

a)当X³为烷基或者亚烷基(链烯，alkene)时，那么A为-N(R⁸ ₂)；

b)X³不是被膦酸酯和酸取代的烷基胺和烷氨基烷基；和

c)A，L，E，J和Y³一起仅能形成0-2个环状基团。

更优选这样的化合物，即其中X³不是-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-和-烷硫基-。特别优选这样的化合物，即其中还包括前提：当X³为芳基或者烷基芳基时，所述芳基或者烷基芳基不是通过1，4-与6元芳环连接(linked 1，4through a six-membered aromatic ring)。

特别优选的苯并咪唑化合物包括这样的化合物，其中A，L和E独立选自-H、-NR⁸ ₂、-NO₂，羟基，卤素、-OR⁷，烷氨基羰基、-SR⁷，低级全卤代烷基和C₁-C₅烷基，或者E和J一起形成环状基团；且其中J选自-H，卤素，低级烷基，低级羟基烷基、-NR⁸ ₂，低级R⁸ ₂N-烷基，低级卤代烷基，低级全卤代烷基，低级链烯基，低级炔基，低级芳基，杂环基和脂环基；和其中Y选自脂环基和低级烷基；X³选自-杂芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷氨基羰基-和-烷氧基羰基-。更优选这样的化合物，即其中：

R¹⁸选自-H，甲基和乙基；

R¹⁴为-OR¹⁷；

R¹⁷选自甲基，乙基，丙基，t-丁基和苄基；和

R¹⁵和R¹⁶独立选自低级烷基和低级芳烷基，或者R¹⁵和R¹⁶通过2-6原子、任选包括1个选自O和N的杂原子相连。最优选这样的化合物，即其中A选自-H、-NH₂、-F和-CH₃；

L选自-H、-F、-OCH₃，Cl和CH₃；

E选自-H和-Cl；

J选自-H，卤代，C₁-C₅羟基烷基，C₁-C₅卤代烷基，C₁-C₅R⁸ ₂N-烷基，C₁-C₅脂环基和C₁-C₅烷基；

X³选自-CH₂OCH₂-、-亚甲基氧基羰基-和-呋喃-2，5-二基-；和

Y为低级烷基。

还更优选这样的苯并咪唑，其中A为-NH₂，L为-F，E为-H，J为乙基，Y为异丁基和X³为-呋喃-2，5-二基-；或者

其中A为-NH₂，L为-F，E为-H，J为N，N-二甲基氨基丙基，Y为异丁基和X³为-呋喃-2，5-二基-。

特别优选这样的化合物，即其中

选自

和

其中C*具有S型立体化学。

一方面，本发明优选这样的式III化合物及其药学上可接受的前体药物和盐：

其中：

A、E和L选自-NR⁸ ₂、-NO₂、-H、-OR⁷、-SR⁷、-C(O)NR⁴ ₂，卤代、-COR¹¹、-SO₂R³，胍，脒、-NHSO₂R²⁵、-SO₂NR⁴ ₂、-CN，亚砜，全卤代酰基，全卤代烷基，全卤代烷氧基，C₁-C₅烷基，C₂-C₅链烯基，C₂-C₅炔基和低级脂环基，或者A和L一起形成环状基团，或者L和E一起形成环状基团，或者E和J一起形成环状基团，所述环状基团选自芳基，环状烷基和杂环基；

J选自-NR⁸ ₂、-NO₂、-H、-OR⁷、-SR⁷、-C(O)NR⁴ ₂，卤代、-C(O)R¹¹、-CN，磺酰基，亚砜，全卤代烷基，羟基烷基，全卤代烷氧基，烷基，卤代烷基，氨基烷基，链烯基，炔基，脂环基，芳基和芳烷基，或者与Y³一起形成环状基团，所述环状基团选自芳基，环状烷基和杂环烷基；

Y独立选自-O-和-NR⁶，前提是：

当Y为-O-时，连接于-O-上的R¹独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的脂环基，其中所述环状部分含有碳酸根或硫代碳酸根，任选取代的芳烷基、-C(R²)₂OC(O)NR² ₂、-NR²-C(O)-R³、-C(R²)₂-OC(O)R³、-C(R²)₂-O-C(O)OR³、-C(R²)₂OC(O)SR³、-烷基-S-C(O)R³、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；

当Y为-NR⁶-时，那么连接于-NR⁶-上的R¹独立选自-H、-[CR²)₂]_q-COOR³、-C(R⁴)₂COOR³、-[C(R²)₂]_q-C(O)SR和-亚环烷基-COOR³，其中q为1或2；

当Y独立选自-O-和-NR⁶时，形成环状基团，或者R¹和R¹一起形成下式的基团：

其中：

Z选自-CHR²OH、-CHR²OC(O)R³、-CHR²OC(S)R³、-CHR²OC(S)OR³、-CHR²OC(O)SR³、-CHR²OCO₂R³、-OR²、-SR²、-CHR²N₃、-CH₂芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR² ₂)OH、-CH(C≡CR²)OH、-R²、-NR² ₂、-OCOR³、-OCO₂R³、-SCOR³、-SCO₂R³、-NHCOR²、-NHCO₂R³、-CH₂NH芳基、-(CH₂)_p-OR²和-(CH₂)_p-SR²，其中p为2或3的整数；或者

Z²选自-CHR²OH、-CHR²OC(O)R³、-CHR²OC(S)R³、-CHR²OCO₂R³、-CHR²OC(O)SR³、-CHR²OC(S)OR³、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR² ₂)OH、-CH(C≡CR)²OH、-SR²、-CH₂NH芳基、-CH₂芳基；或者

c)Z’选自-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³；

D’为-H；

D”选自-H、烷基、-OR²、-OH和-OC(O)R³；

前提是：

a)V、Z、W、W’不全是-H，且V²、Z²、W²、W”不全是-H；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

R²⁵选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基和低级脂环基；

R⁷独立选自-H、低级烷基、低级脂环基、低级芳烷基、低级芳基和-C(O)R¹⁰；

R⁸独立选自-H、低级烷基、低级芳烷基、低级芳基、低级脂环基、-C(O)R¹⁰，或者一起形成二配位烷基；

R⁹选自烷基、芳烷基和脂环基；

R¹⁰选自-H、低级烷基、-NH₂、低级芳基和低级全卤代烷基；

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂和-OR²；

n为1-3的整数；

R¹⁸独立选自H、低级烷基、芳基、芳烷基，或者与R¹²通过1-4个碳原子相连一起形成环状基团；

R¹²和R¹³分别独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有这些基团任选被取代，或者R¹²和R¹³通过2-6个碳原子、任选包括一个选自O、N和S的杂原子相连一起形成环状基团；

R¹⁵选自-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者R¹⁵与R¹⁶通过2-6个原子相连形成环状基团，所述环状基团任选包括1个选自O、N和S的杂原子；

R¹⁶选自-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者与R¹⁵通过2-6个原子相连形成环状基团，所述环状基团任选包括1个选自O、N和S的杂原子；

每个R¹⁷独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者当R¹⁴为-N(R¹⁷)₂时，两个R¹⁷通过2-6个原子相连形成环状基团，所述环状基团任选包括1个选自O、N和S的杂原子；

R²⁰选自-H、低级R³和-C(O)-低级R³。

在式III中，优选的A、L和E基团包括-H、-NR⁸ ₂、-NO₂，羟基，烷氨基羰基，卤素、-OR⁷、-SR⁷，低级全卤代烷基和C₁-C₅烷基，或者E和J一起形成环状基团。此类环状基团可以为芳族环状烷基，或者为杂环烷基，且可任选被取代。适合的芳族基团包括噻唑。特别优选的A，L和E基团为-NR⁸ ₂、-H，羟基，卤素，低级烷氧基，低级全卤代烷基和低级烷基。

在式III中，优选的A基团包括：-NR⁸ ₂、-H，卤素，低级全卤代烷基和低级烷基。

在式III中，优选的L和E基团包括-H，低级烷氧基，低级烷基和卤素。

在式III中，优选的J基团包括-H，卤素，低级烷基，低级羟基烷基、-NR⁸ ₂，低级R⁸ ₂N-烷基，低级卤代烷基，低级全卤代烷基，低级链烯基，低级炔基，低级芳基，杂环基和脂环基，或者与Y³一起形成环状基团。此类环状基团可以是芳族环状烷基或者杂环基，且可任选被取代。特别优选的J基团包括-H，卤素和低级烷基，低级羟基烷基、-NR⁸ ₂，低级R⁸ ₂N-烷基，低级卤代烷基，低级链烯基，脂环基和芳基。特别优选脂环基和低级烷基。

在式III中，优选的X³基团包括-烷基-、-炔基-、-芳基-、-烷氧基烷基-、-烷硫基-、-烷氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-1，1-二卤代烷基-、-羰基烷基-和-烷基(OH)-。特别优选-杂芳基-、-烷氨基羰基-、-1，1-二卤代烷基-和-烷氧基烷基-。还特别优选-杂芳基-、-烷氨基羰基-和-烷氧基烷基-。特别优选-甲基氨基羰基-、-甲氧基甲基-和-呋喃-2，5-二基-。

在另一个优选的方面，当X³为芳基或者烷基芳基时，这些基团不通过1，4-与6元芳环相连。

式III中，优选的Y³基团包括-H，烷基，芳烷基，芳基和脂环基，除H外，所有其他基团任选被取代。特别优选低级烷基和脂环基。

优选的R⁴和R⁷基团包括-H和低级烷基。

在式III化合物的一个优选方面，A，L和E独立为-H，低级烷基，羟基，卤素，低级烷氧基，低级全卤代烷基和-NR⁸ ₂；X³为-芳基-、-烷氧基烷基-、-烷基-、-烷硫基-、-1，1-二卤代烷基-、-羰基烷基-、-烷基(羟基)-、-烷氨基羰基-和-烷基羰基氨基-；和R⁴和R⁷分别独立为-H和低级烷基。特别优选这样的化合物，其中A，L和E独立为-H，低级烷基，卤素和-NR⁸ ₂；J为-H，卤素，卤代烷基，羟基烷基，R⁸ ₂N-烷基，低级烷基，低级芳基，杂环基和脂环基，或者与Y³一起形成环状基团；和X³为-杂芳基-、-烷氨基羰基-、-1，1-二卤代烷基-和-烷氧基烷基-。特别优选这样的化合物，其中A为-H、-NH₂、-F和-CH₃，L为-H、-F、-OCH₃、-Cl和-CH₃，E为-H和-CH₃，J为-H，卤代，C₁-C₅羟基烷基，C₁-C₅卤代烷基，C₁-C₅R⁸ ₂N-烷基，C₁-C₅脂环基和C₁-C₅烷基，X³为-CH₂OCH₂-和-呋喃-2，5-二基-，且Y³为低级烷基。最优选下列化合物及其盐，和前体药物及其盐，其中：

1)A为-NH₂，L为-F，E为-H，J为-H，Y³为异丁基，X³为-呋喃-2，5-二基-；

2)A，L和J为-H，E为-Cl，Y³为异丁基，X³为-呋喃-2，5-二基-；

3)A为-NH₂，L为-F，E和J为-H，Y³为环丙基甲基和X³为-呋喃-2，5-二基-；

4)A为-NH₂，L为-F，E为-H，J为乙基，Y³为异丁基和X³为-呋喃-2，5-二基-；

5)A为-CH₃，L为-Cl，E和J为-H，Y³为异丁基和X³为-呋喃-2，5-二基-；

6)A为-NH₂，L为-F，E为-H，J为-Cl，Y³为异丁基和X³为-呋喃-2，5-二基-；

7)A为-NH₂，L为-F，E为-H，J为-Br，Y³为异丁基和X³为-CH₂OCH₂-；和

8)A、L、E和J为-CH₃，Y³为环丙基甲基和X³为-呋喃-2，5-二基-。

还特别优选这样的化合物，其中A为-NH₂，L为-F，E为-H，J为溴代丙基，溴代丁基，氯代丁基，环丙基，羟基丙基，或者N，N-二甲基氨基丙基和X³为-呋喃-2，5-二基-。优选的前体药物或其盐酸盐中，R¹为新戊酰氧基甲基。

另一方面，优选这样的式I或者I-A化合物及其药学上可接受的前体药物和盐，其中M为

其中

Z⁶选自烷基和卤素，

U⁶和V⁶独立选自氢，羟基，酰氧基，或者一起形成含有至少一个氧的低级环状基团；

W⁶选自氨基和低级烷基氨基。

本发明的再一方面为式VI化合物：

其中

Z⁶选自烷基和卤素，

W⁶选自氨基和低级烷氨基；

Y独立选自-O-和-NR⁶，前提是：

当Y为-NR⁶-时，那么连接于-NR⁶-上的R¹独立选自-H、-[C(R²)₂]_q-COOR³、-C(R⁴)₂COOR³、-[C(R²)₂]_q-C(O)SR和-亚环烷基-COOR³，其中q为1或2；

当Y独立选自-O-和-NR⁶时，R¹和R¹一起为烷基-S-S-烷基-和形成环状基团，或者R¹和R¹一起形成：

其中：

Z²选自-CHR²OH、-CHR²OC(O)R³、-CHR²OC(S)R³、-CHR²OCO₂R³，-CHR²OC(O)SR³、-CHR²OC(S)OR³、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR² ₂)OH、-CH(C≡CR²)OH、-SR²、-CH₂NH芳基、-CH₂芳基；或者

c)Z’选自-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³；

D’为-H；

D”选自-H、烷基、-OR²、-OH和-OC(O)R³；

前提是：

a)V、Z、W、W’不全是-H，且V²、Z²、W²、W”不全是-H；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

每个R⁴独立选自-H、亚烷基、-亚烷基芳基和芳基，或者R⁴和R⁴通过2-6个原子、任选包括1个选自O、N和S的杂原子相连；

n为1-3的整数；

R¹⁸独立选自H、低级烷基、芳基、芳烷基，或者R¹⁸与R¹²通过1-4个碳原子相连一起形成环状基团；

R¹²和R¹³分别独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有这些基团任选被取代，或者R¹²和R¹³通过2-6个碳原子、任选包括1个选自O、N和S的杂原子相连一起形成环状基团；

R¹⁵选自-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者R¹⁵与R¹⁶通过2-6个原子相连一起形成环状基团，该环状基团任选包括1个选自O、N和S的杂原子；

R¹⁶选自-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴、-H、低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者R¹⁵与R¹⁶通过2-6个原子相连一起形成环状基团，该环状基团任选包括1个选自O、N和S的杂原子；

R²⁰选自-H、低级R³和-C(O)-低级R³。

另一方面，本发明提供这样的式I和式IA，其中M为：

其中：

A²选自-NR⁸ ₂、-NHSO₂R³、-OR²⁵、-SR²⁵、卤素、低级烷基、-CON(R⁴)₂、胍、脒、-H和全卤代烷基；

E²选自-H、卤素、低级烷硫基、低级全卤代烷基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、-CN和-NR⁷ ₂；

X³选自-烷基(羟基)-；-烷基-；-炔基-；-芳基-；-羰基-烷基-；-1，1-二卤代烷基-；-烷氧基烷基-；-烷基氧基-；-烷硫基烷基-；-烷硫基-；-烷基氨基羰基-；-烷基羰基氨基-；脂环基-；-芳烷基-；-烷基芳基-；-烷氧基羰基-；-羰基氧基烷基-；-烷氧基羰基氨基-和-烷氨基羰基氨基-，所有这些基团均可被取代，前提是X³不被下列基团取代：-COOR²、-SO₃H或-PO₃R² ₂；

Y³选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环基、芳烷基、芳基氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R³、-S(O)₂R³、-C(O)-R¹¹、-CONHR³、-NR² ₂和-OR³，除氢外，所有的基团均可被取代；

每个R⁴独立选自-H和烷基，或者两个R⁴一起形成环状烷基；

R²⁵选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基和低级脂环基；

每个R⁷独立选自-H、低级烷基、低级脂环基、低级芳烷基、低级芳基和-C(O)R¹⁰；

每个R⁸独立选自-H、低级烷基、低级芳烷基、低级芳基、低级脂环基、-C(O)R¹⁰，或者两个R⁸一起形成二配位烷基；

R¹⁰选自-H、低级烷基、-NH₂、低级芳基和低级全卤代烷基；且

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂和-OR²。

另一方面，本发明优选这样的式II化合物及其药学上可接受的前体药物和盐：

其中

Y独立选自-O-和-NR⁶，前提是：

当Y为-O-时，连接于-O-上的R¹独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的脂环基，其中所述环状部分含有碳酸根或硫代碳酸根，任选取代的-芳烷基、-C(R²)₂OC(O)NR² ₂、-NR²-C(O)-R³、-C(R²)₂-OC(O)R³、-C(R²)₂-O-C(O)OR³、-C(R²)₂OC(O)SR³、-烷基-S-C(O)R³、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；

其中：

c)Z’选自-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³；

D’为-H；

D”选自-H、烷基、-OR²、-OH和-OC(O)R³；

前提是：

a)V、Z、W、W’不全是-H，且V²、Z²、W²、W”不全是-H；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

R²⁵选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基和低级脂环基；

R⁷独立选自-H、低级烷基、低级脂环基、低级芳烷基、低级芳基和-(CO)R¹⁰；

R⁸独立选自-H、低级烷基、低级芳烷基、低级芳基、低级脂环基、-C(O)R¹⁰，或者两个R⁸形成二配位烷基；

R⁹选自烷基、芳烷基和脂环基；

R¹⁰选自-H、低级烷基、-NH₂、低级芳基和低级全卤代烷基；和

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂和-OR²；

n为1-3的整数；

每个R¹⁷独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者当R¹⁴为-N(R¹⁷)₂时，两个R¹⁷通过2-6个原子相连一起形成环状基团，所述环状基团任选包括1个选自O、N和S的杂原子；

R²⁰选自-H、低级R³和-C(O)-低级R³。

在式II中，优选的A²基团包括-NR⁸ ₂，低级烷基，低级全卤代烷基，低级烷氧基和卤素。特别优选-NR⁸ ₂和卤素。特别优选-NR⁸ ₂。最优选-NH₂。

在式II中，优选的E²基团包括-H，卤素，低级全卤代烷基、-CN，低级烷基，低级烷氧基和低级烷硫基。特别优选的E²基团包括-H、-SMe、-Et和-Cl。特别优选-H和-SCH₃。

在式II中，优选的X³基团包括-烷基-、-炔基-、-烷氧基烷基-、-烷硫基-、-芳基-、-1，1-二卤代烷基-、-羰基烷基-、-杂芳基-、-烷基羰基氨基-和-烷氨基羰基。特别优选被1-3个选自卤素和-OH的取代基取代的-烷基-。特别优选-烷氨基羰基-、-烷氧基烷基-和-杂芳基-。优选的-烷氧基烷基-基团包括-甲氧基甲基-。优选的-杂芳基-基团包括任选被取代的-呋喃-2，5-二基-。

在式II中，优选的Y³基团包括芳烷基，脂环基，烷基和芳基，所有基团任选被取代。特别优选为低级烷基。特别优选的Y³基团包括(2-萘基)甲基，环己基乙基，苯基乙基，壬基，环己基丙基，乙基，环丙基甲基，环丁基甲基苯基，(2-甲基)丙基，新戊基，环丙基，环戊基，(1-咪唑基)丙基，2-乙氧基苄基，1-羟基-2，2-二甲基丙基，1-氯代-2，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丁基，2-(螺-3’，3’-二甲基环己-4-烯基)丙基和1-甲基新戊基。特别优选新戊基和异丁基。

优选的R⁴和R⁷基团为-H和低级烷基。特别优选-H和甲基。

在另一个优选的方面，A²为-NR⁸ ₂或者卤素，E²为-H，卤素、-CN，低级烷基，低级全卤代烷基，低级烷氧基，或者低级烷硫基，X³为-烷基-、-烷氧基烷基-、-炔基-、-1，1-二卤代烷基-、-羰基烷基-、-烷基(OH)-、-烷基羰基氨基-、-烷氨基羰基-、-烷硫基-、-芳基-或-杂芳基-和R⁴和R⁷为-H或者低级烷基。特别优选这样的化合物，其中Y³为芳烷基，芳基，脂环基，或者烷基。

在另一个优选的方面，A²为-NR⁸ ₂，E²为-H，Cl-或甲硫基，X³为任选取代的-呋喃-2，5-二基-或-烷氧基烷基-。特别优选这样的化合物，其中A²为-NH₂，X³为-呋喃-2，5-二基-或-甲氧基甲基-，Y³为低级烷基。最优选这样的化合物，其中E²为H，X³为-呋喃-2，5-二基-，Y³为新戊基；或者E²为-SCH₃，X³为-呋喃-2，5-二基-，Y³为异丁基；或者E²为-H，X³为-呋喃-2，5-二基-，Y³为1-(3-氯代-2，2-二甲基)-丙基。

特别优选这样的化合物，其中R¹为-CH₂O-C(O)-C(CH₃)₃。

在本发明的一个方面，优选式I或式IA化合物或其药学上可接受的前体药物或盐，M为：

其中

B⁵选自-NH-、-N＝和-CH＝；

D⁵选自

Q⁵选自-C＝和-N-；

前提是：

当B⁵为-NH-时，Q⁵为-C＝且D⁵为

当B⁵为-CH＝时，Q⁵为-N-且D⁵为

和

当B⁵为-N＝时，D⁵为

和Q⁵为-C＝；

A、E和L独立选自-NR⁸ ₂、-NO₂、-H、-OR⁷、-SR⁷、-C(O)NR⁴ ₂、卤代、-COR¹¹、-SO₂R³、胍、脒、-NHSO₂R²⁵、-SO₂NR⁴ ₂、-CN、亚砜、全卤代酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔基和低级脂环基，或者A和L一起形成环状基团，或者L和E一起形成环状基团，或者E和J一起形成环状基团，所述环状基团选自芳基、环状烷基和杂环基；

J选自-NR⁸ ₂、-NO₂、-H、-OR⁷、-SR⁷、-C(O)NR⁴ ₂、卤代、-C(O)R¹¹、-CN、磺酰基、亚砜、全卤代烷基、羟基烷基、全卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基烷基、链烯基、炔基、脂环基、芳基和芳烷基，或者与Y³一起形成选自下列的基团的环状基团：芳基、环状烷基和杂环烷基；

X³选自-烷基(羟基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷基氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂环基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷氨基羰基氨基-，所有这些基团均可被取代；前提是X³不被下列基团取代：-COOR²、-SO₃H或-PO₃R² ₂；

Y³选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环基、芳烷基、芳基氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R³、-S(O)₂R³、-C(O)-R¹¹、-CONHR³、-NR² ₂和-OR³，除H外，所有基团任选被取代；

R⁴独立选自-H和烷基，或者R⁴和R⁴一起形成环状烷基；

R²⁵选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基和低级脂环基；

R⁸独立选自-H、低级烷基、低级芳烷基、低级芳基、低级脂环基、-C(O)R¹⁰，或者它们一起形成二配位烷基；

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂和-OR³。

优选这样的式IV化合物及其药学上可接受的前体药物和盐：

其中：

B⁵选自-NH-、-N＝和-CH＝；

D⁵选自

Q⁵选自-C＝和-N-；

前提是：

当B⁵为-NH-时，Q⁵为-C＝且D⁵为

当B⁵为-CH＝时，Q⁵为-N-且D⁵为

和

当B⁵为-N＝时，D⁵为

和Q⁵为-C＝；

A、E和L选自-NR⁸ ₂、-NO₂、-H、-OR⁷、-SR⁷、-C(O)NR⁴ ₂，卤代、-COR¹¹、-SO₂R³，胍基，脒基、-NHSO₂R²⁵、-SO₂NR⁴ ₂、-CN，亚砜，全卤代酰基，全卤代烷基，全卤代烷氧基，C₁-C₅烷基，C²-C₅链烯基，C²-C₅炔基和低级脂环基，或者A和L一起形成环状基团，或者L和E一起形成环状基团，或者E和J一起形成环状基团，所述环状基团选自芳基，环状烷基和杂环基；

J选自-NR⁸ ₂、-NO₂、-H、-OR⁷、-SR⁷、-C(O)_nR⁴ ₂，卤代、-C(O)R¹¹、-CN，磺酰基，亚砜，全卤代烷基，羟基烷基，全卤代烷氧基，烷基，卤代烷基，氨基烷基，链烯基，炔基，脂环基，芳基和芳烷基，或者与Y³一起形成环状基团，所述环状基团选自芳基，环状烷基和杂环烷基；

Y独立选自-O-和-NR⁶，前提是：

其中：

c)Z’选自-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³；

D’为-H；

D”选自-H、烷基、-OR²、-OH和-OC(O)R³；

前提是：

a)V、Z、W、W’不全是-H，且V²、Z²、W²、W”不全是-H；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

R²⁵选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基和低级脂环基；

R⁹选自烷基、芳烷基和脂环基；

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂和-OR²；

n为1-3的整数；

R¹⁸独立选自H、低级烷基、芳基、芳烷基，或者R¹²与R¹⁸通过1-4个碳原子相连一起形成环状基团；

R¹⁵选自-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者R¹⁵与R¹⁶通过2-6个原子相连一起形成环状基团，所述环状基团任选包括1个选自O、N和S的杂原子；

R¹⁶选自-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者R¹⁵与R¹⁶通过2-6个原子相连一起形成环状基团，所述环状基团任选包括1个选自O、N和S的杂原子；

R²⁰选自-H、低级R³和-C(O)-低级R³。

在式IV中，优选的A，L和E基团包括-H、-NR⁸ ₂、-NO₂，羟基，卤素、-OR⁷，烷氨基羰基、-SR⁷，低级全卤代烷基和C₁-C₅烷基，或者E和J一起形成环状基团。此类环状基团可以为芳族或环状烷基，可任选被取代。适合的芳族基团包括噻唑。特别优选的A，L和E基团为-NR⁸ ₂、-H，羟基，卤素，低级烷氧基，低级全卤代烷基和低级烷基。

在式IV中，优选的A基团包括-NR⁸ ₂，低级烷基、-H，卤素和低级全卤代烷基。

在式IV中，优选的L和E基团包括-H，低级烷氧基，低级烷基和卤素。

在式IV中，优选的J基团包括-H，卤素，低级烷基，低级羟基烷基、-NR⁸ ₂，低级R⁸ ₂N-烷基，低级卤代烷基，低级全卤代烷基，低级链烯基，低级炔基，低级芳基，杂环基和脂环基，或者与Y³一起形成环状基团。此类环状基团可以是芳族的或者环状烷基，可任选被取代。特别优选的J基团为-H，卤素，低级烷基，低级羟基烷基、-NR⁸ ₂，低级R⁸ ₂N-烷基，低级卤代烷基，低级链烯基，脂环基和芳基。

在式IV中，优选的X³基团包括-烷基-、-炔基-、-烷氧基烷基-、-烷硫基-、-芳基-、-烷氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-1，1-二卤代烷基-、-羰基烷基-和-烷基(OH)-。特别优选-1，1-二卤代烷基-、-烷氨基羰基-、-烷氧基烷基-和-杂芳基-。特别优选的此类化合物中，X³为-杂芳基-、-烷氨基羰基-和-烷氧基烷基-。最优选-甲基氨基羰基-、-甲氧基甲基-和-呋喃-2，5-二基。

在一个优选的方面，X³不是-(C₂-C₃烷基)氨基羰基-。

在式IV中，优选的Y³基团包括-H，烷基，芳基，芳烷基和脂环基，除H外，所有其他基团任选被取代。特别优选的Y³基团包括低级烷基和脂环基。

优选的R⁴和R⁷基团包括-H和低级烷基。

在式IV的一个优选方面，B⁵为NH，D⁵为

且Q⁵为-C＝。在另一个优选的方面，B⁵为-N＝，D⁵为

且Q⁵为-C＝。

在式IV的另一个优选方面，A，L和E独立为-NR⁸ ₂，低级烷基，低级全卤代烷基，低级烷氧基，卤素、-OH或-H，X³为-芳基-、-烷氧基烷基-、-烷基-、-烷硫基-、-1，1-二卤代烷基-、-羰基烷基-、-烷基(羟基)-、-烷氨基羰基-和-烷基羰基氨基-，R⁴和R⁷分别独立为-H或低级烷基。特别优选这样的化合物，其中A，L和E独立为-H，低级烷基，卤素和-NR⁸ ₂；J为-H，卤素，卤代烷基，羟基烷基、-R⁸ ₂N-烷基，低级烷基，低级芳基，杂环基和脂环基，或者与Y³一起形成环状基团；X³为-杂芳基-、-烷氨基羰基-、-1，1-二卤代烷基-和-烷氧基烷基-。特别优选这样的化合物，其中A为-H、-NH₂、-F或-CH₃，L为-H、-F、-OCH₃或-CH₃，E为-H或-CH₃，J为-H，卤代，C₁-C₅羟基烷基，C₁-C₅卤代烷基，C₁-C₅R⁸ ₂N-烷基，C₁-C₅脂环基或者C₁-C₅基，X³为-CH²OCH²-或-呋喃-2，5-二基-；且Y³为低级烷基。优选这样的化合物，其中B⁵为NH，D⁵为

Q⁵为-C＝，或者其中B⁵为-N＝，D⁵为

且Q⁵为C＝。

最优选这样的化合物，其中：

2)A为-NH₂，L为-F，E为-H，J为-Cl，Y³为异丁基，X³为-呋喃-2，5-二基-。

3)A为-H，L为-H，E为-Cl，J为-H，B⁵为-NH，D⁵为

Q⁵为-C＝，和

Y³为异丁基；和

4)A为-CH₃，L为-H，E为-H，J为-H，B⁵为-N＝，D⁵为

Q⁵为-C＝，Y³为异丁基。

特别优选这样的化合物，其中R¹为-CH₂OC(O)-C(CH₃)₃。

另一方面，本发明特别优选这样的化合物，其中A，L和E为-H、低级烷基、卤素或-NR⁸ ₂，J为-H，卤素，低级烷基，低级芳基，杂环基，或者脂环基，或者与Y³一起形成环状基团，X³为-杂芳基-、-烷氨基羰基-或-烷氧基烷基-。

另一方面，优选这样的式V-1或V-2化合物：

其中：

每个G独立选自C、N、O、S和Se，且其中只有一个G为O、S或Se，和最多一个G为N；

每个G′独立选自C和N，其中不超过两个G′为N；

E选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环基、烷氧基烷基、-C(O)OR³、-CONR⁴ ₂、-CN、-NR⁹ ₂、-NO₂、-OR³、-SR³、全卤代烷基、卤代和零，除-H、-CN、全卤代烷基和卤代外，所有其他基团均任选被取代；

J选自-H和零；

X为任选取代的连接基团，该基团通过2-4个原子、包括0-1个选自N、O和S的杂原子将R⁵与磷原子连接，除下述情况外：如果X为脲或氨基甲酸根，那么存在2个杂原子，所述原子的数目是由R⁵和磷原子之间的最短途径确定的，其中所述与磷原子连接的原子为碳原子，且其中：X选自-烷基(羟基)-、-炔基-、-杂芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷基氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷氨基羰基氨基-，所有这些基团均任选被取代；前提是X不被下列基团取代：-COOR²、-SO₃H或-PO₃R² ₂；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂和-OR²；

n为1-3的整数；

R²⁰选自-H、低级R³和-C(O)-低级R³。

前提是：

1)当G′为N时，A、B、D或E分别为零；

2)A和B或A、B、D和E中至少一个不是选自-H或零；

3)当R⁵为6元环时，那么X不是任何两个原子的连接基团、任选取代的-烷基氧基-或任选取代的-烷硫基-；

Y独立选自-O-和-NR⁶，前提是：

其中：

c)Z’选自-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³；

D’为-H；

D”选自-H、烷基、-OR²、-OH和-OC(O)R³；

前提是：

a)V、Z、W、W’不全是-H，且V²、Z²、W²、W”不全是-H。

在一个优选的方面，式V-1和式V-2化合物为这样的化合物，其中：

A”选自-NH₂、-CONH₂，卤代、-CH₃、-CF₃、-CH₂-卤代、-CN、-OCH₃、-SCH₃和-H；

B”选自-H、-C(O)R¹¹、-C(O)SR³、烷基、芳基、脂环基、卤代-CN、-SR³、OR³和-NR⁹ ₂；

D”选自-H、-C(O)R¹¹、-C(O)SR³、-NR⁹ ₂，烷基，芳基，脂环基，卤代和-SR³；

E”选自-H，C₁-C₆烷基，低级脂环基，卤代、-CN、-C(O)OR³和-SR³；

X选自-烷基(羟基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂环基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷氨基羰基氨基-，所有基团任选被取代；

当两个Y基团均为-O-时，那么R¹独立选自任选取代的芳基，任选取代的苄基、-C(R²)₂OC(O)R³、-C(R²)₂OC(O)OR³和-H；或者

当一个Y为-O-时，那么与-O-连接的R¹为任选取代的芳基；和另一个Y为-NR⁶-时，那么与-NR⁶-连接的R¹选自-C(R⁴)₂COOR³和-C(R²)₂COOR³；或者

当Y为-O-或-NR⁶，那么R¹和R¹一起形成：

其中

Z选自-CHR²OH、-CHR²OC(O)R³、-CHR²OC(S)R³、-CHR²OC(S)OR³、-CHR²OC(O)SR³、-CHR²OCO₂R³、-OR²、-SR²、-C HR²N₃、-CH₂芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR² ₂)OH、-CH(C≡CR²)OH、-R²、-NR² ₂、-OCOR³、-OCO₂R³、-S COR³、-SCO₂R³、-NHCOR²、-NHCO₂R³、-CH₂NH芳基、-(CH₂)_p-OR²和-(CH₂)_p-SR²，其中p为2或3的整数；或者

c)Z’选自-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³；

D’为-H；

D”选自-H、烷基、-OR²、-OH和-OC(O)R³；

前提是：

a)V、Z、W、W’不全是-H，且V²、Z²、W²、W”不全是-H；和

b)两个Y基团均不为-NR⁶-；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

R⁶选自-H和低级烷基。

在一个特别优选的方面，式I化合物及其药学上可接受的盐和前体药物中的M为-X-R⁵，在此R⁵为

X选自亚甲基氧基羰基和呋喃-2，5-二基；至少一个Y基团为-O-。更优选这样的化合物，即其中当Y为-O-时，那么与-O-连接的R¹独立选自-H、任选取代的苯基、-CH₂OC(O)-tBu、-CH₂OC(O)Et和CH₂OC(O)-iPr；当Y为-NR⁶-时，那么与-NR⁶-连接的R¹独立选自-C(R²)₂COOR³、-C(R⁴)₂COOR³，或者当Y为-O-或-NR⁶-且至少一个Y为-O-时，那么R¹和R¹为

其中

V选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和Z、W′和W为H；且

R⁶选自-H和低级烷基。

最优选下列化合物及其盐，其中：

1)A”为-NH₂，X为呋喃-2，5-二基，B”为-CH₂-CH(CH₃)₂；

2)A”为-NH₂，X为呋喃-2，5-二基，B”为-COOEt；

3)A”为-NH₂，X为呋喃-2，5-二基，B”为-SCH₃；

4)A”为-NH₂，X为呋喃-2，5-二基，B”为-SCH₂CH₂CH₃；

5)A”为-NH₂，X为亚甲基氧基羰基，B”为-CH(CH₃)₂。

6)A”为-NH₂X为呋喃-2，5-二基，B”为4-吗啉基。

在另一个特别优选的方面，式I及其药学上可接受的盐和前体药物中M为-X-R⁵，在此R⁵为

X为呋喃-2，5-二基和亚甲基氧基羰基，A”为-NH₂；至少一个Y基团为-O-。特别优选这样的化合物，即其中当Y为-O-时，那么每个R¹独立选自-H，任选取代的苯基、-CH₂OC(O)-tBu、-CH₂OC(O)Et和-CH₂OC(O)-iPr；或者当Y为-NR⁶-时，那么每个R¹独立选自-C(R²)₂C(O)OR³和-C(R⁴)₂COOR³；或者当Y独立选自-O-和-NR⁶-，那么R¹和R¹为

其中

V选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；且Z，W′和W为H。还特别优选这样的化合物，即其中B”为-SCH₂CH₂CH₃。

在另一个特别优选的方面，式I化合物及其药学上可接受的盐和前体药物中M为-X-R⁵，在此R⁵为

A”为-NH₂，E”和D”为-H，B”为n-丙基和环丙基，X为呋喃-2，5-二基和亚甲基氧基羰基；至少一个Y基团为-O-。特别优选这样的化合物，即其中R¹选自-H，任选取代的苯基-CH₂OC(O)-tBu、-CH₂OC(O)Et和-CH₂OC(O)-iPr，

或者当Y为-NR⁶-，那么每个R¹独立选自-C(R²)₂C(O)OR³和-C(R⁴)₂COOR³；

或者当任何一个Y独立选自-O-和-NR⁶-且至少一个Y为-O-时，那么R¹和R¹为

其中

V选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；且Z，W′和W为H。

在另一个特别优选的方面，式I化合物及其药学上可接受的盐和前体药物中的M为-X-R⁵，在此R⁵为

A”为-NH₂，D”为-H，B”为n-丙基或环丙基，X为呋喃-2，5-二基或亚甲基氧基羰基；至少一个Y基团为-O-。特别优选这样的化合物，即其中当Y为-O-时，那么R¹选自-H，任选取代的苯基、-CH₂OC(O)-tBu、-CH₂OC(O)Et和-CH₂OC(O)-iPr；

或者当一个Y为-O-且其相应的R¹为-苯基，同时另一个Y为-NH-且其相应的R¹为-CH(Me)C(O)OEt，或者当至少一个Y基团为-O-时，那么R¹和R¹为

其中

优选这样的式X化合物及其药学上可接受的前体药物和盐：

其中：

G”选自-O-和-S-；

A²、L²、E²和J²选自-NR⁴ ₂、-NO₂、-H、-OR²、-SR²、-C(O)NR⁴ ₂、卤代、-COR¹¹、-SO₂R³、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO₂R⁹、-SO₂NR⁴ ₂、-CN、-S(O)R³、全卤代酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔基和低级脂环基，或者L²和E²或E²和J²一起形成成环的环状基团；

X²选自-CR² ₂-、-CF₂-、-CR² ₂-O-、-CR² ₂-S-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-O-和-CR² ₂-NR¹⁹-，且其中与磷相连的原子为碳原子；前提是X²不被下列基团取代：-COOR²、-SO₃H或-PO₃R² ₂；

R¹⁹选自低级烷基、-H和-COR²；和

Y独立选自-O-和-NR⁶，前提是：

其中：

Z选自-CHR²OH、-CHR²OC(O)R³、-CHR²OC(S)R³、-CHR²OC(S)OR³、-CHR²OC(O)SR³、-CHR²OCO₂R³、-OR²、-SR²、-CHR²N₃、-CH₂芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR² ₂)OH、-CH(C≡CR²)OH、-R²、-NR² ₂、-OCOR³、-OCO₂R³、-SCOR³、-SCO₂R³、-NHCOR²、-NHCO₂R³、-CH₂NH芳基、-(CH²)_p-OR²和-(CH₂)_p-SR²，其中p为2或3的整数；或者

c)Z’选自-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³；

D’为-H；

D”选自-H、烷基、-OR²、-OH和-OC(O)R³；

前提是：

a)V、Z、W、W’不全是-H，且V²、Z²、W²、W”不全是-H；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂和-OR²；

n为1-3的整数；

R²⁰选自-H、低级R³和-C(O)-低级R³。

一方面，优选这样的式X化合物及其药学上可接受的盐和前体药物，其中A²选自-H、-NH₂、-CH₃、-Cl和-Br；

L²为-H、低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、-亚链烯基-OH，或者L²与E²一起形成环状基团，该环状基团包括芳基、环状烷基、杂芳基和杂环烷基；

E²选自H、低级烷基、卤素、SCN、低级烷氧基羰基和低级烷氧基，或者E²与L²一起形成环状基团，该环状基团包括芳基，环状烷基，杂芳基，或者杂环烷基；

J²选自H，卤素和低级烷基；

G”为-S-；

X²为-CH₂-O-；且

至少一个Y基团为-O-。还特别优选这样的化合物，其中A²为NH₂，G”为-S-，L²为Et，E²为SCN和J²为H。更优选这样的化合物，即其中一个Y为-O-且其相应的R¹为任选取代的苯基，同时另一个Y为-NH-且其相应的R¹为-C(R²)₂-COOR³。当R¹为-CHR³COOR³时，那么相应的-NR⁶-*CHR³COOR³优选具有L型立体化学。

还更优选这样的化合物，即其中一个Y为-O-且其相应的R¹为-苯基，同时另一个Y为-NH-且其相应的R¹为-CH(Me)CO₂Et。

在式I，II，III，IV，V-1，V-2，VI，VII-1，VII-2或者X化合物中，优选两个Y基团均为-O-；或者一个Y为-O-，而另一个Y为-NR⁶-。当仅有一个Y为-NR⁶-时，那么优选与W和W′最接近的Y为-O-。最优选两个Y基团均为-O-的前体药物。

在另一个特别优选的方面，两个Y基团均为-O-，且R¹和R¹为

V为被1-3卤素取代的苯基。特别优选3-溴代-4-氟代苯基，3-氯代苯基，3-溴代苯基和3，5-二氯代苯基。

在另一个特别优选的方面，一个Y为-O-且其相应的R¹为苯基，或者被1-2个选自下列的取代基取代的苯基：-NHC(O)CH₃、-F、-Cl、-Br、-C(O)OCH₂CH₃和-CH₃；同时另一个Y为-NR⁶-且其相应的R¹为-C(R²)COOR³；每个R²独立选自-H、-CH₃和-CH₂CH₃。更优选的R⁶为-H，且与-NH-连接的R¹为-CH(Me)CO₂Et。

另一个方面，本发明提供下面式VII化合物及其药学上可接受的前体药物和盐：

在此R⁵⁵选自：

其中：

G²选自C、O和S；

G³和G⁴独立选自C、N、O和S；

其中：a)G²、G³和G⁴中不超过一个为O或S；b)当G²为O或S时，G³和G⁴中不超过一个为N；c)G²、G³和G⁴中至少一个为C；和d)G²、G³和G⁴不全是C；

G⁵、G⁶和G⁷独立选自C和N，其中G⁵、G⁶和G⁷中不超过两个为N；

J³、J⁴、J⁵、J⁶和J⁷独立选自-H、-NR⁴ ₂、-CONR⁴ ₂、-CO₂R³、卤代、-S(O)₂NR⁴ ₂、-S(O)R³、-SO₂R³、烷基、链烯基、炔基、亚烷基芳基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-OH、-C(O)R¹¹、-OR¹¹、-亚烷基-NR⁴ ₂、-亚烷基-CN、-CN、-C(S)NR⁴ ₂、-OR²、-SR²、-N₃、-NO₂、-NHC(S)NR⁴ ₂和-NR²¹COR²；

X⁴选自：

i)具有2-4个原子的连接基团，由连接芳环碳和磷原子之间的最少原子数测定，选自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-苯基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有这些基团任选被取代；和

ii)具有3-4个原子的连接基团，由连接芳环碳和磷原子之间的最少原子数测定，选自-烷基羰基氨基-、-烷氨基羰基-、-烷氧基羰基-、-烷氧基-、-烷硫基-、-烷基羰基氧基-、-烷基-S(O)-、-烷基-S(O)₂-和-烷氧基烷基-，所有这些基团任选被取代；

Y独立选自-O-和-NR⁶-；

当Y为-O-时，连接于-O-上的R¹独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的脂环基，其中所述环状部分含有碳酸根或硫代碳酸根，任选取代的芳亚烷基、-C(R²)₂OC(O)NR² ₂、-NR²-C(O)-R³、-C(R²)₂-OC(O)R³、-C(R²)₂-O-C(O)OR³、-C(R²)₂OC(O)SR³、-烷基-S-C(O)R³、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；

当Y为-NR⁶-时，那么连接于-NR⁶-上的R¹独立选自-H、-[C(R²)₂]_q-COOR³、-C(R⁴)₂COOR³、-[C(R²)₂]_q-C(O)SR³和-亚环烷基-COOR³，其中q为1或2；

当任何一个Y独立选自-O-和-NR⁶-时，那么R¹和R¹一起为烷基-S-S-烷基-和形成环状基团，或者R¹和R¹一起形成：

其中：

c)Z’选自-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³；

D’为-H；

D”选自-H、烷基、-OR²、-OH和-OC(O)R³；

前提是：

a)V、Z、W、W’不全是-H，且V²、Z²、W²、W”不全是-H；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

每个R⁴独立选自-H、烷基、-亚烷基芳基和芳基，或者R⁴和R⁴通过2-6个原子、任选包括1个选自O、N和S的杂原子相连；

R⁷为低级R³；

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂和-OR²；

每个R¹⁴独立选自-OR¹⁷、-N(R¹⁷)₂、-NHR¹⁷、-SR¹⁷和-NR²OR²⁰；

R¹⁵选自-H、低级芳烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者R¹⁵与R¹⁶通过2-6个原子相连，任选包括1个选自O、N和S的杂原子；

R¹⁶选自-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者R¹⁵与R¹⁶通过2-6个原子相连，任选包括1个选自O、N和S的杂原子；

每个R¹⁷独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者N上的两个R¹⁷通过2-6个原子相连，任选包括1个选自O、N和S的杂原子；

R¹⁹独立选自-H和低级酰基；

R²⁰选自-H、低级R³和-C(O)-低级R³；

R²¹选自-H和低级R³；

n为1-3的整数；

前提是：

1)当G⁵、G⁶或G⁷为N时，J⁴、J⁵或J⁶分别为零；

2)当G²、G³或G⁴为O或S时，J³、J⁴或J⁵分别为零；

3)当G³或G⁴为N时，那么J⁴或J⁵分别不为卤素或通过杂原子与G³或G⁴直接相连的基团；

4)如果两个Y均为-NR⁶，且R¹和R¹不相连形成环状氨基磷酸酯，那么至少一个R¹为-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴；

5)只有当另一个YR¹为-NR¹⁸-C(R¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴时，R¹才可以选自低级烷基。

适合的X⁴基团包括

i)具有2-4个原子的连接基团，由连接芳环碳和磷原子之间的最少原子数测定，选自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有这些基团任选被取代；和

ii)具有3-4个原子的连接基团，由连接芳环碳和磷原子之间的最少原子数测定，选自-烷基羰基氨基-、-烷氨基羰基-、-烷氧基羰基-、-烷氧基-、-烷硫基-、-烷基羰基氧基-、-烷基-S(O)-、-烷基-S(O)₂-和-烷氧基烷基-，所有这些基团任选被取代。

在此R⁵⁵选自：

其中：

G²选自C、O和S；

G³和G⁴独立选自C、N、O和S；

X⁴选自：

ii)具有3-4个原子的连接基团，由连接芳环碳和磷原子之间的最少原子数测定，选自-烷基羰基氨基-、-烷氨基羰基-、-烷氧基羰基-、-烷氧基-和-烷氧基烷基-，所有这些基团任选被取代；

Y独立选自-O-和-NR⁶-；

当Y为-O-时，连接于-O-上的R¹独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的脂环基，其中所述环状部分含有碳酸根或硫代碳酸根，任选取代的芳亚烷基、-C(R²)₂OC(O)NR² ₂、-NR²-C(O)-R³、-C(R²)₂-OC(O)R³、-C(R²)₂-O-C(O)OR³、-C(R²)²OC(O)SR³、-烷基-S-C(O)R³、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；

当Y为-NR⁶、且与其连接的R¹为-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴时，那么另一个YR¹独立选自-NR¹⁵R¹⁶、-OR⁷和NR¹⁸-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴；

当任何一个Y独立选自-O-和-NR⁶-时，那么R¹和R¹一起为-烷基-S-S-烷基-和形成环状基团，或者R¹和R¹一起形成：

其中：

c)Z’选自-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³；

D’为-H；

D”选自-H、烷基、-OR²、-OH和-OC(O)R³；

前提是：

a)V、Z、W、W’不全是-H，且V²、Z²、W²、W”不全是-H；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

R⁶选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基，或者与R¹²通过1-4个碳原子相连一起形成环状基团；

R⁷为低级R³；

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂和-OR²；

R¹²和R¹³分别独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有这些基团任选被取代，或者R¹²和R¹³通过2-6个碳原子、任选包括1个选自O、N和S的杂原子的链相连一起形成环状基团；

R¹⁹独立选自-H和低级酰基；

R²⁰选自-H、低级R³和-C(O)-低级R³；

R²¹选自-H和低级R³；

n为1-3的整数；

前提是：

1)当G⁵、G⁶或G⁷为N时，J⁴、J⁵或J⁶分别为零；

2)当X⁴为取代的呋喃基时，那么J³、J⁴、J⁵和J⁶中至少一个不为-H或零；

3)当X⁴不是取代的呋喃基时，那么式VII-5中的J³、J⁴、J⁵和J⁶或式VII-6中的J³、J⁴、J⁵、J⁶和J⁷中至少两个不为-H或零；

4)当G²、G³或G⁴为O或S时，J³、J⁴或J⁵分别为零；

5)当G³或G⁴为N时，那么J⁴或J⁵分别不为卤素或通过杂原子与G³或G⁴直接相连的基团；

6)如果两个Y均为-NR⁶，且R¹和R¹不相连形成环状氨基磷酸酯，那么至少一个R¹为-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴；

7)当X⁴为-烷基羰基氨基-或-烷氨基羰基-时，那么G⁵、G⁶和G⁷不全是C；

8)当X⁴为-烷氧基烷基-，且G⁵、G⁶和G⁷均为C时，J⁴和J⁶均不被酰化的胺取代；

9)当R⁵⁵为取代的苯基时，J⁴、J⁵和J⁶不为嘌呤基、嘌呤基亚烷基、去氮杂(deaza)-嘌呤基或去氮杂嘌呤基亚烷基；

10)只有当另一个-YR¹为NR¹⁸-C(R¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴时，R¹才选自低级烷基；

11)当R⁵⁵为取代的苯基，且X⁴为1，2-乙炔基时，J⁴或J⁶不为杂环基；

12)当X⁴为1，2-乙炔基时，那么G⁵或G⁷不能为N。

一方面，本发明提供下面的式VII-1化合物：

另一方面，本发明提供下面的式VII-2化合物：

再一方面，本发明提供下面的式VII-1-A化合物：

另外一方面，本发明提供下面的式VII-2-A化合物：

一方面，本发明提供式VII-1或VII-2化合物，另外的前提是当X⁴为-烷氧基烷基-且R⁵⁵为取代的噻吩基，取代的呋喃基或者取代的苯基时，那么J⁴，J⁵，或者J⁶不为卤代或链烯基。

另一方面，本发明提供式VII-1或VII-2化合物，另外的前提是当X⁴为-烷氧基烷基-时，那么R⁵⁵不为取代的噻吩基，取代的呋喃基或者取代的苯基。

再一方面，本发明提供式VII-1或VII-2化合物，另外的前提是当X⁴为-烷氧基羰基-且G⁵，G⁶和G⁷均为C时，那么J³和J⁷都不是通过氮原子连接的基团。

再一方面，本发明提供式VII-1或VII-2化合物，另外的前提是当X⁴为-烷氧基烷基-或-烷氧基羰基-时，那么R⁵⁵不为取代的苯基。

再一方面，本发明提供式VII-1或VII-2化合物，其中当Y为-O-时，那么与-O-连接的R¹独立选自-H、任选取代的芳基、任选取代的脂环基，所述环状部分任选含有碳酸根或硫代碳酸根，任选取代的芳基亚烷基-、-C(R²)₂OC(O)R³、-C(R²)₂-O-C(O)OR³、-C(R²)₂OC(O)SR³、-烷基-S-C(O)R³和-烷基-S-S-烷基羟基；

当Y为-NR⁶-时，那么与-NR⁶-相连的R¹独立选自-H和-(CR¹²R¹³)_n-C(O)R¹⁴；

或者当任何一个Y独立选自-O-和-NR⁶-时，那么R¹和R¹为

其中

c)Z’选自-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³；

D’为-H；

D”选自-H、烷基、-OR²、-OH和-OC(O)R³；

前提是：

a)V、Z、W、W’不全是-H，且V²、Z²、W²、W”不全是-H；

b)两个Y基团均不是-NR⁶-；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

R⁶选自-H和低级烷基。

在另一个方面，本发明提供这样的化合物，即其中当两个Y基团均为-O-时，那么R¹独立选自任选取代的芳基，任选取代的苄基、-C(R²)₂OC(O)R³、-C(R²)₂OC(O)OR³和-H；或者当Y为-NR⁶-时，那么与-NR⁶-连接的R¹选自-C(R⁴)₂-C(O)OR³和-C(R²)₂C(O)OR³；或者当另一个Y基团为-O-时，那么与-O-连接的R¹选自任选取代的芳基、-C(R²)₂OC(O)R³和-C(R²)₂OC(O)OR³。此类化合物为其中两个Y基团均为-O-和R¹为H的化合物。

在另一个方面，本发明提供这样的化合物，即其中至少一个Y为-O-且R¹和R¹一起为下式：

其中

c)Z’选自-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³；

D’为-H；

D”选自-H、烷基、-OR²、-OH和-OC(O)R³；

前提是：

a)V、Z、W、W’不全是-H，且V²、Z²、W²、W”不全是-H；

b)两个Y基团均不是-NR⁶-；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

R⁶选自-H和低级烷基。

在另一个方面，本发明提供这样的化合物，即其中一个Y为-O-，R¹为任选取代的芳基；另一个Y为-NR⁶，其中与-NR⁶-连接的R¹选自-C(R⁴)₂C(O)OR³和-C(R²)₂C(O)OR³。在另一方面，本发明为这样的化合物，其中与-O-连接的R¹选自苯基和被1-2个选自下列的取代基取代的苯基：-NHC(O)CH₃、-F、-Cl、-Br、-C(O)OCH₂CH₃和-CH₃；其中与-NR⁶-连接的R¹为-C(R²)₂C(O)OR³；每个R²独立选自-CH₃、-CH₂CH₃和-H。此类化合物中，所述苯基的取代基选自4-NHC(O)CH₃、-Cl、-Br、2-C(O)OCH₂CH₃和-CH₃。

在另一个方面，本发明提供式VII化合物，其中

J³、J⁴、J⁵、J⁶和J⁷独立选自-H、-NR⁴ ₂、-CONR⁴ ₂、-CO₂R³、卤代、-SO₂NR⁴ ₂、低级烷基、低级链烯基、低级烷基芳基、低级炔基、低级全卤代烷基、低级卤代烷基、低级芳基、低级亚烷基-OH、-OR¹¹、-CR² ₂NR⁴ ₂、-CN、-C(S)NR⁴ ₂、-OR²、-SR²、-N₃、-NO₂、-NHC(S)NR⁴ ₂、-NR²¹COR²、-CR² ₂CN；

X⁴选自：

i)2，5-呋喃基、2，5-噻吩基、1，3-苯基、2，6-吡啶基、2，5-噁唑基，5，2-噁唑基，2，4-噁唑基，4，2-噁唑基，2，4-咪唑基，2，6-嘧啶基，2，6-吡嗪基；

ii)1，2-乙炔基；和

iii)具有3个原子的连接基团，所述原子的数目是由芳环碳和磷原子之间的最少原子数确定的，并选自烷基羰基氨基-、-烷氨基羰基-、-烷氧基羰基-和-烷氧基烷基-；

当两个Y基团为均-O-时，那么R¹独立选自任选取代的芳基、任选取代的苄基、-C(R²)₂OC(O)R³、-C(R²)₂OC(O)OR³和-H；或者

当一个Y为-O-时，那么与-O-连接的R¹为任选取代的芳基；当另一个Y为-NR⁶-，那么与-NR⁶-连接的R¹选自-C(R⁴)₂C(O)OR³和-C(R²)₂C(O)OR³；或者

当Y为-O-或-NR⁶-时，那么R¹和R¹一起为下式：

其中

c)Z’选自-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³；

D’为-H；

D”选自-H、烷基、-OR²、-OH和-OC(O)R³；

前提是：

a)V、Z、W、W’不全是-H，且V²、Z²、W²、W”不全是-H；

b)两个Y基团均不是-NR⁶-；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

R⁶选自-H和低级烷基。

在另一个方面，本发明提供这样的化合物及其药学上可接受的盐和前体药物，即其中R⁵⁵为取代的苯基；X⁴为呋喃-2，5-二基；J³、J⁴、J⁵、J⁶和J⁷独立选自-OR³、-SO₂NHR⁷、-CN、-H、卤代、-NR⁴ ₂、-(CH₂)芳基、-(CH₂)NH芳基和-NO₂；至少一个Y基团为-O-。

在另一个方面，本发明提供这样的化合物，即其中当Y为-O-，那么与-O-连接的R¹独立选自-H、任选取代的苯基、-CH₂OC(O)-tBu、-CH₂OC(O)OEt和-CH₂OC(O)OiPr；

当Y为-NR⁶-时，那么与-NR⁶-连接的R¹独立选自-C(R²)₂C(O)OR³、-C(R⁴)₂C(O)OR³，或者

当Y为-O-或-NR⁶-且至少一个Y为-O-时，那么R¹和R¹一起为下式：

其中

V选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；且Z、W′和W为H；和

R⁶选自-H和低级烷基。

再一个面，本发明提供这样的化合物，即其中两个Y基团均为-O-而R¹为-H。在另一个方面，本发明提供这样的化合物，即其中两个Y基团均为-O-而R¹为-CH₂OC(O)OEt。在另外一个方面，本发明提供这样的化合物，即其中两个Y基团均为-O-而R¹和R¹一起为下式：

V为被1-3个卤素取代的苯基。此类化合物中，V选自3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、3-氯代苯基、2-溴代苯基和3-溴代苯基。

一方面，本发明提供这样的化合物，即其中n为1且与R¹²和R¹³连接的碳具有S型立体化学。

在另一个方面，本发明提供这样的化合物，即其中R¹⁵不为H。

在再一个方面，本发明提供式VII-1或VII-2化合物，其中-NR¹⁵R¹⁶为环状胺。在此类化合物中，-NR¹⁵R¹⁶选自吗啉和吡咯烷基。在另一个方面，本发明提供这样的化合物，其中R¹⁶基团包括-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴。在再一个方面，本发明提供下式的化合物

在此类化合物中，n为1。一方面，本发明提供这样的化合物，其中当R¹²和R¹³不相同时，那么R¹⁴-C(O)-CR¹²R¹³-NH₂为天然存在的氨基酸的酯或硫代酯；和R¹⁴选自-OR¹⁷和-SR¹⁷。

一方面，本发明提供这样的化合物，即其中一个Y为-O-且其相应的R¹为任选取代的苯基，同时另一个Y为-NH-且其相应的R¹为-C(R²)₂-COOR³。当R¹为-CHR³COOR³时，那么相应的-NR⁶-*CHR³COOR³一般具有L型立体化学。

就前述而言，本发明者意欲包括上述Markush基团以及下面表A-Q中可变基团的亚Markush基团(sub-Markush group)的任何组合。

表A.可变基团R¹的亚Markush基团表

表B.可变基团R⁴的亚Markush基团表

亚Markush基团	R⁴
亚Markush基团	R⁴	1	-H，低级烷基和低级芳基
2	-H，C₁-C₄烷基	1	-H，低级烷基和低级芳基
2	-H，C₁-C₄烷基	3	H
4	取代的苯基	3	H
4	取代的苯基	5	4-羟基苯基
6	R⁴和R⁴通过2-5个原子、任选包括一个选自O，N和S的杂原子	5	4-羟基苯基
6	R⁴和R⁴通过2-5个原子、任选包括一个选自O，N和S的杂原子	7	R⁴和R⁴通过2-5个原子、任选包括一个O

表C.可变基团R¹²的亚Markush基团表

亚Markush基团	R¹²
亚Markush基团	R¹²	1	-H，甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基、-CH₂CH₂-SCH₃，苯基和苄基
2	-H，甲基，i-丙基，i-丁基和苄基	1	-H，甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基、-CH₂CH₂-SCH₃，苯基和苄基
2	-H，甲基，i-丙基，i-丁基和苄基	3	-H，甲基，i-丙基和苄基
4	-甲基	3	-H，甲基，i-丙基和苄基
4	-甲基	5	-H
6	R¹²和R¹³通过2-5个碳原子连接一起形成环状烷基	5	-H
6	R¹²和R¹³通过2-5个碳原子连接一起形成环状烷基	7	R¹²和R¹³通过4个碳原子连接一起形成环戊基
8	与R¹³不相同，且R¹⁴-C(O)-CR¹²R¹³-NH₂为天然存在的氨基酸的酯或硫代酯，R¹⁴选自OR¹⁷和SR¹⁷	7	R¹²和R¹³通过4个碳原子连接一起形成环戊基

表D.可变基团R¹³的亚Markush基团表

亚Markush基团	R¹³
亚Markush基团	R¹³	1	-H，甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基、-CH₂CH₂-SCH₃，苯基和苄基
2	-H，甲基，i-丙基，i-丁基和苄基	1	-H，甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基、-CH₂CH₂-SCH₃，苯基和苄基
2	-H，甲基，i-丙基，i-丁基和苄基	3	-H，甲基，i-丙基和苄基
4	甲基，i-丙基和苄基	3	-H，甲基，i-丙基和苄基
4	甲基，i-丙基和苄基	5	-甲基
6	-H	5	-甲基
6	-H	7	R¹²和R¹³通过2-5个碳原子相连一起形成环状烷基
8	R¹²和R¹³通过4个碳原子连接一起形成环戊基	7	R¹²和R¹³通过2-5个碳原子相连一起形成环状烷基
8	R¹²和R¹³通过4个碳原子连接一起形成环戊基	9	与R¹²不相同，且R¹⁴-C(O)-CR¹²R¹³-NH₂为天然存在的氨基酸的酯或硫代酯，R¹⁴选自OR¹⁷和SR¹⁷

表E.可变基团R¹⁵的亚Markush基团表

亚Markush基团	R¹⁵
亚Markush基团	R¹⁵	1	低级烷基和低级芳烷基
2	C₁-C₆烷基	1	低级烷基和低级芳烷基
2	C₁-C₆烷基	3	甲基，乙基和丙基
4	R¹⁵和R¹⁶通过2-6个原子、任选包括一个选自O，N和S的杂原子	3	甲基，乙基和丙基
4	R¹⁵和R¹⁶通过2-6个原子、任选包括一个选自O，N和S的杂原子	5	R¹⁵和R¹⁶通过2-6个原子、任选包括一个选自O和N的杂原子

表F.可变基团R¹⁶的亚Markush基团表

亚Markush基团	R¹⁶
亚Markush基团	R¹⁶	1	低级烷基和低级芳烷基
2	C₁-C₆烷基	1	低级烷基和低级芳烷基
2	C₁-C₆烷基	3	C₁-C₃烷基
4	R¹⁵和R¹⁶通过2-6个原子、任选包括一个选自O，N和S的杂原子	3	C₁-C₃烷基
4	R¹⁵和R¹⁶通过2-6个原子、任选包括一个选自O，N和S的杂原子	5	R¹⁵和R¹⁶通过2-6个原子、任选包括一个选自O和N的杂原子
6	低级烷基	5	R¹⁵和R¹⁶通过2-6个原子、任选包括一个选自O和N的杂原子

表G.可变基团X⁴的亚Markush基团表

亚Markush基团	X⁴
亚Markush基团	X⁴	1	2，5-呋喃基，2，5-噻吩基，2，6-吡啶基，2，5-噁唑基，5，2-噁唑基，2，4-噁唑基，4，2-噁唑基，2，4-咪唑基，2，6-嘧啶基，2，6-吡嗪基和1，3-苯基
2	2，5-呋喃基，2，6-吡啶基，2，5-噁唑基，2，4-咪唑基和1，3-苯基	1
2	2，5-呋喃基，2，6-吡啶基，2，5-噁唑基，2，4-咪唑基和1，3-苯基	3	2，5-呋喃基，亚甲基氧基羰基，亚甲基氧基亚甲基和亚甲基-氨基羰基
4	2，5-呋喃基	3	2，5-呋喃基，亚甲基氧基羰基，亚甲基氧基亚甲基和亚甲基-氨基羰基
4	2，5-呋喃基	5	1，2-乙炔基
6	-亚烷基羰基氨基-、-亚烷基氨基羰基-、-亚烷基氧基羰基-和-亚烷基氧基亚烷基	5	1，2-乙炔基
6	-亚烷基羰基氨基-、-亚烷基氨基羰基-、-亚烷基氧基羰基-和-亚烷基氧基亚烷基	7	-亚甲基羰基氨基-、-亚甲基氨基羰基-、-亚甲基氧基羰基-和-亚甲基氧基亚甲基
8	亚烷基氧基亚烷基	7	-亚甲基羰基氨基-、-亚甲基氨基羰基-、-亚甲基氧基羰基-和-亚甲基氧基亚甲基
8	亚烷基氧基亚烷基	9	亚烷基氧基羰基
10	亚烷基氧基亚烷基和亚烷基氧基羰基	9	亚烷基氧基羰基

表H.可变基团V的亚Markush基团表

亚Markush基团	V
亚Markush基团	V	1	-H，烷基，芳烷基，脂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，1-链烯基和1-炔基
2	芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，1-炔基和1-链烯基	1	-H，烷基，芳烷基，脂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，1-链烯基和1-炔基
2	芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，1-炔基和1-链烯基	3	芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基，
4	芳基和取代的芳基	3	芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基，
4	芳基和取代的芳基	5	杂芳基和取代的杂芳基
6	任选取代的单环杂芳基，含有至少一个氮原子	5	杂芳基和取代的杂芳基
6	任选取代的单环杂芳基，含有至少一个氮原子	7	苯基和取代的苯基
8	3，5-二氯代苯基，3-溴代-4-氟代苯基，3-氯代苯基，2-溴代苯基，3，5-二氟代苯基和3-溴代苯基，且该基团与磷-氧双键为反式	7	苯基和取代的苯基
8		9	3，5-二氯代苯基，3-溴代-4-氟代苯基，3-氯代苯基，2-溴代苯基，3，5-二氟代苯基，苯基和3-溴代苯基
10	3，5-二氯代苯基，3-溴代-4-氟代苯基，3-氯代苯基，3，5-二氟代苯基和3-溴代苯基	9	3，5-二氯代苯基，3-溴代-4-氟代苯基，3-氯代苯基，2-溴代苯基，3，5-二氟代苯基，苯基和3-溴代苯基
10	3，5-二氯代苯基，3-溴代-4-氟代苯基，3-氯代苯基，3，5-二氟代苯基和3-溴代苯基	11	4-吡啶基
12	-H	11	4-吡啶基

亚Markush基团	V
亚Markush基团	V	13	V和W通过另外的3个碳原子连接一起形成含有6个碳原子的任选取代的环状基团，且被一个选自羟基，酰氧基，烷氧基羰基氧基，烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基的取代基取代，这些取代基连接于距离连接于磷上的Y基团三个原子的所述另外3个碳原子之一上
14	V和W通过另外的3个碳原子连接一起形成含有6个碳原子的任选取代的环状基团，且被选自羟基，酰氧基，烷氧基羰基氧基，烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基的取代基单取代，这些取代基连接于距离连接于磷上的Y基团三个原子的所述另外3个碳原子之一上	13
14		15	V和W一起形成选自下列的环状基团：-CH₂CH(OH)-CH₂-、-CH₂CH-(OCOR³)-CH₂-和-CH₂CH-(OCO₂R³)-CH₂-
16	V和Z通过另外的3-5个原子相连一起形成环状基团，任选含有1个杂原子，所述环状基团在与Y的β和γ位上与芳基稠合	15
16	V和Z通过另外的3-5个原子相连一起形成环状基团，任选含有1个杂原子，所述环状基团在与Y的β和γ位上与芳基稠合	17	V和Z通过另外的3-5个原子相连一起形成环状基团，任选含有1个杂原子，所述环状基团在Y的β和γ位上与芳基稠合，所述芳基为任选取代的单环芳基，Z和芳基之间的连接基团选自O、-CH₂CH₂、-OCH₂和-CH₂O
18	与W中具有相同的芳基，取代的芳基，杂芳基或者取代的杂芳基，V与W为顺式	17
18	与W中具有相同的芳基，取代的芳基，杂芳基或者取代的杂芳基，V与W为顺式	19	任选取代的芳基和任选取代的杂芳基

表1.可变基团V²的亚Markush基团表

亚Markush基团	V²
亚Markush基团	V²	1	-H，烷基，芳烷基，脂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，1-链烯基和1-炔基
2	H，烷基，脂环基，芳烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基	1	-H，烷基，芳烷基，脂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，1-链烯基和1-炔基
2	H，烷基，脂环基，芳烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基	3	芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基
4	芳基和取代的芳基	3	芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基
4	芳基和取代的芳基	5	杂芳基，取代的杂芳基
6	任选取代的单环杂芳基，含有至少一个氮原子	5	杂芳基，取代的杂芳基
6	任选取代的单环杂芳基，含有至少一个氮原子	7	苯基和取代的苯基
8	3，5-二氯代-苯基，3-溴代-4-氟代苯基，3-氯代-苯基，3-溴代-苯基，2-溴代苯基和3，5-二氟代-苯基	7	苯基和取代的苯基
8	3，5-二氯代-苯基，3-溴代-4-氟代苯基，3-氯代-苯基，3-溴代-苯基，2-溴代苯基和3，5-二氟代-苯基	9	4-吡啶基
10	V²和W²通过另外的3个碳原子相连一起形成任选取代的环状基团，该基团含有6个碳原子并被1个选自下列的取代基取代：羟基，酰氧基，烷氧基羰基-氧基，烷硫基-羰基氧基和芳氧基-羰基氧基，这些取代基连接于距离连接于磷上的Y基团三个原子的所述另外3个碳原子之一上	9	4-吡啶基
10		11	V²和W²通过另外的3个碳原子相连一起形成任选取代的环状基团，该基团含有6个碳原子并被选自下列的取代基单取代：羟基，酰氧基，烷氧基羰基-氧基，烷硫基-羰基氧基和芳氧基-羰基氧基，这些取代基连接于距离连接于磷上的Y基团三个原子的所述另外3个碳原子之一上

亚Markush基团	V²
亚Markush基团	V²	12	V²和W²一起形成选自下列的环状基团：CH₂-CH(OH)-CH₂-、-CH₂CH-(OCOR³)-CH₂-和-CH₂CH-(OCO₂R³)-CH₂-
13	V²和Z²通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个环原子、任选含有1个杂原子的环状基团，并可被下列基团取代：羟基，酰氧基，烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基，这些取代基连接于距离连接于磷上的Y基团三个原子的碳原子上	12
13		14	-H

表J.可变基团W的亚Markush基团表

亚Markush基团	W
亚Markush基团	W	1	-H，烷基，芳烷基，脂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，1-链烯基和1-炔基
2	-H，烷基，芳烷基，脂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基	1	-H，烷基，芳烷基，脂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，1-链烯基和1-炔基
2	-H，烷基，芳烷基，脂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基	3	-H、-R³，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基
4	芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基	3	-H、-R³，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基
4	芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基	5	与W′相同
6	-H	5	与W′相同
6	-H	7	V和W通过另外的3个碳原子相连一起形成任选取代的环状基团，该基团含有6个碳原子并被1个选自下列的取代基取代：羟基，酰氧基，烷氧基羰基-氧基，烷硫基-羰基氧基和芳氧基-羰基氧基，这些取代基连接于距离连接于磷上的Y基团三个原子的所述另外3个碳原子之一上
8	V和W通过另外的3个碳原子相连一起形成任选取代的环状基团，该基团含有6个碳原子并被选自下列的取代基单取代：羟基，酰氧基，烷氧基羰基-氧基，烷硫基-羰基氧基和芳氧基-羰基氧基，这些取代基连接于距离连接于磷上的Y基团三个原子的所述另外3个碳原子之一上	7
8		9	V和W一起形成选自下列的环状基团-CH₂CH(OH)-CH₂-、-CH₂CH-(OCOR³)CH₂-和-CH₂CH-(OCO₂R³)-CH₂
10	V和W一起形成选自下列的环状基团-CH₂CH(OH)-CH₂-、-CH₂CH-(OCOR₃)-CH₂-和-CH₂CH-(OCO₂R³)-CH₂	9
10		11	W和W′通过另外的2-5个原子相连一起形成环状基团，该环状基团任选含有0-2个杂原子，和V为芳基，取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基
12	与V相同的芳基，取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基，且W与V为顺式	11

表K.可变基团W’的亚Markush基团表

亚Markush基团	W′
亚Markush基团	W′	1	-H，烷基，芳烷基，脂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，1-链烯基和1-炔基
2	-H，烷基，芳烷基，脂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基	1	-H，烷基，芳烷基，脂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，1-链烯基和1-炔基
2	-H，烷基，芳烷基，脂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基	3	-H、-R³，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基
4	与W相同	3	-H、-R³，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基
4	与W相同	5	-H
6	W和W′通过另外的2-5个原子相连一起形成环状基团，该环状基团任选含有0-2个杂原子，和V为芳基，取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基	5	-H

表L.可变基团W²的亚Markush基团表

亚Markush基团	W²
亚Markush基团	W²	1	-H，烷基，芳烷基，脂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，1-链烯基和1-炔基
2	-H，烷基，芳烷基，脂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基	1	-H，烷基，芳烷基，脂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，1-链烯基和1-炔基
2	-H，烷基，芳烷基，脂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基	3	-H、-R³，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基
4	芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基	3	-H、-R³，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基
4	芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基	5	与W”相同
6	-H	5	与W”相同
6	-H	7	V²和W²通过另外的3个碳原子相连一起形成任选取代的环状基团，该基团含有6个碳原子并被1个选自下列的取代基取代：羟基，酰氧基，烷氧基羰基氧基，烷硫基-羰基氧基和芳氧基-羰基氧基，这些取代基连接于距离连接于磷上的Y基团三个原子的所述另外3个碳原子之一上
8	V²和W²通过另外的3个碳原子相连一起形成任选取代的环状基团，该基团含有6个碳原子并被选自下列的取代基单取代：羟基，酰氧基，烷氧基羰基-氧基，烷硫基-羰基氧基和芳氧基-羰基氧基，这些取代基连接于距离连接于磷上的Y基团三个原子的所述另外3个碳原子之一上	7
8		9	V²和W²一起形成选自下列的环状基团-CH₂CH(OH)-CH₂-、-CH₂CH-(OCOR³)CH₂-和-CH₂CH-(OCO₂R³)-CH₂
10	V²和W²一起形成选自下列的环状基团-CH₂CH(OH)-CH₂-、-CH₂CH-(OCOR³)-CH₂-和-CH₂CH-(OCO₂R³)-CH₂	9

表M.可变基团Y的亚Markush基团表

亚Markush基团	Y
亚Markush基团	Y	1	两个Y基团为-O-
2	两个Y基团为-NR⁶-	1	两个Y基团为-O-
2	两个Y基团为-NR⁶-	3	Y为与W′，W，W”和W²基团相邻的-O-
4	Y为与V或者V²基团相邻的-O-	3	Y为与W′，W，W”和W²基团相邻的-O-
4	Y为与V或者V²基团相邻的-O-	5	一个Y为-NR⁶-，一个Y为-O-
6	一个Y为-NR⁶，另一个YR¹为-NR¹⁵R¹⁶、-OR⁷或NR¹⁸-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴	5	一个Y为-NR⁶-，一个Y为-O-
6	一个Y为-NR⁶，另一个YR¹为-NR¹⁵R¹⁶、-OR⁷或NR¹⁸-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴	7	一个Y为-NR⁶，另一个YR¹为-NR¹⁵R¹⁶，且R¹⁵不为H
8	一个Y为-NR⁶-，另一个YR¹为-NR¹⁵R¹⁶，和R¹⁶为-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴	7	一个Y为-NR⁶，另一个YR¹为-NR¹⁵R¹⁶，且R¹⁵不为H
8	一个Y为-NR⁶-，另一个YR¹为-NR¹⁵R¹⁶，和R¹⁶为-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴	9	两个Y基团同为-NR⁶-，如此使所述膦酸酯前体部分具有通过磷-氧双键的平面
10	一个Y为-NR⁶-，另一个YR¹为-NR¹⁵R¹⁶，在此-NR¹⁵R¹⁶为环状胺	9	两个Y基团同为-NR⁶-，如此使所述膦酸酯前体部分具有通过磷-氧双键的平面
10	一个Y为-NR⁶-，另一个YR¹为-NR¹⁵R¹⁶，在此-NR¹⁵R¹⁶为环状胺	11	一个Y为-NR⁶-，另一个YR¹为-NR¹⁵R¹⁶，在此-NR¹⁵R¹⁶选自吗啉基和吡咯烷基
12	一个Y为-NR⁶-，另一个YR¹为-NR¹⁵R¹⁶，在此-NR¹⁵R¹⁶为-(CR¹²R¹³)_n-C(O)R¹⁴	11	一个Y为-NR⁶-，另一个YR¹为-NR¹⁵R¹⁶，在此-NR¹⁵R¹⁶选自吗啉基和吡咯烷基

表N.可变基团Z的亚Markush基团表

亚Markush基团	Z
亚Markush基团	Z	1	-OR²、-SR²、-NR²、-NR² ₂、-OC(O)R³、-OCO₂R³、-SC(O)R³、-SCO₂R³、-NHC(O)R²、-NHCO₂R³、-(CH₂)p-OR²和-(CH₂)p-SR²
2	-OR²、-R²、-OC(O)R³、-OCO₂R³、-NHC(O)R²、-NHCO₂R³、-(CH₂)_p-OR²和-(CH₂)_p-SR²	1
2		3	-OR²、-H、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-NHC(O)R²
4	-CHR²OH、-CHR²O-C(O)R³和-CHR²O-CO₂R³，	3	-OR²、-H、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-NHC(O)R²
4	-CHR²OH、-CHR²O-C(O)R³和-CHR²O-CO₂R³，	5	-CHR²OH、-CHR²OC(O)R³、-CHR²OC(S)R³、-CHR²OC(S)OR³、-CHR²OC(O)SR³、-CHR²OCO₂R³、-OR²、-SR²、-CHR²、-CHR²N₃、-CH₂芳基、-CH(芳基)OH、CH(CH＝CR² ₂)OH CH(C≡CR²)OH、-R²、-NR² ₂、-OCOR³、-OCO₂R³、-SCOR³、-SCO₂R³、-NHCOR²、-NHCO₂R³、-CH₂NH芳基、-(CH₂)_p-OR²和-(CH₂)_p-SR²
6	-OR²、-SR²、-CHR²N₃、-R²、-OC(O)R²、-OCO₂R³、-SC(O)R³、-SCO₂R³、-NHC(O)R²、-NHCO₂R³、-CH₂NH芳基、-(CH₂)_p-OR²和-(CH₂)_p-SR²	5
6		7	-OR²、-R²、-OC(O)R³、-OCO₂R³、-CH₃、-NHC(O)R²、-NHCO₂R³、-(CH₂)_p-OR²和-(CH₂)_p-SR²
8	-H，OR²和-NHC(O)R²	7
8	-H，OR²和-NHC(O)R²	9	-H
10	V和Z通过另外的3-5个原子、任选包括1个杂原子相连一起形成环状基团，该环状基团在Y的β和Ω位上与芳基稠合	9	-H
10	V和Z通过另外的3-5个原子、任选包括1个杂原子相连一起形成环状基团，该环状基团在Y的β和Ω位上与芳基稠合	11	W和Z通过另外的3-5个原子相连一起形成环状基团，任选含有1个杂原子，V为芳基，取代的芳基，杂芳基或者取代的杂芳基

表O.可变基团Z’的亚Markush基团表

亚Markush基团	Z’
亚Markush基团	Z’	1	-OR²、-SR²、-R²、-NR² ₂、-OC(O)R³、-OCO₂R³、-SC(O)R³、-SCO₂R³、-NHC(O)R²、-NHCO₂R³、-(CH₂)p-OR¹⁹和-(CH₂)_p-SR¹⁹
2	-OR²、-R²、-OC(O)R³、-OCO₂R³、-NHC(O)R²、-NHCO₂R³、-(CH₂)_p-OR¹⁹和-(CH₂)p-SR¹⁹	1
2		3	-OR²、-H、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-NHC(O)R²
4	-CHR²OH、-CHR²O-C(O)R³和-CHR²O-CO₂R³	3	-OR²、-H、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-NHC(O)R²
4	-CHR²OH、-CHR²O-C(O)R³和-CHR²O-CO₂R³	5	-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³
6	-OH、-OC(O)R³和-OCO₂R³	5	-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³
6	-OH、-OC(O)R³和-OCO₂R³	7	-OR²、-SR²、-CHR²N₃、-R²、-OC(O)R²、-OCO₂R³、-SC(O)R³、-SCO₂R³、-NHC(O)R²、-NHCO₂R³、-CH₂NH芳基、-(CH²)_p-OR¹⁹和-(CH₂)_p-SR¹⁹
8	-OR²、-R²、-OC(O)R²、-OCO₂R³、-CH₃、-NHC(O)R²、-NHCO₂R³、-(CH₂)_p-OR¹⁹和-(CH²)_p-SR¹⁹	7
8		9	-H，OR²和-NHC(O)R²
10	-H	9	-H，OR²和-NHC(O)R²

表P.可变基团Z²的亚Markush基团表

亚Markush基团	Z²
亚Markush基团	Z²	1	-OR²、-SR²、-R²、-NR² ₂、-OC(O)R³、-OCO₂R³、-SC(O)R³、-SCO₂R³，NHC(O)R²、-NHCO₂R³、-CH₂NH芳基、-(CH₂)_p-OR¹⁹和-(CH₂)_p-SR¹⁹
2	-OR²、-R²、-OC(O)R³、-OCO₂R³、-NHC(O)R²、-NHCO₂R³、-(CH₂)_p-OR¹⁹和-(CH₂)_p-SR¹⁹	1
2		3	-OR²、-H、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-NHC(O)R²
4	-CHR²OH、-CHR²O-C(O)R³和-CHR²O-CO₂R³	3	-OR²、-H、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-NHC(O)R²
4	-CHR²OH、-CHR²O-C(O)R³和-CHR²O-CO₂R³	5	-CHR²OH、-CHR²OC(O)R³、-CHR²OC(S)R³，CHR²OCO₂R³、-CHR²OC(O)SR³、-CHR²OC(S)OR³、-CH(芳基)OH，CH(CH＝CR² ₂)OH，CH(C≡CR²)OH、-SR²、-CH₂NH芳基、-CH₂芳基
6	-CHR²OH、-CHR²OC(O)R³、-CHR²OC(S)R³，CHR²OCO₂R³，-CHR²OC(O)SR³、-CHR²OC(S)OR³、-CH₂芳基	5
6		7	-OR²、-SR²、-CHR²N₃、-R²、-OC(O)R²、-OCO₂R³、-SC(O)R³、-SCO₂R³、-NHC(O)R²、-NHCO₂R³、-CH₂NH芳基、-(CH₂)_p-OR¹⁹和-(CH₂)_p-SR¹⁹
8	-OR²、-R²、-OC(O)R²、-OCO₂R³、-CH₃、-NHC(O)R²、-NHCO₂R³、-(CH₂)_p-OR¹⁹和-(CH₂)_p-SR¹⁹	7
8		9	-H，OR²和-NHC(O)R²
10	-H	9	-H，OR²和-NHC(O)R²
10	-H	11	V²和Z²通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个环原子的环状基团，该基团任选含有1个杂原子并被下列基团取代：羟基，酰氧基，烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基，这些取代基连接于距离连接于磷上的Y基团三个原子的碳原子上

表Q.Markush可变基团表

	Markush组A	Markush组B	Markush组C	Markush组D	Markush组E
	Markush组A	Markush组B	Markush组C	Markush组D	Markush组E	n	1和2	1	2	1，且连接于R¹²和R¹³的碳具有S型立体化学
p	2	3				n	1和2	1	2	1，且连接于R¹²和R¹³的碳具有S型立体化学
p	2	3				R²	-H，低级烷基，低级芳基，低级脂环基和低级芳烷基	乙基，甲基和H	H和芳基	-H
R³	低级烷基，低级芳基，低级脂环基和低级芳烷基	低级烷基，低级芳基	乙基和甲基			R²	-H，低级烷基，低级芳基，低级脂环基和低级芳烷基	乙基，甲基和H	H和芳基	-H

	Markush组A	Markush组B	Markush组C	Markush组D	Markush组E
	Markush组A	Markush组B	Markush组C	Markush组D	Markush组E	R⁵⁵	取代的苯基，取代的吡咯基，取代的噁唑基，取代的噻唑基，取代的异噻唑基，取代的吡唑基，取代的异噁唑基，取代的吡啶基，取代的噻吩基，取代的呋喃基，取代的嘧啶基和取代的哒嗪基	取代的吡咯基，取代的噁唑基，取代的噻唑基，取代的异噻唑基，取代的吡唑基，取代的异噁唑基，取代的吡啶基，取代的噻吩基，取代的呋喃基，取代的嘧啶基和取代的哒嗪基	取代的吡咯基，取代的噁唑基，取代的噻唑基，取代的异噻唑基，取代的吡唑基，取代的异噁唑基，取代的吡啶基，取代的嘧啶基和取代的哒嗪基	取代的噻吩基，取代的呋喃基和取代的苯基	取代的苯基
R⁶	-H，低级烷基，酰氧基烷基，烷氧基羰基-氧基烷基和低级酰基	-H和低级烷基，酰氧基烷基	-H和C₁-C₆烷基	-H，甲基和乙基	-H和甲基	R⁵⁵				取代的噻吩基，取代的呋喃基和取代的苯基	取代的苯基

R⁷	低级烷基，低级芳基和低级脂环基	低级烷基和低级芳基	低级芳基	取代的苯基	苯基，被下列基团取代的苯基：4-NHC(O)-CH₃、-Cl、-Br，2-C(O)O-CH₂CH₃或-CH₃
R⁷	低级烷基，低级芳基和低级脂环基	低级烷基和低级芳基	低级芳基	取代的苯基	苯基，被下列基团取代的苯基：4-NHC(O)-CH₃、-Cl、-Br，2-C(O)O-CH₂CH₃或-CH₃	R¹¹	烷基和芳基	低级烷基	C₁-C₄烷基	甲基

	Markush组A	Markush组B	Markush组C	Markush组D	Markush组E
	Markush组A	Markush组B	Markush组C	Markush组D	Markush组E	R¹⁴	OR¹⁷，SR¹⁷和NR²R²⁰	OR¹⁷和SR¹⁷	OR¹⁷
R¹⁷	低级烷基，低级芳基，低级芳烷基，脂环基，或者R¹⁷和R¹⁷通过2-6个原子、任选包括1个选自N、O和S的杂原子相连	甲基，乙基，异丙基，丙基，t-丁基和苄基	甲基，乙基，异丙基，丙基和苄基	乙基和异丙基		R¹⁴	OR¹⁷，SR¹⁷和NR²R²⁰	OR¹⁷和SR¹⁷	OR¹⁷
R¹⁷	低级烷基，低级芳基，低级芳烷基，脂环基，或者R¹⁷和R¹⁷通过2-6个原子、任选包括1个选自N、O和S的杂原子相连	甲基，乙基，异丙基，丙基，t-丁基和苄基	甲基，乙基，异丙基，丙基和苄基	乙基和异丙基		R¹⁸	-H，低级烷基，芳基和芳烷基，R¹²和R¹⁸通过1-4个原子相连一起形成环状基团	-H和低级烷基	-H、甲基和乙基
R¹⁹	-H和乙酰基	-H				R¹⁸	-H，低级烷基，芳基和芳烷基，R¹²和R¹⁸通过1-4个原子相连一起形成环状基团	-H和低级烷基	-H、甲基和乙基
R¹⁹	-H和乙酰基	-H				R²⁰	-H，C₁-C₄烷基，C₄-C₆-芳基，C₂-C₇脂环基和C₅-C₇芳烷基	-H和C₁-C₄烷基
D”	-H、烷基、OH和-OC(O)R³	-H				R²⁰	-H，C₁-C₄烷基，C₄-C₆-芳基，C₂-C₇脂环基和C₅-C₇芳烷基	-H和C₁-C₄烷基
D”	-H、烷基、OH和-OC(O)R³	-H				G²	C和O	C	O
G³	C和S	C	S			G²	C和O	C	O
G³	C和S	C	S			G⁴	C和N	C	N

	Markush组A	Markush组B	Markush组C	Markush组D	Markush组E
	Markush组A	Markush组B	Markush组C	Markush组D	Markush组E	J³	-H、-NR⁴ ₂、-C(O)NR⁴ ₂、-CO₂R³，卤代、-S(O)₂NR⁴ ₂，低级烷基、低级脂环基、低级链烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、低级卤代烷基、低级芳基、低级烷基芳基、低级亚烷基-OH、-OR¹¹、-CR² ₂NR⁴ ₂、-CN、-C(S)NR⁴ ₂、-OR²、-SR²、-N₃、-NO₂、-NHC(S)NR⁴ ₂、-NR²¹C(O)R²和-CR² ₂CN	-H、-NO₂，低级烷基，低级烷芳基、低级烷氧基、低级全卤代烷基、卤代、-CH₂NHR⁴、-C(O)NR⁴ ₂、-S(O)₂NH⁴、-OH、-NH₂和-NHC(O)R²	-OCH₃、-CN、-H、卤代、-NH₂和-NO₂	-OCH₃	-H、-OR³、NO₂、卤代、-(CH₂)₂-芳基、-(CH₂)₂-NH芳基、S(O)₂NHR⁷、-CN、-NR⁴ ₂

	Markush组A	Markush组B	Markush组C	Markush组D	Markush组E
	Markush组A	Markush组B	Markush组C	Markush组D	Markush组E	J⁴	-H、-NR⁴ ₂、-C(O)NR⁴ ₂、-CO₂R³、卤代、-S(O)₂NR⁴ ₂、低级烷基、低级脂环基、低级链烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、低级卤代烷基、低级芳基、低级烷基芳基、低级亚烷基-OH、-OR¹¹、-CR² ₂NR⁴ ₂、-CN、-C(S)NR⁴ ₂、-OR²、-SR²、-N₃、-NO₂、-NHC(S)NR⁴ ₂、-NR²¹C(O)R²和-CR² ₂CN	-H、-NO₂、低级烷基、低级烷芳基、低级烷氧基、低级全卤代烷基、卤代、-CH₂NHR⁴、-C(O)N⁴ ₂、-S(O)₂NH⁴、-OH、-NH₂和-NHC(O)R²	-OCH₃、-CN、-H、卤代、-NH₂和-NO₂	不是卤代或链烯基	-H、-OR³、-NO₂、卤代、-(CH₂)₂-芳基、-(CH₂)₂-NH芳基、S(O)₂NHR⁷、-CN、-NR⁴ ₂

	Markush组A	Markush组B	Markush组C	Markush组D	Markush组E
	Markush组A	Markush组B	Markush组C	Markush组D	Markush组E	J⁵	-H、-NR⁴ ₂、-C(O)NR⁴ ₂、-CO₂R³、卤代、-S(O)₂NR⁴ ₂、低级烷基、低级脂环基(loweralkenyl)、低级链烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、低级卤代烷基、低级烷基芳基、低级芳基、低级亚烷基-OH、-OR¹¹、-CR² ₂NR⁴ ₂、-CN、-C(S)N⁴ ₂、-OR²、-SR²、-N₃、-NO₂、-NHC(S)NR⁴ ₂、-NR²¹C(O)R²和-CR² ₂CN	-H、-NO₂、低级烷基、低级烷芳基、低级烷氧基、低级全卤代烷基、卤代、-CH₂NHR⁴、-C(O)NR⁴ ₂、-S(O)₂NH⁴、-OH、-NH₂和-NHC(O)R²	-OCH₃、-CN、-H、卤代、-NH₂和-NO₂	不是卤代或链烯基	-H、-OR³、NO₂、卤代、-(CH₂)₂-芳基、-(CH₂)₂-NH芳基、S(O)₂NHR⁷、-CN、-NR⁴ ₂

	Markush组A	Markush组B	Markush组C	Markush组D	Markush组E
	Markush组A	Markush组B	Markush组C	Markush组D	Markush组E	J⁶	-H、-NR⁴ ₂、-C(O)NR⁴ ₂、-CO₂R³、卤代、-S(O)₂NR⁴ ₂、低级烷基、低级alenyl、低级链烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、低级卤代烷基、低级芳基、低级烷基芳基、低级亚烷基-OH、-OR¹¹、-CR² ₂NR⁴ ₂、-CN、-C(S)NR⁴ ₂、-OR²、-SR²、-N₃、-NO₂、-NHC(S)N⁴ ₂、-NR²¹C(O)R²和-CR² ₂CN	-H、-NO₂、低级烷基、低级烷芳基、低级烷氧基、低级全卤代烷基、卤代、-CH₂NHR⁴、-C(O)NR⁴ ₂、-S(O)₂NHR⁴、-OH、-NH₂和-NHC(O)R²	-OCH₃、-CN、-H、卤代、-NO₂和-CH₂NHR⁴	不是卤代或链烯基	-H、-OR³、-NO₂、卤代、-(CH₂)₂-芳基、-(CH₂)₂-NH芳基、S(O)₂NHR⁷、-CN、-NR⁴ ₂

	Markush组A	Markush组B	Markush组C	Markush组D	Markush组E
	Markush组A	Markush组B	Markush组C	Markush组D	Markush组E	J⁷	-H、-NR⁴ ₂、-C(O)NR⁴ ₂、-CO₂R³、卤代、-S(O)₂NR⁴ ₂、低级烷基、低级脂环基、低级链烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、低级卤代烷基、低级芳基、低级烷基芳基、低级亚烷基-OH、-OR¹¹、-CR² ₂NR⁴ ₂、-CN、-C(S)N⁴ ₂、-OR²、-SR²、-N₃、-NO₂、-NHC(S)NR⁴ ₂、-NR²¹C(O)R²和-CR² ₂CN	-H、-NO₂、低级烷基、低级芳基、低级烷芳基、低级烷氧基、低级全卤代烷基、卤代、-CH₂NHR⁴、-C(O)NR⁴ ₂、-S(O)₂NHR⁴、-OH、-NH₂和-NHC(O)R²	-OCH₃、-CN、-H、卤代和低级烷基
W³	H、烷基	-H				J⁷			-OCH₃、-CN、-H、卤代和低级烷基
W³	H、烷基	-H				W”	-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基	-H、R³、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基	-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基	与W²相同	-H
G⁵	C	N				W”	-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基	-H、R³、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基	-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基	与W²相同	-H
G⁵	C	N				G⁶	C	N
G⁷	C	N				G⁶	C	N

一般而言，对式I、II、III、IV、V-1、V-2、VI、VII-1、VII-2或X中的优选的取代基V、Z、W、W′、V、Z、W、W′、V²、Z²、W²、W”、Z’、D’、D”和W³进行选择以使它们具有一种或多种下列性质：

(1)提高氧化反应速率，因为该反应为速率决定步骤并因此与药物清除过程竞争；

(2)提高在水溶液中和在其他非-p450酶存在下的稳定性；

(3)提高细胞的穿透性，如取代基不带电荷或具有高的分子量，因为这两种性质均限制口服生物利用度和细胞穿透性；

(4)在最初的氧化反应后，通过产生具有下面一种或多种性质的开环产物促进β-消除反应；

a)不能再环化；

b)经历有限的共价水合；

c)通过帮助吸引质子促进β-消除反应；

d)阻碍形成稳定加成物的加成反应，如硫醇与最初产生的羟基化产物或者与开环后产生的羰基的亲核加成；和

e)限制反应中间体的代谢(如开环酮)；

(5)产生具有下列一种或多种特性的非毒性和非致突变的副产物。通过采用限制Michael加成、反应的取代基可以减少两种性质，如

a)给电子Z基团，该基团可以减小双键的极性；

b)空间阻碍与β-碳亲核加成的Z基团；

c)在消除反应后通过再互变异构化(烯醇＞酮)或水解(如烯胺)消除双键的Z基团；

d)含有加至α，β-不饱和酮上以形成环的基团的V基团；

e)通过与双键的Michael加成反应形成稳定的环的Z基团；和

f)通过下面的一种或多种特性增加副产物的毒性消除的基团：

(i)局限于肝脏；和

(ii)使它们对毒性消除反应(如酮还原反应)敏感；和

(6)能够产生药理活性产物。

在本发明的另一方面，当Y独立选自-O-和-NR⁶时，前提为：

当Y为-O-时，那么与-O-连接的R¹独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的脂环基，所述环状部分任选含有碳酸根或硫代碳酸根，任选取代的-芳基烷基、-C(R²)₂OC(O)NR² ₂、-NR²-C(O)-R³、-C(R²)₂OC(O)R³、-C(R²)₂-O-C(O)OR³、-C(R²)₂OC(O)SR³、-烷基-S-C(O)R³、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；

当Y为-NR⁶-时，那么与-NR⁶-相连的R¹独立选自-H、-[C(R²)₂]q-COOR³、-C(R⁴)₂COOR³、-[C(R²)₂]q-C(O)SR和-亚环烷基-COOR³，其中q为1或2；和

或者当只有一个Y为-O-时，那么-O-不是含有另一个Y的环状基团的部分，另一个Y为-N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴；和

当Y独立选自-O-和-NR⁶-时，那么R¹和R¹为

其中

Z选自-CHR²OH、-CHR²OC(O)R³、-CHR²OC(S)R³、-CHR²OC(S)OR³、-CHR²OC(O)SR³、-CHR²OCO₂R³、-OR²、-SR²、-CHR²N₃、-CH₂芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR² ₂)OH、-CH(C≡CR²)OH、-R²、-NR² ₂、-OCOR³、-OCO₂R³、-SCOR³、-SCO₂R³、-NHCOR²、-NHCO₂R³、-CH₂NH芳基、-(CH₂)_n-OR²和-(CH₂)_p-SR²，其中p为2或3的整数；或者

c)Z’选自-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³；

D’为-H；

D”选自-H、烷基、-OR²、-OH和-OC(O)R³；

前提是：

a)V、Z、W、W’不全是-H，且V²、Z²、W²、W”不全是-H；

b)两个Y基团均不是-NR⁶-；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

R⁶选自-H和低级烷基。

更优选这样的化合物，即其中当两个Y基团为-O-时，那么R¹独立选自任选取代的芳基、任选取代的苄基、-C(R²)₂OC(O)R³、-C(R²)₂OC(O)OR³和-H；和

当Y为-NR⁶-时，那么与-NR⁶-连接的R¹选自-C(R⁴)₂-COOR³和-C(R²)₂COOR³；和另一个Y基团为-O-时，那么与-O-连接的R¹选自任选取代的芳基、-C(R²)₂OC(O)R³和-C(R²)₂OC(O)OR³。

在另一个方面，当一个Y为-O-时，那么其相应的R¹为苯基，另一个Y为-NH-，且其相应的R¹为-CH₂CO₂Et。

在另一个优选的方面，当一个Y为-O-时，那么其相应的R¹为苯基，另一个Y为-NH-，且其相应的R¹为-C(Me)₂CO₂Et。

在另一个优选的方面，当一个Y为-O-时，那么其相应的R¹为4-NHC(O)CH₃-苯基，另一个Y为-NH-，且其相应的R¹为-CH₂COOEt。

在另一个优选的方面，当一个Y为-O-时，那么其相应的R¹为2-CO₂Et-苯基，另一个Y为-NH-，且其相应的R¹为-CH₂CO₂Et。

在另一个优选的方面，当一个Y为-O-时，那么其相应的R¹为2-CH₃-苯基，另一个Y为-NH-，且其相应的R¹为-CH₂CO₂Et。

在另一个方面，优选这样的化合物，即其中两个Y基团为-O-，R¹为芳基或-C(R²)₂-芳基。

还优选这样的化合物，即其中两个Y基团为O-，且至少一个R¹选自-C(R²)₂-OC(O)R³和-C(R²)₂-OC(O)OR³。

在另一个方面，优选这样的化合物，即其中两个Y基团为-O-，且至少一个R¹为-烷基-S-S-烷基羟基、-烷基-S-C(O)R³和-烷基-S-S-S-烷基羟基，或者R¹和R¹一起为-烷基-S-S-烷基-由此形成环状基团。

一方面，特别优选这样的化合物，即其中两个Y基团为-O-，且R¹为H。

在另一个方面，特别优选这样的化合物，其中两个Y基团为-O-，且R¹为-CH₂OC(O)OEt。

更优选这样的化合物，即其中至少一个Y为-O-，且R¹和R¹一起形成：

其中a)V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-炔基和1-链烯基；或者

c)Z’选自-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³；

D’为-H；

D”选自-H、烷基、-OR²、-OH和-OC(O)R³；

前提是：

a)V、Z、W、W’不全是-H，且V²、Z²、W²、W”不全是-H；

b)两个Y基团均不是-NR⁶-；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

R⁶选自-H和低级烷基。

在另一方面，更优选这样的化合物，即其中一个Y为-O-，且R¹为任选取代的芳基；和另一个Y为-NR⁶-，-NR⁶-上的R¹选自-C(R⁴)₂COOR³和-C(R²)₂C(O)OR³。特别优选这样的化合物，其中与-O-连接的R¹为-苯基，与-NH-连接的R¹为-CH(Me)CO₂Et，-NH*CH(Me)CO₂Et为L构型。

特别优选这样的化合物，其中与-O-连接的R¹选自苯基和被1-2个选自下列的取代基取代的苯基：-NHAc、-F、-Cl、-Br、-COOEt和-CH₃；与-NR⁶连接的R¹为-C(R²)₂COOR³，其中R²和R³独立为-H、-CH₃和-Et。在此类化合物中，当与-O-连接的R¹为被-NHAc或-COOEt取代的苯基时，那么优选-NHAc在4-位，而-COOEt在2-位。更优选这样的化合物，其中取代的苯基上的取代基为4-NHC(O)CH₃、-Cl、-Br，2-C(O)OCH₃CH₃或-CH₃。

在本发明的一方面，优选式6-i的前体药物：

其中

V选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基。更优选的式6-i的V基团为芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。优选Y为-O-。特别优选的芳基和取代的芳基基团包括苯基和取代的苯基。特别优选的杂芳基基团包括单环取代的和未取代的杂芳基基团。特别优选4-吡啶基和3-溴代吡啶基。

更优选的式6-i的V基团为芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。优选Y为-O-。特别优选的芳基和取代的芳基基团包括苯基和被1-3个卤素取代的苯基。特别优选3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、3-氯代苯基和3-溴代苯基。

还特别优选V选自含有至少一个氮原子的单环杂芳基和单环取代的杂芳基。最优选此类杂芳基和取代的杂芳基分别为4-吡啶基和3-溴代吡啶基。

还优选V和Z通过另外的3-5个原子、任选含有1个杂原子相连一起形成环状基团，该环状基团在与磷相连的Y的β和γ位与芳基稠合。在此类化合物中，优选所述芳基为任选取代的单环芳基，且Z和芳基的γ位的连接基团选自O、CH₂、CH₂CH₂、OCH₂或CH₂O。

在另一个方面，优选V和W通过另外的3个碳原子相连一起形成任选取代的环状基团，该环状基团含有6个碳原子且被一个选自下列的取代基单取代：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，这些取代基连接于距离与磷相连的Y3个原子的所述另外3个碳原子之一上。在此类化合物中，更优选V和W一起形成选自下列的环状基团：-CH₂-CH(OH)-CH₂-、CH₂CH(OCOR³)-CH₂-和-CH₂CH(OCO₂)R³)-CH₂-。

另一种优选的V基团为1-链烯。已知由p450酶催化的氧化反应发生在苄基和烯丙位碳上。

一方面，优选的V基团为-H，此时Z选自-CHR²OH、-CHR²OCOR³和-CHR²OCO₂R³。

在另一个方面，当V为芳基，取代的芳基，杂芳基或者取代的杂芳基时，优选的Z基团包括-OR²、-SR²、-CHR²N₃，-R²、-NR² ₂、-OCOR²，-OCO₂R³、-SCOR³、-SCO₂R³、-NHCOR²、-NHCO₂R³、-CH₂NH芳基、-(CH₂)_pOR²和-(CH₂)_p-SR²。更优选的Z基团包括-OR²、-R²、-OCOR²、-OCO₂R³、-CH₃、-NHCOR²、-NHCO₂R³、-(CH₂)_p-OR²和、-(CH₂)_p-SR²。最优选的Z基团包括-OR²、-H、-OCOR²、-OCO₂R³和-NHCOR²。

优选的W和W’基团包括H、R³、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的芳基。优选，W和W′为相同的基团。更优选W和W′为H。

一方面，式I和IA的化合物优选具有基团Z，该基团为H、烷基、脂环基、羟基、烷氧基、

或NHCOR。

优选这样的基团Z，即该基团减少副产物乙烯基芳基酮进行Michael加成反应的倾向性。优选的Z基团为这样的基团，即可以为乙烯基提供电子的基团，这是一个已知能够减少α，β-不饱和羰基化合物进行Michael加成反应的倾向性的方法。例如，在丙烯酰胺的类似位置上存在的甲基产生无致突变活性的化合物，而未取代的乙烯基类似物具有高致突变性。其他基团可能具有类似的功能，如Z＝OR、NHAc等。其他基团也可以阻止Michael加成反应，特别是能够同时导致双键打开的基团，如Z＝OH、-OC(O)R、-OCO₂R和NH₂，在消除反应后，它们能够快速发生再互变异构化反应。由于某些W和W’基团可以阻止与β-碳的加成反应并且使产物不稳定，所以这些基团也有利于该作用。

另一种优选的Z基团为含有在消除反应后能够加成至α，β-不饱和双键上的亲核基团的基团，如(CH₂)_pSH或(CH₂)_pOH，其中p为2或3。另一种优选的基团为连接至V的基团，在消除反应后该V基团能够加成至α，β-不饱和双键上：

在另一个方面，优选式7-i的前体药物：

其中

Z选自：-CHR²OH、-CHR²OCOR³、-CHR²OC(S)R³、-CHR²OCO₂R³、-CHR²OC(O)SR³和-CHR²OC(S)OR³。优选Y为-O-。更优选的基团包括-CHR²OH、-CHR²OC(O)R³和-CHR²OCO₂R³。

在另一个方面，优选式8-i的前体药物：

其中

Z’选自-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³；

D⁴和D³独立选自-H、烷基、OR²、-OH和-OC(O)R³；前提是至少D⁴和D³中的一个为-H。优选Y为-O-。

在一个优选的实施方案中，W′和Z为-H，W和V均为相同的芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基，如此使得膦酸酯前体部分：

具有对称的平面。优选Y为-O-。

在另一个优选的实施方案中，W和W′为H，V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，且Z选自-H、OR²和-NHCOR²。更优选这样的化合物，其中Z为-H。

p450氧化反应对带有芳族基团的磷或碳的立体化学可能比较敏感。就磷而言，本发明的前体药物具有两种异构形式。优选的立体化学为能够使氧化反应和消除反应均可发生的立体化学。在磷上，优选的立体化学为顺式。

优选的式8-i化合物利用了能够进行这样的氧化反应的Z’基团，即该反应产生不稳定的中间体，通过消除反应，这些中间体分解为相应的R⁵-X-PO₃ ^2-、R⁵-X-P(O)(NHR⁶)₂或R⁵-X-P(O)(O-)(NHR⁶)。特别优选的Z’基团为OH。基团D⁴和D³优选为氢、烷基和-OR²、-OC(O)R³，但是至少D⁴和D³中的一个必须为H。

优选下列式I，II、III、IV、V-1、V-2、VI、VII-1、VII-2和X的前体药物：

酰氧基烷基酯；

烷氧基羰基氧基烷基酯；

芳基酯；

苄基和取代的苄基酯；

含酯的二硫化物；

取代的(1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(dioxolen-2-one))甲基酯；

取代的3-苯并[c]呋喃酮基(3-phthalidyl)酯；

环-[5-羟基环己烷-1，3-二基)二酯和羟基保护形式；

环-[2-羟基甲基丙烷-1，3-二基]二酯和羟基保护形式；

环-(1-芳基丙烷-1，3-二基)；

双ω位取代的内酯；以及上述酯的任何可能的组合的混和酯；

更优选下列类型的化合物：

双-新戊酰氧基甲基酯；

双-异丁酰氧基甲基酯；

环-[2-羟基甲基丙烷-1，3-二基]二酯；

环-[2-乙酰氧基甲基丙烷-1，3-二基]二酯；

环-[2-甲氧基羰基氧基甲基丙烷-1，3-二基]二酯；

环-[1-苯基丙烷-1，3-二基]二酯；

环-[1-(2-吡啶基)丙烷-1，3-二基)]二酯；

环-[1-(3-吡啶基)丙烷-1，3-二基]二酯；

环-[1-(4-吡啶基)丙烷-1，3-二基]二酯；

环-[5-羟基环己烷-1，3-二基]二酯和羟基保护形式；

双-苯甲酰基硫代甲基酯；

双-苯甲酰基硫代乙基酯；

双-苯甲酰基氧基甲基酯；

双-p-氟代苯甲酰基氧基甲基酯；

双-6-氯代烟酰氧基甲基酯；

双-5-溴代烟酰氧基甲基酯；

双-噻吩羰基氧基甲基酯；

双-2-呋喃甲酰氧基甲基酯；

双-3-呋喃甲酰氧基甲基酯；

二苯基酯；

双-(4-甲氧基苯基)酯；

双-(2-甲氧基苯基)酯；

双-(2-乙氧基苯基)酯；

单-(2-乙氧基苯基)酯；

双-(4-乙酰氨基苯基)酯；

双-(4-乙酰氧基苯基)酯；

双-(4-羟基苯基)酯；

双-(2-乙酰氧基苯基)酯；

双-(3-乙酰氧基苯基)酯；

双-(4-吗啉代苯基)酯；

双-[4-(1-三唑)苯基]酯；

双-(3-N，N-二甲基氨基苯基)酯；

双-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基)酯；

双-(3-氯代-4-甲氧基)苄基酯；

双-(3-溴代-4-甲氧基)苄基酯；

双-(3-氰基-4-甲氧基)苄基酯；

双-(3-氯代-4-乙酰氧基)苄基酯；

双-(3-溴代-4-乙酰氧基)苄基酯；

双-(3-氰基-4-乙酰氧基)苄基酯；

双-(4-氯代)苄基酯；

双-(4-乙酰氧基)苄基酯；

双-(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基)苄基酯；

双-(3-甲基-4-乙酰氧基)苄基酯；

双-(苄基)酯；

双-(3-甲氧基-4-乙酰氧基)苄基酯；

双-(6′-羟基-3’，4’-二硫杂)己基酯；

双-(6′-乙酰氧基-3’，4’-二硫杂)己基酯；

(3，4-二硫杂己烷-1，6-二基)酯；

双-(5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)甲基酯；

双-(5-乙基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)甲基酯；

双-(5-叔丁基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)甲基酯；

双-3-(5，6，7-三甲氧基)苯并[c]呋喃酮基酯；

双-(环己基氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(乙基氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(甲基氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(异丙基硫代羰基氧基甲基)酯；

双-(苯基氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(苄基氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(苯基硫代羰基氧基甲基)酯；

双-(p-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(m-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(o-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(o-甲基苯氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(p-氯代苯氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(1，4-联苯氧基(biphenoxy)羰基氧基甲基)酯；

双-[(2-苯二甲酰亚氨基乙基)氧基羰基氧基甲基]酯；

双-(N-苯基-N-甲基氨基甲酰基氧基甲基)酯；

双-(2，2，2-三氯代乙基)酯；

双-(2-溴代乙基)酯；

双-(2-碘代乙基)酯；

双-(2-叠氮基乙基)酯；

双-(2-乙酰氧基乙基)酯；

双-(2-氨基乙基)酯；

双-(2-N，N-二甲基氨基乙基)酯；

双-(2-氨基乙基)酯；

双-(甲氧基羰基甲基)酯；

双-(2-氨基乙基)酯；

双-[N，N-二(2-羟基乙基)]氨基甲酰基甲基酯；

双-(2-氨基乙基)酯；

双-(2-甲基-5-噻唑基甲基)酯；

双-(双-2-羟基乙基氨基甲酰基甲基)酯。

O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(N(H)CH(Me)CO₂Et)

O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(N(H)CH(Me)CO₂Me)

O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NHCH(Me)CO₂Et)

O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NHCH(Me)CO₂Et)

O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NHCH(Me)CO₂Et)

O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4NHAc)(NH-CH(Me)CO₂Et)

O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-CH(Me)CO₂Et)

O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)₂CO₂Et)

O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)₂CO₂Me)

O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)₂CO₂Et)

O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)₂CO₂Et)

O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)₂CO₂Et)

O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)₂CO₂Et)

O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-C(Me)₂CO₂Et)

O-苯基-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH₂CO₂Et)

O-苯基-[N-(甲氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH₂CO₂Me)

O-(3-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH₂CO₂Et)

O-(2-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH₂CO₂Et)

O-(4-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH₂CO₂Et)

O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4NHAc)(NH-CH₂CO₂Et)

O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-CH₂CO₂Et)。

最优选下列类型的化合物：

双-新戊酰氧基甲基酯；

双-异丁酰氧基甲基酯；

环-(2-羟基甲基丙烷-1，3-二基)酯；

环-(2-乙酰氧基甲基丙烷-1，3-二基)酯；

环-(2-甲基氧基羰基氧基甲基丙烷-1，3-二基)酯；

环-(2-环己基羰基氧基甲基丙烷-1，3-二基)酯；

环-[苯基丙烷-1，3-二基]二酯；

环-[1-(2-吡啶基)丙烷-1，3-二基)]二酯；

环-[1-(3-吡啶基)丙烷-1，3-二基]二酯；

环-[1-(4-吡啶基)丙烷-1，3-二基]二酯；

环-[5-羟基环己烷-1，3-二基]二酯和羟基保护形式；

双-苯甲酰基硫代甲基酯；

双-苯甲酰基硫代乙基酯；

双-苯甲酰基氧基甲基酯；

双-p-氟代苯甲酰基氧基甲基酯；

双-6-氯代烟酰氧基甲基酯；

双-5-溴代烟酰氧基甲基酯；

双-噻吩羰基氧基甲基酯；

双-2-呋喃甲酰氧基甲基酯；

双-3-呋喃甲酰氧基甲基酯；

二苯基酯；

双-(2-甲基苯基)酯；

双-(2-甲氧基苯基)酯；

双-(2-乙氧基苯基)酯；

双-(4-甲氧基苯基)酯；

双-(3-溴代-4-甲氧基苄基)酯；

双-(4-乙酰氧基苄基)酯；

双-(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基苄基)酯；

双-(3-甲基-4-乙酰氧基苄基)酯；

双-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苄基)酯；

双-(3-氯代-4-乙酰氧基苄基)酯；

双-(环己基氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(乙基氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(甲基氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(异丙基硫代羰基氧基甲基)酯；

双-(苯基氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(苄基氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(苯基硫代羰基氧基甲基)酯；

双-(p-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(m-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(o-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(o-甲基苯氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(p-氯代苯氧基羰基氧基甲基)酯；

双-(1，4-联苯氧基羰基氧基甲基)酯；

双-[(2-苯二甲酰亚氨基乙基)氧基羰基氧基甲基]酯；

双-(6-羟基-3，4-二硫杂)己基酯；

环-(3，4-二硫杂己烷-1，6-二基)酯；

双-(2-溴代乙基)酯；

双-(2-氨基乙基)酯；

双-(2-N，N-二氨基乙基)酯；

O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO₂Et)

O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO₂Me)

O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-*CH(Me)CO₂Et)

O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-*CH(Me)CO₂Et)

O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-*CH(Me)CO₂Et)

O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-*CH(Me)CO₂Et)

O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-*CH(Me)CO₂Et)

O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]-氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-C(Me)₂CO₂Et)。

在上述类型的前体药物中，碳上的星号(*)指L-型构型。

O-苯基-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH₂CO₂Et)

O-苯基-[N-(甲氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH₂CO₂Me)

O-(2-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)-(NH-CH₂CO₂Et)

O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH₂CO₂Et)

表1中指定的化合物为优选的式I-A化合物。其中M为R⁵-X-，与式i、式ii和式iii中定义相同，其中Q¹和Q²相应于式I-A的NR¹⁵N¹⁶和N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴。

式i 式ii 式iii

在上述式i、ii和iii中，R⁵可以被A和B取代。优选的式i、ii和iii化合物列于表1中，根据下面的惯例Q¹、Q²、R⁵、B、A，对上述式i、ii和iii中的基团R⁵、A、B、Q¹和Q²分别指定了代表数字。对于各部分，在下面的表中对基团R⁵、A、B、Q¹和Q²的结构指定了代表数字。

将可变基团R⁵分为两组，每组具有四种不同的结构。

表1中给出的式i、ii和iii化合物的R⁵部分的代表数字如下：

第1组：

第2组：

可变基团A部分的代表数字如下：

	1	2	3	4
	1	2	3	4	A＝	NH₂	H	Me	Cl

可变基团B部分的代表数字如下：

	1	2	3	4	5	6	7	8
	1	2	3	4	5	6	7	8	B＝	-SCH₃	-iBu	-cPr	-S-nPr	-SEt	-iPr	-nPr	-CH₂cPr

将可变基团Q¹和Q²分为三组，每组具有八种不同的取代基。

Q¹和Q²部分的代表数字如下：

第1组：

Q¹和Q²

1.-NH-CH₂-C(O)R¹⁴

2.-NH-CH(CH₃)-C(O)R¹⁴

3.-NH-C(CH₃)₂-C(O)R¹⁴

4.-NH-C(CH₃)₂CH₂-C(O)R¹⁴

5.-NH-CH(CH(CH₃)₂))-C(O)R¹⁴

6.-NH-CH(CH₂(CH(CH₃)₂)))-C(O)R¹⁴

7.-NH-CH(CH₂CH₂SCH₃)-C(O)R¹⁴

8.-NH-CH(CH₂SCH₂Ph)-C(O)R¹⁴

第2组：

Q¹和Q²

1.-NH-CH₂CH₂-C(O)R¹⁴

2.-NH-CH(CH₂CH₂COR¹⁴)-C(O)R¹⁴

3.-NH-CH(CH₂COR¹⁴)-C(O)R¹⁴

4.-NH-CH(CH₂CONH₂)-C(O)R¹⁴

5.-NH-CH(COR¹⁴)CH₂-C(O)R¹⁴

6.-NH-CH(CH₂OR¹⁷)-C(O)R¹⁴

7.-NH-CH(CH₂CH₂COR¹⁴)-C(O)R¹⁴

8.-NH-CH(CH₂OH)-C(O)R¹⁴

第3组：

Q¹和Q²

1.-NH-CH(CH₂-C₆H₅OH)-C(O)R¹⁴

2.-NH-C(c-丙基)-C(O)R¹⁴

3.-NH-C(c-戊基)-C(O)R¹⁴

4.-NH-C(c-己基)-C(O)R¹⁴

5.-NH-CH(CH₂Ph)-C(O)R¹⁴

6.-N(CH₃)-CH₂-C(O)R¹⁴

7.

8.-NR¹⁸R¹⁹，

其中R¹⁴选自：OMe、OEt、OBn、O-tBu、O-nPr、OPh、-N(Me)₂、吗啉、SMe、SEt；R¹⁷为甲基、乙基、苄基和丙基；R¹⁸为H、Me、Et、Bn、Pr和Ph，R¹⁹为Me、Et、Bn、Pr和Ph；R¹⁸和R¹⁹为吗啉基和吡咯烷基。

因此，当R⁵选自第1组中的R⁵，Q¹和Q²选自第1组中的Q¹和第1组中的Q²时，代表数字为3.3.1.2.1的表1中的化合物相应于下面式i的结构：

当R¹⁴为乙氧基时，该结构如下：

另外，当Q¹和Q²选自第3组中的Q¹和第3组中的Q²，R⁵选自第2组中的R⁵时，那么代表数字为3.3.1.21的表1中的化合物相应于下面式i的结构：

表1中的代表数字代表的化合物也指优选的式X的苯并噻唑和苯并噁唑化合物。这些优选的化合物如式iv和v所示：

式iv 式v

优选的式iv和式v化合物列于表1中，根据下面的惯例：Q¹、Q²、A、B、D，对基团A、B、D、Q¹和Q²分别指定了代表数字。对于各部分，在下面的表中对基团A、B、D、Q¹和Q²的结构指定了代表数字。

将可变基团Q¹和Q²分为三组，每组具有八种不同的取代基。Q¹和Q²部分的代表数字如下：

第1组：

Q¹和Q²

1.-NH-CH₂-C(O)R¹⁴

2.-NH-CH(CH₃)-C(O)R¹⁴

3.-NH-C(CH₃)₂-C(O)R¹⁴

4.-NH-C(CH₃)₂CH₂-C(O)R¹⁴

5.-NH-CH(CH(CH₃)₂))-C(O)R¹⁴

6.-NH-CH(CH₂(CH(CH₃)₂)))-C(O)R¹⁴

7.-NH-CH(CH₂CH₂S CH₃)-C(O)R¹⁴

8.-NH-CH(CH₂SCH₂Ph)-C(O)R¹⁴

第2组：

Q¹和Q²

1.-NH-CH₂CH₂-C(O)R¹⁴

2.-NH-CH(CH₂CH₂COR¹⁴)-C(O)R¹⁴

3.-NH-CH(CH₂COR¹⁴)-C(O)R¹⁴

4.-NH-CH(CH₂CONH₂)-C(O)R¹⁴

5.-NH-CH(COR¹⁴)CH₂-C(O)R¹⁴

6.-NH-CH(CH₂OR¹⁷)-C(O)R¹⁴

7.-NH-CH(CH₂CH₂COR¹⁴)-C(O)R¹⁴

8.-NH-CH(CH₂OH)-C(O)R¹⁴

第3组：

Q¹和Q²

1.-NH-CH(CH₂-C₆H₅OH)-C(O)R¹⁴

2.-NH-C(c-丙基)-C(O)R¹⁴

3.-NH-C(c-戊基)-C(O)R¹⁴

4.-NH-C(c-己基)-C(O)R¹⁴

5.-NH-CH(CH₂Ph)-C(O)R¹⁴

6.-N(CH₃)-CH₂-C(O)R¹⁴

7.COR14

8.-NR¹⁸R¹⁹

将可变基团B分为三组，每组具有八种不同的取代基。B部分的代表数字如下：

第1组：

	1	2	3	4	5	6	7	8
	1	2	3	4	5	6	7	8	B＝	H	Me	Et	nPr	Br	iPr	Cl	cPr

第2组：

	1	2	3	4	5	6	7	8
	1	2	3	4	5	6	7	8	B＝	CN	F	OMe	OEt	SMe	SEt	2-呋喃基	C(O)OEt

第3组：

	1	2	3	4	5	6	7	8
	1	2	3	4	5	6	7	8	B＝	B和D相连形成环己基环	B和D相连形成苯基环	B和D相连形成呋喃基环(O连接于B上)	B和D相连形成呋喃基环(O连接于D上)	B和D相连形成环己基环	B 和D相连形成苯基环	B和D相连形成呋喃基环(O连接于B上)	B和D相连形成呋喃基环(O连接于D上)

第3组可变基团B仅能与第3组可变基团D结合。

将可变基团D分为三组，每组具有四种不同的取代基。

第1组：

	1	2	3	4
	1	2	3	4	D＝	H	Me	Et	SCN

第2组：

可变基团D被下面数字代表的部分取代：

	1	2	3	4
	1	2	3	4	D＝	SMe	SEt	CH₂OMe	OMe

第3组：

	1	2	3	4
	1	2	3	4	D＝	不存在	不存在	不存在	不存在

表1中给出的式iv和v化合物的A部分的代表数字如下：

	1	2	3	4
	1	2	3	4	A＝	NH₂	H	Me	Cl

其中R¹⁴选自OMe、OEt、OBn、O-tBu、O-nPr、OPh、-N(Me)₂、吗啉、SMe、SEt；R¹⁷为甲基、乙基、苄基和丙基；R¹⁸为H、Me、Et、Bn、Pr和Ph，R¹⁹为Me、Et、Bn、Pr和Ph，R¹⁸和R¹⁹为吗啉基和吡咯烷基。

因此，B、D、Q¹和Q²为第1组的代表数字为2.2.1.7.4的化合物相应于下面式iv的结构：

且当R¹⁴为乙氧基时，该结构为：

同样，当可变基团B为第3组时，代表数字为2.2.1.74的化合物则相应于下面式iv的结构：

且当R¹⁴为乙氧基时，该结构为：

表1

1.1.1.1.1 1.1.1.1.2 1.1.1.1.3 1.1.1.1.4 1.1.1.2.1 1.1.1.2.2 1.1.1.2.3 1.1.1.2.4

1.1.1.3.1 1.1.1.3.2 1.1.1.3.3 1.1.1.3.4 1.1.1.4.1 1.1.1.4.2 1.1.1.4.3 1.1.1.4.4

1.1.1.5.1 1.1.1.5.2 1.1.1.5.3 1.1.1.5.4 1.1.1.6.1 1.1.1.6.2 1.1.1.6.3 1.1.1.6.4

1.1.1.7.1 1.1.1.7.2 1.1.1.7.3 1.1.1.7.4 1.1.1.8.1 1.1.1.8.2 1.1.1.8.3 1.1.1.8.4

1.1.2.1.1 1.1.2.1.2 1.1.2.1.3 1.1.2.1.4 1.1.2.2.1 1.1.2.2.2 1.1.2.2.3 1.1.2.2.4

1.1.2.3.1 1.1.2.3.2 1.1.2.3.3 1.1.2.3.4 1.1.2.4.1 1.1.2.4.2 1.1.2.4.3 1.1.2.4.4

1.1.2.5.1 1.1.2.5.2 1.1.2.5.3 1.1.2.5.4 1.1.2.6.1 1.1.2.6.2 1.1.2.6.3 1.1.2.6.4

1.1.2.7.1 1.1.2.7.2 1.1.2.7.3 1.1.2.7.4 1.1.2.8.1 1.1.2.8.2 1.1.2.8.3 1.1.2.8.4

1.1.3.1.1 1.1.3.1.2 1.1.3.1.3 1.1.3.1.4 1.1.3.2.1 1.1.3.2.2 1.1.3.2.3 1.1.3.2.4

1.1.3.3.1 1.1.3.3.2 1.1.3.3.3 1.1.3.3.4 1.1.3.4.1 1.1.3.4.2 1.1.3.4.3 1.1.3.4.4

1.1.3.5.1 1.1.3.5.2 1.1.3.5.3 1.1.3.5.4 1.1.3.6.1 1.1.3.6.2 1.1.3.6.3 1.1.3.6.4

1.1.3.7.1 1.1.3.7.2 1.1.3.7.3 1.1.3.7.4 1.1.3.8.1 1.1.3.8.2 1.1.3.8.3 1.1.3.8.4

1.1.4.1.1 1.1.4.1.2 1.1.4.1.3 1.1.4.1.4 1.1.4.2.1 1.1.4.2.2 1.1.4.2.3 1.1.4.2.4

1.1.4.3.1 1.1.4.3.2 1.1.4.3.3 1.1.4.3.4 1.1.4.4.1 1.1.4.4.2 1.1.4.4.3 1.1.4.4.4

1.1.4.5.1 1.1.4.5.2 1.1.4.5.3 1.1.4.5.4 1.1.4.6.1 1.1.4.6.2 1.1.4.6.3 1.1.4.6.4

1.1.4.7.1 1.1.4.7.2 1.1.4.7.3 1.1.4.7.4 1.1.4.8.1 1.1.4.8.2 1.1.4.8.3 1.1.4.8.4

1.2.1.1.1 1.2.1.1.2 1.2.1.1.3 1.2.1.1.4 1.2.1.2.1 1.2.1.2.2 1.2.1.2.3 1.2.1.2.4

1.2.1.3.1 1.2.1.3.2 1.2.1.3.3 1.2.1.3.4 1.2.1.4.1 1.2.1.4.2 1.2.1.4.3 1.2.1.4.4

1.2.1.5.1 1.2.1.5.2 1.2.1.5.3 1.2.1.5.4 1.2.1.6.1 1.2.1.6.2 1.2.1.6.3 1.2.1.6.4

1.2.1.7.1 1.2.1.7.2 1.2.1.7.3 1.2.1.7.4 1.2.1.8.1 1.2.1.8.2 1.2.1.8.3 1.2.1.8.4

1.2.2.1.1 1.2.2.1.2 1.2.2.1.3 1.2.2.1.4 1.2.2.2.1 1.2.2.2.2 1.2.2.2.3 1.2.2.2.4

1.2.2.3.1 1.2.2.3.2 1.2.2.3.3 1.2.2.3.4 1.2.2.4.1 1.2.2.4.2 1.2.2.4.3 1.2.2.4.4

1.2.2.5.1 1.2.2.5.2 1.2.2.5.3 1.2.2.5.4 1.2.2.6.1 1.2.2.6.2 1.2.2.6.3 1.2.2.6.4

1.2.2.7.1 1.2.2.7.2 1.2.2.7.3 1.2.2.7.4 1.2.2.8.1 1.2.2.8.2 1.2.2.8.3 1.2.2.8.4

1.2.3.1.1 1.2.3.1.2 1.2.3.1.3 1.2.3.1.4 1.2.3.2.1 1.2.3.2.2 1.2.3.2.3 1.2.3.2.4

1.2.3.3.1 1.2.3.3.2 1.2.3.3.3 1.2.3.3.4 1.2.3.4.1 1.2.3.4.2 1.2.3.4.3 1.2.3.4.4

1.2.3.5.1 1.2.3.5.2 1.2.3.5.3 1.2.3.5.4 1.2.3.6.1 1.2.3.6.2 1.2.3.6.3 1.2.3.6.4

1.2.3.7.1 1.2.3.7.2 1.2.3.7.3 1.2.3.7.4 1.2.3.8.1 1.2.3.8.2 1.2.3.8.3 1.2.3.8.4

1.2.4.1.1 1.2.4.1.2 1.2.4.1.3 1.2.4.1.4 1.2.4.2.1 1.2.4.2.2 1.2.4.2.3 1.2.4.2.4

1.2.4.3.1 1.2.4.3.2 1.2.4.3.3 1.2.4.3.4 1.2.4.4.1 1.2.4.4.2 1.2.4.4.3 1.2.4.4.4

1.2.4.5.1 1.2.4.5.2 1.2.4.5.3 1.2.4.5.4 1.2.4.6.1 1.2.4.6.2 1.2.4.6.3 1.2.4.6.4

1.2.4.7.1 1.2.4.7.2 1.2.4.7.3 1.2.4.7.4 1.2.4.8.1 1.2.4.8.2 1.2.4.8.3 1.2.4.8.4

1.3.1.1.1 1.3.1.1.2 1.3.1.1.3 1.3.1.1.4 1.3.1.2.1 1.3.1.2.2 1.3.1.2.3 1.3.1.2.4

表1-续

1.3.1.3.1 1.3.1.3.2 1.3.1.3.3 1.3.1.3.4 1.3.1.4.1 1.3.1.4.2 1.3.1.4.3 1.3.1.4.4

1.3.1.5.1 1.3.1.5.2 1.3.1.5.3 1.3.1.5.4 1.3.1.6.1 1.3.1.6.2 1.3.1.6.3 1.3.1.6.4

1.3.1.7.1 1.3.1.7.2 1.3.1.7.3 1.3.1.7.4 1.3.1.8.1 1.3.1.8.2 1.3.1.8.3 1.3.1.8.4

1.3.2.1.1 1.3.2.1.2 1.3.2.1.3 1.3.2.1.4 1.3.2.2.1 1.3.2.2.2 1.3.2.2.3 1.3.2.2.4

1.3.2.3.1 1.3.2.3.2 1.3.2.3.3 1.3.2.3.4 1.3.2.4.1 1.3.2.4.2 1.3.2.4.3 1.3.2.4.4

1.3.2.5.1 1.3.2.5.2 1.3.2.5.3 1.3.2.5.4 1.3.2.6.1 1.3.2.6.2 1.3.2.6.3 1.3.2.6.4

1.3.2.7.1 1.3.2.7.2 1.3.2.7.3 1.3.2.7.4 1.3.2.8.1 1.3.2.8.2 1.3.2.8.3 1.3.2.8.4

1.3.3.1.1 1.3.3.1.2 1.3.3.1.3 1.3.3.1.4 1.3.3.2.1 1.3.3.2.2 1.3.3.2.3 1.3.3.2.4

1.3.3.3.1 1.3.3.3.2 1.3.3.3.3 1.3.3.3.4 1.3.3.4.1 1.3.3.4.2 1.3.3.4.3 1.3.3.4.4

1.3.3.5.1 1.3.3.5.2 1.3.3.5.3 1.3.3.5.4 1.3.3.6.1 1.3.3.6.2 1.3.3.6.3 1.3.3.6.4

1.3.3.7.1 1.3.3.7.2 1.3.3.7.3 1.3.3.7.4 1.3.3.8.1 1.3.3.8.2 1.3.3.8.3 1.3.3.8.4

1.3.4.1.1 1.3.4.1.2 1.3.4.1.3 1.3.4.1.4 1.3.4.2.1 1.3.4.2.2 1.3.4.2.3 1.3.4.2.4

1.3.4.3.1 1.3.4.3.2 1.3.4.3.3 1.3.4.3.4 1.3.4.4.1 1.3.4.4.2 1.3.4.4.3 1.3.4.4.4

1.3.4.5.1 1.3.4.5.2 1.3.4.5.3 1.3.4.5.4 1.3.4.6.1 1.3.4.6.2 1.3.4.6.3 1.3.4.6.4

1.3.4.7.1 1.3.4.7.2 1.3.4.7.3 1.3.4.7.4 1.3.4.8.1 1.3.4.8.2 1.3.4.8.3 1.3.4.8.4

1.4.1.1.1 1.4.1.1.2 1.4.1.1.3 1.4.1.1.4 1.4.1.2.1 1.4.1.2.2 1.4.1.2.3 1.4.1.2.4

1.4.1.3.1 1.4.1.3.2 1.4.1.3.3 1.4.1.3.4 1.4.1.4.1 1.4.1.4.2 1.4.1.4.3 1.4.1.4.4

1.4.1.5.1 1.4.1.5.2 1.4.1.5.3 1.4.1.5.4 1.4.1.6.1 1.4.1.6.2 1.4.1.6.3 1.4.1.6.4

1.4.1.7.1 1.4.1.7.2 1.4.1.7.3 1.4.1.7.4 1.4.1.8.1 1.4.1.8.2 1.4.1.8.3 1.4.1.8.4

1.4.2.1.1 1.4.2.1.2 1.4.2.1.3 1.4.2.1.4 1.4.2.2.1 1.4.2.2.2 1.4.2.2.3 1.4.2.2.4

1.4.2.3.1 1.4.2.3.2 1.4.2.2.3 1.4.2.3.4 1.4.2.4.1 1.4.2.4.2 1.4.2.4.3 1.4.2.4.4

1.4.2.5.1 1.4.1.5.2 1.4.2.5.3 1.4.2.5.4 1.4.2.6.1 1.4.2.6.2 1.4.2.6.3 1.4.2.6.4

1.4.2.7.1 1.4.2.7.2 1.4.2.7.3 1.4.2.7.4 1.4.2.8.1 1.4.2.8.2 1.4.2.8.3 1.4.2.8.4

1.4.3.1.1 1.4.3.1.2 1.4.3.1.3 1.4.3.1.4 1.4.3.2.1 1.4.3.2.2 1.4.3.2.3 1.4.3.2.4

1.4.3.3.1 1.4.3.3.2 1.4.3.3.3 1.4.3.3.4 1.4.3.4.1 1.4.3.4.2 1.4.3.4.3 1.4.3.4.4

1.4.3.5.1 1.4.3.5.2 1.4.3.5.3 1.4.3.5.4 1.4.3.6.1 1.4.3.6.2 1.4.3.6.3 1.4.3.6.4

1.4.3.7.1 1.4.3.7.2 1.4.3.7.3 1.4.3.7.4 1.4.3.8.1 1.4.3.8.2 1.4.3.8.3 1.4.3.8.4

1.4.4.1.1 1.4.4.1.2 1.4.4.1.3 1.4.4.1.4 1.4.4.2.1 1.4.4.2.2 1.4.4.2.3 1.4.4.2.4

1.4.4.3.1 1.4.4.3.2 1.4.4.3.3 1.4.4.3.4 1.4.4.4.1 1.4.4.4.2 1.4.4.4.3 1.4.4.4.4

1.4.4.5.1 1.4.4.5.2 1.4.4.5.3 1.4.4.5.4 1.4.4.6.1 1.4.4.6.2 1.4.4.6.3 1.4.4.6.4

1.4.4.7.1 1.4.4.7.2 1.4.4.7.3 1.4.4.7.4 1.4.4.8.1 1.4.4.8.2 1.4.4.8.3 1.4.4.8.4

1.5.1.1.1 1.5.1.1.2 1.5.1.1.3 1.5.1.1.4 1.5.1.2.1 1.5.1.2.2 1.5.1.2.3 1.5.1.2.4

表1-续

1.5.1.3.1 1.5.1.3.2 1.5.1.3.3 1.5.1.3.4 1.5.1.4.1 1.5.1.4.2 1.5.1.4.3 1.5.1.4.4

1.5.1.5.1 1.5.1.5.2 1.5.1.5.3 1.5.1.5.4 1.5.1.6.1 1.5.1.6.2 1.5.1.6.3 1.5.1.6.4

1.5.1.7.1 1.5.1.7.2 1.5.1.7.3 1.5.1.7.4 1.5.1.8.1 1.5.1.8.2 1.5.1.8.3 1.5.1.8.4

1.5.2.1.1 1.5.2.1.2 1.5.2.1.3 1.5.2.1.4 1.5.2.2.1 1.5.2.2.2 1.5.2.2.3 1.5.2.2.4

1.5.2.3.1 1.5.2.3.2 1.5.2.3.3 1.5.2.3.4 1.5.2.4.1 1.5.2.4.2 1.5.2.4.3 1.5.2.4.4

1.5.2.5.1 1.5.2.5.2 1.5.2.5.3 1.5.2.5.4 1.5.2.6.1 1.5.2.6.2 1.5.2.6.3 1.5.2.6.4

1.5.2.7.1 1.5.2.7.2 1.5.2.7.3 1.5.2.7.4 1.5.2.8.1 1.5.2.8.2 1.5.2.8.3 1.5.2.8.4

1.5.3.1.1 1.5.3.1.2 1.5.3.1.3 1.5.3.1.4 1.5.3.2.1 1.5.3.2.2 1.5.3.2.3 1.5.3.2.4

1.5.3.3.1 1.5.3.3.2 1.5.3.3.3 1.5.3.3.4 1.5.3.4.1 1.5.3.4.2 1.5.3.4.3 1.5.3.4.4

1.5.3.5.1 1.5.3.5.2 1.5.3.5.3 1.5.3.5.4 1.5.3.6.1 1.5.3.6.2 1.5.3.6.3 1.5.3.6.4

1.5.3.7.1 1.5.3.7.2 1.5.3.7.3 1.5.3.7.4 1.5.3.8.1 1.5.3.8.2 1.5.3.8.3 1.5.3.8.4

1.5.4.1.1 1.5.4.1.2 1.5.4.1.3 1.5.4.1.4 1.5.4.2.1 1.5.4.2.2 1.5.4.2.3 1.5.4.2.4

1.5.4.3.1 1.5.4.3.2 1.5.4.3.3 1.5.4.3.4 1.5.4.4.1 1.5.4.4.2 1.5.4.4.3 1.5.4.4.4

1.5.4.5.1 1.5.4.5.2 1.5.4.5.3 1.5.4.5.4 1.5.4.6.1 1.5.4.6.2 1.5.4.6.3 1.5.4.6.4

1.5.4.7.1 1.5.4.7.2 1.5.4.7.3 1.5.4.7.4 1.5.4.8.1 1.5.4.8.2 1.5.4.8.3 1.5.4.8.4

1.6.1.1.1 1.6.1.1.2 1.6.1.1.3 1.6.1.1.4 1.6.1.2.1 1.6.1.2.2 1.6.1.2.3 1.6.1.2.4

1.6.1.3.1 1.6.1.3.2 1.6.1.3.3 1.6.1.3.4 1.6.1.4.1 1.6.1.4.2 1.6.1.4.3 1.6.1.4.4

1.6.1.5.1 1.6.1.5.2 1.6.1.5.3 1.6.1.5.4 1.6.1.6.1 1.6.1.6.2 1.6.1.6.3 1.6.1.6.4

1.6.1.7.1 1.6.1.7.2 1.6.1.7.3 1.6.1.7.4 1.6.1.8.1 1.6.1.8.2 1.6.1.8.3 1.6.1.8.4

1.6.2.1.1 1.6.2.1.2 1.6.2.1.3 1.6.2.1.4 1.6.2.2.1 1.6.2.2.2 1.6.2.2.3 1.6.2.2.4

1.6.2.3.1 1.6.2.3.2 1.6.2.3.3 1.6.2.3.4 1.6.2.4.1 1.6.2.4.2 1.6.2.4.3 1.6.2.4.4

1.6.2.5.1 1.6.2.5.2 1.6.2.5.3 1.6.2.5.4 1.6.2.6.1 1.6.2.6.2 1.6.2.6.3 1.6.2.6.4

1.6.2.7.1 1.6.2.7.2 1.6.2.7.3 1.6.2.7.4 1.6.2.8.1 1.6.2.8.2 1.6.2.8.3 1.6.2.8.4

1.6.3.1.1 1.6.3.1.2 1.6.3.1.3 1.6.3.1.4 1.6.3.2.1 1.6.3.2.2 1.6.3.2.3 1.6.3.2.4

1.6.3.3.1 1.6.3.3.2 1.6.3.3.3 1.6.3.3.4 1.6.3.4.1 1.6.3.4.2 1.6.3.4.3 1.6.3.4.4

1.6.3.5.1 1.6.3.5.2 1.6.3.5.3 1.6.3.5.4 1.6.3.6.1 1.6.3.6.2 1.6.3.6.3 1.6.3.6.4

1.6.3.7.1 1.6.3.7.2 1.6.3.7.3 1.6.3.7.4 1.6.3.8.1 1.6.3.8.2 1.6.3.8.3 1.6.3.8.4

1.6.4.1.1 1.6.4.1.2 1.6.4.1.3 1.6.4.1.4 1.6.4.2.1 1.6.4.2.2 1.6.4.2.3 1.6.4.2.4

1.6.4.3.1 1.6.4.3.2 1.6.4.3.3 1.6.4.3.4 1.6.4.4.1 1.6.4.4.2 1.6.4.4.3 1.6.4.4.4

1.6.4.5.1 1.6.4.5.2 1.6.4.5.3 1.6.4.5.4 1.6.4.6.1 1.6.4.6.2 1.6.4.6.3 1.6.4.6.4

1.6.4.7.1 1.6.4.7.2 1.6.4.7.3 1.6.4.7.4 1.6.4.8.1 1.6.4.8.2 1.6.4.8.3 1.6.4.8.4

1.7.1.1.1 1.7.1.1.2 1.7.1.1.3 1.7.1.1.4 1.7.1.2.1 1.7.1.2.2 1.7.1.2.3 1.7.1.2.4

表1-续

1.7.1.3.1 1.7.1.3.2 1.7.1.3.3 1.7.1.3.4 1.7.1.4.1 1.7.1.4.2 1.7.1.4.3 1.7.1.4.4

1.7.1.5.1 1.7.1.5.2 1.7.1.5.3 1.7.1.5.4 1.7.1.6.1 1.7.1.6.2 1.7.1.6.3 1.7.1.6.4

1.7.1.7.1 1.7.1.7.2 1.7.1.7.3 1.7.1.7.4 1.7.1.8.1 1.7.1.8.2 1.7.1.8.3 1.7.1.8.4

1.7.2.1.1 1.7.2.1.2 1.7.2.1.3 1.7.2.1.4 1.7.2.2.1 1.7.2.2.2 1.7.2.2.3 1.7.2.2.4

1.7.2.3.1 1.7.2.3.2 1.7.2.3.3 1.7.2.3.4 1.7.2.4.1 1.7.2.4.2 1.7.2.4.3 1.7.2.4.4

1.7.2.5.1 1.7.2.5.2 1.7.2.5.3 1.7.2.5.4 1.7.2.6.1 1.7.2.6.2 1.7.2.6.3 1.7.2.6.4

1.7.2.7.1 1.7.2.7.2 1.7.2.7.3 1.7.2.7.4 1.7.2.8.1 1.7.2.8.2 1.7.2.8.3 1.7.2.8.4

1.7.3.1.1 1.7.3.1.2 1.7.3.1.3 1.7.3.1.4 1.7.3.2.1 1.7.3.2.2 1.7.3.2.3 1.7.3.2.4

1.7.3.3.1 1.7.3.3.2 1.7.3.3.3 1.7.3.3.4 1.7.3.4.1 1.7.3.4.2 1.7.3.4.3 1.7.3.4.4

1.7.3.5.1 1.7.3.5.2 1.7.3.5.3 1.7.3.5.4 1.7.3.6.1 1.7.3.6.2 1.7.3.6.3 1.7.3.6.4

1.7.3.7.1 1.7.3.7.2 1.7.3.7.3 1.7.3.7.4 1.7.3.8.1 1.7.3.8.2 1.7.3.8.3 1.7.3.8.4

1.7.4.1.1 1.7.4.1.2 1.7.4.1.3 1.7.4.1.4 1.7.4.2.1 1.7.4.2.2 1.7.4.2.3 1.7.4.2.4

1.7.4.3.1 1.7.4.3.2 1.7.4.3.3 1.7.4.3.4 1.7.4.4.1 1.7.4.4.2 1.7.4.4.3 1.7.4.4.4

1.7.4.5.1 1.7.4.5.2 1.7.4.5.3 1.7.4.5.4 1.7.4.6.1 1.7.4.6.2 1.7.4.6.3 1.7.4.6.4

1.7.4.7.1 1.7.4.7.2 1.7.4.7.3 1.7.4.7.4 1.7.4.8.1 1.7.4.8.2 1.7.4.8.3 1.7.4.8.4

1.8.1.1.1 1.8.1.1.2 1.8.1.1.3 1.8.1.1.4 1.8.1.2.1 1.8.1.2.2 1.8.1.2.3 1.8.1.2.4

1.8.1.3.1 1.8.1.3.2 1.8.1.3.3 1.8.1.3.4 1.8.1.4.1 1.8.1.4.2 1.8.1.4.3 1.8.1.4.4

1.8.1.5.1 1.8.1.5.2 1.8.1.5.3 1.8.1.5.4 1.8.1.6.1 1.8.1.6.2 1.8.1.6.3 1.8.1.6.4

1.8.1.7.1 1.8.1.7.2 1.8.1.7.3 1.8.1.7.4 1.8.1.8.1 1.8.1.8.2 1.8.1.8.3 1.8.1.8.4

1.8.2.1.1 1.8.2.1.2 1.8.2.1.3 1.8.2.1.4 1.8.2.2.1 1.8.2.2.2 1.8.2.2.3 1.8.2.2.4

1.8.2.3.1 1.8.2.3.2 1.8.2.3.3 1.8.2.3.4 1.8.2.4.1 1.8.2.4.2 1.8.2.4.3 1.8.2.4.4

1.8.2.5.1 1.8.2.5.2 1.8.2.5.3 1.8.2.5.4 1.8 1.6.1 1.8.2.6.2 1.8.2.6.3 1.8.2.6.4

1.8.2.7.1 1.8.2.7.2 1.8.2.7.3 1.8.2.7.4 1.8.2.8.1 1.8.2.8.2 1.8.2.8.3 1.8.2.8.4

1.8.3.1.1 1.8.3.1.2 1.8.3.1.3 1.8.3.1.4 1.8.3.2.1 1.8.3.2.2 1.8.3.2.3 1.8.3.2.4

1.8.3.3.1 1.8.3.3.2 1.8.3.3.3 1.8.3.3.4 1.8.3.4.1 1.8.3.4.2 1.8.3.4.3 1.8.3.4.4

1.8.3.5.1 1.8.3.5.2 1.8.3.5.3 1.8.3.5.4 1.8.3.6.1 1.8.3.6.2 1.8.3.6.3 1.8.3.6.4

1.8.3.7.1 1.8.3.7.2 1.8.3.7.3 1.8.3.7.4 1.8.3.8.1 1.8.3.8.2 1.8.3.8.3 1.8.3.8.4

1.8.4.1.1 1.8.4.1.2 1.8.4.1.3 1.8.4.1.4 1.8.4.2.1 1.8.4.2.2 1.8.4.2.3 1.8.4.2.4

1.8.4.3.1 1.8.4.3.2 1.8.4.3.3 1.8.4.3.4 1.8.4.4.1 1.8.4.4.2 1.8.4.4.3 1.8.4.4.4

1.8.4.5.1 1.8.4.5.2 1.8.4.5.3 1.8.4.5.4 1.8.4.6.1 1.8.4.6.2 1.8.4.6.3 1.8.4.6.4

1.8.4.7.1 1.8.4.7.2 1.8.4.7.3 1.8.4.7.4 1.8.4.8.1 1.8.4.8.2 1.8.4.8.3 1.8.4.8.4

2.1.1.1.1 2.1.1.1.2 2.1.1.1.3 2.1.1.1.4 2.1.1.2.1 2.1.1.2.2 2.1.1.2.3 2.1.1.2.4

表1-续

2.1.1.3.1 2.1.1.3.2 2.1.1.3.3 2.1.1.3.4 2.1.1.4.1 2.1.1.4.2 2.1.1.4.3 2.1.1.4.4

2.1.1.5.1 2.1.1.5.2 2.1.1.5.3 2.1.1.5.4 2.1.1.6.1 2.1.1.6.2 2.1.1.6.3 2.1.1.6.4

2.1.1.7.1 2.1.1.7.2 2.1.1.7.3 2.1.1.7.4 2.1.1.8.1 2.1.1.8.2 2.1.1.8.3 2.1.1.8.4

2.1.2.1.1 2.1.2.1.2 2.1.2.1.3 2.1.2.1.4 2.1.2.2.1 2.1.2.2.2 2.1.2.2.3 2.1.2.2.4

2.1.2.3.1 2.1.2.3.2 2.1.2.3.3 2.1.2.3.4 2.1.2.4.1 2.1.2.4.2 2.1.2.4.3 2.1.2.4.4

2.1.2.5.1 2.1.2.5.2 2.1.2.5.3 2.1.2.5.4 2.1.2.6.1 2.1.2.6.2 2.1.2.6.3 2.1.2.6.4

2.1.2.7.1 2.1.2.7.2 2.1.2.7.3 2.1.2.7.4 2.1.2.8.1 2.1.2.8.2 2.1.2.8.3 2.1.2.8.4

2.1.3.1.1 2.1.3.1.2 2.1.3.1.3 2.1.3.1.4 2.1.3.2.1 2.1.3.2.2 2.1.3.2.3 2.1.3.2.4

2.1.3.3.1 2.1.3.3.2 2.1.3.3.3 2.1.3.3.4 2.1.3.4.1 2.1.3.4.2 2.1.3.4.3 2.1.3.4.4

2.1.3.5.1 2.1.3.5.2 2.1.3.5.3 2.1.3.5.4 2.1.3.6.1 2.1.3.6.2 2.1.3.6.3 2.1.3.6.4

2.1.3.7.1 2.1.3.7.2 2.1.3.7.3 2.1.3.7.4 2.1.3.8.1 2.1.3.8.2 2.1.3.8.3 2.1.3.8.4

2.1.4.1.1 2.1.4.1.2 2.1.4.1.3 2.1.4.1.4 2.1.4.2.1 2.1.4.2.2 2.1.4.2.3 2.1.4.2.4

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2.2.1.1.1 2.2.1.1.2 2.2.1.1.3 2.2.1.1.4 2.2.1.2.1 2.2.1.2.2 2.2.1.2.3 2.2.1.2.4

2.2.1.3.1 2.2.1.3.2 2.2.1.3.3 2.2.1.3.4 2.2.1.4.1 2.2.1.4.2 2.2.1.4.3 2.2.1.4.4

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2.2.2.1.1 2.2.2.1.2 2.2.2.1.3 2.2.2.1.4 2.2.2.2.1 2.2.2.2.2 2.2.2.2.3 2.2.2.2.4

2.2.2.3.1 2.2.2.3.2 2.2.2.3.3 2.2.2.3.4 2.2.2.4.1 2.2.2.4.2 2.2.2.4.3 2.2.2.4.4

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2.2.4.3.1 2.2.4.3.2 2.2.4.3.3 2.2.4.3.4 2.2.4.4.1 2.2.4.4.2 2.2.4.4.3 2.2.4.4.4

2.2.4.5.1 2.2.4.5.2 2.2.4.5.3 2.2.4.5.4 2.2.4.6.1 2.2.4.6.2 2.2.4.6.3 2.2.4.6.4

2.2.4.7.1 2.2.4.7.2 2.2.4.7.3 2.2.4.7.4 2.2.4.8.1 2.2.4.8.2 2.2.4.8.3 2.2.4.8.4

2.3.1.1.1 2.3.1.1.2 2.3.1.1.3 2.3.1.1.4 2.3.1.2.1 2.3.1.2.2 2.3.1.2.3 2.3.1.2.4

表1-续

2.3.1.3.1 2.3.1.3.2 2.3.1.3.3 2.3.1.3.4 2.3.1.4.1 2.3.1.4.2 2.3.1.4.3 2.3.1.4.4

2.3.1.5.1 2.3.1.5.2 2.3.1.5.3 2.3.1.5.4 2.3.1.6.1 2.3.1.6.2 2.3.1.6.3 2.3.1.6.4

2.3.1.7.1 2.3.1.7.2 2.3.1.7.3 2.3.1.7.4 2.3.1.8.1 2.3.1.8.2 2.3.1.8.3 2.3.1.8.4

2.3.2.1.1 2.3.2.1.2 2.3.2.1.3 2.3.2.1.4 2.3.2.2.1 2.3.2.2.2 2.3.2.2.3 2.3.2.2.4

2.3.2.3.1 2.3.2.3.2 2.3.2.3.3 2.3.2.3.4 2.3.2.4.1 2.3.2.4.2 2.3.2.4.3 2.3.2.4.4

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2.3.3.1.1 2.3.3.1.2 2.3.3.1.3 2.3.3.1.4 2.3.3.2.1 2.3.3.2.2 2.3.3.2.3 2.3.3.2.4

2.3.3.3.1 2.3.3.3.2 2.3.3.3.3 2.3.3.3.4 2.3.3.4.1 2.3.3.4.2 2.3.3.4.3 2.3.3.4.4

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2.3.4.3.1 2.3.4.3.2 2.3.4.3.3 2.3.4.3.4 2.3.4.4.1 2.3.4.4.2 2.3.4.4.3 2.3.4.4.4

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2.4.1.1.1 2.4.1.1.2 2.4.1.1.3 2.4.1.1.4 2.4.1.2.1 2.4.1.2.2 2.4.1.2.3 2.4.1.2.4

2.4.1.3.1 2.4.1.3.2 2.4.1.3.3 2.4.1.3.4 2.4.1.4.1 2.4.1.4.2 2.4.1.4.3 2.4.1.4.4

2.4.1.5.1 2.4.1.5.2 2.4.1.5.3 2.4.1.5.4 2.4.1.6.1 2.4.1.6.2 2.4.1.6.3 2.4.1.6.4

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2.4.2.1.1 2.4.2.1.2 2.4.2.1.3 2.4.2.1.4 2.4.2.2.1 2.4.2.2.2 2.4.2.2.3 2.4.2.2.4

2.4.2.3.1 2.4.2.3.2 2.4.2.3.3 2.4.2.3.4 2.4.2.4.1 2.4.2.4.2 2.4.2.4.3 2.4.2.4.4

2.4.2.5.1 2.4.2.5.2 2.4.2.5.3 2.4.2.5.4 2.4.2.6.1 2.4.2.6.2 2.4.2.6.3 2.4.2.6.4

2.4.2.7.1 2.4.2.7.2 2.4.2.7.3 2.4.2.7.4 2.4.2.8.1 2.4.2.8.2 2.4.2.8.3 2.4.2.8.4

2.4.3.1.1 2.4.3.1.2 2.4.3.1.3 2.4.3.1.4 2.4.3.2.1 2.4.3.2.2 2.4.3.2.3 2.4.3.2.4

2.4.3.3.1 2.4.3.3.2 2.4.3.3.3 2.4.3.3.4 2.4.3.4.1 2.4.3.4.2 2.4.3.4.3 2.4.3.4.4

2.4.3.5.1 2.4.3.5.2 2.4.3.5.3 2.4.3.5.4 2.4.3.6.1 2.4.3.6.2 2.4.3.6.3 2.4.3.6.4

2.4.3.7.1 2.4.3.7.2 2.4.3.7.3 2.4.3.7.4 2.4.3.8.1 2.4.3.8.2 2.4.3.8.3 2.4.3.8.4

2.4.4.1.1 2.4.4.1.2 2.4.4.1.3 2.4.4.1.4 2.4.4.2.1 2.4.4.2.2 2.4.4.2.3 2.4.4.2.4

2.4.4.3.1 2.4.4.3.2 2.4.4.3.3 2.4.4.3.4 2.4.4.4.1 2.4.4.4.2 2.4.4.4.3 2.4.4.4.4

2.4.4.5.1 2.4.4.5.2 2.4.4.5.3 2.4.4.5.4 2.4.4.6.1 2.4.4.6.2 2.4.4.6.3 2.4.4.6.4

2.4.4.7.1 2.4.4.7.2 2.4.4.7.3 2.4.4.7.4 2.4.4.8.1 2.4.4.8.2 2.4.4.8.3 2.4.4.8.4

2.5.1.1.1 2.5.1.1.2 2.5.1.1.3 2.5.1.1.4 2.5.1.2.1 2.5.1.2.2 2.5.1.2.3 2.5.1.2.4

表1-续

2.5.1.3.1 2.5.1.3.2 2.5.1.3.3 2.5.1.3.4 2.5.1.4.1 2.5.1.4.2 2.5.1.4.3 2.5.1.4.4

2.5.1.5.1 2.5.1.5.2 2.5.1.5.3 2.5.1.5.4 2.5.1.6.1 2.5.1.6.2 2.5.1.6.3 2.5.1.6.4

2.5.1.7.1 2.5.1.7.2 2.5.1.7.3 2.5.1.7.4 2.5.1.8.1 2.5.1.8.2 2.5.1.8.3 2.5.1.8.4

2.5.2.1.1 2.5.2.1.2 2.5.2.1.3 2.5.2.1.4 2.5.2.2.1 2.5.2.2.2 2.5.2.2.3 2.5.2.2.4

2.5.2.3.1 2.5.2.3.2 2.5.2.3.3 2.5.2.3.4 2.5.2.4.1 2.5.2.4.2 2.5.2.4.3 2.5.2.4.4

2.5.2.5.1 2.5.2.5.2 2.5.2.5.3 2.5.2.5.4 2.5.2.6.1 2.5.2.6.2 2.5.2.6.3 2.5.2.6.4

2.5.2.7.1 2.5.2.7.2 2.5.2.7.3 2.5.2.7.4 2.5.2.8.1 2.5.2.8.2 2.5.2.8.3 2.5.2.8.4

2.5.3.1.1 2.5.3.1.2 2.5.3.1.3 2.5.3.1.4 2.5.3.2.1 2.5.3.2.2 2.5.3.2.3 2.5.3.2.4

2.5.3.3.1 2.5.3.3.2 2.5.3.3.3 2.5.3.3.4 2.5.3.4.1 2.5.3.4.2 2.5.3.4.3 2.5.3.4.4

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2.5.4.1.1 2.5.4.1.2 2.5.4.1.3 2.5.4.1.4 2.5.4.2.1 2.5.4.2.2 2.5.4.2.3 2.5.4.2.4

2.5.4.3.1 2.5.4.3.2 2.5.4.3.3 2.5.4.3.4 2.5.4.4.1 2.5.4.4.2 2.5.4.4.3 2.5.4.4.4

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2.6.1.1.1 2.6.1.1.2 2.6.1.1.3 2.6.1.1.4 2.6.1.2.1 2.6.1.2.2 2.6.1.2.3 2.6.1.2.4

2.6.1.3.1 2.6.1.3.2 2.6.1.3.3 2.6.1.3.4 2.6.1.4.1 2.6.1.4.2 2.6.1.4.3 2.6.1.4.4

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2.6.4.3.1 2.6.4.3.2 2.6.4.3.3 2.6.4.3.4 2.6.4.4.1 2.6.4.4.2 2.6.4.4.3 2.6.4.4.4

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2.6.4.7.1 2.6.4.7.2 2.6.4.7.3 2.6.4.7.4 2.6.4.8.1 2.6.4.8.2 2.6.4.8.3 2.6.4.8.4

2.7.1.1.1 2.7.1.1.2 2.7.1.1.3 2.7.1.1.4 2.7.1.2.1 2.7.1.2.2 2.7.1.2.3 2.7.1.2.4

表1-续

2.7.1.3.1 2.7.1.3.2 2.7.1.3.3 2.7.1.3.4 2.7.1.4.1 2.7.1.4.2 2.7.1.4.3 2.7.1.4.4

2.7.1.5.1 2.7.1.5.2 2.7.1.5.3 2.7.1.5.4 2.7.1.6.1 2.7.1.6.2 2.7.1.6.3 2.7.1.6.4

2.7.1.7.1 2.7.1.7.2 2.7.1.7.3 2.7.1.7.4 2.7.1.8.1 2.7.1.8.2 2.7.1.8.3 2.7.1.8.4

2.7.2.1.1 2.7.2.1.2 2.7.2.1.3 2.7.2.1.4 2.7.2.2.1 2.7.2.2.2 2.7.2.2.3 2.7.2.2.4

2.7.2.3.1 2.7.2.3.2 2.7.2.3.3 2.7.2.3.4 2.7.2.4.1 2.7.2.4.2 2.7.2.4.3 2.7.2.4.4

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2.7.3.3.1 2.7.3.3.2 2.7.3.3.3 2.7.3.3.4 2.7.3.4.1 2.7.3.4.2 2.7.3.4.3 2.7.3.4.4

2.7.3.5.1 2.7.3.5.2 2.7.3.5.3 2.7.3.5.4 2.7.3.6.1 2.7.3.6.2 2.7.3.6.3 2.7.3.6.4

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2.8.1.3.1 2.8.1.3.2 2.8.1.3.3 2.8.1.3.4 2.8.1.4.1 2.8.1.4.2 2.8.1.4.3 2.8.1.4.4

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2.8.2.1.1 2.8.2.1.2 2.8.2.1.3 2.8.2.1.4 2.8.2.2.1 2.8.2.2.2 2.8.2.2.3 2.8.2.2.4

2.8.2.3.1 2.8.2.3.2 2.8.2.3.3 2.8.2.3.4 2.8.2.4.1 2.8.2.4.2 2.8.2.4.3 2.8.2.4.4

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2.8.2.7.1 2.8.2.7.2 2.8.2.7.3 2.8.2.7.4 2.8.2.8.1 2.8.2.8.2 2.8.2.8.3 2.8.2.8.4

2.8.3.1.1 2.8.3.1.2 2.8.3.1.3 2.8.3.1.4 2.8.3.2.1 2.8.3.2.2 2.8.3.2.3 2.8.3.2.4

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2.8.4.1.1 2.8.4.1.2 2.8.4.1.3 2.8.4.1.4 2.8.4.2.1 2.8.4.2.2 2.8.4.2.3 2.8.4.2.4

2.8.4.3.1 2.8.4.3.2 2.8.4.3.3 2.8.4.3.4 2.8.4.4.1 2.8.4.4.2 2.8.4.4.3 2.8.4.4.4

2.8.4.5.1 2.8.4.5.2 2.8.4.5.3 2.8.4.5.4 2.8.4.6.1 2.8.4.6.2 2.8.4.6.3 2.8.4.6.4

2.8.4.7.1 2.8.4.7.2 2.8.4.7.3 2.8.4.7.4 2.8.4.8.1 2.8.4.8.2 2.8.4.8.3 2.8.4.8.4

3.1.1.1.1 3.1.1.1.2 3.1.1.1.3 3.1.1.1.4 3.1.1.2.1 3.1.1.2.2 3.1.1.2.3 3.1.1.2.4

表1-续

3.1.1.3.1 3.1.1.3.2 3.1.1.3.3 3.1.1.3.4 3.1.1.4.1 3.1.1.4.2 3.1.1.4.3 3.1.1.4.4

3.1.1.5.1 3.1.1.5.2 3.1.1.5.3 3.1.1.5.4 3.1.1.6.1 3.1.1.6.2 3.1.1.6.3 3.1.1.6.4

3.1.1.7.1 3.1.1.7.2 3.1.1.7.3 3.1.1.7.4 3.1.1.8.1 3.1.1.8.2 3.1.1.8.3 3.1.1.8.4

3.1.2.1.1 3.1.2.1.2 3.1.2.1.3 3.1.2.1.4 3.1.2.2.1 3.1.2.2.2 3.1.2.2.3 3.1.2.2.4

3.1.2.3.1 3.1.2.3.2 3.1.2.3.3 3.1.2.3.4 3.1.2.4.1 3.1.1.4.2 3.1.2.4.3 3.1.2.4.4

3.1.2.5.1 3.1.2.5.2 3.1.2.5.3 3.1.2.5.4 3.1.2.6.1 3.1.2.6.2 3.1.2.6.3 3.1.2.6.4

3.1.2.7.1 3.1.2.7.2 3.1.2.7.3 3.1.2.7.4 3.1.2.8.1 3.1.2.8.2 3.1.2.8.3 3.1.2.8.4

3.1.3.1.1 3.1.3.1.2 3.1.3.1.2 3.1.3.1.4 3.1.3.2.1 3.1.3.2.2 3.1.3.2.3 3.1.3.2.4

3.1.3.3.1 3.1.3.3.2 3.1.3.3.3 3.1.3.3.4 3.1.3.4.1 3.1.3.4.2 3.1.3.4.3 3.1.3.4.4

3.1.3.5.1 3.1.3.5.2 3.1.3.5.3 3.1.3.5.4 3.1.3.6.1 3.1.3.6.2 3.1.3.6.3 3.1.3.6.4

3.1.3.7.1 3.1.3.7.2 3.1.3.7.3 3.1.3.7.4 3.1.3.8.1 3.1.3.8.2 3.1.3.8.3 3.1.3.8.4

3.1.4.1.1 3.1.4.1.2 3.1.4.1.3 3.1.4.1.4 3.1.4.2.1 3.1.4.2.2 3.1.4.2.3 3.1.4.2.4

3.1.4.3.1 3.1.4.3.2 3.1.4.3.3 3.1.4.3.4 3.1.4.4.1 3.1.4.4.2 3.1.4.4.3 3.1.4.4.4

3.1.4.5.1 3.1.4.5.2 3.1.4.5.3 3.1.4.5.4 3.1.4.6.1 3.1.4.6.2 3.1.4.6.3 3.1.4.6.4

3.1.4.7.1 3.1.4.7.2 3.1.4.7.3 3.1.4.7.4 3.1.4.8.1 3.1.4.8.2 3.1.4.8.3 3.1.4.8.4

3.2.1.1.1 3.2.1.1.2 3.2.1.1.3 3.2.1.1.4 3.2.1.2.1 3.2.1.2.2 3.2.1.2.3 3.2.1.2.4

3.2.1.3.1 3.2.1.3.2 3.2.1.3.3 3.2.1.3.4 3.2.1.4.1 3.2.1.4.2 3.2.1.4.3 3.2.1.4.4

3.2.1.5.1 3.2.1.5.2 3.2.1.5.3 3.2.1.5.4 3.2.1.6.1 3.2.1.6.2 3.2.1.6.3 3.2.1.6.4

3.2.1.7.1 3.2.1.7.2 3.2.1.7.3 3.2.1.7.4 3.2.1.8.1 3.2.1.8.2 3.2.1.8.3 3.2.1.8.4

3.2.2.1.1 3.2.2.1.2 3.2.2.1.3 3.2.2.1.4 3.2.2.2.1 3.2.2.2.2 3.2.2.2.3 3.2.2.2.4

3.2.2.3.1 3.2.2.3.2 3.2.2.3.3 3.2.2.3.4 3.2.2.4.1 3.2.2.4.2 3.2.4.4.3 3.2.2.4.4

3.2.2.5.1 3.2.2.5.2 3.2.2.5.3 3.2.2.5.4 3.2.2.6.1 3.2.2.6.2 3.2.2.6.3 3.2.2.6.4

3.2.2.7.1 3.2.2.7.2 3.2.2.7.3 3.2.2.7.4 3.2.2.8.1 3.2.2.8.2 3.2.2.8.3 3.2.2.8.4

3.2.3.1.1 3.2.3.1.2 3.2.3.1.3 3.2.3.1.4 3.2.3.2.1 3.2.3.2.2 3.2.3.2.3 3.2.3.2.4

3.2.3.3.1 3.2.3.3.2 3.2.3.3.2 3.2.3.3.4 3.2.3.4.1 3.2.3.4.2 3.2.3.4.3 3.2.3.4.4

3.2.3.5.1 3.2.3.5.2 3.2.3.5.3 3.2.3.5.4 3.2.3.6.1 3.2.3.6.2 3.2.3.6.3 3.2.3.6.4

3.2.3.7.1 3.2.3.7.2 3.2.3.7.3 3.2.3.7.4 3.2.3.8.1 3.2.3.8.2 3.2.3.8.3 3.2.3.8.4

3.2.4.1.1 3.2.4.1.2 3.2.4.1.3 3.2.4.1.4 3.2.4.2.1 3.2.4.2.2 3.2.4.2.3 3.2.4.2.4

3.2.4.3.1 3.2.4.3.2 3.2.4.3.3 3.2.4.3.4 3.2.4.4.1 3.2.4.4.2 3.2.4.4.3 3.2.4.4.4

3.2.4.5.1 3.2.4.5.2 3.2.4.5.3 3.2.4.5.4 3.2.4.6.1 3.2.4.6.2 3.2.4.6.3 3.2.4.6.4

3.2.4.7.1 3.2.4.7.2 3.2.4.7.3 3.2.4.7.4 3.2.4.8.1 3.2.4.8.2 3.2.4.8.3 3.2.4.8.4

3.3.1.1.1 3.3.1.1.2 3.3.1.1.3 3.3.1.1.4 3.3.1.2.1 3.3.1.2.2 3.3.1.2.3 3.3.1.2.4

表1-续

3.3.1.3.1 3.3.1.3.2 3.3.1.3.3 3.3.1.3.4 3.3.1.4.1 3.3.1.4.2 3.3.1.4.3 3.3.1.4.4

3.3.1.5.1 3.3.1.5.2 3.3.1.5.3 3.3.1.5.4 3.3.1.6.1 3.3.1.6.2 3.3.1.6.3 3.3.1.6.4

3.3.1.7.1 3.3.1.7.2 3.3.1.7.3 3.3.1.7.4 3.3.1.8.1 3.3.1.8.2 3.3.1.8.3 3.3.1.8.4

3.3.2.1.1 3.3.2.1.2 3.3.2.1.3 3.3.2.1.4 3.3.2.2.1 3.3.2.2.2 3.3.2.2.3 3.3.2.2.4

3.3.2.3.1 3.3.2.3.2 3.3.2.3.3 3.3.2.3.4 3.3.2.4.1 3.3.2.4.2 3.3.2.4.3 3.3.2.4.4

3.3.2.5.1 3.3.2.5.2 3.3.2.5.3 3.3.2.5.4 3.3.2.6.1 3.3.2.6.2 3.3.2.6.3 3.3.2.6.4

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3.3.3.1.1 3.3.3.1.2 3.3.3.1.3 3.3.3.1.4 3.3.3.2.1 3.3.3.2.2 3.3.3.2.3 3.3.3.2.4

3.3.3.3.1 3.3.3.3.2 3.3.3.3.3 3.3.3.3.4 3.3.3.4.1 3.3.3.4.2 3.3.3.4.3 3.3.3.4.4

3.3.3.5.1 3.3.3.5.2 3.3.3.5.3 3.3.3.5.4 3.3.3.6.1 3.3.3.6.2 3.3.3.6.3 3.3.3.6.4

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3.3.4.1.1 3.3.4.1.2 3.3.4.1.3 3.3.4.1.4 3.3.4.2.1 3.3.4.2.2 3.3.4.2.3 3.3.4.2.4

3.3.4.3.1 3.3.4.3.2 3.3.4.3.3 3.3.4.3.4 3.3.4.4.1 3.3.4.4.2 3.3.4.4.3 3.3.4.4.4

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3.3.4.7.1 3.3.4.7.2 3.3.4.7.3 3.3.4.7.4 3.3.4.8.1 3.3.4.8.2 3.3.4.8.3 3.3.4.8.4

3.4.1.1.1 3.4.1.1.2 3.4.1.1.3 3.4.1.1.4 3.4.1.2.1 3.4.1.2.2 3.4.1.2.3 3.4.1.2.4

3.4.1.3.1 3.4.1.3.2 3.4.1.3.3 3.4.1.3.4 3.4.1.4.1 3.4.1.4.2 3.4.1.4.3 3.4.1.4.4

3.4.1.5.1 3.4.1.5.2 3.4.1.5.3 3.4.1.5.4 3.4.1.6.1 3.4.1.6.2 3.4.1.6.3 3.4.1.6.4

3.4.1.7.1 3.4.1.7.2 3.4.1.7.3 3.4.1.7.4 3.4.1.8.1 3.4.1.8.2 3.4.1.8.3 3.4.1.8.4

3.4.2.1.1 3.4.2.1.2 3.4.2.1.3 3.4.2.1.4 3.4.2.2.1 3.4.2.2.2 3.4.2.2.3 3.4.2.2.4

3.4.2.3.1 3.4.2.3.2 3.4.2.3.3 3.4.2.3.4 3.4.2.4.1 3.4.2.4.2 3.4.2.4.3 3.4.2.4.4

3.4.2.5.1 3.4.2.5.2 3.4.2.5.3 3.4.2.5.4 3.4.2.6.1 3.4.2.6.2 3.4.2.6.3 3.4.2.6.4

3.4.2.7.1 3.4.2.7.2 3.4.2.7.3 3.4.2.7.4 3.4.2.8.1 3.4.2.8.2 3.4.2.8.3 3.4.2.8.4

3.4.3.1.1 3.4.3.1.2 3.4.3.1.3 3.4.3.1.4 3.4.3.2.1 3.4.3.2.2 3.4.3.2.3 3.4.3.2.4

3.4.3.3.1 3.4.3.3.2 3.4.3.3.3 3.4.3.3.4 3.4.3.4.1 3.4.3.4.2 3.4.3.4.3 3.4.3.4.4

3.4.3.5.1 3.4.3.5.2 3.4.3.5.3 3.4.3.5.4 3.4.3.6.1 3.4.3.6.2 3.4.3.6.3 3.4.3.6.4

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3.4.4.1.1 3.4.4.1.2 3.4.4.1.3 3.4.4.1.4 3.4.4.2.1 3.4.4.2.2 3.4.4.2.3 3.4.4.2.4

3.4.4.3.1 3.4.4.3.2 3.4.4.3.3 3.4.4.3.4 3.4.4.4.1 3.4.4.4.2 3.4.4.4.3 3.4.4.4.4

3.4.4.5.1 3.4.4.5.2 3.4.4.5.3 3.4.4.5.4 3.4.4.6.1 3.4.4.6.2 3.4.4.6.3 3.4.4.6.4

3.4.4.7.1 3.4.4.7.2 3.4.4.7.3 3.4.4.7.4 3.4.4.8.1 3.4.4.8.2 3.4.4.8.3 3.4.4.8.4

3.5.1.1.1 3.5.1.1.2 3.5.1.1.3 3.5.1.1.4 3.5.1.2.1 3.5.1.2.2 3.5.1.2.3 3.5.1.2.4

表1-续

3.5.1.3.1 3.5.1.3.2 3.5.1.3.3 3.5.1.3.4 3.5.1.4.1 3.5.1.4.2 3.5.1.4.3 3.5.1.4.4

3.5.1.5.1 3.5.1.5.2 3.5.1.5.3 3.5.1.5.4 3.5.1.6.1 3.5.1.6.2 3.5.1.6.3 3.5.1.6.4

3.5.1.7.1 3.5.1.7.2 3.5.1.7.3 3.5.1.7.4 3.5.1.8.1 3.5.1.8.2 3.5.1.8.3 3.5.1.8.4

3.5.2.1.1 3.5.2.1.2 3.5.2.1.3 3.5.2.1.4 3.5.2.2.1 3.5.2.2.2 3.5.2.2.3 3.5.2.2.4

3.5.2.3.1 3.5.2.3.2 3.5.2.3.3 3.5.2.3.4 3.5.2.4.1 3.5.2.4.2 3.5.2.4.3 3.5.2.4.4

3.5.2.5.1 3.5.2.5.2 3.5.2.5.3 3.5.2.5.4 3.5.2.6.1 3.5.2.6.2 3.5.2.6.3 3.5.2.6.4

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3.5.3.1.1 3.5.3.1.2 3.5.3.1.3 3.5.3.1.4 3.5.3.2.1 3.5.3.2.2 3.5.3.2.3 3.5.3.2.4

3.5.3.3.1 3.5.3.3.2 3.5.3.3.3 3.5.3.3.4 3.5.3.4.1 3.5.3.4.2 3.5.3.4.3 3.5.3.4.4

3.5.3.5.1 3.5.3.5.2 3.5.3.5.3 3.5.3.5.4 3.5.3.6.1 3.5.3.6.2 3.5.3.6.3 3.5.3.6.4

3.5.3.7.1 3.5.3.7.2 3.5.3.7.3 3.5.3.7.4 3.5.3.8.1 3.5.3.8.2 3.5.3.8.3 3.5.3.8.4

3.5.4.1.1 3.5.4.1.2 3.5.4.1.3 3.5.4.1.4 3.5.4.2.1 3.5.4.2.2 3.5.4.2.3 3.5.4.2.4

3.5.4.3.1 3.5.4.3.2 3.5.4.3.3 3.5.4.3.4 3.5.4.4.1 3.5.4.4.2 3.5.4.4.3 3.5.4.4.4

3.5.4.5.1 3.5.4.5.2 3.5.4.5.3 3.5.4.5.4 3.5.4.6.1 3.5.4.6.2 3.5.4.6.3 3.5.4.6.4

3.5.4.7.1 3.5.4.7.2 3.5.4.7.3 3.5.4.7.4 3.5.4.8.1 3.5.4.8.2 3.5.4.8.3 3.5.4.8.4

3.6.1.1.1 3.6.1.1.2 3.6.1.1.3 3.6.1.1.4 3.6.1.2.1 3.6.1.2.2 3.6.1.2.3 3.6.1.2.4

3.6.1.3.1 3.6.1.3.2 3.6.1.3.3 3.6.1.3.4 3.6.1.4.1 3.6.1.4.2 3.6.1.4.3 3.6.1.4.4

3.6.1.5.1 3.6.1.5.2 3.6.1.5.3 3.6.1.5.4 3.6.1.6.1 3.6.1.6.2 3.6.1.6.3 3.6.1.6.4

3.6.1.7.1 3.6.1.7.2 3.6.1.7.3 3.6.1.7.4 3.6.1.8.1 3.6.1.8.2 3.6.1.8.3 3.6.1.8.4

3.6.2.1.1 3.6.2.1.2 3.6.2.1.3 3.6.2.1.4 3.6.2.2.1 3.6.2.2.2 3.6.2.2.3 3.6.2.2.4

3.6.2.3.1 3.6.2.3.2 3.6.2.3.3 3.6.2.3.4 3.6.2.4.1 3.6.2.4.2 3.6.2.4.3 3.6.2.4.4

3.6.2.5.1 3.6.2.5.2 3.6.2.5.3 3.6.2.5.4 3.6.2.6.1 3.6.2.6.2 3.6.2.6.3 3.6.2.6.4

3.6.2.7.1 3.6.2.7.2 3.6.2.7.3 3.6.2.7.4 3.6.2.8.1 3.6.2.8.2 3.6.2.8.3 3.6.2.8.4

3.6.3.1.1 3.6.3.1.2 3.6.3.1.3 3.6.3.1.4 3.6.3.2.1 3.6.3.2.2 3.6.3.2.3 3.6.3.2.4

3.6.3.3.1 3.6.3.3.2 3.6.3.3.3 3.6.3.3.4 3.6.3.4.1 3.6.3.4.2 3.6.3.4.3 3.6.3.4.4

3.6.3.5.1 3.6.3.5.2 3.6.3.5.3 3.6.3.5.4 3.6.3.6.1 3.6.3.6.2 3.6.3.6.3 3.6.3.6.4

3.6.3.7.1 3.6.3.7.2 3.6.3.7.3 3.6.3.7.4 3.6.3.8.1 3.6.3.8.2 3.6.3.8.3 3.6.3.8.4

3.6.4.1.1 3.6.4.1.2 3.6.4.1.3 3.6.4.1.4 3.6.4.2.1 3.6.4.2.2 3.6.4.2.3 3.6.4.2.4

3.6.4.3.1 3.6.4.3.2 3.6.4.3.3 3.6.4.3.4 3.6.4.4.1 3.6.4.4.2 3.6.4.4.3 3.6.4.4.4

3.6.4.5.1 3.6.4.5.2 3.6.4.5.3 3.6.4.5.4 3.6.4.6.1 3.6.4.6.2 3.6.4.6.3 3.6.4.6.4

3.6.4.7.1 3.6.4.7.2 3.6.4.7.3 3.6.4.7.4 3.6.4.8.1 3.6.4.8.2 3.6.4.8.3 3.6.4.8.4

3.7.1.1.1 3.7.1.1.2 3.7.1.1.3 3.7.1.1.4 3.7.1.2.1 3.7.1.2.2 3.7.1.2.3 3.7.1.2.4

表1-续

3.7.1.3.1 3.7.1.3.2 3.7.1.3.3 3.7.1.3.4 3.7.1.4.1 3.7.1.4.2 3.7.1.4.3 3.7.1.4.4

3.7.1.5.1 3.7.1.5.2 3.7.1.5.3 3.7.1.5.4 3.7.1.6.1 3.7.1.6.2 3.7.1.6.3 3.7.1.6.4

3.7.1.7.1 3.7.1.7.2 3.7.1.7.3 3.7.1.7.4 3.7.1.8.1 3.7.1.8.2 3.7.1.8.3 3.7.1.8.4

3.7.2.1.1 3.7.2.1.2 3.7.2.1.3 3.7.2.1.4 3.7.2.2.1 3.7.2.2.2 3.7.2.2.3 3.7.2.2.4

3.7.2.3.1 3.7.2.3.2 3.7.2.3.3 3.7.2.3.4 3.7.2.4.1 3.7.2.4.2 3.7.2.4.3 3.7.2.4.4

3.7.2.5.1 3.7.2.5.2 3.7.2.5.3 3.7.2.5.4 3.7.2.6.1 3.7.2.6.2 3.7.2.6.3 3.7.2.6.4

3.7.2.7.1 3.7.2.7.2 3.7.2.7.3 3.7.2.7.4 3.7.2.8.1 3.7.2.8.2 3.7.2.8.3 3.7.2.8.4

3.7.3.1.1 3.7.3.1.2 3.7.3.1.3 3.7.3.1.4 3.7.3.2.1 3.7.3.2.2 3.7.3.2.3 3.7.3.2.4

3.7.3.3.1 3.7.3.3.2 3.7.3.3.3 3.7.3.3.4 3.7.3.4.1 3.7.3.4.2 3.7.3.4.3 3.7.3.4.4

3.7.3.5.1 3.7.3.5.2 3.7.3.5.3 3.7.3.5.4 3.7.3.6.1 3.7.3.6.2 3.7.3.6.3 3.7.3.6.4

3.7.3.7.1 3.7.3.7.2 3.7.3.7.3 3.7.3.7.4 3.7.3.8.1 3.7.3.8.2 3.7.3.8.3 3.7.3.8.4

3.7.4.1.1 3.7.4.1.1 3.7.4.1.3 3.7.4.1.4 3.7.4.2.1 3.7.4.2.2 3.7.4.2.3 3.7.4.2.4

3.7.4.3.1 3.7.4.3.2 3.7.4.3.3 3.7.4.3.4 3.7.4.4.1 3.7.4.4.2 3.7.4.4.3 3.7.4.4.4

3.7.4.5.1 3.7.4.5.2 3.7.4.5.3 3.7.4.5.4 3.7.4.6.1 3.7.4.6.2 3.7.4.6.3 3.7.4.6.4

3.7.4.7.1 3.7.4.7.2 3.7.4.7.3 3.7.4.7.4 3.7.4.8.1 3.7.4.8.2 3.7.4.8.3 3.7.4.8.4

3.8.1.1.1 3.8.1.1.2 3.8.1.1.3 3.8.1.1.4 3.8.1.2.1 3.8.1.2.2 3.8.1.2.3 3.8.1.2.4

3.8.1.3.1 3.8.1.3.2 3.8.1.3.3 3.8.1.3.4 3.8.1.4.1 3.8.1.4.2 3.8.1.4.3 3.8.1.4.4

3.8.1.5.1 3.8.1.5.2 3.8.1.5.3 3.8.1.5.4 3.8.1.6.1 3.8.1.6.2 3.8.1.6.3 3.8.1.6.4

3.8.1.7.1 3.8.1.7.2 3.8.1.7.3 3.8.1.7.4 3.8.1.8.1 3.8.1.8.2 3.8.1.8.3 3.8.1.8.4

3.8.2.1.1 3.8.2.1.2 3.8.2.1.3 3.8.2.1.4 3.8.2.2.1 3.8.2.2.2 3.8.2.2.3 3.8.2.2.4

3.8.2.3.1 3.8.2.3.2 3.8.2.3.3 3.8.2.3.4 3.8.2.4.1 3.8.2.4.2 3.8.2.4.3 3.8.2.4.4

3.8.2.5.1 3.8.2.5.2 3.8.2.5.3 3.8.2.5.4 3.8.2.6.1 3.8.2.6.2 3.8.2.6.3 3.8.2.6.4

3.8.2.7.1 3.8.2.7.2 3.8.2.7.3 3.8.2.7.4 3.8.2.8.1 3.8.2.8.2 3.8.2.8.3 3.8.2.8.4

3.8.3.1.1 3.8.3.1.2 3.8.3.1.3 3.8.3.1.4 3.8.3.2.1 3.8.3.2.2 3.8.3.2.3 3.8.3.2.4

3.8.3.3.1 3.8.3.3.2 3.8.3.3.3 3.8.3.3.4 3.8.3.4.1 3.8.3.4.2 3.8.3.4.3 3.8.3.4.4

3.8.3.5.1 3.8.3.5.2 3.8.3.5.3 3.8.3.5.4 3.8.3.6.1 3.8.3.6.2 3.8.3.6.3 3.8.3.6.4

3.8.3.7.1 3.8.3.7.2 3.8.3.7.3 3.8.3.7.4 3.8.3.8.1 3.8.3.8.2 3.8.3.8.3 3.8.3.8.4

3.8.4.1.1 3.8.4.1.2 3.8.4.1.3 3.8.4.1.4 3.8.4.2.1 3.8.4.2.2 3.8.4.2.3 3.8.4.2.4

3.8.4.3.1 3.8.4.3.2 3.8.4.3.3 3.8.4.3.4 3.8.4.4.1 3.8.4.4.2 3.8.4.4.3 3.8.4.4.4

3.8.4.5.1 3.8.4.5.2 3.8.4.5.3 3.8.4.5.4 3.8.4.6.1 3.8.4.6.2 3.8.4.6.3 3.8.4.6.4

3.8.4.7.1 3.8.4.7.2 3.8.4.7.3 3.8.4.7.4 3.8.4.8.1 3.8.4.8.2 3.8.4.8.3 3.8.4.8.4

4.1.1.1.1 4.1.1.1.2 4.1.1.1.3 4.1.1.1.4 4.1.1.2.1 4.1.1.2.2 4.1.1.2.3 4.1.1.2.4

表1-续

4.1.1.3.1 4.1.1.3.2 4.1.1.3.3 4.1.1.3.4 4.1.1.4.1 4.1.1.4.2 4.1.1.4.3 4.1.1.4.4

4.1.1.5.1 4.1.1.5.2 4.1.1.5.3 4.1.1.5.4 4.1.1.6.1 4.1.1.6.2 4.1.1.6.3 4.1.1.6.4

4.1.1.7.1 4.1.1.7.2 4.1.1.7.3 4.1.1.7.4 4.1.1.8.1 4.1.1.8.2 4.1.1.8.3 4.1.1.8.4

4.1.2.1.1 4.1.2.1.2 4.1.2.1.3 4.1.2.1.4 4.1.2.2.1 4.1.2.2.2 4.1.2.2.3 4.1.2.2.4

4.1.2.3.1 4.1.2.3.2 4.1.2.3.3 4.1.2.3.4 4.1.2.4.1 4.1.2.4.2 4.1.2.4.3 4.1.2.4.4

4.1.2.5.1 4.1.2.5.2 4.1.2.5.3 4.1.2.5.4 4.1.2.6.1 4.1.2.6.2 4.1.2.6.3 4.1.2.6.4

4.1.2.7.1 4.1.2.7.2 4.1.2.7.3 4.1.2.7.4 4.1.2.8.1 4.1.2.8.2 4.1.2.8.3 4.1.2.8.4

4.1.3.1.1 4.1.3.1.2 4.1.3.1.3 4.1.3.1.4 4.1.3.2.1 4.1.3.2.2 4.1.3.2.3 4.1.3.2.4

4.1.3.3.1 4.1.3.3.2 4.1.3.3.3 4.1.3.3.4 4.1.3.4.1 4.1.3.4.2 4.1.3.4.3 4.1.3.4.4

4.1.3.5.1 4.1.3.5.2 4.1.3.5.3 4.1.3.5.4 4.1.3.6.1 4.1.3.6.2 4.1.3.6.3 4.1.3.6.4

4.1.3.7.1 4.1.3.7.2 4.1.3.7.3 4.1.3.7.4 4.1.3.8.1 4.1.3.8.2 4.1.3.8.3 4.1.3.8.4

4.1.4.1.1 4.1.4.1.2 4.1.4.1.3 4.1.4.1.4 4.1.4.2.1 4.1.4.2.2 4.1.4.2.3 4.1.4.2.4

4.1.4.3.1 4.1.4.3.2 4.1.4.3.3 4.1.4.3.4 4.1.4.4.1 4.1.4.4.2 4.1.4.4.3 4.1.4.4.4

4.1.4.5.1 4.1.4.5.2 4.1.4.5.3 4.1.4.5.4 4.1.4.6.1 4.1.4.6.2 4.1.4.6.3 4.1.4.6.4

4.1.4.7.1 4.1.4.7.2 4.1.4.7.3 4.1.4.7.4 4.1.4.8.1 4.1.4.8.2 4.1.4.8.3 4.1.4.8.4

4.2.1.1.1 4.2.1.1.2 4.2.1.1.3 4.2.1.1.4 4.2.1.2.1 4.2.1.2.2 4.2.1.2.3 4.2.1.2.4

4.2.1.3.1 4.2.1.3.2 4.2.1.3.3 4.2.1.3.4 4.2.1.4.1 4.2.1.4.2 4.2.1.4.3 4.2.1.4.4

4.2.1.5.1 4.2.1.5.2 4.2.1.5.3 4.2.1.5.4 4.2.1.6.1 4.2.1.6.2 4.2.1.6.3 4.2.1.6.4

4.2.1.7.1 4.2.1.7.2 4.2.1.7.3 4.2.1.7.4 4.2.1.8.1 4.2.1.8.2 4.2.1.8.3 4.2.1.8.4

4.2.2.1.1 4.2.2.1.2 4.2.2.1.3 4.2.2.1.4 4.2.2.2.1 4.2.2.2.2 4.2.2.2.3 4.2.2.2.4

4.2.2.3.1 4.2.2.3.2 4.2.2.3.3 4.2.2.3.4 4.2.2.4.1 4.2.2.4.2 4.2.2.4.3 4.2.2.4.4

4.2.2.5.1 4.2.2.5.2 4.2.2.5.3 4.2.2.5.4 4.2.2.6.1 4.2.2.6.2 4.2.2.6.3 4.2.2.6.4

4.2.2.7.1 4.2.2.7.2 4.2.2.7.3 4.2.2.7.4 4.2.2.8.1 4.2.2.8.2 4.2.2.8.3 4.2.2.8.4

4.2.3.1.1 4.2.3.1.2 4.2.3.1.3 4.2.3.1.4 4.2.3.2.1 4.2.3.2.2 4.2.3.2.3 4.2.3.2.4

4.2.3.3.1 4.2.3.3.2 4.2.3.3.3 4.2.3.3.4 4.2.3.4.1 4.2.3.4.2 4.2.3.4.3 4.2.3.4.4

4.2.3.5.1 4.2.3.5.2 4.2.3.5.3 4.2.3.5.4 4.2.3.6.1 4.2.3.6.2 4.2.3.6.3 4.2.3.6.4

4.2.3.7.1 4.2.3.7.2 4.2.3.7.3 4.2.3.7.4 4.2.3.8.1 4.2.3.8.2 4.2.3.8.3 4.2.3.8.4

4.2.4.1.1 4.2.4.1.2 4.2.4.1.3 4.2.4.1.4 4.2.4.2.1 4.2.4.2.2 4.2.4.2.3 4.2.4.2.4

4.2.4.3.1 4.2.4.3.2 4.2.4.3.3 4.2.4.3.4 4.2.4.4.1 4.2.4.4.2 4.2.4.4.3 4.2.4.4.4

4.2.4.5.1 4.2.4.5.2 4.2.4.5.3 4.2.4.5.4 4.2.4.6.1 4.2.4.6.2 4.2.4.6.3 4.2.4.6.4

4.2.4.7.1 4.2.4.7.2 4.2.4.7.3 4.2.4.7.4 4.2.4.8.1 4.2.4.8.2 4.2.4.8.3 4.2.4.8.4

4.3.1.1.1 4.3.1.1.2 4.3.1.1.3 4.3.1.1.4 4.3.1.2.1 4.3.1.2.2 4.3.1.2.3 4.3.1.2.4

表1-续

4.3.1.3.1 4.3.1.3.2 4.3.1.3.3 4.3.1.3.4 4.3.1.4.1 4.3.1.4.2 4.3.1.4.3 4.3.1.4.4

4.3.1.5.1 4.3.1.5.2 4.3.1.5.3 4.3.1.5.4 4.3.1.6.1 4.3.1.6.2 4.3.1.6.3 4.3.1.6.4

4.3.1.7.1 4.3.1.7.2 4.3.1.7.3 4.3.1.7.4 4.3.1.8.1 4.3.1.8.2 4.3.1.8.3 4.3.1.8.4

4.3.2.1.1 4.3.2.1.2 4.3.2.1.3 4.3.2.1.4 4.3.2.2.1 4.3.2.2.2 4.3.2.2.3 4.3.2.2.4

4.3.2.3.1 4.3.2.3.2 4.3.2.3.3 4.3.2.3.4 4.3.2.4.1 4.3.2.4.2 4.3.2.4.3 4.3.2.4.4

4.3.2.5.1 4.3.2.5.2 4.3.2.5.3 4.3.2.5.4 4.3.2.6.1 4.3.2.6.2 4.3.2.6.3 4.3.2.6.4

4.3.2.7.1 4.3.2.7.2 4.3.2.7.3 4.3.2.7.4 4.3.2.8.1 4.3.2.8.2 4.3.2.8.3 4.3.2.8.4

4.3.3.1.1 4.3.3.1.2 4.3.3.1.3 4.3.3.1.4 4.3.3.2.1 4.3.3.2.2 4.3.3.2.3 4.3.3.3.4

4.3.3.3.1 4.3.3.3.2 4.3.3.3.3 4.3.3.3.4 4.3.3.4.1 4.3.3.4.24.3.3.4.34.3.3.4.4

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4.3.3.7.1 4.3.3.7.2 4.3.3.7.3 4.3.3.7.4 4.3.3.8.1 4.3.3.8.2 4.3.3.8.3 4.3.3.8.4

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4.4.2.3.1 4.4.2.3.2 4.4.2.3.3 4.4.2.3.4 4.4.2.4.1 4.4.2.4.2 4.4.2.4.3 4.4.2.4.4

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4.4.3.1.1 4.4.3.1.2 4.4.3.1.3 4.4.3.1.4 4.4.3.2.1 4.4.3.2.2 4.4.3.2.3 4.4.3.2.4

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4.4.4.1.1 4.4.4.1.2 4.4.4.1.3 4.4.4.1.4 4.4.4.2.1 4.4.4.2.2 4.4.4.2.3 4.4.4.2.4

4.4.4.3.1 4.4.4.3.2 4.4.4.3.3 4.4.4.3.4 4.4.4.4.1 4.4.4.4.2 4.4.4.4.3 4.4.4.4.4

4.4.4.5.1 4.4.4.5.2 4.4.4.5.3 4.4.4.5.4 4.4.4.6.1 4.4.4.6.2 4.4.4.6.3 4.4.4.6.4

4.4.4.7.1 4.4.4.7.2 4.4.4.7.3 4.4.4.7.4 4.4.4.8.1 4.4.4.8.2 4.4.4.8.3 4.4.4.8.4

4.5.1.1.1 4.5.1.1.2 4.5.1.1.3 4.5.1.1.4 4.5.1.2.1 4.5.1.2.2 4.5.1.2.3 4.5.1.2.4

表1-续

4.5.1.3.1 4.5.1.3.2 4.5.1.3.3 4.5.1.3.4 4.5.1.4.1 4.5.1.4.2 4.5.1.4.3 4.5.1.4.4

4.5.1.5.1 4.5.1.5.2 4.5.1.5.3 4.5.1.5.4 4.5.1.6.1 4.5.1.6.2 4.5.1.6.3 4.5.1.6.4

4.5.1.7.1 4.5.1.7.2 4.5.1.7.3 4.5.1.7.4 4.5.1.8.1 4.5.1.8.2 4.5.1.8.3 4.5.1.8.4

4.5.2.1.1 4.5.2.1.2 4.5.2.1.3 4.5.2.1.4 4.5.2.2.1 4.5.2.2.2 4.5.2.2.3 4.5.2.2.4

4.5.2.3.1 4.5.2.3.2 4.5.2.3.3 4.5.2.3.4 4.5.2.4.1 4.5.2.4.2 4.5.2.4.3 4.5.2.4.4

4.5.2.5.1 4.5.2.5.2 4.5.2.5.3 4.5.2.5.4 4.5.2.6.1 4.5.2.6.2 4.5.2.6.3 4.5.2.6.4

4.5.2.7.1 4.5.2.7.2 4.5.2.7.3 4.5.2.7.4 4.5.2.8.1 4.5.2.8.2 4.5.2.8.3 4.5.2.8.4

4.5.3.1.1 4.5.3.1.2 4.5.3.1.3 4.5.3.1.4 4.5.3.2.1 4.5.3.2.2 4.5.3.2.3 4.5.3.2.4

4.5.3.3.1 4.5.3.3.2 4.5.3.3.3 4.5.3.3.4 4.5.3.4.1 4.5.3.4.2 4.5.3.4.3 4.5.3.4.4

4.5.3.5.1 4.5.3.5.2 4.5.3.5.3 4.5.3.5.4 4.5.3.6.1 4.5.3.6.2 4.5.3.6.3 4.5.3.6.4

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4.5.4.1.1 4.5.4.1.2 4.5.4.1.3 4.5.4.1.4 4.5.4.2.1 4.5.4.2.2 4.5.4.2.3 4.5.4.2.4

4.5.4.3.1 4.5.4.3.2 4.5.4.3.3 4.5.4.3.4 4.5.4.4.1 4.5.4.4.2 4.5.4.4.3 4.5.4.4.4

4.5.4.5.1 4.5.4.5.2 4.5.4.5.3 4.5.4.5.4 4.5.4.6.1 4.5.4.6.2 4.5.4.6.3 4.5.4.6.4

4.5.4.7.1 4.5.4.7.2 4.5.4.7.3 4.5.4.7.4 4.5.4.8.1 4.5.4.8.2 4.5.4.8.3 4.5.4.8.4

4.6.1.1.1 4.6.1.1.2 4.6.1.1.3 4.6.1.1.4 4.6.1.2.1 4.6.1.2.2 4.6.1.2.3 4.6.1.2.4

4.6.1.3.1 4.6.1.3.2 4.6.1.3.3 4.6.1.3.4 4.6.1.4.1 4.6.1.4.2 4.6.1.4.3 4.6.1.4.4

4.6.1.5.1 4.6.1.5.2 4.6.1.5.3 4.6.1.5.4 4.6.1.6.1 4.6.1.6.2 4.6.1.6.3 4.6.1.6.4

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4.6.2.1.1 4.6.2.1.2 4.6.2.1.3 4.6.2.1.4 4.6.2.2.1 4.6.2.2.2 4.6.2.2.3 4.6.2.2.4

4.6.2.3.1 4.6.2.3.2 4.6.2.3.3 4.6.2.3.4 4.6.2.4.1 4.6.2.4.2 4.6.2.4.3 4.6.2.4.4

4.6.2.5.1 4.6.2.5.2 4.6.2.5.3 4.6.2.5.4 4.6.2.6.1 4.6.2.6.2 4.6.2.6.3 4.6.2.6.4

4.6.2.7.1 4.6.2.7.2 4.6.2.7.3 4.6.2.7.4 4.6.2.8.1 4.6.2.8.2 4.6.2.8.3 4.6.2.8.4

4.6.3.1.1 4.6.3.1.2 4.6.3.1.3 4.6.3.1.4 4.6.3.2.1 4.6.3.2.2 4.6.3.2.3 4.6.3.2.4

4.6.3.3.1 4.6.3.3.2 4.6.3.3.3 4.6.3.3.4 4.6.3.4.1 4.6.3.4.2 4.6.3.4.3 4.6.3.4.4

4.6.3.5.1 4.6.3.5.2 4.6.3.5.3 4.6.3.5.4 4.6.3.6.1 4.6.3.6.2 4.6.3.6.3 4.6.3.6.4

4.6.3.7.1 4.6.3.7.2 4.6.3.7.3 4.6.3.7.4 4.6.3.8.1 4.6.3.8.2 4.6.3.8.3 4.6.3.8.4

4.6.4.1.1 4.6.4.1.2 4.6.4.1.3 4.6.4.1.4 4.6.4.2.1 4.6.4.2.2 4.6.4.2.3 4.6.4.2.4

4.6.4.3.1 4.6.4.3.2 4.6.4.3.3 4.6.4.3.4 4.6.4.4.1 4.6.4.4.2 4.6.4.4.3 4.6.4.4.4

4.6.4.5.1 4.6.4.5.2 4.6.4.5.3 4.6.4.5.4 4.6.4.6.1 4.6.4.6.2 4.6.4.6.3 4.6.4.6.4

4.6.4.7.1 4.6.4.7.2 4.6.4.7.3 4.6.4.7.4 4.6.4.8.1 4.6.4.8.2 4.6.4.8.3 4.6.4.8.4

4.7.1.1.1 4.7.1.1.2 4.7.1.1.3 4.7.1.1.4 4.7.1.2.1 4.7.1.2.2 4.7.1.2.3 4.7.1.2.4

表1-续

4.7.1.3.1 4.7.1.3.2 4.7.1.3.3 4.7.1.3.4 4.7.1.4.1 4.7.1.4.2 4.7.1.4.3 4.7.1.4.4

4.7.1.5.1 4.7.1.5.2 4.7.1.5.3 4.7.1.5.4 4.7.1.6.1 4.7.1.6.2 4.7.1.6.3 4.7.1.6.4

4.7.1.7.1 4.7.1.7.2 4.7.1.7.3 4.7.1.7.4 4.7.1.8.1 4.7.1.8.2 4.7.1.8.3 4.7.1.8.4

4.7.2.1.1 4.7.2.1.2 4.7.2.1.3 4.7.2.1.4 4.7.2.2.1 4.7.2.2.2 4.7.2.2.3 4.7.2.2.4

4.7.2.3.1 4.7.2.3.2 4.7.2.3.3 4.7.2.3.4 4.7.2.4.1 4.7.2.4.2 4.7.2.4.3 4.7.2.4.4

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4.7.4.3.1 4.7.4.3.2 4.7.4.3.3 4.7.4.3.4 4.7.4.4.1 4.7.4.4.2 4.7.4.4.3 4.7.4.4.4

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4.8.1.1.1 4.8.1.1.2 4.8.1.1.3 4.8.1.1.4 4.8.1.2.1 4.8.1.2.2 4.8.1.2.3 4.8.1.2.4

4.8.1.3.1 4.8.1.3.2 4.8.1.3.3 4.8.1.3.4 4.8.1.4.1 4.8.1.4.2 4.8.1.4.3 4.8.1.4.4

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4.8.4.3.1 4.8.4.3.2 4.8.4.3.3 4.8.4.3.4 4.8.4.4.1 4.8.4.4.2 4.8.4.4.3 4.8.4.4.4

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4.8.4.7.1 4.8.4.7.2 4.8.4.7.3 4.8.4.7.4 4.8.4.8.1 4.8.4.8.2 4.8.4.8.3 4.8.4.8.4

5.1.1.1.1 5.1.1.1.2 5.1.1.1.3 5.1.1.1.4 5.1.1.2.1 5.1.1.2.2 5.1.1.2.3 5.1.1.2.4

表1-续

5.1.1.3.1 5.1.1.3.2 5.1.1.3.3 5.1.1.3.4 5.1.1.4.1 5.1.1.4.2 5.1.1.4.3 5.1.1.4.4

5.1.1.5.1 5.1.1.5.2 5.1.1.5.3 5.1.1.5.4 5.1.1.6.1 5.1.1.6.2 5.1.1.6.3 5.1.1.6.4

5.1.1.7.1 5.1.1.7.2 5.1.1.7.3 5.1.1.7.4 5.1.1.8.1 5.1.1.8.2 5.1.1.8.3 5.1.1.8.4

5.1.2.1.1 5.1.2.1.2 5.1.2.1.3 5.1.2.1.4 5.1.2.2.1 5.1.2.2.2 5.1.2.2.3 5.1.2.2.4

5.1.2.3.1 5.1.2.3.2 5.1.2.3.3 5.1.2.3.4 5.1.2.4.1 5.1.2.4.2 5.1.2.4.3 5.1.2.4.4

5.1.2.5.1 5.1.2.5.2 5.1.2.5.3 5.1.2.5.4 5.1.2.6.1 5.1.2.6.2 5.1.2.6.3 5.1.2.6.4

5.1.2.7.1 5.1.2.7.2 5.1.2.7.3 5.1.2.7.4 5.1.2.8.1 5.1.2.8.2 5.1.2.8.3 5.1.2.8.4

5.1.3.1.1 5.1.3.1.2 5.1.3.1.3 5.1.3.1.4 5.1.3.2.1 5.1.3.2.2 5.1.3.2.3 5.1.3.2.4

5.1.3.3.1 5.1.3.3.2 5.1.3.3.3 5.1.3.3.4 5.1.3.4.1 5.1.3.4.2 5.1.3.4.3 5.1.3.4.4

5.1.3.5.1 5.1.3.5.2 5.1.3.5.3 5.1.3.5.4 5.1.3.6.1 5.1.3.6.2 5.1.3.6.3 5.1.3.6.4

5.1.3.7.1 5.1.3.7.2 5.1.3.7.3 5.1.3.7.4 5.1.3.8.1 5.1.3.8.2 5.1.3.8.3 5.1.3.8.4

5.1.4.1.1 5.1.4.1.2 5.1.4.1.3 5.1.4.1.4 5.1.4.2.1 5.1.4.2.2 5.1.4.2.3 5.1.4.2.4

5.1.4.3.1 5.1.4.3.2 5.1.4.3.3 5.1.4.3.4 5.1.4.4.1 5.1.4.4.2 5.1.4.4.3 5.1.4.4.4

5.1.4.5.1 5.1.4.5.2 5.1.4.5.3 5.1.4.5.4 5.1.4.6.1 5.1.4.6.2 5.1.4.6.3 5.1.4.6.4

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5.2.1.1.1 5.2.1.1.2 5.2.1.1.3 5.2.1.1.4 5.2.1.2.1 5.2.1.2.2 5.2.1.2.3 5.2.1.2.4

5.2.1.3.1 5.2.1.3.2 5.2.1.3.3 5.2.1.3.4 5.2.1.4.1 5.2.1.4.2 5.2.1.4.3 5.2.1.4.4

5.2.1.5.1 5.2.1.5.2 5.2.1.5.3 5.2.1.5.4 5.2.1.6.1 5.2.1.6.2 5.2.1.6.3 5.2.1.6.4

5.2.1.7.1 5.2.1.7.2 5.2.1.7.3 5.2.1.7.4 5.2.1.8.1 5.2.1.8.2 5.2.1.8.3 5.2.1.8.4

5.2.2.1.1 5.2.2.1.2 5.2.2.1.3 5.2.2.1.4 5.2.2.2.1 5.2.2.2.2 5.2.2.2.3 5.2.2.2.4

5.2.2.3.1 5.2.2.3.2 5.2.2.3.3 5.2.2.3.4 5.2.2.4.1 5.2.2.4.2 5.2.2.4.3 5.2.2.4.4

5.2.2.5.1 5.2.2.5.2 5.2.2.5.3 5.2.2.5.4 5.2.2.6.1 5.2.2.6.2 5.2.2.6.3 5.2.2.6.4

5.2.2.7.1 5.2.2.7.2 5.2.2.7.3 5.2.2.7.4 5.2.2.8.1 5.2.2.8.2 5.2.2.8.3 5.2.2.8.4

5.2.3.1.1 5.2.3.1.2 5.2.3.1.3 5.2.3.1.4 5.2.3.2.1 5.2.3.2.2 5.2.3.2.3 5.2.3.2.4

5.2.3.3.1 5.2.3.2.2 5.2.3.3.3 5.2.3.3.4 5.2.3.4.1 5.2.2.4.2 5.2.3.4.3 5.2.3.4.4

5.2.3.5.1 5.2.3.5.2 5.2.3.5.3 5.2.3.5.4 5.2.3.6.1 5.2.3.6.2 5.2.3.6.3 5.2.3.6.4

5.2.3.7.1 5.2.3.7.2 5.2.3.7.3 5.2.3.7.4 5.2.3.8.1 5.2.3.8.2 5.2.3.8.3 5.2.3.8.4

5.2.4.1.1 5.2.4.1.2 5.2.4.1.3 5.2.4.1.4 5.2.4.2.1 5.2.4.2.2 5.2.4.2.3 5.2.4.2.4

5.2.4.3.1 5.2.4.3.2 5.2.4.3.3 5.2.4.3.4 5.2.4.4.1 5.2.4.4.2 5.2.4.4.3 5.2.4.4.4

5.2.4.5.1 5.2.4.5.2 5.2.4.5.3 5.2.4.5.4 5.2.4.6.1 5.2.4.6.2 5.2.4.6.3 5.2.4.6.4

5.2.4.7.1 5.2.4.7.2 5.2.4.7.3 5.2.4.7.4 5.2.4.8.1 5.2.4.8.2 5.2.4.8.3 5.2.4.8.4

5.3.1.1.1 5.3.1.1.2 5.3.1.1.3 5.3.1.1.4 5.3.1.2.1 5.3.1.2.2 5.3.1.2.3 5.3.1.2.4

表1-续

5.3.1.3.1 5.3.1.3.2 5.3.1.3.3 5.3.1.3.4 5.3.1.4.1 5.3.1.4.2 5.3.1.4.3 5.3.1.4.4

5.3.1.5.1 5.3.1.5.2 5.3.1.5.3 5.3.1.5.4 5.3.1.6.1 5.3.1.6.2 5.3.1.6.3 5.3.1.6.4

5.3.1.7.1 5.3.1.7.2 5.3.1.7.3 5.3.1.7.4 5.3.1.8.1 5.3.1.8.2 5.3.1.8.3 5.3.1.8.4

5.3.2.1.1 5.3.2.1.2 5.3.2.1.3 5.3.2.1.4 5.3.2.2.1 5.3.2.2.2 5.3.2.2.3 5.3.2.2.4

5.3.2.3.1 5.3.2.3.2 5.3.2.3.3 5.3.2.3.4 5.3.2.4.1 5.3.2.4.2 5.3.2.4.3 5.3.2.4.4

5.3.2.5.1 5.3.2.5.2 5.3.2.5.3 5.3.2.5.4 5.3.2.6.1 5.3.2.6.2 5.3.2.6.3 5.3.2.6.4

5.3.2.7.1 5.3.2.7.2 5.3.2.7.3 5.3.2.7.4 5.3.2.8.1 5.3.2.8.2 5.3.2.8.3 5.3.2.8.4

5.3.3.1.1 5.3.3.1.2 5.3.3.1.3 5.3.3.1.4 5.3.3.2.1 5.3.3.2.2 5.3.3.2.3 5.3.3.2.4

5.3.3.3.1 5.3.3.3.2 5.3.3.3.3 5.3.3.3.4 5.3.3.4.1 5.3.3.4.2 5.3.3.4.3 5.3.3.4.4

5.3.3.5.1 5.3.3.5.2 5.3.3.5.3 5.3.3.5.4 5.3.3.6.1 5.3.3.6.2 5.3.3.6.3 5.3.3.6.4

5.3.3.7.1 5.3.3.7.2 5.3.3.7.3 5.3.3.7.4 5.3.3.8.1 5.3.3.8.2 5.3.3.8.3 5.3.3.8.4

5.3.4.1.1 5.3.4.1.2 5.3.4.1.3 5.3.4.1.4 5.3.4.2.3 5.3.4.2.2 5.3.4.2.3 5.3.4.2.4

5.3.4.3.1 5.3.4.3.2 5.3.4.3.3 5.3.4.3.4 5.3.4.4.1 5.3.4.4.2 5.3.4.4.3 5.3.4.4.4

5.3.4.5.1 5.3.4.5.2 5.3.4.5.3 5.3.4.5.4 5.3.4.6.1 5.3.4.6.2 5.3.4.6.3 5.3.4.6.4

5.3.4.7.1 5.3.4.7.2 5.3.4.7.3 5.3.4.7.4 5.3.4.8.1 5.3.4.8.2 5.3.4.8.3 5.3.4.8.4

5.4.1.1.1 5.4.1.1.2 5.4.1.1.3 5.4.1.1.4 5.4.1.2.1 5.4.1.2.2 5.4.1.2.3 5.4.1.2.4

5.4.1.3.1 5.4.1.3.2 5.4.1.3.3 5.4.1.3.4 5.4.1.4.1 5.4.1.4.2 5.4.1.4.3 5.4.1.4.4

5.4.1.5.1 5.4.1.5.2 5.4.1.5.3 5.4.1.5.4 5.4.1.6.1 5.4.1.6.2 5.4.1.6.3 5.4.1.6.4

5.4.1.7.1 5.4.1.7.2 5.4.1.7.3 5.4.1.7.4 5.4.1.8.1 5.4.1.8.2 5.4.1.8.3 5.4.1.8.4

5.4.2.1.1 5.4.2.1.2 5.4.2.1.3 5.4.2.1.4 5.4.2.2.1 5.4.2.2.2 5.4.2.2.3 5.4.2.2.4

5.4.2.3.1 5.4.2.3.2 5.4.2.3.3 5.4.2.3.4 5.4.2.4.1 5.4.2.4.2 5.4.2.4.3 5.4.2.4.4

5.4.2.5.1 5.4.2.5.2 5.4.2.5.3 5.4.2.5.4 5.4.2.6.1 5.4.2.6.2 5.4.2.6.3 5.4.2.6.4

5.4.2.7.1 5.4.2.7.2 5.4.2.7.3 5.4.2.7.4 5.4.2.8.1 5.4.2.8.2 5.4.2.8.3 5.4.2.8.4

5.4.3.1.1 5.4.3.1.2 5.4.3.1.3 5.4.3.1.4 5.4.3.2.1 5.4.3.2.2 5.4.3.2.3 5.4.3.2.4

5.4.3.3.1 5.4.3.3.2 5.4.3.3.3 5.4.3.3.4 5.4.3.4.1 5.4.3.4.2 5.4.3.4.3 5.4.3.4.4

5.4.3.5.1 5.4.3.5.2 5.4.3.5.3 5.4.3.5.4 5.4.3.6.1 5.4.3.6.2 5.4.3.6.3 5.4.3.6.4

5.4.3.7.1 5.4.3.7.2 5.4.3.7.3 5.4.3.7.4 5.4.3.3.1 5.4.3.8.2 5.4.3.8.3 5.4.3.8.4

5.4.4.1.1 5.4.4.1.2 5.4.4.1.3 5.4.4.1.4 5.4.4.2.1 5.4.4.2.2 5.4.4.2.3 5.4.4.2.4

5.4.4.3.1 5.4.4.3.2 5.4.4.3.3 5.4.4.3.4 5.4.4.4.1 5.4.4.4.2 5.4.4.4.3 5.4.4.4.4

5.4.4.5.1 5.4.4.5.2 5.4.4.5.3 5.4.4.5.4 5.4.4.6.1 5.4.4.6.2 5.4.4.6.3 5.4.4.6.4

5.4.4.7.1 5.4.4.7.2 5.4.4.7.3 5.4.4.7.4 5.4.4.8.1 5.4.4.8.2 5.4.4.8.3 5.4.4.8.4

5.5.1.1.1 5.5.1.1.2 5.5.1.1.3 5.5.1.1.4 5.5.1.2.1 5.5.1.2.2 5.5.1.2.3 5.5.1.2.4

表1-续

5.5.1.3.1 5.5.1.3.2 5.5.1.3.3 5.5.1.3.4 5.5.1.4.1 5.5.1.4.2 5.5.1.4.3 5.5.1.4.4

5.5.1.5.1 5.5.1.5.2 5.5.1.5.3 5.5.1.5.4 5.5.1.6.1 5.5.1.6.2 5.5.1.6.3 5.5.1.6.4

5.5.1.7.1 5.5.1.7.2 5.5.1.7.3 5.5.1.7.4 5.5.1.8.1 5.5.1.8.2 5.5.1.8.3 5.5.1.8.4

5.5.2.1.1 5.5.2.1.2 5.5.2.1.3 5.5.2.1.4 5.5.2.2.1 5.5.2.2.2 5.5.2.2.3 5.5.2.2.4

5.5.2.3.1 5.5.2.3.2 5.5.2.3.3 5.5.2.3.4 5.5.2.4.1 5.5.2.4.2 5.5.2.4.3 5.5.2.4.4

5.5.2.5.1 5.5.2.5.2 5.5.2.5.3 5.5.2.5.4 5.5.2.6.1 5.5.2.6.2 5.5.2.6.3 5.5.2.6.4

5.5.2.7.1 5.5.2.7.2 5.5.2.7.3 5.5.2.7.4 5.5.2.8.1 5.5.2.8.2 5.5.2.8.3 5.5.2.8.4

5.5.3.1.1 5.5.3.1.2 5.5.3.1.3 5.5.3.1.4 5.5.3.2.1 5.5.3.2.2 5.5.3.2.3 5.5.3.2.4

5.5.3.3.1 5.5.3.3.2 5.5.3.3.3 5.5.3.3.4 5.5.3.4.1 5.5.3.4.2 5.5.3.4.3 5.5.3.4.4

5.5.3.5.1 5.5.3.5.2 5.5.3.5.3 5.5.3.5.4 5.5.3.6.1 5.5.3.6.2 5.5.3.6.3 5.5.3.6.4

5.5.3.7.1 5.5.3.7.2 5.5.3.7.3 5.5.3.7.4 5.5.3.8.1 5.5.3.8.2 5.5.3.8.3 5.5.3.8.4

5.5.4.1.1 5.5.4.1.2 5.5.4.1.3 5.5.4.1.4 5.5.4.2.1 5.5.4.2.2 5.5.4.2.3 5.5.4.2.4

5.5.4.3.1 5.5.4.3.2 5.5.4.3.3 5.5.4.3.4 5.5.4.4.1 5.5.4.4.2 5.5.4.4.3 5.5.4.4.4

5.5.4.5.1 5.5.4.5.2 5.5.4.5.3 5.5.4.5.4 5.5.4.6.1 5.5.4.6.2 5.5.4.6.3 5.5.4.6.4

5.5.4.7.1 5.5.4.7.2 5.5.4.7.3 5.5.4.7.4 5.5.4.8.1 5.5.4.8.2 5.5.4.8.3 5.5.4.8.4

5.6.1.1.1 5.6.1.1.2 5.6.1.1.3 5.6.1.1.4 5.6.1.2.1 5.6.1.2.2 5.6.1.2.3 5.6.1.2.4

5.6.1.3.1 5.6.1.3.2 5.6.1.3.3 5.6.1.3.4 5.6.1.4.1 5.6.1.4.2 5.6.1.4.3 5.6.1.4.4

5.6.1.5.1 5.6.1.5.2 5.6.1.5.3 5.6.1.5.4 5.6.1.6.1 5.6.1.6.2 5.6.1.6.3 5.6.1.6.4

5.6.1.7.1 5.6.1.7.2 5.6.1.7.3 5.6.1.7.4 5.6.1.8.1 5.6.1.8.2 5.6.1.8.3 5.6.1.8.4

5.6.2.1.1 5.6.2.1.2 5.6.2.1.3 5.6.2.1.4 5.6.2.2.1 5.6.2.2.2 5.6.2.2.3 5.6.2.2.4

5.6.2.3.1 5.6.2.3.2 5.6.2.3.3 5.6.2.3.4 5.6.2.4.1 5.6.2.4.2 5.6.2.4.3 5.6.2.4.4

5.6.2.5.1 5.6.2.5.2 5.6.2.5.3 5.6.2.5.4 5.6.2.6.1 5.6.2.6.2 5.6.2.6.3 5.6.2.6.4

5.6.2.7.1 5.6.2.7.2 5.6.2.7.3 5.6.2.7.4 5.6.2.8.1 5.6.2.8.2 5.6.2.8.3 5.6.2.8.4

5.6.3.1.1 5.6.3.1.2 5.6.3.1.3 5.6.3.1.4 5.6.3.2.1 5.6.3.2.2 5.6.3.2.3 5.6.3.2.4

5.6.3.3.1 5.6.3.3.2 5.6.3.3.3 5.6.3.3.4 5.6.3.4.1 5.6.3.4.2 5.6.3.4.3 5.6.3.4.4

5.6.3.5.1 5.6.3.5.2 5.6.3.5.3 5.6.3.5.4 5.6.3.6.1 5.6.3.6.2 5.6.3.6.3 5.6.3.6.4

5.6.3.7.1 5.6.3.7.2 5.6.3.7.3 5.6.3.7.4 5.6.3.8.1 5.6.3.8.2 5.6.3.8.3 5.6.3.8.4

5.6.4.1.1 5.6.4.1.2 5.6.4.1.3 5.6.4.1.4 5.6.4.2.1 5.6.4.2.2 5.6.4.2.3 5.6.4.2.4

5.6.4.3.1 5.6.4.3.2 5.6.4.3.3 5.6.4.3.4 5.6.4.4.1 5.6.4.4.2 5.6.4.4.3 5.6.4.4.4

5.6.4.5.1 5.6.4.5.2 5.6.4.5.3 5.6.4.5.4 5.6.4.6.1 5.6.4.6.2 5.6.4.6.3 5.6.4.6.4

5.6.4.7.1 5.6.4.7.2 5.6.4.7.3 5.6.4.7.4 5.6.4.8.1 5.6.4.8.2 5.6.4.8.3 5.6.4.8.4

5.7.1.1.1 5.7.1.1.2 5.7.1.1.3 5.7.1.1.4 5.7.1.2.1 5.7.1.2.2 5.7.1.2.3 5.7.1.2.4

表1-续

5.7.1.3.1 5.7.1.3.2 5.7.1.3.3 5.7.1.3.4 5.7.1.4.1 5.7.1.4.2 5.7.1.4.3 5.7.1.4.4

5.7.1.5.1 5.7.1.5.2 5.7.1.5.3 5.7.1.5.4 5.7.1.6.1 5.7.1.6.2 5.7.1.6.3 5.7.1.6.4

5.7.1.7.1 5.7.1.7.2 5.7.1.7.3 5.7.1.7.4 5.7.1.8.1 5.7.1.8.2 5.7.1.8.3 5.7.1.8.4

5.7.2.1.1 5.7.2.1.2 5.7.2.1.3 5.7.2.1.4 5.7.2.2.1 5.7.2.2.2 5.7.2.2.3 5.7.2.2.4

5.7.2.3.1 5.7.2.3.2 5.7.2.3.3 5.7.2.3.4 5.7.2.4.1 5.7.2.4.2 5.7.2.4.3 5.7.2.4.4

5.7.2.5.1 5.7.2.5.2 5.7.2.5.3 5.7.2.5.4 5.7.2.6.1 5.7.2.6.2 5.7.2.6.3 5.7.2.6.4

5.7.2.7.1 5.7.2.7.2 5.7.2.7.3 5.7.2.7.4 5.7.2.8.1 5.7.2.8.2 5.7.2.8.3 5.7.2.8.4

5.7.3.1.1 5.7.3.1.2 5.7.3.1.3 5.7.3.1.4 5.7.3.2.1 5.7.3.2.2 5.7.3.2.3 5.7.3.2.4

5.7.3.3.1 5.7.3.3.2 5.7.3.3.3 5.7.3.3.4 5.7.3.4.1 5.7.3.4.2 5.7.3.4.3 5.7.3.4.4

5.7.3.5.1 5.7.3.5.2 5.7.3.5.3 5.7.3.5.4 5.7.3.6.1 5.7.3.6.2 5.7.3.6.3 5.7.3.6.4

5.7.3.7.1 5.7.3.7.2 5.7.3.7.3 5.7.3.7.4 5.7.3.8.1 5.7.3.8.2 5.7.3.8.3 5.7.3.8.4

5.7.4.1.1 5.7.4.1.2 5.7.4.1.3 5.7.4.1.4 5.7.4.2.1 5.7.4.2.2 5.7.4.2.3 5.7.4.2.4

5.7.4.3.1 5.7.4.3.2 5.7.4.3.3 5.7.4.3.4 5.7.4.4.1 5.7.4.4.2 5.7.4.4.3 5.7.4.4.4

5.7.4.5.1 5.7.4.5.2 5.7.4.5.3 5.7.4.5.4 5.7.4.6.1 5.7.4.6.2 5.7.4.6.3 5.7.4.6.4

5.7.4.7.1 5.7.4.7.2 5.7.4.7.3 5.7.4.7.4 5.7.4.8.1 5.7.4.8.2 5.7.4.8.3 5.7.4.8.4

5.8.1.1.1 5.8.1.1.2 5.8.1.1.3 5.8.1.1.4 5.8.1.2.1 5.8.1.2.2 5.8.1.2.3 5.8.1.2.4

5.8.1.3.1 5.8.1.3.2 5.8.1.3.3 5.8.1.3.4 5.8.1.4.1 5.8.1.4.2 5.8.1.4.3 5.8.1.4.4

5.8.1.5.1 5.8.1.5.2 5.8.1.5.3 5.8.1.5.4 5.8.1.6.1 5.8.1.6.2 5.8.1.6.3 5.8.1.6.4

5.8.1.7.1 5.8.1.7.2 5.8.1.7.3 5.8.1.7.4 5.8.1.8.1 5.8.1.8.2 5.8.1.8.3 5.8.1.8.4

5.8.2.1.1 5.8.2.1.2 5.8.2.1.3 5.8.2.1.4 5.8.2.2.1 5.8.2.2.2 5.8.2.2.3 5.8.2.2.4

5.8.2.3.1 5.8.2.3.2 5.8.2.3.3 5.8.2.3.4 5.8.2.4.1 5.8.2.4.2 5.8.2.4.3 5.8.2.4.4

5.8.2.5.1 5.8.2.5.2 5.8.2.5.3 5.8.2.5.4 5.8.2.6.1 5.8.2.6.2 5.8.2.6.3 5.8.2.6.4

5.8.2.7.1 5.8.2.7.2 5.8.2.7.3 5.8.2.7.4 5.8.2.8.1 5.8.2.8.2 5.8.2.8.3 5.8.2.8.4

5.8.3.1.1 5.8.3.1.2 5.8.3.1.3 5.8.3.1.4 5.8.3.2.1 5.8.3.2.2 5.8.3.2.3 5.8.3.2.4

5.8.3.3.1 5.8.3.3.2 5.8.3.3.3 5.8.3.3.4 5.8.3.4.1 5.8.3.4.2 5.8.3.4.3 5.8.3.4.4

5.8.3.5.1 5.8.3.5.2 5.8.3.5.3 5.8.3.5.4 5.8.3.6.1 5.8.3.6.2 5.8.3.6.3 5.8.3.6.4

5.8.3.7.1 5.8.3.7.2 5.8.3.7.3 5.8.3.7.4 5.8.3.8.1 5.8.3.8.2 5.8.3.8.3 5.8.3.8.4

5.8.4.1.1 5.8.4.1.2 5.8.4.1.3 5.8.4.1.4 5.8.4.2.1 5.8.4.2.3 5.8.4.2.3 5.8.4.2.4

5.8.4.3.1 5.8.4.3.2 5.8.4.3.3 5.8.4.3.4 5.8.4.4.1 5.8.4.4.2 5.8.4.4.3 5.8.4.4.4

5.8.4.5.1 5.8.4.5.2 5.8.4.5.3 5.8.4.5.4 5.8.4.6.1 5.8.4.6.2 5.8.4.6.3 5.8.4.6.4

5.8.4.7.1 5.8.4.7.2 5.8.4.7.3 5.8.4.7.4 5.8.4.8.1 5.8.4.8.2 5.8.4.8.3 5.8.4.8.4

6.1.1.1.1 6.1.1.1.2 6.1.1.1.3 6.1.1.1.4 6.1.1.2.1 6.1.1.2.2 6.1.1.2.3 6.1.1.2.4

表1-续

6.1.1.3.1 6.1.1.3.2 6.1.1.3.3 6.1.1.3.4 6.1.1.4.1 6.1.1.4.2 6.1.1.4.3 6.1.1.4.4

6.1.1.5.1 6.1.1.5.2 6.1.1.5.3 6.1.1.5.4 6.1.1.6.1 6.1.1.6.2 6.1.1.6.3 6.1.1.6.4

6.1.1.7.1 6.1.1.7.2 6.1.1.7.3 6.1.1.7.4 6.1.1.8.1 6.1.1.8.2 6.1.1.8.3 6.1.1.8.4

6.1.2.1.1 6.1.2.1.2 6.1.2.1.3 6.1.2.1.4 6.1.2.2.1 6.1.2.2.2 6.1.2.2.3 6.1.2.2.4

6.1.2.3.1 6.1.2.3.2 6.1.2.3.3 6.1.2.3.4 6.1.2.4.1 6.1.2.4.2 6.1.2.4.3 6.1.2.4.4

6.1.2.5.1 6.1.2.5.2 6.1.2.5.3 6.1.2.5.4 6.1.2.6.1 6.1.2.6.2 6.1.2.6.3 6.1.2.6.4

6.1.2.7.1 6.1.2.7.2 6.1.2.7.3 6.1.2.7.4 6.1.2.8.1 6.1.2.8.2 6.1.2.8.3 6.1.2.8.4

6.1.3.1.1 6.1.3.1.2 6.1.3.1.3 6.1.3.1.4 6.1.3.2.1 6.1.3.2.2 6.1.3.2.3 6.1.3.2.4

6.1.3.3.1 6.1.3.3.2 6.1.3.3.3 6.1.3.3.4 6.1.3.4.1 6.1.3.4.2 6.1.3.4.3 6.1.3.4.4

6.1.3.5.1 6.1.3.5.2 6.1.3.5.3 6.1.3.5.4 6.1.3.6.1 6.1.3.6.2 6.1.3.6.3 6.1.3.6.4

6.1.3.7.1 6.1.3.7.2 6.1.3.7.3 6.1.3.7.4 6.1.3.8.1 6.1.3.8.2 6.1.3.8.3 6.1.3.8.4

6.1.4.1.1 6.1.4.1.2 6.1.4.1.3 6.1.4.1.4 6.1.4.2.1 6.1.4.2.2 6.1.4.2.3 6.1.4.2.4

6.1.4.3.1 6.1.4.3.2 6.1.4.3.3 6.1.4.3.4 6.1.4.4.1 6.1.4.4.2 6.1.4.4.3 6.1.4.4.4

6.1.4.5.1 6.1.4.5.2 6.1.4.5.3 6.1.4.5.4 6.1.4.6.1 6.1.4.6.2 6.1.4.6.3 6.1.4.6.4

6.1.4.7.1 6.1.4.7.2 6.1.4.7.3 6.1.4.7.4 6.1.4.8.1 6.1.4.8.2 6.1.4.8.3 6.1.4.8.4

6.2.1.1.1 6.2.1.1.2 6.2.1.1.3 6.2.1.1.4 6.2.1.2.1 6.2.1.2.2 6.2.1.2.3 6.2.1.2.4

6.2.1.3.1 6.2.1.3.2 6.2.1.3.3 6.2.1.3.4 6.2.1.4.1 6.2.1.4.2 6.2.1.4.3 6.2.1.4.4

6.2.1.5.1 6.2.1.5.2 6.2.1.5.3 6.2.1.5.4 6.2.1.6.1 6.2.1.6.2 6.2.1.6.3 6.2.1.6.4

6.2.1.7.1 6.2.1.7.2 6.2.1.7.3 6.2.1.7.4 6.2.1.8.1 6.2.1.8.2 6.2.1.8.3 6.2.1.8.4

6.2.2.1.1 6.2.2.1.2 6.2.2.1.3 6.2.2.1.4 6.2.2.2.1 6.2.2.2.2 6.2.2.2.3 6.2.2.2.4

6.2.2.3.1 6.2.2.3.2 6.2.2.3.3 6.2.2.3.4 6.2.2.4.1 6.2.2.4.2 6.2.2.4.3 6.2.2.4.4

6.2.2.5.1 6.2.2.5.2 6.2.2.5.3 6.2.2.5.4 6.2.2.6.1 6.2.2.6.2 6.2.2.6.3 6.2.2.6.4

6.2.2.7.1 6.2.2.7.2 6.2.2.7.3 6.2.2.7.4 6.2.2.8.1 6.2.2.8.2 6.2.2.8.3 6.2.2.8.4

6.2.3.1.1 6.2.3.1.2 6.2.3.1.3 6.2.3.1.4 6.2.3.2.1 6.2.3.2.2 6.2.3.2.3 6.2.3.2.4

6.2.3.3.1 6.2.3.3.2 6.2.3.3.3 6.2.3.3.4 6.2.3.4.1 6.2.3.4.2 6.2.3.4.3 6.2.3.4.4

6.2.3.5.1 6.2.3.5.2 6.2.3.5.3 6.2.3.5.4 6.2.3.6.1 6.2.3.6.2 6.2.3.6.3 6.2.3.6.4

6.2.3.7.1 6.2.3.7.2 6.2.3.7.3 6.2.3.7.4 6.2.3.8.1 6.2.3.8.2 6.2.3.8.3 6.2.3.8.4

6.2.4.1.1 6.2.4.1.2 6.2.4.1.3 6.2.4.1.4 6.2.4.2.1 6.2.4.2.2 6.2.4.2.3 6.2.4.2.4

6.2.4.3.1 6.2.4.3.2 6.2.4.3.3 6.2.4.3.4 6.2.4.4.1 6.2.4.4.2 6.2.4.4.3 6.2.4.4.4

6.2.4.5.1 6.2.4.5.2 6.2.4.5.3 6.2.4.5.4 6.2.4.6.1 6.2.4.6.2 6.2.4.6.3 6.2.4.6.4

6.2.4.7.1 6.2.4.7.2 6.2.4.7.3 6.2.4.7.4 6.2.4.8.1 6.2.4.8.2 6.2.4.8.3 6.2.4.8.4

6.3.1.1.1 6.3.1.1.2 6.3.1.1.3 6.3.1.1.4 6.3.1.2.1 6.3.1.2.2 6.3.1.2.3 6.3.1.2.4

表1-续

6.3.1.3.1 6.3.1.3.2 6.3.1.3.3 6.3.1.3.4 6.3.1.4.1 6.3.1.4.2 6.3.1.4.3 6.3.1.4.4

6.3.1.5.1 6.3.1.5.2 6.3.1.5.3 6.3.1.5.4 6.3.1.6.1 6.3.1.6.2 6.3.1.6.3 6.3.1.6.4

6.3.1.7.1 6.3.1.7.2 6.3.1.7.3 6.3.1.7.4 6.3.1.8.1 6.3.1.8.2 6.3.1.8.3 6.3.1.8.4

6.3.2.1.1 6.3.2.1.2 6.3.2.1.3 6.3.2.1.4 6.3.2.2.1 6.3.2.2.2 6.3.2.2.3 6.3.2.2.4

6.3.2.3.1 6.3.2.3.2 6.3.2.3.3 6.3.2.3.4 6.3.2.4.1 6.3.2.4.2 6.3.2.4.3 6.3.2.4.4

6.3.2.5.1 6.3.2.5.2 6.3.2.3.3 6.3.2.5.4 6.3.2.6.1 6.3.2.6.2 6.3.2.6.3 6.3.2.6.4

6.3.2.7.1 6.3.2.7.2 6.3.2.7.3 6.3.2.7.4 6.3.2.8.1 6.3.2.8.2 6.3.2.8.3 6.3.2.8.4

6.3.3.1.1 6.3.3.1.2 6.3.3.1.3 6.3.3.1.4 6.3.3.2.1 6.3.3.2.2 6.3.3.2.3 6.3.3.2.4

6.3.3.3.1 6.3.3.3.2 6.3.3.3.3 6.3.3.3.4 6.3.3.4.1 6.3.3.4.2 6.3.3.4.3 6.3.3.4.4

6.3.3.5.1 6.3.3.5.2 6.3.3.5.3 6.3.3.5.4 6.3.3.6.1 6.3.3.6.2 6.3.3.6.3 6.3.3.6.4

6.3.3.7.1 6.3.3.7.2 6.3.3.7.3 6.3.3.7.4 6.3.3.8.1 6.3.3.8.2 6.3.3.8.3 6.3.3.8.4

6.3.4.1.1 6.3.4.1.2 6.3.4.1.3 6.3.4.1.4 6.3.4.2.1 6.3.4.2.2 6.3.4.2.3 6.3.4.2.4

6.3.4.3.1 6.3.4.3.2 6.3.4.3.3 6.3.4.3.4 6.3.4.4.1 6.3.4.4.2 6.3.4.4.3 6.3.4.4.4

6.3.4.5.1 6.3.4.5.2 6.3.4.5.3 6.3.4.5.4 6.3.4.6.1 6.3.4.6.2 6.3.4.6.3 6.3.4.6.4

6.3.4.7.1 6.3.4.7.2 6.3.4.7.3 6.3.4.7.4 6.3.4.8.1 6.3.4.8.2 6.3.4.8.3 6.3.4.8.4

6.4.1.1.1 6.4.1.1.2 6.4.1.1.3 6.4.1.1.4 6.4.1.2.1 6.4.1.2.2 6.4.1.2.3 6.4.1.2.4

6.4.1.3.1 6.4.1.3.2 6.4.1.3.3 6.4.1.3.4 6.4.1.4.1 6.4.1.4.2 6.4.1.4.3 6.4.1.4.4

6.4.1.5.1 6.4.1.5.2 6.4.1.5.3 6.4.1.5.4 6.4.1.6.1 6.4.1.6.2 6.4.1.6.3 6.4.1.6.4

6.4.1.7.1 6.4.1.7.2 6.4.1.7.3 6.4.1.7.4 6.4.1.8.1 6.4.1.8.2 6.4.1.8.3 6.4.1.8.4

6.4.2.1.1 6.4.2.1.2 6.4.2.1.3 6.4.2.1.4 6.4.2.2.1 6.4.2.2.2 6.4.2.2.3 6.4.2.2.4

6.4.2.3.1 6.4.2.3.2 6.4.2.3.3 6.4.2.3.4 6.4.2.4.1 6.4.2.4.2 6.4.2.4.3 6.4.2.4.4

6.4.2.5.1 6.4.2.5.2 6.4.2.5.3 6.4.2.5.4 6.4.2.6.1 6.4.2.6.2 6.4.2.6.3 6.4.2.6.4

6.4.2.7.1 6.4.2.7.2 6.4.2.7.3 6.4.2.7.4 6.4.2.8.1 6.4.2.8.2 6.4.2.8.3 6.4.2.8.4

6.4.3.1.1 6.4.3.1.2 6.4.3.1.3 6.4.3.1.4 6.4.3.2.1 6.4.3.2.2 6.4.3.2.3 6.4.3.2.4

6.4.3.3.1 6.4.3.3.2 6.4.3.3.3 6.4.3.3.4 6.4.3.4.1 6.4.3.4.2 6.4.3.4.3 6.4.3.4.4

6.4.3.5.1 6.4.3.5.2 6.4.3.5.3 6.4.3.5.4 6.4.3.6.1 6.4.3.6.2 6.4.3.6.3 6.4.3.6.4

6.4.3.7.1 6.4.3.7.2 6.4.3.7.3 6.4.3.7.4 6.4.3.8.1 6.4.3.8.2 6.4.3.8.3 6.4.3.8.4

6.4.4.1.1 6.4.4.1.2 6.4.4.1.3 6.4.4.1.4 6.4.4.2.1 6.4.4.2.2 6.4.4.2.3 6.4.4.2.4

6.4.4.3.1 6.4.4.3.2 6.4.4.3.3 6.4.4.3.4 6.4.4.4.1 6.4.4.4.2 6.4.4.4.3 6.4.4.4.4

6.4.4.5.1 6.4.4.5.2 6.4.4.5.3 6.4.4.5.4 6.4.4.6.1 6.4.4.6.2 6.4.4.6.3 6.4.4.6.4

6.4.4.7.1 6.4.4.7.2 6.4.4.7.3 6.4.4.7.4 6.4.4.8.1 6.4.4.8.2 6.4.4.8.3 6.4.4.8.4

6.5.1.1.1 6.5.1.1.2 6.5.1.1.3 6.5.1.1.4 6.5.1.2.1 6.5.1.2.2 6.5.1.2.3 6.5.1.2.4

表1-续

6.5.1.3.1 6.5.1.3.2 6.5.1.3.3 6.5.1.3.4 6.5.1.4.1 6.5.1.4.2 6.5.1.4.3 6.5.1.4.4

6.5.1.5.1 6.5.1.5.2 6.5.1.5.3 6.5.1.5.4 6.5.1.6.1 6.5.1.6.2 6.5.1.6.3 6.5.1.6.4

6.5.1.7.1 6.5.1.7.2 6.5.1.7.3 6.5.1.7.4 6.5.1.8.1 6.5.1.8.2 6.5.1.8.3 6.5.1.8.4

6.5.2.1.1 6.5.2.1.2 6.5.1.1.3 6.5.2.1.4 6.5.2.2.1 6.5.2.2.2 6.5.2.2.3 6.5.2.2.4

6.5.2.3.1 6.5.2.3.2 6.5.2.3.3 6.5.2.3.4 6.5.2.4.1 6.5.2.4.2 6.5.2.4.3 6.5.2.4.4

6.5.2.5.1 6.5.2.5.2 6.5.2.5.3 6.5.2.5.4 6.5.2.6.1 6.5.2.6.2 6.5.2.6.3 6.5.2.6.4

6.5.2.7.1 6.5.2.7.2 6.5.2.7.3 6.5.2.7.4 6.5.2.8.1 6.5.2.8.2 6.5.2.8.3 6.5.2.8.4

6.5.3.1.1 6.5.3.1.2 6.5.3.1.3 6.5.3.1.4 6.5.3.2.1 6.5.3.2.2 6.5.3.2.3 6.5.3.2.4

6.5.3.3.1 6.3.3.3.2 6.5.3.3.3 6.5.3.3.4 6.5.3.4.1 6.5.3.4.2 6.5.3.4.3 6.5.3.4.4

6.5.3.5.1 6.5.3.5.2 6.5.3.5.3 6.5.3.5.4 6.5.3.6.1 6.5.3.6.2 6.5.3.6.3 6.5.3.6.4

6.5.3.7.1 6.5.3.7.2 6.5.3.7.3 6.5.3.7.4 6.5.3.8.1 6.5.3.8.2 6.5.3.8.3 6.5.3.8.4

6.5.4.1.1 6.5.4.1.2 6.5.4.1.3 6.5.4.1.4 6.5.4.2.1 6.5.4.2.2 6.5.4.2.3 6.5.4.2.4

6.5.4.3.1 6.5.4.3.2 6.5.4.3.3 6.5.4.3.4 6.5.4.4.1 6.5.4.4.2 6.5.4.4.3 6.5.4.4.4

6.5.4.5.1 6.5.4.5.2 6.5.4.5.3 6.5.4.5.4 6.5.4.6.1 6.5.4.6.2 6.5.4.6.3 6.5.4.6.4

6.5.4.7.1 6.5.4.7.2 6.5.4.7.3 6.5.4.7.4 6.5.4.8.1 6.5.4.8.2 6.5.4.8.3 6.5.4.8.4

6.6.1.1.1 6.6.1.1.2 6.6.1.1.3 6.6.1.1.4 6.6.1.2.1 6.6.1.2.2 6.6.1.2.3 6.6.1.2.4

6.6.1.3.1 6.6.1.3.2 6.6.1.3.3 6.6.1.3.4 6.6.1.4.1 6.6.1.4.2 6.6.1.4.3 6.6.1.4.4

6.6.1.5.1 6.6.1.5.2 6.6.1.5.3 6.6.1.5.4 6.6.1.6.1 6.6.1.6.2 6.6.1.6.3 6.6.1.6.4

6.6.1.7.1 6.6.1.7.2 6.6.1.7.3 6.6.1.7.4 6.6.1.8.1 6.6.1.8.2 6.6.1.8.3 6.6.1.8.4

6.6.2.1.1 6.6.2.1.2 6.6.2.1.3 6.6.2.1.4 6.6.2.2.1 6.6.2.2.2 6.6.2.2.3 6.6.2.2.4

6.6.2.3.1 6.6.2.3.2 6.6.2.3.3 6.6.2.3.4 6.6.2.4.1 6.6.2.4.2 6.6.2.4.3 6.6.2.4.4

6.6.2.5.1 6.6.2.5.2 6.6.2.5.3 6.6.2.5.4 6.6.2.6.1 6.6.2.6.2 6.6.2.6.3 6.6.2.6.4

6.6.2.7.1 6.6.2.7.2 6.6.2.7.3 6.6.2.7.4 6.6.2.8.1 6.6.2.8.2 6.6.2.8.3 6.6.2.8.4

6.6.3.1.1 6.6.3.1.2 6.6.3.1.3 6.6.3.1.4 6.6.3.2.1 6.6.3.2.2 6.6.3.2.3 6.6.3.2.4

6.6.3.3.1 6.6.3.3.2 6.6.3.3.3 6.6.3.3.4 6.6.3.4.1 6.6.3.4.2 6.6.3.4.3 6.6.3.4.4

6.6.3.5.1 6.6.3.5.2 6.6.3.5.3 6.6.3.5.4 6.6.3.6.1 6.6.3.6.2 6.6.3.6.3 6.6.3.6.4

6.6.3.7.1 6.6.3.7.2 6.6.3.7.3 6.6.3.7.4 6.6.3.8.1 6.6.3.8.2 6.6.3.8.3 6.6.3.8.4

6.6.4.1.1 6.6.4.1.2 6.6.4.1.3 6.6.4.1.4 6.6.4.2.1 6.6.4.2.2 6.6.4.2.3 6.6.4.2.4

6.6.4.3.1 6.6.4.3.2 6.6.4.3.3 6.6.4.3.4 6.6.4.4.1 6.6.4.4.2 6.6.4.4.3 6.6.4.4.4

6.6.4.5.1 6.6.4.5.2 6.6.4.5.3 6.6.4.5.4 6.6.4.6.1 6.6.4.6.2 6.6.4.6.3 6.6.4.6.4

6.6.4.7.1 6.6.4.7.2 6.6.4.7.3 6.6.4.7.4 6.6.4.8.1 6.6.4.8.2 6.6.4.8.3 6.6.4.8.4

表1-续

6.7.1.1.1 6.7.1.1.2 6.7.1.1.3 6.7.1.1.4 6.7.1.2.1 6.7.1.2.2 6.7.1.2.3 6.7.1.2.4

6.7.1.3.1 6.7.1.3.2 6.7.1.3.3 6.7.1.3.4 6.7.1.4.1 6.7.1.4.2 6.7.1.4.3 6.7.1.4.4

6.7.1.5.1 6.7.1.5.2 6.7.1.5.3 6.7.1.5.4 6.7.1.6.1 6.7.1.6.2 6.7.1.6.3 6.7.1.6.4

6.7.1.7.1 6.7.1.7.2 6.7.1.7.3 6.7.1.7.4 6.7.1.8.1 6.7.1.8.2 6.7.1.8.3 6.7.1.8.4

6.7.2.1.1 6.7.2.1.2 6.7.2.1.3 6.7.2.1.4 6.7.2.2.1 6.7.2.2.2 6.7.2.2.3 6.7.2.2.4

6.7.2.3.1 6.7.2.3.2 6.7.2.3.3 6.7.2.3.4 6.7.2.4.1 6.7.2.4.2 6.7.2.4.3 6.7.2.4.4

6.7.2.5.1 6.7.2.5.2 6.7.2.5.3 6.7.2.5.4 6.7.2.6.1 6.7.2.6.2 6.7.2.6.3 6.7.2.6.4

6.7.2.7.1 6.7.2.7.2 6.7.2.7.3 6.7.2.7.4 6.7.2.8.1 6.7.2.8.2 6.7.2.8.3 6.7.2.8.4

6.7.3.1.1 6.7.3.1.2 6.7.3.1.3 6.7.3.1.4 6.7.3.2.1 6.7.3.2.2 6.7.3.2.3 6.7.3.2.4

6.7.3.3.1 6.7.3.3.2 6.7.3.3.3 6.7.3.3.4 6.7.3.4.1 6.7.3.4.2 6.7.3.4.3 6.7.3.4.4

6.7.3.5.1 6.7.3.5.2 6.7.3.5.3 6.7.3.5.4 6.7.3.6.1 6.7.3.6.2 6.7.3.6.3 6.7.3.6.4

6.7.3.7.1 6.7.3.7.2 6.7.3.7.3 6.7.3.7.4 6.7.3.8.1 6.7.3.8.2 6.7.3.8.3 6.7.3.8.4

6.7.4.1.1 6.7.4.1.2 6.7.4.1.3 6.7.4.1.4 6.7.4.2.1 6.7.4.2.2 6.7.4.2.3 6.7.4.2.4

6.7.4.3.1 6.7.4.3.2 6.7.4.3.3 6.7.4.3.4 6.7.4.4.1 6.7.4.4.2 6.7.4.4.3 6.7.4.4.4

6.7.4.5.1 6.7.4.5.2 6.7.4.5.3 6.7.4.5.4 6.7.4.6.1 6.7.4.6.2 6.7.4.6.3 6.7.4.6.4

6.7.4.7.1 6.7.4.7.2 6.7.4.7.3 6.7.4.7.4 6.7.4.8.1 6.7.4.8.2 6.7.4.8.3 6.7.4.8.4

6.8.1.1.1 6.8.1.1.2 6.8.1.1.3 6.8.1.1.4 6.8.1.2.1 6.8.1.2.2 6.8.1.2.3 6.8.1.2.4

6.8.1.3.1 6.8.1.3.2 6.8.1.3.3 6.8.1.3.4 6.8.1.4.1 6.8.1.4.2 6.8.1.4.3 6.8.1.4.4

6.8.1.5.1 6.8.1.5.2 6.8.1.5.3 6.8.1.5.4 6.8.1.6.1 6.8.1.6.2 6.8.1.6.3 6.8.1.6.4

6.8.1.7.1 6.8.1.7.2 6.8.1.7.3 6.8.1.7.4 6.8.1.8.1 6.8.1.8.2 6.8.1.8.3 6.8.1.8.4

6.8.2.1.1 6.8.2.1.2 6.8.2.1.3 6.8.2.1.4 6.8.2.2.1 6.8.2.2.2 6.8.2.2.3 6.8.2.2.4

6.8.2.3.1 6.8.2.3.2 6.8.2.3.3 6.8.2.3.4 6.8.2.4.1 6.8.2.4.2 6.8.2.4.3 6.8.2.4.4

6.8.2.5.1 6.8.2.5.2 6.8.2.5.3 6.8.2.5.4 6.8.2.6.1 6.8.2.6.2 6.8.2.6.3 6.8.2.6.4

6.8.2.7.1 6.8.2.7.2 6.8.2.7.3 6.8.2.7.4 6.8.2.8.1 6.8.2.8.2 6.8.2.8.3 6.8.2.8.4

6.8.3.1.1 6.8.3.1.2 6.8.3.1.3 6.8.3.1.4 6.8.3.2.1 6.8.3.2.2 6.8.3.2.3 6.8.3.2.4

6.8.3.3.1 6.8.3.3.2 6.8.3.3.3 6.8.3.3.4 6.8.3.4.1 6.8.3.4.2 6.8.3.4.3 6.8.3.4.4

6.8.3.5.1 6.8.3.5.2 6.8.3.5.3 6.8.3.5.4 6.8.3.6.1 6.8.3.6.2 6.8.3.6.3 6.8.3.6.4

6.8.3.7.1 6.8.3.7.2 6.8.3.7.3 6.8.3.7.4 6.8.3.8.1 6.8.3.8.2 6.8.3.8.3 6.8.3.8.4

6.8.4.1.1 6.8.4.1.2 6.8.4.1.3 6.8.4.1.4 6.8.4.2.1 6.8.4.2.2 6.8.4.2.3 6.8.4.2.4

6.8.4.3.1 6.8.4.3.2 6.8.4.3.3 6.8.4.3.4 6.8.4.4.1 6.8.4.4.2 6.8.4.4.3 6.8.4.4.4

6.8.4.5.1 6.8.4.5.2 6.8.4.5.3 6.8.4.5.4 6.8.4.6.1 6.8.4.6.2 6.8.4.6.3 6.8.4.6.4

6.8.4.7.1 6.8.4.7.2 6.8.4.3.3 6.8.4.7.4 6.8.4.8.1 6.8.4.8.2 6.8.4.8.3 6.8.4.8.4

表1-续

7.1.1.1.1 7.1.1.1.2 7.1.1.1.3 7.1.1.1.4 7.1.1.2.1 7.1.1.2.2 7.1.1.2.3 7.1.1.2.4

7.1.1.3.1 7.1.1.3.2 7.1.1.3.3 7.1.1.3.4 7.1.1.4.1 7.1.1.4.2 7.1.1.4.3 7.1.1.4.4

7.1.1.5.1 7.1.1.5.2 7.1.1.5.3 7.1.1.5.4 7.1.1.6.1 7.1.1.6.2 7.1.1.6.3 7.1.1.6.4

7.1.1.7.1 7.1.1.7.2 7.1.1.7.3 7.1.1.7.4 7.1.1.8.1 7.1.1.8.2 7.1.1.8.3 7.1.1.8.4

7.1.2.1.1 7.1.2.1.2 7.1.2.1.3 7.1.2.1.4 7.1.2.2.1 7.1.2.2.2 7.1.2.2.3 7.1.2.2.4

7.1.2.3.1 7.1.2.3.2 7.1.2.2.2 7.1.2.3.4 7.1.2.4.1 7.1.2.4.2 7.1.2.4.3 7.1.2.4.4

7.1.2.5.1 7.1.2.5.2 7.1.2.5.3 7.1.2.5.4 7.1.2.6.1 7.1.2.6.2 7.1.2.6.3 7.1.2.6.4

7.1.2.7.1 7.1.2.7.2 7.1.2.7.3 7.1.2.7.4 7.1.2.8.1 7.1.2.8.2 7.1.2.8.3 7.1.2.8.4

7.1.3.1.1 7.1.3.1.2 7.1.3.1.3 7.1.3.1.4 7.1.3.2.1 7.1.3.2.2 7.1.3.2.3 7.1.3.2.4

7.1.3.3.1 7.1.3.3.2 7.1.3.3.3 7.1.3.3.4 7.1.3.4.1 7.1.3.4.2 7.1.3.4.3 7.1.3.4.4

7.1.3.5.1 7.1.3.5.2 7.1.3.5.3 7.1.3.5.4 7.1.3.6.1 7.1.3.6.2 7.1.3.6.3 7.1.3.6.4

7.1.3.7.1 7.1.3.7.2 7.1.3.7.3 7.1.3.7.4 7.1.3.8.1 7.1.3.8.2 7.1.3.8.3 7.1.3.8.4

7.1.4.1.1 7.1.4.1.2 7.1.4.1.3 7.1.4.1.4 7.1.4.2.1 7.1.4.2.2 7.1.4.2.3 7.1.4.2.4

7.1.4.3.1 7.1.4.3.2 7.1.4.3.3 7.1.4.3.4 7.1.4.4.1 7.1.4.4.2 7.1.4.4.3 7.1.4.4.4

7.1.4.5.1 7.1.4.5.2 7.1.4.5.3 7.1.4.5.4 7.1.4.6.1 7.1.4.6.2 7.1.4.6.3 7.1.4.6.4

7.1.4.7.1 7.1.4.7.2 7.1.4.7.3 7.1.4.7.4 7.1.4.8.1 7.1.4.8.2 7.1.4.8.3 7.1.4.8.4

7.2.1.1.1 7.2.1.1.2 7.2.1.1.3 7.2.1.1.4 7.2.1.2.1 7.2.1.1.2 7.2.1.2.3 7.2.1.2.4

7.2.1.3.1 7.2.1.3.2 7.2.1.3.3 7.2.1.3.4 7.2.1.4.1 7.2.1.4.2 7.2.1.4.3 7.2.1.4.4

7.2.1.5.1 7.2.1.5.2 7.2.1.5.3 7.2.1.5.4 7.2.1.6.1 7.2.1.6.2 7.2.1.6.3 7.2.1.6.4

7.2.1.7.1 7.2.1.7.2 7.2.1.7.3 7.2.1.7.4 7.2.1.8.1 7.2.1.8.2 7.2.1.8.3 7.2.1.8.4

7.2.2.1.1 7.2.2.1.2 7.2.2.1.3 7.2.2.1.4 7.2.2.2.1 7.2.2.2.2 7.2.2.2.3 7.2.2.2.4

7.2.2.3.1 7.2.2.3.2 7.2.2.3.3 7.2.2.3.4 7.2.2.4.1 7.2.2.4.2 7.2.2.4.3 7.2.2.4.4

7.2.2.5.1 7.2.2.5.2 7.2.2.5.3 7.2.2.5.4 7.2.2.6.1 7.2.2.6.2 7.2.2.6.3 7.2.2.6.4

7.2.2.7.1 7.2.2.7.2 7.2.2.7.3 7.2.2.7.4 7.2.2.8.1 7.2.2.8.2 7.2.2.8.3 7.2.2.8.4

7.2.3.1.1 7.2.3.1.2 7.2.3.1.3 7.2.3.1.4 7.2.3.2.1 7.2.3.2.2 7.2.3.2.3 7.2.3.2.4

7.2.3.3.1 7.2.3.3.2 7.2.3.3.3 7.2.3.3.4 7.2.3.4.1 7.2.3.4.2 7.2.3.4.3 7.2.3.4.4

7.2.3.5.1 7.2.3.5.2 7.2.3.5.3 7.2.3.5.4 7.2.3.6.1 7.2.3.6.2 7.2.3.6.3 7.2.3.6.4

7.2.3.7.1 7.2.3.7.2 7.2.3.7.3 7.2.2.7.4 7.2.3.8.1 7.2.3.8.2 7.2.3.8.3 7.2.3.8.4

7.2.4.1.1 7.2.4.1.2 7.2.4.1.3 7.2.4.1.4 7.2.4.2.1 7.2.4.2.2 7.2.4.2.3 7.2.4.2.4

7.2.4.3.1 7.2.4.3.2 7.2.4.3.3 7.2.4.3.4 7.2.4.4.1 7.2.4.4.2 7.2.4.4.3 7.2.4.4.4

7.2.4.5.1 7.2.4.5.2 7.2.4.5.3 7.2.4.5.4 7.2.4.6.1 7.2.4.6.2 7.2.4.6.3 7.2.4.6.4

7.2.4.7.1 7.2.4.7.2 7.2.4.7.3 7.2.4.7.4 7.2.4.8.1 7.2.4.8.2 7.2.4.8.3 7.2.4.8.4

表1-续

7.3.1.1.1 7.3.1.1.2 7.3.1.1.3 7.3.1.1.4 7.3.1.2.1 7.3.1.2.2 7.3.1.2.3 7.3.1.2.4

7.3.1.3.1 7.3.1.3.2 7.3.1.3.3 7.3.1.3.4 7.3.1.4.1 7.3.1.4.2 7.3.1.4.3 7.3.1.4.4

7.3.1.5.1 7.3.1.5.2 7.3.1.5.3 7.3.1.5.4 7.3.1.6.1 7.3.1.6.2 7.3.1.6.3 7.3.1.6.4

7.3.1.7.1 7.3.1.7.2 7.3.1.7.3 7.3.1.7.4 7.3.1.8.1 7.3.1.8.2 7.3.1.8.3 7.3.1.8.4

7.3.2.1.1 7.3.2.1.2 7.3.2.1.3 7.3.2.1.4 7.3.2.2.1 7.3.2.2.2 7.3.2.2.3 7.3.2.2.4

7.3.2.3.1 7.3.2.3.2 7.3.2.3.3 7.3.2.3.4 7.3.2.4.1 7.3.2.4.2 7.3.2.4.3 7.3.2.4.4

7.3.2.5.1 7.3.2.5.2 7.3.2.5.3 7.3.2.5.4 7.3.2.6.1 7.3.2.6.2 7.3.2.6.3 7.3.2.6.4

7.3.2.7.1 7.3.2.7.2 7.3.2.7.3 7.3.2.7.4 7.3.2.8.1 7.3.2.8.2 7.3.2.8.3 7.3.2.8.4

7.3.3.1.1 7.3.3.1.2 7.3.3.1.3 7.3.3.1.4 7.3.3.2.1 7.3.3.2.2 7.3.3.2.3 7.3.3.2.4

7.3.3.3.1 7.3.3.3.2 7.3.3.3.3 7.3.3.3.4 7.3.3.4.1 7.3.3.4.2 7.3.3.4.3 7.3.3.4.4

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7.3.3.7.1 7.3.3.7.2 7.3.3.7.3 7.3.3.7.4 7.3.3.8.1 7.3.3.8.2 7.3.3.8.3 7.3.3.8.4

7.3.4.1.1 7.3.4.1.1 7.3.4.1.3 7.3.4.1.4 7.3.4.2.1 7.3.4.2.2 7.3.4.2.3 7.3.4.2.4

7.3.4.3.1 7.3.4.3.2 7.3.4.3.3 7.3.4.3.4 7.3.4.4.1 7.3.4.4.2 7.3.4.4.3 7.3.4.4.4

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7.4.2.3.1 7.4.2.3.2 7.4.2.3.3 7.4.2.3.4 7.4.2.4.1 7.4.2.4.2 7.4.2.4.3 7.4.2.4.4

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7.4.2.7.1 7.4.2.7.2 7.4.2.7.3 7.4.2.7.4 7.4.2.8.1 7.4.2.8.2 7.4.2.8.3 7.4.2.8.4

7.4.3.1.1 7.4.3.1.2 7.4.3.1.3 7.4.3.1.4 7.4.3.2.1 7.4.3.2.2 7.4.3.2.3 7.4.3.2.4

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7.4.4.3.1 7.4.4.3.2 7.4.4.3.3 7.4.4.3.4 7.4.4.4.1 7.4.4.4.2 7.4.4.4.3 7.4.4.4.4

7.4.4.5.1 7.4.4.5.2 7.4.4.5.3 7.4.4.5.4 7.4.4.6.1 7.4.4.6.2 7.4.4.6.3 7.4.4.6.4

7.4.4.7.1 7.4.4.7.2 7.4.4.7.3 7.4.4.7.4 7.4.4.8.1 7.4.4.8.2 7.4.4.8.3 7.4.4.8.4

表1-续

7.5.1.1.1 7.5.1.1.2 7.5.1.1.3 7.5.1.1.4 7.5.1.2.1 7.5.1.2.2 7.5.1.2.3 7.5.1.2.4

7.5.1.3.1 7.5.1.3.2 7.5.1.3.3 7.5.1.3.4 7.5.1.4.1 7.5.1.4.2 7.5.1.4.3 7.5.1.4.4

7.5.1.5.1 7.5.1.5.2 7.5.1.5.3 7.5.1.5.4 7.5.1.6.1 7.5.1.6.2 7.5.1.6.3 7.5.1.6.4

7.5.1.7.1 7.5.1.7.2 7.5.1.7.3 7.5.1.7.4 7.5.1.8.1 7.5.1.8.2 7.5.1.8.3 7.5.1.8.4

7.5.2.1.1 7.5.2.1.2 7.5.2.1.3 7.5.2.1.4 7.5.2.2.1 7.5.2.2.2 7.5.2.2.3 7.5.2.2.4

7.5.2.3.1 7.5.2.3.2 7.5.2.3.3 7.5.2.3.4 7.5.2.4.1 7.5.2.4.2 7.5.2.4.3 7.5.2.4.4

7.5.2.5.1 7.5.2.5.2 7.5.2.5.3 7.5.2.5.4 7.5.2.6.1 7.5.2.6.2 7.5.2.6.3 7.5.2.6.4

7.5.2.7.1 7.5.2.7.2 7.5.2.7.3 7.5.2.7.4 7.5.2.8.1 7.5.2.8.2 7.5.2.8.3 7.5.2.8.4

7.5.3.1.1 7.5.3.1.2 7.5.3.1.3 7.5.3.1.4 7.5.3.2.1 7.5.3.2.2 7.5.3.2.3 7.5.3.2.4

7.5.3.3.1 7.5.3.3.2 7.5.3.3.3 7.5.3.3.4 7.5.3.4.1 7.5.3.4.2 7.5.3.4.3 7.5.3.4.4

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7.5.3.7.1 7.5.3.7.2 7.5.3.7.3 7.5.3.7.4 7.5.3.8.1 7.5.3.8.2 7.5.3.8.3 7.5.3.8.4

7.5.4.1.1 7.5.4.1.2 7.5.4.1.3 7.5.4.1.4 7.5.4.2.1 7.5.4.2.2 7.5.4.2.3 7.5.4.2.4

7.5.4.3.1 7.5.4.3.2 7.5.4.3.3 7.5.4.3.4 7.5.4.4.1 7.5.4.4.2 7.5.4.4.3 7.5.4.4.4

7.5.4.5.1 7.5.4.5.2 7.5.4.5.3 7.5.4.5.4 7.5.4.6.1 7.5.4.6.2 7.5.4.6.3 7.5.4.6.4

7.5.4.7.1 7.5.4.7.2 7.5.4.7.3 7.5.4.7.4 7.5.4.8.1 7.5.4.8.2 7.5.4.8.3 7.5.4.8.4

7.6.1.1.1 7.6.1.1.2 7.6.1.1.3 7.6.1.1.4 7.6.1.2.1 7.6.1.2.2 7.6.1.2.3 7.6.1.2.4

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7.6.2.3.1 7.6.2.3.2 7.6.2.3.3 7.6.2.3.4 7.6.2.4.1 7.6.2.4.2 7.6.2.4.3 7.6.2.4.4

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7.6.2.7.1 7.6.2.7.2 7.6.2.7.3 7.6.2.7.4 7.6.2.8.1 7.6.2.8.2 7.6.2.8.3 7.6.2.8.4

7.6.3.1.1 7.6.3.1.2 7.6.3.1.3 7.6.3.1.4 7.6.3.2.1 7.6.3.2.2 7.6.3.2.3 7.6.3.2.4

7.6.3.3.1 7.6.3.3.2 7.6.3.3.3 7.6.3.3.4 7.6.3.4.1 7.6.3.4.2 7.6.3.4.3 7.6.3.4.4

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7.6.3.7.1 7.6.3.7.2 7.6.3.7.3 7.6.3.7.4 7.6.3.8.1 7.6.3.8.2 7.6.3.8.3 7.6.3.8.4

7.6.4.1.1 7.6.4.1.2 7.6.4.1.3 7.6.4.1.4 7.6.4.2.1 7.6.4.2.2 7.6.4.2.3 7.6.4.2.4

7.6.4.3.1 7.6.4.3.2 7.6.4.3.3 7.6.4.3.4 7.6.4.4.1 7.6.4.4.2 7.6.4.4.3 7.6.4.4.4

7.6.4.5.1 7.6.4.5.2 7.6.4.5.3 7.6.4.5.4 7.6.4.6.1 7.6.4.6.2 7.6.4.6.3 7.6.4.6.4

7.6.4.7.1 7.6.4.7.2 7.6.4.7.3 7.6.4.7.4 7.6.4.8.1 7.6.4.8.2 7.6.4.8.3 7.6.4.8.4

表1-续

7.7.1.1.1 7.7.1.1.2 7.7.1.1.3 7.7.1.1.4 7.7.1.2.1 7.7.1.2.2 7.7.1.2.3 7.7.1.2.4

7.7.1.3.1 7.7.1.3.2 7.7.1.3.3 7.7.1.3.4 7.7.1.4.1 7.7.1.4.2 7.7.1.4.3 7.7.1.4.4

7.7.1.5.1 7.7.1.5.2 7.7.1.5.3 7.7.1.5.4 7.7.1.6.1 7.7.1.6.2 7.7.1.6.3 7.7.1.6.4

7.7.1.7.1 7.7.1.7.2 7.7.1.7.3 7.7.1.7.4 7.7.1.8.1 7.7.1.8.2 7.7.1.8.3 7.7.1.8.4

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7.7.2.3.1 7.7.2.3.2 7.7.2.3.3 7.7.2.3.4 7.7.2.4.1 7.7.2.4.2 7.7.2.4.3 7.7.2.4.4

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7.7.3.7.1 7.7.3.7.2 7.7.3.7.3 7.7.3.7.4 7.7.3.8.1 7.7.3.8.2 7.7.3.8.3 7.7.3.8.4

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7.7.4.3.1 7.7.4.3.2 7.7.4.3.3 7.7.4.3.4 7.7.4.4.1 7.7.4.4.2 7.7.4.4.3 7.7.4.4.4

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7.7.4.7.1 7.7.4.7.2 7.7.4.7.3 7.7.4.7.4 7.7.4.8.1 7.7.4.8.2 7.7.4.8.3 7.7.4.8.4

7.8.1.1.1 7.8.1.1.2 7.8.1.1.3 7.8.1.1.4 7.8.1.2.1 7.8.1.2.2 7.8.1.2.3 7.8.1.2.4

7.8.1.3.1 7.8.1.3.2 7.8.1.3.3 7.8.1.3.4 7.8.1.4.1 7.8.1.4.2 7.8.1.4.3 7.8.1.4.4

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7.8.2.1.1 7.8.2.1.2 7.8.2.1.3 7.8.2.1.4 7.8.2.2.1 7.8.2.2.2 7.8.2.2.3 7.8.2.2.4

7.8.2.3.1 7.8.2.3.2 7.8.2.3.3 7.8.2.3.4 7.8.2.4.1 7.8.2.4.2 7.8.2.4.3 7.8.2.4.4

7.8.2.5.1 7.8.2.5.2 7.8.2.5.3 7.8.2.5.4 7.8.2.6.1 7.8.2.6.2 7.8.2.6.3 7.8.2.6.4

7.8.2.7.1 7.8.2.7.2 7.8.2.7.3 7.8.2.7.4 7.8.2.8.1 7.8.2.8.2 7.8.2.8.3 7.8.2.8.4

7.8.3.1.1 7.8.3.1.2 7.8.3.1.3 7.8.3.1.4 7.8.3.2.1 7.8.3.2.2 7.8.3.2.3 7.8.3.2.4

7.8.3.3.1 7.8.3.3.2 7.8.3.3.3 7.8.3.3.4 7.8.3.4.1 7.8.3.4.2 7.8.3.4.3 7.8.3.4.4

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7.8.4.1.1 7.8.4.1.2 7.8.4.1.3 7.8.4.1.4 7.8.4.2.1 7.8.4.2.2 7.8.4.2.3 7.8.4.2.4

7.8.4.3.1 7.8.4.3.2 7.8.4.3.3 7.8.4.3.4 7.8.4.4.1 7.8.4.4.2 7.8.4.4.3 7.8.4.4.4

7.8.4.5.1 7.8.4.5.2 7.8.4.5.3 7.8.4.5.4 7.8.4.6.1 7.8.4.6.2 7.8.4.6.3 7.8.4.6.4

7.8.4.7.1 7.8.4.7.2 7.8.4.7.3 7.8.4.7.4 7.8.4.8.1 7.8.4.8.2 7.8.4.8.3 7.8.4.8.4

表1-续

8.1.1.1.1 8.1.1.1.2 8.1.1.1.3 8.1.1.1.4 8.1.1.2.1 8.1.1.2.2 8.1.1.2.3 8.1.1.2.4

8.1.1.3.1 8.1.1.3.2 8.1.1.3.3 8.1.1.3.4 8.1.1.4.1 8.1.1.4.2 8.1.1.4.3 8.1.1.4.4

8.1.1.5.1 8.1.1.5.2 8.1.1.5.3 8.1.1.5.4 8.1.1.6.1 8.1.1.6.2 8.1.1.6.3 8.1.1.6.4

8.1.1.7.1 8.1.1.7.2 8.1.1.7.3 8.1.1.7.4 8.1.1.8.1 8.1.1.8.2 8.1.1.8.3 8.1.1.8.4

8.1.2.1.1 8.1.2.1.2 8.1.2.1.3 8.1.2.1.4 8.1.2.2.1 8.1.2.2.2 8.1.2.2.3 8.1.2.2.4

8.1.2.3.1 8.1.2.3.2 8.1.2.3.3 8.1.2.3.4 8.1.2.4.1 8.1.2.4.2 8.1.2.4.3 8.1.2.4.4

8.1.2.5.1 8.1.2.5.2 8.1.2.5.3 8.1.2.5.4 8.1.2.6.1 8.1.2.6.2 8.1.2.6.3 8.1.2.6.4

8.1.2.7.1 8.1.2.7.2 8.1.2.7.3 8.1.2.7.4 8.1.2.8.1 8.1.2.8.2 8.1.2.8.3 8.1.2.8.4

8.1.3.1.1 8.1.3.1.2 8.1.3.1.3 8.1.3.1.4 8.1.3.2.1 8.1.3.2.2 8.1.3.2.3 8.1.3.2.4

8.1.3.3.1 8.1.3.3.2 8.1.3.3.3 8.1.3.3.4 8.1.3.4.1 8.1.3.4.2 8.1.3.4.3 8.1.3.4.4

8.1.3.5.1 8.1.3.5.2 8.1.3.5.3 8.1.3.5.4 8.1.3.6.1 8.1.3.6.2 8.1.3.6.3 8.1.3.6.4

8.1.3.7.1 8.1.3.7.2 8.1.3.7.3 8.1.3.7.4 8.1.3.8.1 8.1.3.8.2 8.1.3.8.3 8.1.3.8.4

8.1.4.1.1 8.1.4.1.2 8.1.4.1.3 8.1.4.1.4 8.1.4.2.1 8.1.4.2.2 8.1.4.2.3 8.1.4.2.4

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8.2.4.3.1 8.2.4.3.2 8.2.4.3.3 8.2.4.3.4 8.2.4.4.1 8.2.4.4.2 8.2.4.4.3 8.2.4.4.4

8.2.4.5.1 8.2.4.5.2 8.2.4.5.3 8.2.4.5.4 8.2.4.6.1 8.2.4.6.2 8.2.4.6.3 8.2.4.6.4

8.2.4.7.1 8.2.4.7.2 8.2.4.7.3 8.2.4.7.4 8.2.4.8.1 8.2.4.8.2 8.2.4.8.3 8.2.4.8.4

表1-续

8.3.1.1.1 8.3.1.1.2 8.3.1.1.3 8.3.1.1.4 8.3.1.2.1 8.3.1.2.2 8.3.1.2.3 8.3.1.2.4

8.3.1.3.1 8.3.1.3.2 8.3.1.3.3 8.3.1.3.4 8.3.1.4.1 8.3.1.4.2 8.3.1.4.3 8.3.1.4.4

8.3.1.5.1 8.3.1.5.2 8.3.1.5.3 8.3.1.5.4 8.3.1.6.1 8.3.1.6.2 8.3.1.6.3 8.3.1.6.4

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8.3.2.1.1 8.3.2.1.2 8.3.2.1.3 8.3.2.1.4 8.3.2.2.1 8.3.2.2.2 8.3.2.2.3 8.3.2.2.4

8.3.2.3.1 8.3.2.3.2 8.3.2.3.3 8.3.2.3.4 8.3.2.4.1 8.3.2.4.2 8.3.2.4.3 8.3.2.4.4

8.3.2.5.1 8.3.2.5.2 8.3.2.5.3 8.3.2.5.4 8.3.2.6.1 8.3.2.6.2 8.3.3.6.3 8.3.2.6.4

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8.3.3.1.1 8.3.3.1.2 8.3.3.1.3 8.3.3.1.4 8.3.3.2.1 8.3.3.2.2 8.3.3.2.3 8.3.3.2.4

8.3.3.3.1 8.3.3.3.2 8.3.3.3.3 8.3.3.3.4 8.3.3.4.1 8.3.3.4.2 8.3.3.4.3 8.3.3.4.4

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8.3.4.3.1 8.3.4.3.2 8.3.4.3.3 8.3.4.3.4 8.3.4.4.1 8.3.4.4.2 8.3.4.4.3 8.3.4.4.4

8.3.4.5.1 8.3.4.5.2 8.3.4.5.3 8.3.4.5.4 8.3.4.6.1 8.3.4.6.2 8.3.4.6.3 8.3.4.6.4

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8.4.1.1.1 8.4.1.1.2 8.4.1.1.3 8.4.1.1.4 8.4.1.2.1 8.4.1.2.2 8.4.1.2.3 8.4.1.2.4

8.4.1.3.1 8.4.1.3.2 8.4.1.3.3 8.4.1.3.4 8.4.1.4.1 8.4.1.4.2 8.4.1.4.3 8.4.1.4.4

8.4.1.3.1 8.4.1.5.2 8.4.1.5.3 8.4.1.5.4 8.4.1.6.1 8.4.1.6.2 8.4.1.6.3 8.4.1.6.4

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8.4.2.3.1 8.4.2.3.2 8.4.2.3.3 8.4.2.3.4 8.4.2.4.1 8.4.2.4.2 8.4.2.4.3 8.4.2.4.4

8.4.2.5.1 8.4.2.5.2 8.4.2.5.3 8.4.2.5.4 8.4.2.6.1 8.4.2.6.2 8.4.2.6.3 8.4.2.6.4

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8.4.3.1.1 8.4.3.1.2 8.4.3.1.3 8.4.3.1.4 8.4.3.2.1 8.4.3.2.2 8.4.3.2.3 8.4.3.2.4

8.4.3.3.1 8.4.3.3.2 8.4.3.3.3 8.4.3.3.4 8.4.3.4.1 8.4.3.4.2 8.4.3.4.3 8.4.3.4.4

8.4.3.5.1 8.4.3.5.2 8.4.3.5.3 8.4.3.5.4 8.4.3.6.1 8.4.3.6.2 8.4.3.6.3 8.4.3.6.4

8.4.3.7.1 8.4.3.7.2 8.4.3.7.3 8.4.3.7.4 8.4.3.8.1 8.4.3.8.2 8.4.3.8.3 8.4.3.8.4

8.4.4.1.1 8.4.4.1.2 8.4.4.1.3 8.4.4.1.4 8.4.4.2.1 8.4.4.2.2 8.4.4.2.3 8.4.4.2.4

8.4.4.3.1 8.4.4.3.2 8.4.4.3.3 8.4.4.3.4 8.4.4.4.1 8.4.4.4.2 8.4.4.4.3 8.4.4.4.4

8.4.4.5.1 8.4.4.5.2 8.4.4.5.3 8.4.4.5.4 8.4.4.6.1 8.4.4.6.2 8.4.4.6.3 8.4.4.6.4

8.4.4.7.1 8.4.4.7.2 8.4.4.7.3 8.4.4.7.4 8.4.4.8.1 8.4.4.8.2 8.4.4.8.3 8.4.4.8.4

表1-续

8.5.1.1.1 8.5.1.1.2 8.5.1.1.3 8.5.1.1.4 8.5.1.2.1 8.5.1.2.2 8.5.1.2.3 8.5.1.2.4

8.5.1.3.1 8.5.1.3.2 8.5.1.3.3 8.5.1.3.4 8.5.1.4.1 8.5.1.4.2 8.5.1.4.3 8.5.1.4.4

8.5.1.5.1 8.5.1.5.2 8.5.1.5.3 8.5.1.5.4 8.5.1.6.1 8.5.1.6.2 8.5.1.6.3 8.5.1.6.4

8.5.1.7.1 8.5.1.7.2 8.5.1.7.3 8.5.1.7.4 8.5.1.8.1 8.5.1.8.2 8.5.1.8.3 8.5.1.8.4

8.5.2.1.1 8.5.2.1.2 8.5.2.1.3 8.5.2.1.4 8.5.2.2.1 8.5.2.2.2 8.5.2.2.3 8.5.2.2.4

8.5.2.3.1 8.5.2.3.2 8.5.2.3.3 8.5.2.3.4 8.5.2.4.1 8.5.2.4.2 8.5.2.4.3 8.5.2.4.4

8.5.2.5.1 8.5.2.5.2 8.5.2.5.3 8.5.2.5.4 8.5.2.6.1 8.5.2.6.2 8.5.2.6.3 8.5.2.6.4

8.5.2.7.1 8.5.2.7.2 8.5.2.7.3 8.5.2.7.4 8.5.2.8.1 8.5.2.8.2 8.5.2.8.3 8.5.2.8.4

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8.5.4.5.1 8.5.4.5.2 8.5.4.5.3 8.5.4.5.4 8.5.4.6.1 8.5.4.6.2 8.5.4.6.3 8.5.4.6.4

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8.6.1.1.1 8.6.1.1.2 8.6.1.1.3 8.6.1.1.4 8.6.1.2.1 8.6.1.2.2 8.6.1.2.3 8.6.1.2.4

8.6.1.3.1 8.6.1.3.2 8.6.1.3.3 8.6.1.3.4 8.6.1.4.1 8.6.1.4.2 8.6.1.4.3 8.6.1.4.4

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8.6.2.1.1 8.6.2.1.2 8.6.2.1.3 8.6.2.1.4 8.6.2.2.1 8.6.2.2.2 8.6.2.2.3 8.6.2.2.4

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8.6.3.1.1 8.6.3.1.2 8.6.3.1.3 8.6.3.1.4 8.6.3.2.1 8.6.3.2.2 8.6.3.2.3 8.6.3.2.4

8.6.3.3.1 8.6.3.3.2 8.6.3.3.3 8.6.3.3.4 8.6.3.4.1 8.6.3.4.2 8.6.3.4.3 8.6.3.4.4

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8.6.4.3.1 8.6.4.3.2 8.6.4.3.3 8.6.4.3.4 8.6.4.4.1 8.6.4.4.2 8.6.4.4.3 8.6.4.4.4

8.6.4.5.1 8.6.4.5.2 8.6.4.5.3 8.6.4.5.4 8.6.4.6.1 8.6.4.6.2 8.6.4.6.3 8.6.4.6.4

8.6.4.7.1 8.6.4.7.2 8.6.4.7.3 8.6.4.7.4 8.6.4.8.1 8.6.4.8.2 8.6.4.8.3 8.6.4.8.4

表1-续

8.7.1.1.1 8.7.1.1.2 8.7.1.1.3 8.7.1.1.4 8.7.1.2.1 8.7.1.2.2 8.7.1.2.3 8.7.1.2.4

8.7.1.3.1 8.7.1.3.2 8.7.1.3.3 8.7.1.3.4 8.7.1.4.1 8.7.1.4.2 8.7.1.4.3 8.7.1.4.4

8.7.1.5.1 8.7.1.5.2 8.7.1.5.3 8.7.1.5.4 8.7.1.6.1 8.7.1.6.2 8.7.1.6.3 8.7.1.6.4

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8.7.2.1.1 8.7.2.1.2 8.7.2.1.3 8.7.2.1.4 8.7.2.2.1 8.7.2.2.2 8.7.2.2.3 8.7.2.2.4

8.7.2.3.1 8.7.2.3.2 8.7.2.3.3 8.7.2.3.4 8.7.2.4.1 8.7.2.4.2 8.7.2.4.3 8.7.2.4.4

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8.7.3.7.1 8.7.3.7.2 8.7.3.7.3 8.7.3.7.4 8.7.3.8.1 8.7.3.8.2 8.7.3.8.3 8.7.3.8.4

8.7.4.1.1 8.7.4.1.2 8.7.4.1.3 8.7.4.1.4 8.7.4.2.1 8.7.4.2.2 8.7.4.2.3 8.7.4.2.4

8.7.4.3.1 8.7.4.3.2 8.7.4.3.3 8.7.4.3.4 8.7.4.4.1 8.7.4.4.2 8.7.4.4.3 8.7.4.4.4

8.7.4.5.1 8.7.4.5.2 8.7.4.5.3 8.7.4.5.4 8.7.4.6.1 8.7.4.6.2 8.7.4.6.3 8.7.4.6.4

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8.8.1.1.1 8.8.1.1.2 8.8.1.1.3 8.8.1.1.4 8.8.1.2.1 8.8.1.2.2 8.8.1.2.3 8.8.1.2.4

8.9.1.3.1 8.8.1.3.2 8.8.1.3.3 8.8.1.3.4 8.8.1.4.1 8.8.1.4.2 8.8.1.4.3 8.8.1.4.4

8.8.1.5.1 8.8.1.5.2 8.8.1.5.3 8.8.1.5.4 8.8.1.6.1 8.8.1.6.2 8.8.1.6.3 8.8.1.6.4

8.8.1.7.1 8.8.1.7.2 8.8.1.7.3 8.8.1.7.4 8.8.1.8.1 8.8.1.8.2 8.8.1.8.3 8.8.1.8.4

8.8.2.1.1 8.8.2.1.2 8.8.2.1.3 8.8.2.1.4 8.8.2.2.1 8.8.2.2.2 8.8.2.2.3 8.8.2.2.4

8.8.2.3.1 8.8.2.3.2 8.8.2.3.3 8.8.2.3.4 8.8.2.4.1 8.8.2.4.2 8.8.2.4.3 8.8.2.4.4

8.8.2.5.1 8.8.2.5.2 8.8.2.5.3 8.8.2.5.4 8.8.2.6.1 8.8.2.6.2 8.8.2.6.3 8.8.2.6.4

8.8.2.7.1 8.8.2.7.2 8.8.2.7.3 8.8.2.7.4 8.8.2.8.1 8.8.2.8.2 8.8.2.8.3 8.8.2.8.4

8.8.3.1.1 8.8.3.1.2 8.8.3.1.3 8.8.3.1.4 8.8.3.2.1 8.8.3.2.2 8.8.3.2.3 8.8.3.2.4

8.8.3.3.1 8.8.3.3.2 8.8.3.3.3 8.8.3.3.4 8.8.3.4.1 8.8.3.4.2 8.8.3.4.3 8.8.3.4.4

8.8.3.5.1 8.8.3.5.2 8.8.3.5.3 8.8.3.5.4 8.8.3.6.1 8.8.3.6.2 8.8.3.6.3 8.8.3.6.4

8.8.3.7.1 8.8.3.7.2 8.8.3.7.3 8.8.3.7.4 8.8.3.8.1 8.8.3.8.2 8.8.3.8.3 8.8.3.8.4

8.8.4.1.1 8.8.4.1.2 8.8.4.1.3 8.8.4.1.4 8.8.4.2.1 8.8.4.2.2 8.8.4.2.3 8.8.4.2.4

8.8.4.3.1 8.8.4.3.2 8.8.4.3.3 8.8.4.3.4 8.8.4.4.1 8.8.4.4.2 8.8.4.4.3 8.8.4.4.4

8.8.4.5.1 8.8.4.5.2 8.8.4.5.3 8.8.4.5.4 8.8.4.6.1 8.8.4.6.2 8.8.4.6.3 8.8.4.6.4

8.8.4.7.1 8.8.4.7.2 8.8.4.7.3 8.8.4.7.4 8.8.4.8.1 8.8.4.8.2 8.8.4.8.3 8.8.4.8.4

式VII化合物的示例包括(但不限于)下面的表viia和表viib所列的化合物及其药学上可接受的盐和前体药物：

表viia

表viib

胰岛素促分泌素

一方面，优选使用至少一种FBP酶抑制剂和至少一种胰岛素促分泌素。胰岛素促分泌素的作用目标为消除与糖尿病有关的三个主要缺陷之一，即胰腺β细胞功能障碍。胰岛素促分泌素是刺激胰岛素由胰腺β细胞释放的化合物，由此可以通过提高葡萄糖耐受性和/或降低空腹血葡萄糖，和/或降低血色素Alc水平而提高对血糖的控制。这些作用可能涉及整体对葡萄糖处理的改善、肝脏葡萄糖输出的减少、胰岛素介导的糖原生成增加、减少脂解和/或其他的提高胰岛素分泌反应的指标。在某些情况下，本发明的胰岛素促分泌素也可以减少循环的甘油三酯和/或游离的脂肪酸，也可以增加HDL胆固醇水平，可以降低总胆固醇水平，可以降低空腹胰岛素和胰岛素C-肽水平，可以降低食欲和/或可以延迟胃排空。

胰岛素促分泌素的示例为这样的化合物，即它们可以与胰腺β细胞上的ATP依赖性钾通道结合，由此使该通道闭合并分泌胰岛素。这些化合物包括如磺脲类化合物和非磺脲类化合物。

磺脲类

自60年代中期以来，磺脲类已被广泛用于临床。尽管磺脲类代表了治疗NIDDM患者的主要治疗方法，但是，四种因素限制了它们的发展。

第一，在糖尿病患者中，有许多患者不对磺脲类治疗产生足够的反应(即该种治疗方法在约20-25％的患者中产生初步失败(primaryfailure))，或者用磺脲类治疗的糖尿病患者对治疗产生抗性(即该种治疗方法每年在约5-10％的患者中产生继发失败(secondary failure))。据认为，继发失败是由胰腺受到磺脲类的过分刺激所致，是高血葡萄糖和β细胞上高脂质水平的毒性作用的综合。

第二，磺脲类治疗引起严重的低血糖发作的危险性增加。众所周知，严重的低血糖发作导致受影响的个体危险性增加。

第三，慢性高胰岛素血可导致心血管疾病。但是，这种相关性还没有得到具体证实。

最后，磺脲类引起体重增加。体重增加是人们不希望发生的，因为体重增加导致外周对胰岛素的敏感性恶化，从而加速该病的恶化。

磺脲类的作用机制涉及到β细胞的三磷酸腺苷(ATP)-依赖性钾通道的特定结构域，即所谓的”磺脲类受体”或SUR1。通过如此结合，磺脲类抑制钾离子的外向通量。

由分离的蛋白亚单位编码的钾通道的第二个关键的结构域为离子孔形成部分，Kir6.x。参见如Groop LC Diabetes Care 6：737-754(1992)；Luna B et al。Diabetes 26：895-915(1999)；Babenk AP，Aguilar Bryan L，Bryan J Annu.Rev.Physiol 60：667-87(1998)和Aguilar-Bryan L et al Science 268：423-6(1995)。

与SUR1结合使细胞膜去极化和钙离子流入。钙与钙调蛋白形成复合物，然后作为第二信使刺激含有胰岛素的颗粒胞吐，籍此释放胰岛素进入循环系统。胰岛素的两个关键的代谢作用为增加组织(如肌肉组织)对葡萄糖的处理和对肝脏葡萄糖输出的抑制，其结果是改善对血糖的控制作用。

磺脲类的示例包括化合物，如格列苯脲、格列美脲和格列吡嗪。磺脲类为公知的，在如U.S.专利第2,968,158；3,097,242；3,454,635；3,501,495；3,654,357；3,668,215；3,669,966和3.708.486中述及。

特别优选的磺脲类为式XV的化合物：

其中：

A选自氢、卤代、烷基、烷酰基、芳基、芳烷基、杂芳基和环烷基；且B选自烷基、环烷基和杂环烷基。

特别优选下列磺脲类：格列苯脲、唑磺

脲、醋磺环己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、甲磺氮脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、茚磺环己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲和格列美脲。

非-磺脲类

苯甲基(benzoic)和苯基丙基(phenylproprionic)系列的短效非磺脲类那格列奈(nateglinide)和瑞格列奈通过与磺脲类的作用机制类似的机制刺激胰腺释放胰岛素。参见Panten U等Biochem Pharmacol.38：1217-1229(1989)；Grell W等J.Med.Chem 41：5219-5246(1998)；Priscilla A等Diabetes 49(suppl.1)449P(2000)。但是，瑞格列奈的作用是通过与磺脲受体的结合位点结合介导的，与格列苯脲的作用显著不同。参见FuhlendorffJ等Diabetes 47：345-351(1998)。另一类通过使钾通道闭合而使胰岛素释放的非磺脲类为咪唑啉(如咪哒利唑、BTS-67582、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生和氟洛克生)。参见Rustenbeck I等Ann.NY Acad.Sci.881：229-240(1999)；MourtadaM等Br.J.Pharmacol.127：1279-1287(1999)；Le Brigand L等Br.J. Pharmacol 128：1021-1026(1999)。已知这些化合物与通道的孔形成部分(Kir6.x)结合，而不是与磺脲类结合位点(SUR1)结合。

非磺脲类的示例包括化合物，如苯甲酸衍生物(如mitiglinide和瑞格列奈)、苯基丙酸衍生物(如那格列奈)和咪唑啉衍生物(如BTS-67582(Knoll Pharmaceuticals，Co.)、咪哒利唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生和氟洛克生)。这些非磺脲类中的多种在下列专利文献和公开物中述及：WO91/03247；WO93/0337；WO96/34870；WO97/31019；WO98/27078；WO98/56378；WO98/07681；WO00/71117；WO01/26639；U.S.5,631,224和U.S.5,741,926。

特别优选的非磺脲类包括mitiglinide、BTS-67582、瑞格列奈和那格列奈。

GLP-1受体激动剂

另一类胰岛素促分泌素为GLP-1(包括GLP-1和GLP-1片段，包括它们的类似物和官能衍生物以及肽模拟物)受体激动剂。这些化合物通过与胰腺β细胞上的GLP-1受体结合而起作用，由此通过cAMP-依赖性机制增加葡萄糖刺激的胰岛素的释放。这类胰岛素促分泌素述及于如U.S.专利号5,118,666；5,120,712；5,545,618；5,512,549；5,574,008；5,614,492；5,631,224；5,705,483；5,766,620；5,908,830；5,958,909；5,977,071；5,981,488和PCT公开号WO 87/06941和WO99/25728中。这些类型的胰岛素促分泌素的示例包括NN-2211(SciosInc./Novo Nordisk A/S)，exendin和exedin激动剂。

DPP IV抑制剂

第三种类型的胰岛素促分泌素为那些可以延长GLP-1血浆半衰期的药物。这些药物包括二肽基肽酶(DPP)-IV抑制剂(如NVP-DPP728，(即，6-[2-[[2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]氨基]乙氨基]吡啶-3-腈二盐酸盐)，P32/98(即，(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-(1，3-噻唑烷-3-基)戊-1-酮；丁-2-烯基二酸)(Probiodrug)和valine pyrrolidide)，它们阻止DPP-IV介导的GLP-1的失活，从而延长GLP-1的生物作用。这些化合物在下列专利文献和公开物中述及，如：德国专利公开DE29909208；DE29909210；和DE29909211：U.S.专利号6,011,155；6,107,317；6,110,949；和6,124,305；以及PCT公开号WO97/40832；WO98/19998；WO99/61431；WO99/67279；和WO00/34241中。

其他的胰岛素促分泌素包括胰高血糖素样肽(GLP-1)受体激动剂，如GLP-1、其片段和类似物以及GLP-1或其片段的官能衍生物。GLP-1为肠降血糖素，是由下消化道中的L细胞对进食产生响应而对胰高血糖素原进行转录后裂解所产生的。这些胰岛素促分泌素的主要作用位点为胰腺的β细胞，在与GLP-1受体结合后，可以通过cAMP介导的机制增加葡萄糖刺激的胰岛素的释放。参见Nauck MA等Diabetes Care21：1925-31(1998)。由于DPP-IV对GLP-1的快速代谢作用，因此它的作用时间很短。

曾有人述及，GLP-1的类似物可以增加对上述代谢作用的耐受性，因此可以增加它在体内的半衰期。参见，如Sturis J等Diabetes40(suppl.1)943-P(2000)。还已知GLP-1类似物对GLP-1受体的亲和力增加。参见如Xiao Q等Diabetes46(Suppl.1)941-P(2000)。GLP-1激动剂的示例包括NN-2211(Scios Inc./Novo Nordisk A/S)和exendin。

第三类胰岛素促分泌素包括那些增加GLP-1药效半衰期的化合物。例如，已有证据表明DPP-IV抑制剂(如NVP-DPP728)增加GLP-1的血浆水平，从而延长它对胰岛素分泌的刺激作用。参见，如HolstJJ，Deacon CF Diabetes 47：1663-70(1998)和Hughes TE等Biochemistry38：11597-603(1999)。

优选的DPP-IV抑制剂的示例包括valine pyrrolidide，NVP-DPP728和P32/98(Probiodrug)。

优选的胰岛素促分泌素为在下列公开物和专利中公开的那些。磺脲类：

U.S.专利号2,968,158；3,097,242；3,454,635；3,501,495；3,654,357；3,668,215；3,669,966和3,708,486。

2.非磺脲类：

US.专利号5,631,224和5,741,926；PCT公开号WO91/03247；WO93/00337；WO96/34870；WO97/31019；WO98/07681；WO98/27078；WO98/56378；WO00/71117和WO01/6639。

3.GLP-1受体激动剂：

U.S.专利号5,118,666；5,120,712；5,512,549；5,545,618；5,574,008；5,614,492；5,631,224；5,705,483；5,766,620；5,908,830；5,958,909；5,977,071和5,981,488和PCT公开号WO87/06941和WO99/25728。

4.DPP-IV抑制剂：

德国专利公开号DE 29909208；DE 29909210；和DE29909211；U.S.专利号6,011,155；6,107,317；6,110,949和6,124,305；以及PCT公开号WO97/40832；WO98/19998；WO99/61431；WO99/67278；WO99/67279；和WO00/34241。

尽管这些公开内容包括大量的胰岛素促分泌素，但是本发明并不受此限制，并且可以采用任何的胰岛素促分泌素化合物。

用于本发明的胰岛素促分泌素在已知的用于胰岛素促分泌素的化合物的鉴定中一般均显示活性。这类测定包括(但不限于)鉴定下列活性的那些：(a)由胰腺的胰导或β细胞释放胰岛素(实施例H)，(b)大鼠中胰岛素的分泌(实施例L)，(c)空腹大鼠葡萄糖降低(实施例1)，(d)空腹大鼠的静脉或经口给予葡萄糖的耐受性(实施例J和K)，(e)胰腺β细胞的ATP-依赖性钾通道的抑制(实施例M)，(f)与磺脲受体的结合(实施例N)，(g)与GLP-1受体的结合，和(h)DPP-IV的抑制(实施例O)。另外的测定包括在下列文献中描述的那些：Bergsten P等J.Biol.Chem.269：1041-45(1994)；Frodin M等J.Biol.Chem.270：788289(1995)；Dickinson K等Eur.J.Pharmacol.339：69-76(1997)；Ladriere L等Eur.J.Pharmacol.335：227-234(1997)；Edwards G.Weston AH Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.33：597-637(1993)；Aguilar-Bryan L等Science 268：423-6(1995)；Thorens B等Diabetes 42：1678-82(1993)；Deacon CF，Hughes TE，Holst JJ Diabetes 47：764-9(1998)。特别优选的胰岛素促分泌素为格列苯脲、格列吡嗪和格列美脲、mitiglinide、BTS-67582、瑞格列奈和那格列奈。

正如根据它们的作用机制所预期的那样，胰岛素促分泌素主要作用于NIDDM的早期，在该阶段，所有或者部分胰腺的胰岛素分泌活性还保留。如，磺脲类的效能在NIDDM晚期才会显著降低，这与β细胞功能严重受扰有关，由此减少胰岛素分泌。参见Groop LCDiabetes Care 15：737-54(1992)。这些药物对功能性β细胞的依赖性可以由它们的高的初发性和继发性失败率反映出来(每年分别约为20-25％和5-10％)。参见Gerich JE N。Engl J Med。321：1231-45(1989)。

一般而言，胰岛素促分泌素治疗不足以使患者血糖恢复正常或使血色素Alc(HbAlc)水平正常化。例如，第二代磺脲类对血色素Alc值降低的平均值为0.8-1.7％，对空腹血葡萄糖的降低水平为50-70mg/dL。参见，例如Dills DJ等Horm.Metab.Res.28：426-9(1996)；Mooradian AD等Diabetes Care 19：883-4(1996)；Simonson DC等Diabetes Care 20：597-606(1997)。但是，在晚期NIDDM患者中，要使这些参数恢复至正常水平一般需要评价降低＞140mg/dl和＞3％。

与胰岛素促分泌素相反，FBP酶抑制剂对早期糖尿病和晚期糖尿病均有效。动物研究表明，FBP酶抑制剂’在高胰岛素血db/db小鼠(早期糖尿病模型(实施例V)和晚期糖尿病模型：胰岛素分泌减少的链佐星诱导的糖尿病大鼠)可以显著降低血液葡萄糖水平。后一种模型被广泛地用作I型糖尿病模型，这表明FBP酶抑制剂在该方面具有潜在的应用性。在ZDF大鼠中，FBP酶抑制剂’在早期糖尿病(8-9周龄，实施例W)和晚期糖尿病(16周龄)中均有效。

基于上述的胰岛素促分泌素和FBP酶抑制剂的药理作用模式，将胰岛素促分泌素与FBP酶抑制剂相结合的治疗方法会有效治疗宽范围的患者。对于早期糖尿病，FBP酶抑制剂和胰岛素促分泌素均完全有效。尽管人们已充分认识到胰岛素对肝脏葡萄糖输出的作用，但是将胰岛素促分泌素和FBP酶抑制剂相结合的治疗方法不仅可以提高对早期糖尿病的血糖的控制(实施例X)，而且还可以降低继发失败的发生率，这在采用胰岛素促分泌素的单一疗法中是经常观察到的(实施例Y)。在晚期糖尿病中，胰岛素促分泌素具有高的初发性失败率，并且仅部分有效，而FBP酶抑制剂则保持很高的效能。对晚期糖尿病进行联合治疗的一个优点是使对治疗不产生反应的患者数目显著减少并且使血糖控制的总体程度提高。尽管对晚期糖尿病的联合治疗的初步反应可能大部分是由于FBP酶抑制剂’治疗所致，但是血液葡萄糖降低可以改善胰腺的功能并使胰岛素促分泌素随时间的延长更加有效，并且因此长期可提高对胰岛素促分泌素的反应和增加血糖的控制。

胰岛素促分泌素和FBP酶抑制剂联合治疗的另一个重要优点是它们对碳水化合物、和/或脂质和/或蛋白代谢具有出乎意料的作用。

所述联合治疗的另一个优点是FBP酶抑制剂可以减轻胰岛素促分泌素的副作用，反之亦然。胰岛素促分泌素治疗的一个严重的后果是高胰岛素血，由此导致促进体重增加，并依次导致胰岛素耐受性恶化和患者低血糖发作的不需要的副作用。高胰岛素血也引起大血管疾病风险性增加。胰岛素促分泌素也可能过度刺激胰腺，并因此加快β细胞变性和继发失败。同样，FBP酶抑制剂对人可能具有不需要的副作用。例如，FPB抑制剂可能引起血糖乳酸盐水平短暂升高。如实施例X所述，FBP酶抑制剂’和胰岛素促分泌素(格列苯脲)的联合治疗可以对由FBP酶抑制剂单一疗法引起的血液乳酸盐水平升高产生出乎意料的减轻作用。

胰岛素/胰岛素类似物

另一方面，优选使用FBP酶抑制剂和胰岛素或胰岛素类似物。胰岛素为多肽类激素(分子量约为6000)，它是胰腺β细胞对关键的代谢能量物质如氨基酸、三碳糖如甘油醛、最重要的是葡萄糖发生响应所产生并释放进入循环系统。胰岛素的主要生理作用为调节葡萄糖的动态平衡。一经分泌，胰岛素即与细胞表面上的特异性受体结合，并通过复杂的信号级联放大来调节各种过程，包括组织(如肌肉组织和脂肪组织)对葡萄糖的摄取和肝脏葡萄糖产生(“肝脏葡萄糖产生”，即HGO)的抑制。据认为，胰岛素对HGO的抑制作用主要是通过减少通过重新产生葡萄糖即葡糖异生的途径的通量来达到。胰岛素对葡糖异生的抑制作用是由多种机制介导的，包括：(a)减少关键前体如甘油、乳酸盐和氨基酸的供应，(b)增加肝脏果糖2，6-二磷酸的水平，为果糖1，6-二磷酸酶抑制剂，和(c)降低3种主要的葡糖异生酶即烯醇丙酮酸磷酸羧激酶、果糖1，6-二磷酸酶和葡糖6-磷酸酶。参见Diabetes Mellitus，eds。LeRoith D，Taylor SI，Olefsky GM，LippincottRaven Publishers，Philadelphia(1996)。

胰岛素通常为治疗IDDM的基础。而且，按理说胰岛素也是治疗NIDDM的最佳方法之一。其应用在数种主要的预期随机临床试验中得以评价。例如，对早期糖尿病(UKPDS试验)和晚期糖尿病(VACSDM试验)治疗的结果表明，采用胰岛素单一疗法是有效的。参见UK Prospective Diabetes Study group，Diabetes 44：1249(1995)；Colwell JA，Ann.Intern.Med 124：131(1996)。UKPDS试验结果表明，早期对胰岛素进行调节会减少微血管并发症并大大减少大血管并发症。然而，由于胰岛素耐受性的不断增加，经常性的或者强烈的采用胰岛素治疗在6年的研究期间不能稳定地保持对血糖的控制作用。在VACSDM试验中，纳入了磺脲治疗失败的患者，三分之一的患者的血糖不能被控制，并且，总体而言，对于其余的患者也需要大剂量和多剂量的胰岛素才能控制血液中葡萄糖的水平。胰岛素治疗引起体重显著增加(这与胰岛素耐受性增加有关)、高血压和脂质代谢障碍，所有这些均是诱发心血管疾病的风险因素。

传统上而言，胰岛素是从牛和猪胰腺分离纯化得到的。最近由于重组技术的发展才使得可以在体外生产人胰岛素。在美国，目前通用的作法是在进行胰岛素治疗的所有患者中均采用重组的人胰岛素，也采用各种纯化的胰岛素和胰岛素类似物。可以得到各种快速起效、中效或长效的制剂以及所述制剂的各种混合物。用于本发明的胰岛素制剂包括：Humulin N，Humulin N NPH，Humulin N NPHPen，Novolin N Human Insulin Vial，Novolin N PenFill Cartridges，Novolin N Prefilled Syringe Disposable Insulin Delivery System，Humulin R Regular，HumulinR，Humulin R Regular Cartridge，NovolinR Human Insulin Vial，Novolin R PenFill Cartridges，Novolin R PrefilledSyringe Disposable Insulin Delivery System，Velosulin BR HumanInsulin Vials，NovoPen，Humulin 50/50，Humulin 70/30，Humulin 70/30Cartridge，Humulin 70/30Pen，Novolin 70/30Human Insulin Vials，Novolin 70/30Penfill Cartridges，Novolin 70/30Prefilled DisposableInsulin Delivery System，Humulin L，Humulin U，Novolin L humanInsulin Vials，Iletin II，NPH(Pork)，Purified Pork NPH Isophane Insulin，Iletin II Regular(Pork)，Purified Pork Regular Insulin，Iletin II，Lente(Pork)，Purified Pork Lente Insulin。用于本发明的其他胰岛素类述于US5,149,716；WO92/00321和WO99/65941。本发明不限于这些特定的制剂，而是可以采用通过注射、吸入、皮下、口服、植入泵或任何其他的方式给予的任何胰岛素或胰岛素类似物。用于本发明的胰岛素类似物包括(但不限于)下列物质：胰岛素lispro，胰岛素aspart和胰岛素glargine。某些新的类似物/制剂包括吸入胰岛素(如AERx，Spiros和Aerodose)和口服胰岛素(如Oralin，Macrulin和M2)。这些类似物述于下列出版物/专利文献中：Heller SR，Amiel SA，Mansell P Diabetes Care 22：1607-1611(1999)；Raskin P，Guthrie RA，Leiter L，RiisA，Jovanovic L Diabetes Care 23：583-588(2000)；Heinemann L，Linkeschova R，Rave K et al Diabetes Care 23：644-649(2000)；EP-00622376；US 5,681,811和US 5,438,040。

根据Kristensen C，Wiberg FC，Schaffer L.Andersen AS在J.Biol.Chem 273：1778-1786(1998)中所述方法测定，优选的胰岛素与可溶性重组胰岛素受体结合的解离常数为0.03nM-300nM。更优选解离常数为0′3nM-30nM。

本发明的FBP酶抑制剂也可以用于植入了”人工胰腺”(即，具有如重组人胰腺β细胞或其他能够响应于葡萄糖水平升高产生胰岛素的细胞的胰腺)的患者。用于鉴定胰岛素或具有胰岛素样活性的胰岛素类似物的方法是公知的，包括例如与胰岛素受体结合、胰岛素受体酪氨酸激酶的活化、胰岛素受体底物的磷酸化和这些底物与下游信号分子的相互作用。

尽管已知胰岛素对葡糖异生具有抑制作用，但是FBP酶抑制剂和胰岛素或胰岛素类似物的联合治疗对血糖控制产生的作用显著大于任何一种药物单独使用的作用仍然是出乎人们意料的。这可以在肥胖NIDDM患者的关键模型(db/db小鼠)以及脆弱NIDDM患者的模型(Goto-Kakizaki大鼠)中得以证明(实施例Z、AA、BB和CC)。此外，通过联合用药，减少胰岛素剂量即可控制血糖。因此，本发明使得可以以更安全有效的方式治疗糖尿病。

联合治疗的另一个优点是FBP酶抑制剂可以减轻胰岛素或胰岛素类似物治疗产生的副作用，反之亦然。胰岛素或胰岛素类似物治疗的一个严重的后果是高胰岛素血，由此导致促进体重增加。已知体重增加使胰岛素耐受性状况恶化(从而导致高胰岛素)、高血压和脂质代谢障碍。高胰岛素血也引起大血管疾病风险性增加。实施例AA和BB的结果说明，联合治疗显著降低采用胰岛素单一疗法引起的体重增加。实施例AA和BB的结果还说明，同时给予FBP酶抑制剂使得胰岛素的剂量大大降低，而同时可以保持胰岛素单一疗法所产生的血糖控制作用，这一结果是出乎人们意料的。

这种胰岛素治疗可能降低胰岛素治疗所致的上述副作用的风险。

FBP酶和胰岛素联合治疗的另一个重要优点是对碳水化合物和/或脂质和/或蛋白质代谢具有出乎意料的有益作用。

双胍

双胍类为一系列的化合物，包括二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍。这些化合物具有如下通式：(R¹R²)NC(NH)NHC(NH)NH₂，其中R¹和R²包括H、烷基、芳基、芳烷基等，并包括这些化合物的盐和标准前体药物。自1995年以来，二甲双胍在美国已被投放市场用于治疗NIDDM。人们对该类化合物的作用机制尚不清楚，但是人们认为其主要的作用方式是抑制肝脏产生葡萄糖。参见Inzucchi SE，MaggsDG，Spollett GR等N.Engl.J.Med.338：867-872(1998)。所有具有此类可以容易地证明的活性的双胍类化合物均可用于本发明中。根据Wollen N，Bailey CJ，在Biochem.Pharmacol.37：4353-4358(1998)中所述方法进行测定，在胰岛素存在下，优选的双胍类抑制大鼠肝细胞葡糖异生乳酸盐为葡萄糖的IC₅₀为10nM-100μM。更优选IC₅₀为1μM-30μM。优选的双胍类也可以抵消胰高血糖素(glucacon)刺激大鼠肝细胞使乳酸盐转化为葡萄糖。参见Yu B，Pugazhenthi S，Khandlewal RL，Biochem.Pharmacol.48：949-954(1994)。优选的化合物的IC₅₀为0.1-5000μM。更优选IC₅₀为0.1-500μM。

在另一个方面，优选使用FBP酶抑制剂和双胍。二甲双胍为自1957年以来用于治疗NIDDM的双胍。许多年以来，人们认为二甲双胍对葡萄糖的降低作用源自其对外周胰岛素敏感性的提高和对餐后碳水化合物吸收的降低。目前，人们认为二甲双胍主要是通过降低内源性葡萄糖的产生而起作用。参见Inzucchi SE，Maggs DG，Spollett GR等在N.Engl.J.Med.338：867-872(1998)。大量证据表明，二甲双胍对耐药性葡萄糖产生的作用是由于其对肝脏葡糖异生的抑制所致。对从动物中分离的灌流(perfused)肝脏和肝细胞进行的研究表明，二甲双胍通过与胰岛素产生协同作用的作用机制来降低由多种底物(包括乳酸盐、丙酮酸盐、丙氨酸、谷胺酰胺和甘油)产生的葡糖异生。参见Wiernsperger NF和Bailey CJ Drugs 58(suppl.1)：31-39(1999)。最近对2型糖尿病进行的研究也表明，二甲双胍通过减少葡糖异生来抑制内源性葡萄糖的产生。参见Hundal RS，Krassak M，Laurent D等Diabetes 49(suppl.1)154OR(2000)。人们对此种抑制作用的作用机制尚不清楚，但是推测与葡糖异生前体的肝脏摄取的降低和/或葡糖酸激酶的刺激和与此相反的糖酵解途径的刺激有关。

二甲双胍是在U.K.Prospective Diabetes Study(UKPDS)中被研究的药物之一，该项研究分析了对2型糖尿病患者的血糖加强控制是否可以降低临床并发症的发病率。1998年报道了对该项大的多中心试验的研究结果，表明尽管二甲双胍最初能够充分控制血糖，但是在6年的治疗阶段，二甲双胍逐渐丧失作用；在该项研究结束时，仅有41％的患者的血糖能够得到足够的控制。对于胰岛素和磺脲治疗的研究结果同样令人失望。该研究强化了人们对新的抗糖尿病治疗方法和药物的需要。参见U.K.Prospective Diabetes Study GroupDiabetes 44：1249-1258(1995)。

目前，在美国二甲双胍(盐酸盐)为口服片剂形式的处方药物(“Glucophage”，Bristol-Myers Squibb)。二甲双胍为优选的双胍类。用于本发明其他双胍类药物包括苯乙双胍和丁二胍。用于本发明的其他二甲双胍制剂包括(但不限于)下列专利文献/公开物中描述的那些：

美国专利号3,174,901公开了二甲双胍的磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、水杨酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐和甘醇酸盐；

美国专利号4,835,184公开了二甲双胍的p-氯代苯氧基乙酸盐；

美国专利号6,031,004公开了二甲双胍的富马酸盐；

美国专利号4,028,402公开了二甲双胍二氯代乙酸盐。

法国专利号2320735和2037002公开了二甲双胍的扑酸盐；

法国专利号2264539和日本专利号66008075公开了二甲双胍的乳清酸盐；

法国专利号2275199公开了二甲双胍的(4-氯代苯氧基)异丁酸盐；

美国专利号4,080,472公开了二甲双胍的祛酯酸盐；

美国专利号3,957,853公开了二甲双胍的乙酰基水杨酸盐；

法国专利号2220256公开了二甲双胍的茶碱-7-乙酸盐；

德国专利号2357864和1967138公开了二甲双胍的烟酸盐；

美国专利号3,903,141公开了二甲双胍的adamantoate；

日本专利号69008566公开了二甲双胍的叶绿酸锌盐；

日本专利号64008237公开了二甲双胍的羟酸盐，包括羟基脂族二羧酸如中酒石酸、酒石酸、中草酸的盐以及氧化的马来酸盐；

日本专利号63014942公开了二甲双胍的单宁酸盐；

日本专利号87005905和61022071公开了二甲双胍的3-甲基-吡唑-5-羧酸(或其他的5-元杂环基羧酸)盐；

Romanian Patent No.82052公开了二甲双胍的磺氨基芳氧基烷基羧酸盐；

Soviet Union Patent No.992512公开了二甲双胍的三甲氧基苯甲酸盐；

WO99/29314A1

WO99/47128A1

WO98/10786A2

EP-00976395

WO99/55320

WO96/08243

尽管人们认为二甲双胍主要是通过抑制葡糖异生来显示其对2型糖尿病患者的葡萄糖降低作用，但是FBP酶抑制剂和二甲双胍联合治疗时对血糖产生的控制作用比单独采用任何一种药物所产生的作用出乎人们意料地大(实施例DD)。

FBP酶抑制剂和二甲双胍联合治疗的另一个重要的好处是它们对碳水化合物和/或脂质、和/或蛋白代谢具有意料之外的益处。

联合治疗的另一个益处是FBP酶抑制剂能够减轻二甲双胍治疗产生的副作用，反之亦然。二甲双胍治疗的一个主要的代谢并发症是乳酸中毒。该种副作用的发病率约为0.03例/1000患者年。人们发现，结构相关的双胍药物苯乙双胍在UGDP研究小组进行的试验中增加心血管并发症的风险。FBP酶抑制剂对人也有不需要的副作用。

α-葡糖苷酶抑制剂

在另一个方面，优选采用FBP酶抑制剂和α-葡糖苷酶抑制剂。α-葡糖苷酶为一组负责碳水化合物在胃肠道中消化的酶。参见ElbeinAD FASEB J.5：3055(1991)。人们已经充分确定，抑制α-葡糖苷酶可以减少NIDDM的餐后葡萄糖水平的急剧升高，因此可以改善葡萄糖的耐受性。参见Reaven GM，Lardinois CK，Greenfield MS等的DiabetesCare 13：32-36(1990)。在正常情况下，复合碳水化合物在小肠近端消化，而小的复合碳水化合物则到达肠远端。用α-葡糖苷酶抑制剂治疗可以阻止碳水化合物在肠近端的消化，因此可以延缓碳水化合物的吸收，直至复合碳水化合物在肠远端(回肠)被葡糖苷酶消化。这种碳水化合物消化的延缓可以使进餐后的餐后血液葡萄糖和胰岛素的峰值减弱并使日葡萄糖和胰岛素水平平稳。参见Hillebrand l，BoehmeK，Frank G等的Res.Exp.Med 175：81(1979)。

人们开发的最为完善的α-葡糖苷酶抑制剂为阿卡波糖(Bayer)，该药物为微生物源的pseudotetasaccharide，目前该药已在世界范围内被批准用于临床。最优选的α-葡糖苷酶抑制剂为阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。

其他优选的α-葡糖苷酶抑制剂包括：米格列醇、伏格列波糖、乙格列酯、MDL-25,637、卡格列波糖和MDL-73,945。

优选的α-葡糖苷酶抑制剂可以抑制蔗糖酶和麦芽糖酶，其IC₅₀为1nM-10μM(实施例P)。更优选IC₅₀为1nM-1μM。

另外用于本发明的优选的α-葡糖苷酶抑制剂为下列专利文献中描述的那些：

WO98/57635

WO99/29327

WO98/09981

WO97/09040

EP0713873A2

EP-00056194

DE-02758025

EP-410953-A

EP-427694-A

EP-406211-A

EP-409812-A

US5,017,563

US5,025,098

US4,013,510

US5,028,614

US5,097,023

US5,157,116

US5,504,078

US5,840,705

US5,844,102

JP08040998A2

JP08289783A2

JP09048735A2

JP11236337A2

JP11286449A2

JP11029472A2

JP10045588A2

JP09104624A2

尽管这些公开物中描述了大量的α-葡糖苷酶抑制剂，但是本发明不受这些公开物的限制，在本发明中可以采用任何的α-葡糖苷酶抑制剂。用于鉴定α-葡糖苷酶抑制剂的方法是公知的，并且在多种文献中有描述。

在NIDDM的脆弱型(lean)模型Goto-Kakizaki大鼠中，相对于采用任何一种单独的药物的治疗，FBP酶抑制剂和α-葡糖苷酶抑制剂联合治疗产生了出乎意料的餐后血糖控制作用(实施例EE)。数据表明，肠中碳水化合物的吸收和葡糖异生是影响餐后血糖水平的关键因素。

联合治疗的另一个好处是它们对碳水化合物和/或脂质、和/或蛋白代谢具有意料之外的益处。

联合治疗的另一个益处是FBP酶抑制剂能够减轻α-葡糖苷酶抑制剂治疗产生的副作用，反之亦然。已知α-葡糖苷酶抑制剂对人具有胃肠道副作用并引起血清转氨酶升高。同样，FBP酶抑制剂对人也有副作用。

肝葡萄糖输出抑制剂

在另一个方面，优选采用FBP酶抑制剂和肝葡萄糖输出抑制剂(如糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、糊精激动剂或脂肪酸氧化抑制剂)。肝葡萄糖产生通过两种途径：葡糖异生(重新合成葡萄糖)和糖原分解(储存糖原分解)。尽管葡糖异生为葡萄糖过度产生为NIDDM高血糖的主要原因，但是糖原分解仍然是HGO的一个关键因素，所以也是高血糖治疗的一个重要的耙点。糖原分解中的一个限速步骤是由糖原磷酸化酶α催化的，该酶是人们研究非常充分的一种酶，它是一种由多价底物变构效应物调节的酶。参见Newgard CB，Hwang PK，Fletterick RJ Crit.Rev.Biochem.Mol.Biol.24：6999(1989)。糖原磷酸化酶催化糖原裂解为葡萄糖-1-磷酸酯。使葡萄糖释放入循环系统的另外两个酶为葡萄糖-6-磷酸异构酶和葡萄糖-6-磷酸酶。

人们已经报道了两种类型的糖原磷酸化酶：与酶活性位点附近相结合的葡萄糖类似物和与调节位点I-位点结合的咖啡因以及其他杂芳族类似物。据报道，吲哚-2-羧酰胺可以作为人肝脏糖原磷酸化酶抑制剂并在口服给予糖尿病ob/ob小鼠后可以降低血液葡萄糖水平。参见Hoover DJ，Lefkowitz-Snow S，Burgess-Henry JL等的J.Med.Chem.41：2934-2938(1998)。人们还描述哌啶和吡咯烷抑制剂可以降低基线并减少胰高血糖素刺激的大鼠肝细胞产生葡萄糖(WO97/09040)。

在重组人糖原磷酸化酶测定(实施例Q)中，优选的糖原磷酸化酶抑制剂的IC₅₀为1nM-10μM。更优选IC₅₀为1nM-1μM。

用于本发明的优选的糖原磷酸化酶抑制剂包括CP91149、CP-316819和CP-368296。各种抑制剂在下列公开物和专利文献中述及：

Hoover DJ，Lefkowitz-Snow S，Burgess-Henry JL等的J.Med.Chem.41：2934-2938(1998)

Martin JL，Veluraja K，Ross K等的Biochemistry30：10101-10116(1991)

Watson KA，Mitchell EP，Johnson LN等的Biochemistry 33：5745-5758(1994)

Bichard CJF，Mitchell EP，Wormald MR等的Tetrahedron Lett.36：2145-2148(1995)

Krulle TM，Watson KA，Gregorious M等的Tetrahedron Lett 36：8291-8294(1995)

Kasvinsky PJ，Madsen NB，Sygusch J的J.Biol Chem 253：3343-3351(1978)

Ercan-Fang N和Nuttall FQ的J.Pharmacol.Exp.Ther 280：1312-1318(1997)

Kasvinsky PJ，Fletterick RJ，Madsen NB的Can.J.Biochem.59：387-395(1981)

Waagpetersen HS，Westergaard N，Schousboe A Neurochem.Int.36：435-440(2000)

Oikonomakos NG，Tsitsanou KE，Zographos SE等的Protein Sci.8：1930-1945(1999)

WO95/24391

WO97/09040

WO98/50359

WO96/03984

WO96/03985

WO-98/40353

WO-97/09040

WO-96/39384

WO-96/39385

WO-98/50359

US5,998,463

US-05998463

EP00978279

EP00832066

EP00832065

EP-01088824

EP-00978279

尽管这些公开物中描述了大量的糖原磷酸化酶抑制剂，但是本发明不受这些公开物的限制，在本发明中可以采用任何的糖原磷酸化酶抑制剂。用于鉴定糖原磷酸化酶抑制剂的方法是公知的，并且在多种文献中有描述。

尽管糖原磷酸化酶抑制剂是通过抑制肝葡萄糖的输出显示它们对葡萄糖的降低作用，但是相对于采用任何一种单独的药物的治疗，FBP酶抑制剂和糖原磷酸化酶抑制剂联合治疗产生了出乎意料的血糖控制作用(实施例FF)。

FBP酶抑制剂和糖原磷酸化酶抑制剂联合治疗的另一个好处是它们对碳水化合物和/或脂质、和/或蛋白代谢具有意料之外的益处。

联合治疗的另一个益处是FBP酶抑制剂能够减轻糖原磷酸化酶抑制剂治疗产生的副作用，反之亦然。

葡萄糖-6-磷酸酶催化葡萄糖-6-磷酸酯去磷酸化，从而产生葡萄糖。由于葡萄糖-6-磷酸酯是肝葡糖异生和糖原分解的共同的终产物，因此抑制该酶可以直接减少肝葡萄糖输出。葡萄糖-6-磷酸酶与细胞内质网中的多酶复合物有关。所述酶复合物由内质网膜中的特异性移位酶、位于膜腔侧的磷酸酶和磷酸移位酶组成。参见Burchell A和Waddell ID的Biochim.Biophys Acta 1092：129-137(1990)。在所有在动物中进行的研究条件下，该多酶复合物的活性增加，这导致血液葡萄糖水平升高(如链脲菌素治疗)。此外，临床研究还表明，在NIDDM中观察到的葡萄糖产生增加与葡萄糖-6-磷酸酶活性增加有关。参见Clore JN，Stillman J，Sugerman H的Diabetes 49(6)：969-74(2000)。

优选的葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂的IC₅₀为0.1nM-10μM(实施例R)。更优选IC₅₀为0.1nM-300nM。

用于本发明的优选的葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂包括通过与葡萄糖-6-磷酸酶本身或葡萄糖-6-磷酸酶多酶复合物的其他必要组分(即移位酶或磷酸酶)相互作用抑制葡萄糖-6-磷酸酯去磷酸化的化合物。鉴定葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂的方法是公知的并在多种文献中述及。Hoecht报道氯原酸和苯甲酸衍生物可以抑制葡萄糖-6-磷酸酶，Novo Nordisk报道了具有活性的tetrahydrotheinol吡啶衍生物，Pfizer报道了选择性氯原酸衍生物。这些化合物的示例包括S-0034和S-4048。代表性的葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂在下列公开物和专利文献中述及：

Arion WJ，Canfield WK，Ramos FC等的Arch.Biochem.Biophys.15：279-285(1998)

Herling AW，Burger HJ，Schwab D等的Am.J.Physiol.274：G1087-1093(1998)

ParkerJC，Van Volkenburg MA，Levy CB等的Diabetes 47：1630-1636(1998)

EP93114260.0

EP93114261.6

US5,567,725

EP816329

EP0682024A1

WO98/40385

尽管这些公开物中描述了大量的葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，但是本发明不受这些公开物的限制，在本发明中可以采用任何的葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂。

尽管葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂是通过抑制肝葡萄糖的输出显示它们对葡萄糖的降低作用，但是相对于采用任何一种单独的药物的治疗，FBP酶抑制剂和葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂联合治疗产生了出乎意料的血糖控制作用(实施例YGG)。

FBP酶抑制剂和葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂联合治疗的另一个好处是它们对碳水化合物和/或脂质、和/或蛋白代谢具有意料之外的益处。

联合治疗的另一个益处是FBP酶抑制剂能够减轻葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂治疗产生的副作用，反之亦然。

胰高血糖素是在胰腺的α细胞中通过对胰高血糖素原进行转录后加工产生的多肽激素。胰高血糖素与胰岛素一起共同产生的主要生理作用是确保血液葡萄糖水平的短期和长期稳定。低血浆葡萄糖激发胰高血糖素的分泌，而该化合物又通过增加糖原分解和葡糖异生的速率来提高肝葡萄糖输出。这些作用是通过胰高血糖素与特异性受体的结合介导的，所述受体可以通过Gs蛋白与腺苷酸环化酶产生正性偶合。这是表明过高的胰高血糖素水平是引起空腹和进食状态的NIDDM的高血糖的一个强有力的证据。也已证明，采用选择性抗体清除循环系统中的胰高血糖素可以改善糖血。这些观察结果也为采用胰高血糖素拮抗剂治疗NIDDM提供了强有力的理论依据。参见Scheen AJ的Drugs 54：355-368(1997)；Brand CL，Jorgensen PN，KniggeU等的Am.J.Physiol.269：E469-477(1995)；Joknson DG，Goebel CU，Hruby VJ等的Science 215：1115-1116(1982)；Baron AD，Schaeffer L，Shragg P，Kolterman OG的Diabetes 36：274-283(1987)。

除胰高血糖素受体抗体外，还有两类拮抗剂：肽源拮抗剂和非肽化合物。肽源胰高血糖素拮抗剂的示例述及如下列U.S.Patent Nos.：4,879,273；5,143,902；5,480,867；5,665,705；5,408,037；和5,510,459。

非肽拮抗剂的示例述及如下列公开物和专利文献中：

Collins JL，Dambek PJ，Goldstein SW，Faraci WS Bioorg.Med.Che m.Lett 2：915-918(1992)；

Guillon J.Dallemagne P，Pfeiffer B等Eur.J.Med.Chem.33：293-308(1998)；

De Laszlo SE，Hacker C，Li B等Bioorg.Med.Chem.Lett.9：641-646(1999)；

Cook JH，Doherty EM，Ladouceur G等ACS National Meeting.Boston，MA，USA，

Poster No.MEDI 285(August 1998)；

WO97/16442；

WO97/35598；

WO98/04528；

WO98/21957；

WO98/22108；

WO98/22109；

WO98/24780；

WO99/01423；

U.S.5,508,304；和

U.S.5,677,334。

尽管这些公开物中描述了大量的胰高血糖素拮抗剂，但是本发明不受这些公开物的限制，在本发明中可以采用任何的胰高血糖素拮抗剂。已知的胰高血糖素的示例包括ALT-3000(Alteon，Inc.)，BAY-27-9955(Bayer，AG)，CP-99711，Skyrin和NNC-92-1687。用于鉴定胰高血糖素拮抗剂的方法是公知的(如参见实施例S)并且在多种文献中述及。

胰高血糖素拮抗剂可以抑制胰高血糖素与用人胰高血糖素受体感染的幼仓鼠肾细胞的结合(实施例S)。优选的拮抗剂的IC₅₀为0.1nM-100μM。更优选的化合物的IC₅₀为0.1nM-1μM。

尽管胰高血糖素拮抗剂是通过抑制肝葡萄糖的产生起作用，但是相对于采用任何一种单独的药物的治疗，FBP酶抑制剂和胰高血糖素拮抗剂联合治疗产生了出乎意料的血糖控制作用。

FBP酶抑制剂和胰高血糖素拮抗剂联合治疗的另一个好处是它们对碳水化合物和/或脂质、和/或蛋白代谢具有意料之外的益处。

联合治疗的另一个益处是FBP酶抑制剂能够减轻胰高血糖素拮抗剂治疗产生的副作用，反之亦然。

如上所述，胰高血糖素为肝葡萄糖产生的重要的调节剂。尽管高血糖和高胰岛素血同时发生(已知它们为抑制胰高血糖素分泌的两种因素)，但是在NIDDM中，基础胰高血糖素水平高于对照组。参见Reaven GM，Chen YD，Golay A，Swislocki AL，Jaspan用，J ClinEndocrinol Metab 64：106-110(1987)。人们发现，NIDDM中血浆胰高血糖素浓度与血液葡萄糖水平存在直接关系。此外，还发现在NIDDM患者中肝葡萄糖产生升高的60％是由胰高血糖素所致。参见BaronAD，Schaeffer L，Shragg P，Kolterman OG，Diabetes 36：274-283(1987)。胰腺β细胞可以抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素。

糊精/糊精激动剂

糊精为37个氨基酸的肽，由胰腺β细胞响应于营养物质的刺激与胰岛素共同储存并产生。糊精的作用包括(但不限于)食物摄取、胃蠕动性的控制和餐后胰高血糖素分泌的抑制，它可以降低餐后肝葡萄糖的产生。在晚期NIDDM中，糊精的分泌似乎被延缓并减少。糊精激动剂(包括糊精本身)在治疗糖尿病中的应用在US Patent No.5,175,145中述及。淀粉不溶素为一种合成的人糊精类似物，已经表明该物质可以增加胰岛素对NIDDM患者代谢的控制。参见RGThompson，L Pearson，SL Schoenfeld，OG Kolterman，Diabetes Care 21：987-993(1998)。在多中心临床研究中，血糖控制的两个血清标志果糖胺和血红蛋白Alc显著降低。鉴定糊精激动剂的方法是公知的，并且在多种文献如WO92/11863和US Patent No.5,264,372中述及。

糊精激动剂抑制¹²⁵I标记的糊精与由大鼠前脑基底的核accumbens区分离的膜制备物的结合(实施例T)。优选的激动剂的Ki为0.001nM-1μM。更优选的化合物的Ki为0.001nM-10μM。糊精激动剂显示活性的另外的测定方法包括大鼠比目鱼肌测定，由Leighton B和Cooper GJS述于Nature 335：632-635(1988)中。在该测定中，在糊精或糊精激动剂存在以及不存在下，测定胰岛素对糖原合成的刺激作用。优选的激动剂的EC₅₀为0.1nM-1μM。最优选的糊精激动剂的EC₅₀为0.1nM-100nM。

糊精为响应于营养物质的刺激与胰岛素一起分泌的配偶(partner)激素。已经证明糊精为胰高血糖素分泌的有效的抑制剂。参见GedulinBR，Rink TJ，Young AA，Metabolism 46：67-70(1997)。因此，人们预期糊精和糊精激动剂可以降低肝葡萄糖的产生，并因此可以用于治疗高血糖，高血糖为糖尿病的一个特征。淀粉不溶素为处于临床研究中的糊精激动剂，已经证明该物质可以提高对NIDDM患者血糖的控制。参见RG Thompson，L Pearson，SL Schoenfeld，OG Kolterman，Diabetes Care 21：987-993(1998)。在WO 99/34822中，要求保护糊精激动剂肽类药用制剂(包括淀粉不溶素)。但是，在本发明中不限于淀粉不溶素，而是可采用任何的糊精激动剂。

尽管糊精激动剂是通过抑制肝葡萄糖的产生起作用，但是相对于采用任何一种单独的药物的治疗，FBP酶抑制剂和糊精激动剂联合治疗产生了出乎意料的血糖控制作用(实施例HH)。

FBP酶抑制剂和糊精激动剂联合治疗的另一个好处是它们对碳水化合物和/或脂质、和/或蛋白代谢具有意料之外的益处。

联合治疗的另一个益处是FBP酶抑制剂能够减轻糊精激动剂治疗产生的副作用，反之亦然。

脂肪酸氧化抑制剂

在正常条件下，餐后游离脂肪酸(FFA)水平的降低为肝脏提供了一个减少葡萄糖产生的信号。在NIDDM患者中，FFA水平升高，已知FFA的氧化对葡糖异生产生正向调节，并因此增加肝葡萄糖的输出。参见Reberin K，Steil GM，Getty L，Bergman RN Diabetes 44：1038-1045(1995)；Foley JF Diabetes Care 15：773-784(1992)。因此，一条减少NIDDM患者血液葡萄糖水平的途径是减少过量脂肪酸氧化，这是一个脂肪酸在线粒体基质中被代谢产生还原等同物和乙酰基CoA。长链脂肪酸氧化中的一个限速步骤是通过肉碱棕榈酰转移酶I(CPT I)将FFA转运至线粒体。已经表明，抑制CPT I可以降低NIDDM患者的肝葡萄糖产生和血液葡萄糖水平。参见Ratheiser K，Schneeweiss B，Waldhausl W等Metabolism 40：1185-90(1991)。

用于本发明的CPT I抑制剂包括2-十四烷基-环氧丙酸(methylpalmoxirate)、依托莫司、clomoxir、ST1326和SDZ-CPI-975。各种抑制剂述于下列公开物中：

Tutwiler GF，KirschT，Bridi G，Washington F Diabetes 27：856(1978)

Tutwiler GF，Dellevigne P J.Bio1.Chem.254：2935(1979)

Koundakjian PP，Turnbull DM，Bone AJ Biochem Pharmacol 33：465(1984)

Deems RO，Anderson RC，Foley JE Am.J.Physiol.274：R524-528(1998)。

本发明不限于上述的CPT I抑制剂，而是可以采用任何的CPT I抑制剂或抑制脂肪酸氧化的其他化合物。鉴定脂肪酸氧化抑制剂的方法是公知的，并在多种文献中述及。

在大鼠肝细胞中进行的棕榈酸酯氧化测定中，优选的脂肪酸氧化抑制剂的IC₅₀为10nM-300μM(实施例U)。更优选IC₅₀为10nM-30μM。

尽管已知脂肪酸氧化抑制剂可以抑制肝葡萄糖的产生，但是相对于采用任何一种单独的药物的治疗，FBP酶抑制剂和脂肪酸氧化抑制剂联合治疗产生了出乎意料的血糖控制作用(实施例JJ)。

FBP酶抑制剂和脂肪酸氧化抑制剂联合治疗的另一个好处是它们对碳水化合物和/或脂质、和/或蛋白代谢具有意料之外的益处。

联合治疗的另一个益处是FBP酶抑制剂能够减轻脂肪酸氧化抑制剂治疗产生的副作用，反之亦然。例如，已知脂肪酸氧化抑制剂治疗引起心脏肥厚。参见Bressler R，Gay R，Copeland G等Life Sci 44：1897-1906(1989)。

FBP酶抑制剂可以降低空腹状态(实施例E-G)和自由进食状态(实施例W)以及餐后状态(实施例X)的血液葡萄糖水平。这为与胰岛素促分泌素、胰岛素、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、糊精激动剂或脂肪酸氧化抑制剂联合应用提供的广泛的机会。例如，在进食时，联合给药，如此相对于单独给予任何一种药物可以提高对血糖的控制作用。另一种可能的给药方案是在日间给予胰岛素促分泌素、胰岛素、双胍、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、糊精激动剂或脂肪酸氧化抑制剂，而在夜间单独给予FBP酶抑制剂。多种其他的给药方案也是可行的。

尽管FBP酶抑制剂与胰岛素促分泌素、胰岛素、双胍、o-葡糖苷酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、糊精激动剂或脂肪酸氧化抑制剂联合主要是用于治疗NIDDM以及相关的肾、神经元、视网膜、微血管和大血管以及代谢并发症，但是它们对于治疗其他与血糖控制提高和/胰岛素敏感性增加有关的疾病也是可能的。在通常情况下，葡萄糖耐受性受损(IGT)的患者的高血糖已降至最小，但是在大量的葡萄糖载荷消化后会变为高血糖。IGT是糖尿病的一个先行指标，因此，近年来具有IGT的患者已成为糖尿病预防试验的目标。对这些患者进行联合治疗(特别是在进食时)可以恢复它们对葡萄糖的正常反应并降低糖尿病发生的危险。另一组具有高NIDDM发生率的宿主为患有多囊卵巢综合征(POCS)的妇女。对于这类患者进行联合治疗同样有益处，因为这些患者一般具有胰岛素抗性并患有IGT。联合治疗还可用于治疗肾功能失调和高血压，特别是肥胖的患有IGT的胰岛素抗性患者。联合治疗的其他应用包括胃肠糖尿病、失控的IDDM、肥胖和脂质代谢障碍。

制剂

根据本发明，提供抗糖尿病的新的联合治疗方法，包括口服或注射给予FBP酶抑制剂和另一种药物。

采用的本发明的FBP酶抑制剂’与磺脲或非磺脲胰岛素促分泌素的重量比约为1000∶1-50∶1，优选约250∶1-75∶1。

采用的本发明的FBP酶抑制剂’与二甲双胍的重量比约为10∶1-0.01∶1，优选约3∶1-0.1∶1。

采用的本发明的FBP酶抑制剂’与α-葡糖苷酶抑制剂的重量比约为300∶1-2∶1，优选约200∶1-25∶1。

采用的本发明的FBP酶抑制剂’与糖原磷酸化酶抑制剂的重量比约为100∶1-0.01∶1，优选约10∶1-0.1∶1。

采用的本发明的FBP酶抑制剂’与萄萄糖-6-磷酸酶抑制剂的重量比约为1000∶1-0.01∶1，优选100∶1-0.1∶1。

采用的本发明的FBP酶抑制剂’与胰高血糖素拮抗剂的重量比约为1000∶1-0.01∶1，优选100∶1-0.1∶1。

采用的本发明的FBP酶抑制剂’与糊精激动剂的重量比约为1000∶1-0.01∶1，优选100∶1-0.1∶1。

采用的本发明的FBP酶抑制剂’与脂肪酸氧化抑制剂的重量比约为1000∶1-0.1∶1，优选100∶1-0.1∶1。

此外，根据本发明，还提供治疗糖尿病和相关的疾病的方法，其中给予需要此类治疗的患者治疗有效量的FBP酶抑制剂，任选与其他的抗糖尿病药物相结合。

如果采用的话，磺脲类药物(如格列苯脲、glimepride、glipyride、格列吡嗪、chlorpropamide和glicazide)和α-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖或米格列醇)以及双胍类药物(如二甲双胍)的制剂、用量和给药可以参见Physician′s Desk Reference。

如果采用的话，可以口服、鼻内或胃肠外给予GLP-1或者GLP-1类似物，参见US 5,346,701、US 5,614,492和US 5,631,224。

如果采用的话，胰岛素的制剂、用量和给药可以参见Physician′sDesk Reference。

如果采用的话，糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、糊精激动剂或脂肪酸氧化抑制剂的日剂量为0.5mg-2500mg，优选10mg-1000mg。可以给予日剂量的所述抑制剂，或者将日剂量分为适当的数份分次给予(如bid或tid)。

无论是将本发明的FBP酶抑制剂单独给药还是与其他的抗糖尿病药物联合给药，均可以将其配制为常规的剂型，如片剂、胶囊剂、酏剂或注射制剂。上述剂型还可以包括必要的生理上可接受的载体物质、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、抗菌剂、填充剂(如甘露醇)、抗氧剂(抗坏血酸或亚硫酸钠)等。尽管胃肠外剂型也令人非常满意，但是优选口服剂型。

必须根据患者的年龄、体重和健康状况、给药途径、剂型和方案以及所需的效果，对给予的剂量进行仔细调整。一般而言，FBP酶抑制剂’的日剂量约为5mg-2500mg，优选100mg-1000mg。可以给予日剂量的FBP酶抑制剂，或者将日剂量分为适当的数份分次给予(如bid或tid)。可以在进食时或者在进食前后给予FBP酶抑制剂’，其他的抗糖尿病药物可以同时给予也可以在其他时间给予。

可以采用常规的制剂方法，将本发明的FBP酶抑制剂和联合治疗的其他抗糖尿病药物单独配制，或者在可能时将它们配制为单一剂型。

本发明的各种制剂任选包括一种或多种填料或赋形剂，其用量约为0-90％重量，优选约为1-80％重量，如乳糖、糖、玉米淀粉、改性玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、无机盐如碳酸钙和/或纤维素衍生物，如木质纤维素和微晶纤维素。

除上述填料外，可以采用一种或多种粘合剂，或者用这些粘合剂代替上述填料，其用量约为组合物重量的0-35％，优选约为0.5-30％。适合的粘合剂的示例包括聚乙烯吡咯烷酮(分子量约为5000-80,000，优选约为40,000)、乳糖、淀粉如玉米淀粉、改性玉米淀粉、糖、阿拉伯胶等以及细粉形式(小于500μm)的蜡粘合剂如巴西棕榈蜡、石蜡、鲸油、聚乙烯或微晶蜡。

如果所述组合物为片剂，那么它可以包括一种或多种片剂崩解剂，其用量为组合物重量的约0.5-10％，优选约2-8％，如交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、交联聚维酮、羟乙酸淀粉钠、玉米淀粉或微晶纤维素，还可包括一种或多种片剂润滑剂，其用量为组合物重量的约0.2-8％，优选约0.5-2％，如硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、巴西棕榈蜡等。可任选存在的其他常规组分包括防腐剂、稳定剂、抗粘附剂或硅胶流动调节剂即助流剂，如Syloid牌二氧化硅以及FD&C着色剂。

本发明的片剂中也可以含有包衣层，该包衣层可占片剂组合物重量的0-约15％。涂覆于片芯上的包衣层可以包括任何的包衣制剂，通常包括一种或多种膜形成剂或粘合剂，如亲水聚合物(如羟丙基甲基纤维素)和疏水纤维素(如乙基纤维素、乙酸纤维素、聚乙烯醇-马来酸酐共聚物、β-蒎烯聚合物、木树脂等的甘油酯等)以及一种或多种增塑剂(如柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙基酯、丙二醇、甘油、邻苯二甲酸丁基酯、蓖麻油等)。片芯片剂和包衣片剂均可以含有铝色淀进行着色。

可以采用含有一种或多种溶剂的溶剂系统来形成膜包衣，所述溶剂包括水、醇(如甲基醇、乙基醇或异丙基醇)、酮(如丙酮或乙基甲基酮)、氯代烃(如二氯甲烷、二氯乙烷和1，1，1-三氯乙烷)。

如果使用着色剂的话，可以将其与膜形成剂、增塑剂和溶剂组合物同时使用。

本发明优选的片剂组合物包括约90-97.5％重量的FBP酶抑制剂、约2-8％重量的聚维酮和约0.5-2％重量的硬脂酸镁。

可以根据下述方法制备本发明的药用组合物。将药物和部分(小于50％)填料(如果采用的话，如乳糖)的混合物(含有着色剂或者不含有着色剂)混合，过#12-#40目筛。加入填料-粘合剂(如果采用的话，如微晶纤维素)、崩解剂(如聚维酮)，并混合。加入润滑剂(如硬脂酸镁)，同时混合至得到均匀混合物。然后将得到的混合物压制为高达2g大小的片剂。需要时，也可以根据美国专利号5,030,447中公开的湿法制粒方法制备本发明的片剂，在此引入该专利文献作参考。

实施例-合成方案

根据文献中描述的方法，并进行本领域技术人员可以理解的改进和增加，可以制备式VI化合物。一般而言，可以根据Srivastava在文献J.Med.Chem(1976)中描述的方法，制备这些化合物。其他方法述及：Wood等的J.Med.Chem.28：1198-1203(1985)；Sagi等的J.Med.Chem.35：4549-4556(1992)；Paul，Jr.J.Med.Chem.28：1704-1716(1985)；Cohen等J.Am.Chem.Soc.95：4619-4624(1973)。

根据PCT公开号WO 98/39344、WO 98/39343和WO 98/39342中描述的方法，制备式II-IV化合物。

第1部分

式I化合物的合成

本发明的化合物的合成一般包括下面通用步骤中的部分步骤或全部步骤：1)制备膦酸酯前体；(2)膦酸酯的去保护；(3)杂环的改性；(4)杂环与膦酸酯部分的偶合；(5)杂环的构建；(6)环闭合形成带有膦酸部分的杂环，和(7)有用的中间体的制备。这些步骤在下面合成其中R⁵为5-元杂芳环的式2化合物的流程中进行说明。其中R⁵为6-元杂芳环或其他杂芳环的式2化合物可以采用类似的方法制备。

(1a)膦酸酯前体的制备

可以在合成过程的不同阶段引入前体药物。由于它们的不稳定性，所以在大部分情况下，这些前体药物是由式2的膦酸制备的。只要这些前体药物能够耐受随后所进行的步骤的反应条件，那么在早期引入前体药物是比较方便的。

在亲核取代反应条件下，用亲电试剂(如烷基卤化物、烷基磺酸酯等)使式2化合物烷基化，得到膦酸酯。例如，在碱(如N，N’-二环己基-4-吗啉甲脒，Hunigs碱等)存在下，在适合的溶剂(如1，1-二甲基甲酰胺“DMF”(Starrett等，J.Med.Chem.，1994，1857))中，用适当的酰氧基烷基卤化物(如Cl、Br、I；Elhaddadi等，Phosphorus Sulfur，1990，54(1-4)：143；Hoffmann，Synthesis，1988，62)对式2化合物进行直接烷基化，合成其中R¹为酰氧基烷基的式I化合物。这些酰氧基烷基卤化物的羧酸酯包括(但不限于)乙酸酯、丙酸酯、异丁酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯以及其他的羧酸酯。适当时，可以在这些酰氧基烷基膦酸酯形成后，如在硝基还原后，进行进一步改性。例如，在适当的还原条件下(Dickson等，J.Med.Chem.，1996，39：661；lyer等，Tetrahedron Lett.，1989，30：7141；Srivastva等，Bioorg.Chem.，1984，12：118)，将A为硝基的式3化合物转化为其中A为氨基的式3化合物。可以将这些方法进行扩展用于合成其他类型的前体药物，如其中R¹为3-苯并[c]呋喃酮基、2-氧代-4，5-二氢-1，3-二氧戊环甲基或2-氧代四氢呋喃-5-基的式I化合物(Biller等，US 5,157,027；Serafinowska等，J.Med.Chem.1995，38：1372；Starrett等，J.Med.Chem.1994，37：1857；Martin等，J.Pharm.Sci.1987，76：180；Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，59：1853；EPO 0632048A1)。N，N-二甲基甲酰胺二烷基缩醛(NN-dimethylformamide dialkyl acetals)也可以用于使膦酸烷基化(Alexander，P等，Collect.Czech.Chem.Commun.，1994，59，1853)。

或者，通过使醇与相应的二氯膦酸酯反映来合成这些膦酸酯前体(Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun.，1994，59：1853)。例如，在碱(如吡啶、三乙胺等)存在下，使二氯膦酸酯与取代的酚和芳烷基醇反应，得到其中R¹为芳基的式V化合物(Khamnei等，J.Med.Chem.，1996，39：4109；Serafinowska等，J.Med.Chem.，1995，38：1372；De Lombaert等，J.Med.Chem.，1994，37：498)或者R¹为芳烷基的式V化合物(Mitchell等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1992，38：2345)。含有二硫化物的前体药物(Puech等，Antiviral Res.，1993，22：155)也可以由二氯膦酸酯和2-羟基乙基二硫化物在标准条件下制备。

此类反应性二氯膦酸酯可以由相应的膦酸和氯化剂产生(如亚硫酰氯：Starrett等，J.Med.Chem.，1994，1857，草酰氯：Stowell等，Tetrahedron Lett.，1990，31：3261和五氯化磷：Quast等，Synthesis，1974，490)。或者，也可以由相应的膦酸二甲硅烷基酯(Bhongle等，Synth.Commun.，1987，17：1071)或膦酸二烷基酯(Still等，TetrahedronLett.，1983，24：4405；Patois等，Bull.Soc.Chim.Fr.，1993，130：485)制备二氯膦酸酯。

此外，还可以采用Mitsunobu反应(Mitunobu，Synthesis，1981，1；Campbell，J.Org.Chem.，1992，52：6331)和其他相应的偶合反应(如using carbodiimides：Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun.，1994，59：1853；Casara等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1992，2：145；Ohashi等，Tetrahedron Lett.，1988，29：1189和benzotriazolyloxytris(dimethylamino)phosphonium salts：Campagne等，Tetrahedron Lett.，1993，34：6743)制备这些前体药物。在适当的碱(如NaH或二异丙基乙胺，Biller等，US 5,157,027；Serafinowska等，J.Med.Chem.1995，38：1372；Starrett等，J.Med.Chem.1994，37：1857；Martin等，J.Pharm.Sci.1987，76：180；Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，59：1853；EPO 0632048A1)存在下，采用适当的卤化物，通过游离膦酸的直接烷基化反应，也可以合成其中R¹为环状碳酸酯、内酯或苯并[c]呋喃酮基的式I化合物。

R¹也可以在该合成过程的早期引入，只要它能够耐受随后的反应步骤即可。例如，通过使2-呋喃基杂环金属化(如采用LDA)、随后用氯膦酸二芳基酯捕获阴离子，可以制备其中R¹为芳基的式I化合物。

可以理解，式V化合物可以为混合的膦酸酯(如苯基和苄基酯，或苯基和酰氧基烷基酯)，包括化学结合的混合酯如苯基和苄基结合的前体，参见Meier，等在Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7：99中的报道。

(1b)双酰胺膦酸酯(bisamidate phosphonate)的制备

双氨基膦酸酯前体(bis-phosphoroamidate)的通用合成方法

一般而言，可以通过活化的膦酸酯(如二氯膦酸酯)与氨基酸酯(如甘氨酸乙基酯)偶合制备式I的双氨基膦酸酯，其中-NR¹⁵R¹⁶和-N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴均来自氨基酸残基，在该反应中可以不加入碱也可以加入碱，如N-甲基咪唑。可以根据前面通用前体药物合成部分所述制备反应性二氯化物。

或者，在PPh₃和在吡啶中的2，2’-二吡啶基二硫化物存在下，通过使相应的膦酸与氨基酸酯(如甘氨酸乙基酯)反应来制备这些双氨基膦酸酯，参见WO 95/07920或Mukaiyama，T.等，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，8528。

如上所述，经二氯化物直接转化(顺序加成)、随后通过柱层祈或HPLC分离所需产物，可以制备式IA的混合双氨基膦酸酯，其中-NR¹⁵R¹⁶和-N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)_nC(O)-R¹⁴为不同的氨基酸酯或氨基酸酯与取代的胺的组合。或者，采用适当的膦酸单酯(如苯基酯或苄基酯)作为原料，通过氯化物得到混合的膦酰基酯酰胺、随后在酰胺键稳定的条件下进行酯的水解，从而制备混合的双氨基膦酸酯。如上所述，通过与第二种氨基酯或取代的胺缩合，经由氯化物将上述产生的单酰胺转化为混合的双酰胺。采用文献(EP481214)报道的方法制备此类单酯的合成。

通过使相应的二氯膦酸酯与取代的1，3-丙二醇反应，可以合成取代的环状丙基膦酸酯。用于制备取代的1，3-丙二醇的方法将在下面讨论。

1，3-丙二醇的合成

各种合成方法可以用于制备多种类型的1，3-丙二醇：(i)1-取代的，(ii)2-取代的，(iii)1，2-或者1，3-成环的1，3-丙二醇。式I化合物前体药物部分的取代基(即1，3-丙二醇部分的取代基)可以在这些二醇合成过程中或者在这些二醇偶合得到式2化合物后引入或者对其进行改性。

(i)1-取代的1，3-丙二醇

用于本发明含有的1，3-丙二醇可以采用各种合成方法制备。向1-羟基-丙-3-醛中加入芳基格利雅试剂，得到1-芳基-取代的1，3-丙二醇(途径a)。该方法适合于各种芳基卤化物转化为1-芳基取代的-1，3-丙二醇(Coppi等，J.Org.Chem.，1988，53，911)。采用Heck反应(如与1，3-diox-4-ene偶合)、接着进行还原和随后的水解反应(Sakamoto等，Tetrahedron Lett.，1992，33，6845)，将芳基卤化物转化为1-取代的1，3-丙二醇。采用链烯基格利雅加成反应、随后进行硼氢化反应，也可以将各种芳族醛转化为1-取代的-1，3-丙二醇(途径b)。金属化叔丁基与芳族醛加成、随后还原酯(途径e)也可以用于合成1，3-丙二醇(Turner.，J.Org.Chem.，1990，554744)。在另一个方法中，采用已知的方法(如Sharpless环氧化和其他的不对称环氧化反应)进行肉桂醇的环氧化、随后进行还原反应(如采用Red-Al)，得到各种1，3-丙二醇(途径c)。或者，采用手性硼烷对羟基乙基芳基酮衍生物进行还原反应，可以得到对映体纯的1，3-丙二醇(Ramachandran等，TetrahedronLett.，1997，38761)。采用N-氧化物形成反应、随后在乙酸酐条件下进行重排反应，可以氧化具有I-杂芳基取代基(如吡啶基、喹啉基或异喹啉基)的丙-3-醇，得到1-取代的1，3-丙二醇(途径d)(Yamamoto等，Tetrahedron，1981，37，1871)。

(ii)2-取代的1，3-丙二醇

采用已知的化学方法，由2-(羟甲基)-1，3-丙二醇，可以制备用于式I化合物合成的各种2-取代的1，3-丙二醇(Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH，纽约，1989)。例如，在已知的条件下通过完全还原进行三烷氧基羰基甲烷的还原得到三醇(途径a)，或者通过对酯基团之一进行选择性水解、随后对其余的两个酯基团进行还原而对双羟甲基乙酸进行还原。还已知可以通过对硝基三醇进行还原消除反应得到三醇(途径b)(Latour等，Synthesis，1987，8，742)。此外，根据已知的化学方法，采用酰氯或氯甲酸烷基酯(如乙酰氯或氯甲酸甲酯)，可以将2-羟甲基-1，3-丙二醇转化为单酰化衍生物(如乙酰基、甲氧基羰基衍生物)(途径d)(Greene等，Protective Groups InOrganic Synthesis；Wiley，纽约，1990)。其他的官能团处理方法也可以用于制备1，3-丙二醇，如将2-羟甲基-1，3-丙二醇中的一个羟甲基进行氧化为醛、随后与芳基格利雅试剂进行加成反应(途径c)。通过还原氨化反应也可以将醛转化为烷基胺(途径e)。

(iii)成环的1，3-丙二醇

由1，3-环己二醇可以制备其中V和Z或V和W通过四个碳相连形成环的式I化合物。例如，如在2-取代的1，3-丙二醇制备中所述，对cis，cis-1，3，5-环己三醇进行改性。可以理解，这些改性可以在环状膦酸1，3-丙二醇酯形成之前进行，也可以在形成之后进行。采用Diels-Alder反应(如用吡喃酮作为二烯：Posner等，Tetrahedron Lett.，1991，32，5295)，也可以制备各种1，3-环己二醇。1，3-环己二醇衍生物也可以通过其他的环加成反应制备。例如，采用已知的化学方法，使氧化腈进行环加成反应形成烯烃、接着使产生的环加成物转化为2-酮基乙醇衍生物，可以转化为1，3-环己二醇(Curran等，J.Am.Chem.Soc.，1985，107，6023)。或者，由奎尼酸制备1，3-环己二醇的前体(Rao等，Tetrahedron Lett.，1991，32，547.)。

2)膦酸酯的去保护

采用已知的磷酸酯和膦酸酯裂解条件，由膦酸酯制备其中R¹为H的式1化合物。通常采用甲硅烷基卤化物来裂解各种膦酸酯，随后对产生的膦酸甲硅烷基酯进行温和水解，得到所需的膦酸产物。需要时，在合成酸不稳定的化合物时，可以使用酸清除剂(如1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷、2，6-二甲基吡啶等)。此类甲硅烷基卤化物包括氯代三甲基硅烷(Rabinowitz，J.Org.Chem.，1963，28：2975)和溴代三甲基硅烷(McKenna等，Tetrahedron Lett.，1977，155)和碘代三甲基硅烷(Blackbum等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1978，870)。或者，在强酸性条件下裂解膦酸酯(如HBr或者HCl：Moffatt等，U.S.Patent 3，524，846，1970)。这些酯也可以由二氯膦酸酯裂解，用卤化剂(如五氯化磷、亚硫酰氯、BBr3：Pelchowicz等，J.Chem.Soc.，1961，238)处理所述酯、随后进行水解，得到膦酸。可以在氢解条件下(L-czak等，Synthesis，1982，412；Elliott等，J.Med.Chem.，1985，28：1208；Baddiley等，Nature，1953，171：76)或者在金属还原条件下(Shafer等，J.Am.Chem Soc.，1977，99：5118)，裂解芳基和苄基的膦酸酯。电化学条件(Shono等，J.Org.Chem.，1979，44：4508)和热解条件(Gupta等，Synth。Commun.，1980，10：299)也可以用于裂解各种膦酸酯。

(3)现有杂环的改性

在多种综述中，对公开的化合物中含有的杂环的合成方法进行充分的讨论和描述(参见第4部分)。尽管在式4化合物合成前在这些杂环中含有所需的取代基比较好，但是在某些情况下，所需的取代基可能不能耐受随后的反应，因此，需要采用常规的化学方法在合成方案的后期对现有的杂环进行改性(Larock，Comprehensive organictransformations，VCH，纽约，1989；Trost，Comprehensive organicsynthesis；Pergamon press，纽约，1991)。例如，通过转化为重氮基团并与各种铜(I)盐(如CuI、CuBr、CuCl、CuCN)反应，可以由相应的胺制备其中A、A”或B为卤代或氰基的式I化合物。通过对各种杂环进行直接卤化反应，可以引入卤素。例如，采用各种试剂(如NIS、NBS、NCS)，可以将5-未取代的-2-氨基噻唑转化为2-氨基-5-卤代噻唑。杂芳基卤化物也是有用的中间体，通过过渡金属辅助的偶合反应，如Suzuki、Heck或Stille反应(Farina等，Organic Reactions，Vol.50；Wiley，纽约，1997；Mitchell，Synthesis，1992，808；Suzuki，Pure App.Chem.，1991，63，419；Heck Palladium Reagents in OrganicSynthesis；Academic Press：San Diego，1985)，可以容易地将它们转化为其他的取代基(如A、A”、B、B”、C”、D、D”、E和E”)。经由氨解反应，可以由式I化合物的相应的烷基羧酸酯和各种胺来制备其中A为氨基甲酰基的式I化合物，对所述烷基羧酸酯进行常规的官能团改性可以用于合成其中A为-CH₂OH或-CH₂-卤代的式I化合物。用各种亲核试剂(如HSMe、HOMe等)进行卤代杂环(如2-溴噻唑和5-溴噻唑)的置换反应为引入取代基如A、A”、B和B”的另一种方法。例如，使甲硫醇与2-氯噻唑发生置换反应，得到相应的2-甲硫基噻唑。

可以理解，可以容易地对杂环(如咪唑、1，2，4-三唑和1，2，3，4-四唑)中的氮原子进行必要的烷基化，如采用标准的烷基化反应(用烷基卤化物、芳烷基卤化物、烷基磺酸酯或芳烷基磺酸酯)，或者Mitsunobu反应用醇)进行所述反应。

(4)杂环与膦酸酯部分的偶合

如果可行的话，通过采用包括杂环与膦酸二酯部分偶合的合成途径可以方便地制备本发明公开的化合物。

过渡金属催化的偶合反应(如Stille或Suzuki反应)特别适合用于合成式I化合物。在钯催化的反应条件下(Farina等，OrganicReactions，Vol.50；Wiley，纽约，1997；Mitchell，Synthesis，1992，808；Suzuki，Pure App.Chem.，1991，63，419)，使杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯(如2-溴吡啶)与M-PO₃R¹(其中M为2-(5-三丁基锡烷基(stannyl))呋喃基或2-(5-硼烷基(boronyl))呋喃基)偶合，得到其中X为呋喃-2，5-二基的式I化合物。可以理解，这些偶合反应中偶合部分的性质也可以反过来(如使三烷基锡烷基或硼烷基杂环与卤代-X-P(O)(O-烷基)2偶合)。对于有机锡烷和链烯基卤化物或链烯基三氟甲磺酸酯间的其他偶合反应也有报道，这些反应可以用于制备其中X为链烯基的式I化合物。Heck反应可以用于制备其中X为炔基的式V化合物(Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis；AcademicPress：San Diego，1985)。这些反应特别适合于合成R⁵为各种杂芳族的式I化合物，只要各种卤代杂环具有实用性即可，这些反应特别适合平行合成(如在固相中(Bunin，B.A.，The CombinatorialIndex，；Academic press：San Diego，1998)或者在液相中(Flynn，D.L等，Curr.Op.Drug.Disc.Dev.，1998，1，1367)进行合并合成)，产生大量的合并合成产物(combinatorial libraries)。例如，在合适的偶合反应条件下，使5-碘代-2-呋喃基膦酸乙酯与Wang树脂偶合。然后以类似的方式，采用有机硼烷和有机锡使树脂偶合的5-碘代-2-[5-(O-乙基-O-Wang树脂)膦酰基]呋喃经历过渡金属催化的Suzuki和Stille反应(如上所述)，得到其中X为呋喃-2，5-二基的式3化合物。

置换反应可以用于杂环与膦酸二酯部分的偶合。例如氰尿酰氯可以与巯基烷基膦酸二烷基酯或氨基烷基膦酸二烷基酯发生置换反应，得到其中R⁵为1，3，5-三嗪、X为烷硫基或烷氨基的式2化合物。烷基化反应也可以用于杂环与膦酸二酯部分的偶合。例如，采用甲基膦酸二烷基酯衍生物(如ICH₂P(O)(OEt)₂、TsOCH₂P(O)(OEt)₂、TfOCH₂P(O)(OEt)₂)使杂芳族硫醇(如1，3，4-噻二唑-2-硫醇)烷基化，得到其中X为烷硫基的式I化合物。另一方面，采用甲基膦酸二烷基酯衍生物(如ICH₂P(O)(OEt)₂、TsOCH₂P(O)(OEt)₂、TfOCH₂P(O)(OEt)₂)使杂芳族羧酸(如噻唑-4-羧酸)烷基化，可以得到其中X为烷氧基羰基的式I化合物，采用甲基膦酸二烷基酯衍生物(如ICH₂P(O)(OEt)₂、TsOCH₂P(O)(OEt)₂、TfOCH₂P(O)(OEt)₂)使杂芳族硫代羧酸(如噻唑-4-硫代羧酸)烷基化，可以得到其中X为烷硫基羰基的式I化合物。卤代烷基杂环(如4-卤代烷基噻唑)与含有膦酸酯的亲核试剂(如羟甲基膦酸二乙基酯)的置换反应可以用于制备其中X为烷氧基烷基或烷硫基烷基的式I化合物。例如，采用羟甲基膦酸二烷基酯和适当的碱(如氢化钠)，由2-氯甲基吡啶或4-氯甲基噻唑可以制备其中X为-CH₂OCH₂-的的式I化合物。也可以使置换反应的亲核试剂和亲电试剂的性质反过来，即使卤代烷基-和/或磺酰基烷基膦酸酯与含有亲核试剂的杂环(如2-羟基烷基吡啶、2-巯基烷基吡啶或4-羟基烷基噁唑)发生置换反应。

已知的酰胺键形成反应(如酰卤法、混合酸酐法、碳二亚胺法)也可以用于杂芳族羧酸与膦酸二酯部分的偶合，得到其中X为烷氨基羰基或烷氧基羰基的式4化合物。例如，噻唑-4-羧酸与氨基烷基膦酸二烷基酯或羟基烷基膦酸二烷基酯偶合，得到其中R⁵为噻唑、X为烷氨基羰基或烷氧基羰基的式4化合物。或者，也可以将偶合组分的性质反过来，得到其中X为烷基羰基氨基的式4化合物。例如，在这些反应条件下，使2-氨基噻唑与(RO)₂P(O)-烷基-CO₂H(如二乙基膦酰基乙酸)偶合，得到其中R⁵为噻唑、X为烷基羰基氨基的式4化合物。通过固相或液相合并化学反应，采用这些反应进行化合物的平行合成。例如，采用上述的反应方法，使HOCH₂P(O)(OEt)(O-树脂)、H₂NCH₂P(O)(OEt)(O-树脂)和HOOCCH₂P(O)(OEt)(O-树脂)(采用已知的方法制备)与各种杂环偶合，得到其中X为-C(O)OCH₂-或-C(O)NHCH₂-或-NHC(O)CH₂-的式3化合物。

重排反应也可以用于制备本发明的化合物。例如，在羟基烷基膦酸二烷基酯或氨基烷基膦酸二烷基酯存在下，使噻唑-4-羧酸进行Curtius重排反应，得到其中X为烷基氨基羰基氨基或烷氧基羰基氨基的式4化合物。这些反应也可以用于各种式3化合物的合并合成。例如，使杂环羧酸与HOCH₂P(O)(OEt)(O-树脂)或H₂NCH₂P(O)(OEt)(O-树脂)进行Curtius重排反应，得到其中X为-NHC(O)OCH₂-或-NHC(O)_nHCH₂-的式1化合物。

对于其中X为烷基的式V化合物，可以采用其他普通的膦酸酯形成方法，如Michaelis-Arbuzov反应(Bhattacharya等，Chem.Rev.，1981，81：415)、Michaelis-Becker反应(Blackburn等，J.Organomet.Chem.，1988，348：55)和磷与亲电试剂(如醛、酮、酰卤、亚胺以及其他的羰基衍生物)的加成反应来引入膦酸酯部分。

也可以通过锂化反应引入膦酸酯部分。例如，采用适当的碱对2-乙炔基吡啶进行锂化、接着用氯代膦酸二烷基酯捕获如此获得的阴离子，得到其中R⁵为吡啶基、X为1-(2-膦酰基)乙炔基的式3化合物。

(5)杂环的构建

尽管现有的杂环可以用于合成式V化合物，但是在需要时，也可以构建杂环以获得本发明的化合物，而且在某些情况下，优选构建杂环以制备部分化合物。在多篇文献中充分描述了在各种反应条件下构建杂环的方法(Joule等，Heterocyclic Chemistry；Chapman hall，London，1995；Boger，Weinreb，Hetero Diels-Alder Methodology InOrganic Synthesis；Academic press，San Diego，1987；Padwa，1，3-DipolarCycloadditionChemistry；Wiley，纽约，1984；Katritzsky等，Comprehensive Heterocyclic Chemistry；Pergamon press，Oxford；Newkome等，Contemporary Heterocyclic Chemistry：Syntheses，Reactionand Applications；Wiley，纽约，1982；Syntheses of HeterocyclicCompounds；Consultants Bureau，New York)。其中部分用于制备本发明的化合物的方法在下面的讨论中作为示例给出。

(i)噻唑环系的构建

采用各种详细描述的环形成反应，可以容易地制备用于本发明中的噻唑(Metzger，Thiazole and its derivatives，part 1and part 2；Wiley&Sons，纽约，1979)。在噻唑环系的构建中，特别有用的是硫代酰胺(如硫代乙酰胺、硫脲)和α-卤代羰基化合物(如α-卤代酮、α-卤代醛)的环化反应。例如，硫脲和5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴-1-氧代)烷基]呋喃发生环化反应可以用于合成其中R⁵为噻唑、A为氨基、X为呋喃-2，5-二基的式2化合物；而硫脲与溴代丙酮酸烷基酯发生环化反应，可以得到2-氨基-4-烷氧基羰基噻唑，该化合物可以用于制备其中R⁵为噻唑、X为烷氨基羰基、烷氧基羰基、烷氨基羰基氨基或烷氧基羰基氨基的式2化合物。采用文献中报道的方法，可以制备硫代酰胺(Trost，Comprehensive organic synthesis，第6卷；Pergamon出版社，纽约，1991，第419-434页)，而α-卤代羰基化合物可以通过常规反应容易地获得(Larock，Comprehensive organic transformations，VCH，纽约，1989)。例如，采用Lawesson试剂或P₂S₅可以将酰胺转化为硫代酰胺，采用各种卤化试剂(如NBS，CuBr₂)可以将各种酮卤化。

(ii)噁唑环系的构建

采用文献中描述的各种方法，可以制备用于本发明的噁唑(Turchi，Oxazoles；Wiley&Sons，纽约，1986)。异氰化物(如甲苯磺酰基甲基异氰化物)与羰基化合物(如醛和酰氯)反应，可以用于构建噁唑环系(van Leusen等，Tetrahedron Lett.，1972，2369)。或者，酰胺(如脲、羧酰胺)和α-卤代羰基化合物发生环化反应通常可用于构建噁唑环系。例如，脲和5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴-1-氧代)烷基]呋喃发生环化反应可以用于合成其中R⁵为噁唑、A为氨基、X为呋喃-2，5-二基的式2化合物。胺和亚氨酸酯(imidate)反应也可以用于构建噁唑环系(Meyers等，J.Org.Chem.，1986，51(26)，5111)。

*(iii)吡啶环系的构建

采用各种已知的合成方法，可以制备用于式I化合物合成的吡啶(Klingsberg，Pyridine and Its Derivatives；Interscience Publishers，纽约，1960-1984)。1，5-二羰基化合物或其相应物与氨或者可以产生氨的化合物反应，得到1，4-二氢吡啶，该类化合物可以容易地脱氢得到吡啶。当使不饱和的1，5-二羰基化合物或它们的相应物(如吡喃鎓离子)与氨反应时，可以直接产生吡啶。采用常规的化学方法即可制备1，5-二羰基化合物或它们的相应物。例如，通过多种途径可以获得1，5-二酮，例如使烯醇化物与烯酮(或Mannich碱前体(Gill等，J.Am.Chem.Soc.，1952，74，4923))进行Michael加成反应、使环戊烯前体进行臭氧解反应或者使甲硅烷基烯醇醚与3-甲氧基烯丙基醇反应(Duhamel等，Tetrahedron，1986，42，4777)。当羰基碳之一为酸氧化态时，那么这类反应产生2-吡啶酮，此后可以容易地将它们转化为2-卤代吡啶(Isler等，Helv.Chi m.Acta，1955，38，1033)或者2-氨基吡啶(Vorbruggen等，Chem.Ber.，1984，117，1523)。或者，通过常规的Hantzsch合成反应(Bossart等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1981，20，762)，可以由醛、1，3-二羰基化合物和氨制备吡啶。也可以通过使1，3-二羰基化合物(或它们的相应物)与3-氨基-烯酮或3-氨基-腈反应制备吡啶(如Guareschi synthesis，Mariella，Org.Synth.，Coll.Vol.IV，1963，210)。可以通过对相应的1，3-二醇或羟醛反应产物进行氧化反应制备1，3-二羰基化合物(Mukaiyama，Org，Reactions，1982，28，203)。环加成反应也可以用于合成吡啶，例如噁唑和烯之间环加成反应(Naito等，Chem.Pharm.Bull.，1965，13，869)和1，2，4-三嗪和烯胺之间的Diels-Alder反应(Boger等，J.Org.Chem.，1981，46，2179)。

(iv)嘧啶环系的构建

可以容易地获得用于式V-2化合物合成的嘧啶环系(Brown，ThePyrimidines；Wiley，纽约，1994)。嘧啶合成的一种方法包括使1，3-二羰基部分(或其相应物)与N-C-N片段发生偶合。N-C-N部分-脲(Sherman等，Org.Synth.，Coll.Vol.IV，1963，247)、脒(Kenner等，J.Chem.Soc.，1943，125)或胍(Burgess，J.Org.Chem.，1956，21，97；VanAllan，Org.Synth.，Coll.Vol.IV，1963，245)的选择决定嘧啶产物的C-2取代。该方法特别适合用于合成具有各种A基团的式V-2化合物。在另一种方法中，通过环加成反应可以制备嘧啶，例如通过1，3，5-三嗪和烯胺或炔胺之间的aza-Diels-Alder反应制备嘧啶(Boger等，J.Org.Che m.，1992，57，4331及其中引用的参考文献)。

(v)咪唑环系的构建

采用各种不同的合成反应，可以容易地制备用于式V-1化合物合成的咪唑。一般采用各种环化反应来合成咪唑，如脒和α-卤代酮反应(Mallick等，J.Am.Chem.Soc.，1984，106(23)，7252)或α-羟基酮(Shi等，Synthetic Comm.，1993，23(18)，2623)之间的反应、脲与α-卤代酮之间的反应以及醛与1，2-二羰基化合物在胺存在下进行的反应。

(vi)异噁唑环系的构建

采用各种方法可以容易地合成用于式V-1化合物合成的异噁唑(如氧化腈与炔或活性亚甲基化合物的环加成、1，3-二羰基化合物或α，β-炔属羰基化合物或α，β-二卤代羰基化合物等的肟化反应)，可以用于合成异噁唑环系(Grunanger等，isoxazoles；Wiley&Sons，纽约，1991))。例如，在碱(如三乙胺、Hunig碱、吡啶)存在下，使炔和5-二乙基膦酰基-2-氯肟基呋喃反应，可以用于合成其中R⁵为异噁唑、X为呋喃-2，5-二基的式2化合物。

(vii)吡唑环系的构建

采用各种方法可以容易地合成用于式V-1合物合成的吡唑(Wiley，Pyrazoles，Pyrazolines，Pyrazolidines，Indazoles and CondensedRings；Interscience Publishers，纽约，1967)，如肼与1，3-二羰基化合物或1，3-二羰基相应物(如一个羰基被掩蔽为烯胺、缩酮或缩醛)反应或者肼与丙烯腈的加成反应并随后环化(Dorn等，Org.Synth.，1973，Coll.Vol.V，39)。2-(2-烷基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰基-5-二乙基膦酰基呋喃与肼反应，可以用于合成其中R⁵为吡唑、X为呋喃-2，5-二基且B”为烷基的式I化合物。

(viii)1，2，4-三唑环系的构建

采用各种方法，可以容易地制备用于式V-1化合物合成的1，2，4-三唑(Montgomery，1，2，4-Triazoles；Wiley，纽约，1981)。例如，使酰肼与亚氨酸酯或硫代亚氨酸酯反应(Sui等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，1929；Catarzi等，J.Med.Chem.，1995，38(2)，2196)、1，3，5-三嗪与肼反应(Grundmann等，J.Org.Chem.，1956，21，1037)以及氨基胍羧酸酯(Ried等，Chem.Ber.，1968，101，2117)反应可以用于合成1，2，4-三唑。

(6)环闭合构建带有膦酸酯的杂环

采用环闭合反应，由含有膦酸酯部分的前体构建杂环也可以制备式4化合物。例如，使硫脲与5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴-1-氧代)烷基]呋喃发生环化反应，可以用于合成其中R⁵为噻唑、A为氨基且X为呋喃-2，5-二基的式2化合物。采用环闭合反应也可以制备本发明的噁唑。在这种情况下，使脲与5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴-1-氧代)烷基]呋喃反应，可以用于合成其中R⁵为噁唑、A为氨基且X为呋喃-2，5-二基的式I化合物。5-二乙基膦酰基-2-糠醛、烷基胺、1，2-二酮和乙酸铵反应，可以用于合成其中R⁵为咪唑且X为呋喃-2，5-二基的式2化合物。这些类型的环闭合反应也可以用于合成本发明中的吡啶或嘧啶。例如，使5-二乙基膦酰基-2-[3-二甲基氨基-2-烷基)丙烯酰基]呋喃和氰基乙酰胺在碱存在下反应，得到5-烷基-3-氰基-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-2-吡啶酮(Jain等，Tetrahedron Lett.，1995，36，3307)。随后将这些2-吡啶酮转化为相应的2-卤代吡啶(参见第3部分杂环改性中引用的参考文献)，从而得到其中R⁵为吡啶、A为卤代、X为呋喃-2，5-二基且B为烷基的式I化合物。使5-二乙基膦酰基-2-[3-二甲基氨基-2-烷基)丙烯酰基]呋喃和脒在碱存在下反应，得到5-烷基-6-[2-(5-二乙基膦酰基)-呋喃基]嘧啶，由此得到其中R⁵为嘧啶、X为呋喃-2，5-二基且B为烷基的式2化合物。

(7)用于环化反应各种前体的制备

通常通过文献中现有的方法或者对现有的方法加以改进来制备用于本发明化合物合成所需的中间体。在本文中，描述了用于本发明化合物合成的部分中间体的合成方法。

各种芳基膦酸二烷基酯对于合成式I化合物特别有用。例如，可以由各种呋喃基前体制备其中X为呋喃-2，5-二基的式3化合物。可以理解，其他的前体的合成可以采用这些反应步骤中部分步骤或者所有的步骤，而对于不同的前体可能需要对这些反应进行部分改进。5-二烷基膦酰基-2-呋喃羰基化合物(如5-二乙基膦酰基-2-糠醛、5-二乙基膦酰基-2-乙酰基呋喃)特别适合于合成其中X为呋喃-2，5-二基的式I化合物。采用常规化学方法，例如锂化反应、羰基的保护以及羰基的去保护，由呋喃或呋喃衍生物可以制备这些中间体。例如，采用已知的方法进行呋喃锂化(Gschwend Org.React.1979，26：1)、随后加入磷酸化剂(如CIPO₃R₂)，得到2-二烷基膦酰基-呋喃(如2-二乙基膦酰基呋喃)。该方法也可以用于2-取代的呋喃(如2-糠酸)，从而得到5-二烷基膦酰基-2-取代的呋喃(如5-二乙基膦酰基-2-糠酸)。可以理解，采用该方法或者对该方法加以改进，也可以用于制备其他的膦酸芳基酯。或者，采用其他的方法如采用过渡金属催化的芳基卤化物或三氟甲磺酸酯的反应(Balthazar等J.Org.Chem.，1980，45：5425；Petrakis等J.Am.Chem.Soc.，1987，109：2831；Lu等Synthesis，1987，726)，可以制备膦酸芳基酯。膦酸芳基酯也可以由磷酸芳基酯在阴离子重排反应条件下制备(Melvin，Tetrahedron Lett.，1981，22：3375；Casteel等Synthesis，1991，691)。N-烷氧基芳基盐与膦酸二烷基酯的碱金属衍生物反应为合成杂芳基-2-膦酸酯的另一种通用方法(Redmore J.Org.Chem.，1970，35：4114)。

尽管也可以采用其他的方法(如用于醛合成的Vilsmeier-Hack反应或Reimar-Teimann反应)产生官能团(如醛)，但是通常采用第二锂化步骤在膦酸芳基二烷基酯中引入第二个基团如醛、三烷基锡烷基或卤代基团。在第二锂化步骤中，用可以直接产生所需官能团的试剂(如，对于醛，采用DMF，HCO₂R等)或者采用能够通过已知的化学方法随后转化为所需官能团的试剂(如醇、酯、腈、烯可以转化为醛)处理锂化的芳环。例如，在正常条件下，对2-二烷基膦酰基呋喃(如2-二乙基膦酰基呋喃)进行锂化(如在THF中的LDA)，随后用亲电试剂(如三丁基氯化锡或三丁基碘化锡(tributyltin chloride or iodine))捕获如此产生的阴离子，从而得到5-功能化的-2-二烷基膦酰基呋喃(如5-三丁基锡烷基-2-二乙基膦酰基呋喃或5-碘-2-二乙基膦酰基呋喃)。可以理解，这些反应的顺序可以反过来，即首先引入醛部分、随后进行磷酸化反应。反应的顺序取决于反应条件和保护基团。还可以理解，在进行磷酸化反应前，最好采用各种公知的方法对其中的部分官能团进行保护(如将醛保护为缩醛、缩醛胺，将酮保护为缩酮)。然后在磷酸化反应后，脱除保护的官能团中的保护基团。参见ProtectiveGroup in Organic Synthesis，Greene，T.W.，1991，Wiley，New York。例如，用1，3-丙二醇保护2-糠醛、随后进行锂化步骤(如可采用LDA)、用氯代膦酸二烷基酯(如氯代膦酸二乙基酯)捕获阴离子并随后在常规去保护条件下对缩醛官能度进行去保护，得到5-二烷基膦酰基-2-糠醛(如5-二乙基膦酰基-2-糠醛)。另一个示例为5-酮基-2-二烷基膦酰基呋喃的制备，其中包括下面的步骤：在Friedel-Crafts反应条件下进行呋喃的酰化反应，得到2-酮基呋喃，随后将酮保护为缩酮(如1，3-丙二醇环状缩酮)、接着如上所述进行锂化步骤，得到5-二烷基膦酰基-2-呋喃酮，其中的酮被保护为1，3-丙二醇环状缩酮，最后在如酸性条件下进行缩酮的去保护，得到2-酮基-5-二烷基膦酰基呋喃(如2-乙酰基-5-二乙基膦酰基呋喃)。或者，通过钯催化的2-三烷基锡烷基呋喃(如2-三丁基锡烷基呋喃)和酰氯(如乙酰氯，异丁酰氯)的反应来合成2-酮基呋喃。最好在2-三烷基锡烷基呋喃中存在膦酸酯部分(如2-三丁基锡烷基-5-二乙基膦酰基呋喃)。通过将酸转化为相应的酰氯并随后加入格利雅试剂，也可以由5-二烷基膦酰基-2-糠酸(如5-二乙基膦酰基-2-糠酸)制备2-酮基-5-二烷基膦酰基呋喃。

上述描述的部分中间体也可以用于合成其他有用的中间体。例如，可以将2-酮基-5-二烷基膦酰基呋喃转化为1，3-二羰基衍生物，这些衍生物可以用于制备吡唑、吡啶或嘧啶。2-酮基-5-二烷基膦酰基呋喃(如2-乙酰基-5-二乙基膦酰基呋喃)与二烷基甲酰胺二烷基缩醛(如二甲基甲酰胺缩二甲醇(dimethylformamide dimethyl acetal))反应，得到1，3-二羰基相应物，2-(3-二烷氨基-2-烷基-丙烯酰基)-5-二烷基膦酰基呋喃(如2-(3-二甲基氨基丙烯酰基)-5-二乙基膦酰基呋喃)。

可以理解，上述用于合成呋喃衍生物的方法可以直接用于或者对其加以改进用于合成各种其他的有用的中间体，如膦酸芳基酯(如膦酸噻吩基酯、膦酸苯基酯或膦酸吡啶基酯)。

可以理解，合适时可以采用上述合成方法进行固相或液相平行合成，以快速进行本发明的FBP酶抑制剂的SAR(构效关系)的研究，只要这些反应的开发研究能够成功即可。

第2部分

式X化合物的合成

本发明的化合物的合成一般包括下面通用步骤中的部分步骤或全部步骤：1)制备膦酸酯前体；(2)膦酸酯的去保护；(3)杂环的构建；(4)引入膦酸部分；(5)合成苯胺衍生物。步骤(1)和步骤(2)已在第1部分中讨论，下面对步骤(3)、步骤(4)和步骤(5)进行讨论。这些方法通常也适用于式X化合物。

式X/式X-A

(3)杂环的构建

(i)苯并噻唑环系

采用文献中报道的各种合成方法，可以制备其中G”＝S的式3化合物，即苯并噻唑类化合物。在下面的讨论中给出其中的两种的方法作为示例。一种方法是对商业获得的苯并噻唑衍生物进行改性，得到在苯并噻唑环上具有适当的官能度的化合物。另一种方法是使各种苯胺(如式4化合物)成环来构建苯并噻唑环的噻唑部分。例如，其中G”＝S，A＝NH₂，L²、E²、J²＝H，X²＝CH₂O和R′＝Et的式3化合物可以采用商业获得的4-甲氧基-2-氨基噻唑经两步反应获得：采用试剂如BBr₃(Node，M.等，J.Org.Chem.45，2243-2246，1980)或者在硫醇存在下采用AlCl₃(如EtSH)(McOmie，J.F.W等，Org.Synth，Collect.Vol.V，412，1973)将4-甲氧基-2-氨基苯并噻唑转化为4-羟基-2-氨基苯并噻唑、随后在适当的碱(如氢化钠)存在下、在极性非质子溶剂(如DMF)中，用三氟甲磺酸二乙基膦酰基甲基酯使酚烷基化，得到所需化合物(Phillion，D.P.；等Tetrahedron Lett.27，1477-1484，1986)。

可以采用数种方法将各种苯胺转化为苯并噻唑(Sprague，J.M.；Land，A.H.Heterocycle.Compd.5，506-13，1957)。例如，采用各种普通的方法，通过使其中W²＝H的式4化合物成环来制备2-氨基苯并噻唑(其中A＝NH₂的式3化合物)。一种方法包括用KSCN和CuSO₄的甲醇混合物处理适当取代的苯胺，得到取代的2-氨基苯并噻唑(Ismail，I.A.；Sharp，D.E；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.45，2243-2246，1980)。或者，也可以在KSCN存在下、在乙酸中用Br₂处理来制备2-氨基苯并噻唑(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984)。该方法也可以分两步完成。例如，在氯仿中用Br2处理取代的苯基硫脲，得到取代的2-氨基苯并噻唑(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984)。也可以通过使邻(ortho)碘苯胺与硫脲在Ni催化剂(NiCl₂(PPH₃)₂)存在下缩合制备2-氨基苯并噻唑(Takagi，K.Chem.Lett.265-266，1986)。

苯并噻唑可以经历亲电芳族置换反应，得到6-取代的苯并噻唑(Sprague，J.M.；Land，A.H.Heterocycle.Compd.5，606-13，1957)。例如，用溴在极性溶剂如AcOH中对其中G”＝S，A＝NH₂，L²、E²、J²＝H，X²＝CH₂O和R′＝Et的式3化合物进行溴化，得到其中E²＝Br的式3化合物。

另外，其中A为卤代、H、烷氧基、烷硫基或烷基的式3化合物可以由相应的氨基化合物制备(Larock，Comprehensive organictransformations，VCH，纽约，1989；Trost，Comprehensive organicsynthesis；Pergamon press，纽约，1991)。

(ii)苯并噁唑

其中G”＝O的式3化合物，即苯并噁唑可以通过用适当的试剂(如卤化氰(A＝NH₂；Alt，K.O.等，J.Heterocyclic Chem.12，775，1975)或者乙酸(A＝CH₃；Saa，J.M.；J.Org.Chem.57，589-594，1992)或者原甲酸三烷基酯(A＝H；Org.Prep.Proced.Int.，22，613，1990))使邻氨基酚成环制备。

(4)引入膦酸酯部分

可以采用不同的方法(如烷基化和亲核置换反应)制备式4化合物(其中X²＝CH₂O，R′＝烷基)。一般而言，可以采用适当的碱(如NaH)在极性非质子溶剂(如DMF，DMSO)中处理其中M’＝OH的式5化合物，随后用适当的亲电试剂(优选含有膦酸酯部分，如碘甲基膦酸二乙基酯、三氟甲基磺酰基(sulphono)甲基膦酸二乙基酯、对-甲基苯磺酰基甲基膦酸二乙基酯)使产生的酚阴离子烷基化。该烷基化方法也适用于存在酚部分的式5化合物的前体化合物，可以用含有膦酸部分的化合物使其烷基化。或者，也可以由式5化合物的前体化合物(其中卤代、优选为氟代或氯代存在于硝基的邻位)的亲核置换反应制备式4化合物。例如，通过用NaOCH₂P(O)(OEt)₂在DMF中处理2-氯-1-硝基苯衍生物，可以制备式4化合物(其中X²＝CH₂O，R′＝Et)。同样，也可以制备其中X²＝-烷基-S-或-烷基-N-的式4化合物。

(5)苯胺衍生物的合成

人们已经报道了多种用于苯胺衍生物合成的方法，这些方法可以用于有用的中间体的合成，然后由这些中间体得到式X化合物。例如，通过过渡金属催化的反应(Kasibhatla，S.R.，等的WO 98/39343及其中引用的参考文献)，可以向苯环引入各种链烯基或芳基；通过还原反应，可以由相应的硝基衍生物制备苯胺(如在10％Pd/C存在下进行氢化反应，或者在HCl中采用SnCl₂进行还原反应(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984))。

第3部分

式VII化合物的合成

本发明的化合物的合成一般包括下面流程中所示的通用步骤中的部分步骤或全部步骤：(a)膦酸部分(1a或1b)与芳基或杂芳基部分(分别为2a或2b)的偶合；(b)需要时，对偶合分子进行改性；(c)膦酸二酯部分(3)的去保护，得到膦酸(4)，和(d)制备膦酸酯前体。

(a)膦酸酯部分(1)与芳基部分(2)的偶合

如果可能的话，本发明公开的化合物最好是通过使膦酸酯部分与芳基或杂芳基环部分偶合的合成途径制备。

过渡金属催化的偶合反应如Stille和Suzuki反应特别适合于式VII化合物的合成(Farina等，Organic Reactions，Vol.50；Wiley，纽约，1997；Suzuki in Metal Catalyzed Cross Coupling Reactions；WileyVCH，1998，pp 49-97)。在钯催化的反应条件下，化合物1(其中B优选为Bu₃Sn)和化合物2(其中A为如碘代、溴代或三氟甲磺酸根)偶合，得到式3化合物，其中X⁴为如2，5-呋喃基。化合物1(其中B优选为碘代)和化合物2(其中A＝B(OH)₂或Bu₃Sn)进行相同类型的偶合反应，也可以得到式3化合物，其中X⁴为如2，5-呋喃基。

为取代的芳基和杂芳基化合物的反应物2可以由商业获得，或者可以采用已知的方法容易地合成。偶合试剂1也可以采用公知的化学方法制备。例如，当X⁴为2，5-呋喃基时，偶合试剂1可以采用有机锂方法由呋喃制备。采用已知的方法对呋喃进行锂化(如n-BuLi/TMEDA，Gschwend Org.React.1979，26：1)、随后加入磷酸化试剂(如ClPO₃R₂)，得到2-二烷基膦酰基-呋喃(如2-二乙基膦酰基呋喃)。其他的2，5-二取代的呋喃的构建可以通过加入2-二烷基膦酰基呋喃(如2-二乙基膦酰基呋喃)和适当的碱(如LDA)进行锂化、随后用亲电试剂(如三丁基氯化锡、三异丙基硼酸酯或碘)捕获产生的阴离子来完成，由此得到5-官能化的-2-二烷基膦酰基呋喃(如分别为5-三丁基锡烷基-2-二乙基膦酰基呋喃，2-二乙基膦酰基呋喃-5-硼酸和5-碘代-2-二乙基膦酰基呋喃)。

可以理解，上述用于合成呋喃衍生物的方法可以直接用于或者对其进行部分改进再用于合成各种其他有用的中间体，如膦酸芳基酯(如膦酸噻吩基酯、膦酸苯基酯或膦酸吡啶基酯)。

已知的酰胺键形成反应也可以用于使膦酸二酯原料1与芳基或杂芳基环中间体2偶合，从而得到其中X⁴为烷氨基羰基或烷基羰基氨基的式VII化合物。例如，使芳基羧酸(优选具有氨基甲基膦酸二乙基酯部分)偶合，可以得到式VII化合物，其中引自中间体2的环部分为芳基，X⁴为-CH₂NHC(O)-。同样，在该方法中，烷氨基烷基膦酸二乙基酯发生置换反应可以产生其中X⁴为-R’C(R”)N(R)C(O)-的化合物。此外，还可以如使芳基胺(优选具有二乙基膦酰基乙酸部分)发生偶合，得到式VII化合物，其中引自中间体2的环部分为芳基，X⁴为-CH₂C(O)NH-。根据该方法的扩展方法，可以制备X⁴为-R’C(R”)C(O)NR-的化合物。

已知的酯键形成反应也可以用于制备其中X⁴为烷基羧基或烷氧基羰基(如-CH₂C(O)O-或-CH₂OC(O)-)的式VII化合物。例如，当化合物2部分为羟基取代的芳基(如酚衍生物)时，可以在位阻胺(如三乙胺)存在下，用二乙基膦酰基乙酰氯将其酰化，得到其中X⁴为-CH₂C(O)O-的化合物。另外，可以使芳基-酰卤(如芳基-酰氯)与(羟烷基)膦酸二烷基酯(如(羟基)甲基膦酸二乙基酯)偶合，得到其中X⁴为-烷氧基羰基-(如-CH₂OC(O)-)的化合物。

已知的醚键形成反应也可以用于制备其中X⁴为亚烷基-O或亚烷基-O-亚烷基的式VII化合物。例如，用碘甲基膦酸二乙基酯或优选用三氟甲磺酸二乙基膦酰基甲基酯使酚的钠盐烷基化，得到其中X⁴为-亚烷基-O的式VII化合物。同样，用碘甲基膦酸二乙基酯或优选用三氟甲磺酸二乙基膦酰基甲基酯使芳基甲基醇的钠盐烷基化，可以得到其中X⁴为-亚烷基-O-亚烷基-的式VII化合物。或者，用氢化钠处理羟甲基膦酸二乙基酯并使产生的钠盐与卤代烷基芳基化合物反应，可以得到其中X⁴为-亚烷基-O-亚烷基-的式VII化合物。

对于其中X⁴为烷基的式VII化合物，可以采用其他普通的膦酸酯形成方法引入膦酸酯部分，如采用Michaelis-Arbuzov反应(Bhattacharya等，Chem.Rev.，1981，81：415)、Michaelis-Becker反应(Blackburn等，J.Organomet.Chem.，1988，348：55)以及磷与亲电试剂(如醛、酮、酰卤、亚胺及其他羰基衍生物)的加成反应制备。

如果可行并在某些情况下方便的话，也可以通过引入膦酸酯部分如二烷基膦酰基(比如二乙基膦酰基)，由芳基化合物(2b)来制备式3化合物。例如，通过对末端芳基炔进行锂化、接着使得到的阴离子与磷酰化试剂(如ClPO₃R₂)反应产生芳基炔基膦酸酯来制备其中X⁴为1，2-乙炔基的式VII化合物。所需的芳基炔可以采用常规的化学方法制备。例如，采用Sonogashira反应(Sonogashira in ComprehensiveOrganic Synthesis，Pergamon Press：New York，1991，Vol.3，pp521-549)，使芳基卤化物(如碘化物、溴化物)或三氟甲磺酸酯和三甲基甲硅烷基乙炔反应、随后对三甲基甲硅烷基去保护得到末端芳基炔制备芳基炔化合物。

(b)偶合分子的改性

可以采用各种方法对偶合分子3进行改性。芳基卤化物(J³-J⁷分别任选为如Br、I或O-三氟甲磺酸根)为有用的中间体，可以容易地通过下列反应转化为其他的取代基，如芳基、烯烃、烷基、炔、芳基胺和芳氧基，所述反应包括过渡金属催化的偶合反应，如Stille、Suzuki、Heck、Sonogashira以及其他反应(Farina等，OrganicReactions，Vol.50；Wiley，纽约，1997；Mitchell，Synthesis，1992，808；Suzuki in Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions；Wiley VCH，1998，pp 49-97；Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis；Academic Press：San Diego，1985；Sonogashira in ComprehensiveOrganic Synthesis，Pergamon Press：New York，1991，Vol.3，pp521-549，Buchwald J.Am.Chem.Soc.1999，121，4369-4378；Hartwig，J.Am.Chem.Soc.1999，121，3224-3225；Buchwald Acc.Chem.Res.1998，31，805)。

其中J³-J⁷分别任选为甲酰氨基的式VII化合物可以通过下面的方法制备：由相应的烷基羧酸酯通过采用各种胺进行氨解或者通过在标准的酰胺键形成反应条件下(如DIC/HOBt介导的酰胺键形成反应)使羧酸与胺反应。

其中J³-J⁷分别任选为羧酸酯的式VII化合物可以通过下面的方法制备：通过标准的酯化反应(如DIEA/DMF/烷基碘化物或EDCI，DMAP及醇)由相应的羧酸制备，或者通过过渡金属催化的羰基化反应由相应的芳基卤化物/三氟甲磺酸酯制备。

其中J³-J⁷分别任选为烷氨基烷基或芳基氨基烷基的式VII化合物可以通过标准的还原氨化反应(如芳基或烷基胺，TMOF，AcOH，DMSO，NaBH₄)由其相应的醛制备。

(c)膦酸酯或氨基磷酸酯的去保护

如第1部分所述，采用已知的磷酸酯和膦酸酯裂解条件，由膦酸酯可以制备式4化合物。

(d)膦酸酯或氨基磷酸酯前体的制备

可以在合成过程的不同阶段引入所述取代基前体。最常规的做法是由式4的磷酸制备所述前体，这是因为部分前体的不稳定性所致。最好是在合成阶段的早期引入所述前体，只要该前体能够耐受随后反应步骤中的反应条件即可。

双-氨基磷酸酯，其中两个Y均为氮、R¹为衍生自氨基酸的相同基团的式VII化合物，可以在加入碱(如N-甲基咪唑、4-N，N-二甲基氨基吡啶)或者不加入碱的情况下，通过使适当活化的膦酸酯(如二氯膦酸酯)与氨基酸酯(如丙氨酸乙基酯)偶合由式4化合物来制备。或者，如WO 95/07920或Mukaiyama，T等，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，8528所述，可以通过在吡啶中的三苯膦和2，2’-二吡啶基二硫化物存在下，使式4化合物与氨基酸酯(甘氨酸乙基酯)反应制备双-氨基磷酸酯。

混合的双-氨基膦酸酯，其中两个Y均为氮、R¹为不同的基团(其中一个R¹为衍生自氨基酸的基团、另一个R₁为衍生自氨基酸的基团或者为其他的基团(如烷基、芳基、芳烷基、胺))的式VII化合物也可以采用所述方法制备，但是使适当活化的膦酸酯(如二氯膦酸酯)与不同的胺(甘氨酸乙基酯和丙氨酸乙基酯)发生顺序加成反应。可以理解，采用适当的纯化技术如柱层析、MPLC或结晶方法，可以将混合的双-氨基磷酸酯与其他产物(如其中两个Y均为氮、R¹为相同的基团的式VII化合物)分离。或者，可以采用下面的方法制备混合双-氨基磷酸酯：通过上述的氯化方法，使适当的膦酸单酯(如苯基酯或苄基酯)与胺(如丙氨酸乙基酯或吗啉)偶合、随后在氨基磷酸酯键稳定的条件下(如适当的氢化条件)脱除膦酸酯(如苯基酯或苄基酯)，通过上述的氯化方法，使产生的单-氨基磷酸酯与第二种胺(如甘氨酸乙基酯)偶合，得到混合的双-氨基磷酸酯。磷酸单酯可以采用常规方法制备(如膦酸二酯的水解或者根据EP 481 214中所述的方法)。

单氨基磷酸酯，其中一个Y为O、另一个Y为N的式VII化合物也可以采用上述顺序加成方法制备。例如，用0.7-1当量的醇(如苯酚、苄醇、2，2，2-三氟乙醇)处理由式4化合物产生的二氯化产物，该反应优选在适当的碱(如Hunig碱，三乙胺)存在下进行。上述反应完成后，向反应物中加入2-10当量的胺(如丙氨酸乙基酯)，得到式VII化合物，其中一个Y为O，另一个Y为N。或者，对膦酸二酯(如膦酸二苯基酯)进行选择性水解(如采用氢氧化锂)也可以得到膦酸单酯(如膦酸单苯基酯)，然后通过上述混合双-氨基磷酸酯制备中所述的氯化方法使所述膦酸单酯与胺(如丙氨酸乙基酯)偶合。

在亲核置换反应条件下，用亲电试剂(如烷基卤化物、磺酸烷基酯等)使式4化合物烷基化，可以得到膦酸酯。例如，通过在适当的碱(如N，N’-二环己基-4-吗啉甲脒、Hunig碱等)存在下，采用适当的酰氧基烷基卤化物(如Cl，Br，I；Elhaddadi等，Phosphorus Sulfur，1990，54(1-4)：143；Hoffmann，Synthesis，1988，62)使式4化合物直接烷基化，可以合成式VII化合物，其中R¹为酰氧基烷基(Starrett，等，J.Med.Chem，1994，1857)。这些酰氧基烷基卤化物的羧酸根部分可以是(但不限于)乙酸根、丙酸根、2-甲基丙酸根、新戊酸根、苯甲酸根以及其他的羧酸根。适当时，在酰氧基烷基膦酸酯形成后可以进行进一步的改性，如硝基的还原。例如，可以在适当的还原条件下，将其中J³-J⁷分别任选为硝基的式5化合物转化为其中J³-J⁷分别任选为氨基的式5化合物(Dickson，等，J.Med.Chem.，1996，39：661；lyer，等，Tetrahedron Lett.，1989，30：7141；Srivastva，等，Bioorg.Chem.，1984，12：118)。其中R¹为环状碳酸根、内酯或2-苯并[c]呋喃酮基的式VII化合物也可以通过用适当的亲电试剂(如卤化物)直接使式4化合物烷基化来合成，该反应在适当的碱存在下进行(如NaH或二异丙基乙胺，Biller等，US 5,157,027；Serafinowska等，J.Med.Chem.1995，38：1372；Starrett等，J.Med.Chem.1994，37：1857；Martin等，J.Pharm.Sci.1987，76：180；Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，59：1853；EPO 0632048A1)。也可以用其他方法使式4化合物烷基化(如采用N，N-二甲甲酰胺二烷基缩醛作为烷基化试剂：Alexander，P等，Collect.Czech.Chem.Commun.，1994，59，1853)。

另外，还可以通过使相应的二氯膦酸酯与醇反应来合成这些膦酸酯前体(Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun.，1994，59：1853)。例如，使二氯膦酸酯在适当的碱(如吡啶、三乙胺等)存在下与适当的酚、芳烷基醇反应，得到式VII化合物，其中R¹为芳基(Khamnei等，J.Me d.Chem.，1996，39：4109；Serafinowska等，J.Med.Chem.，1995，38：1372；De Lombaert等，J.Med.Chem.，1994，37：498)或者为芳基烷基(Mitchell等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1992，38：2345)且Y为氧。在标准条件下，由二氯膦酸酯和2-羟乙基二硫化物也可以制备含有二硫化物的前体(Puech等，AntiviralRes.，1993，22：155)。适当时，可以将这些方法扩展用于制备其他类型的前体，如其中R¹为3-苯并[c]呋喃酮基、2-氧代-4，5-二脱氢-1，3-二氧戊环甲基或2-氧代四氢呋喃-5-基的式VII化合物。

采用氯化试剂(如亚硫酰氯：Starrett等，J.Med.Chem.，1994，1857，草酰氯：Stowell等，Tetrahedron Lett.，1990，31：3261，和五氯化磷：Quast等，Synthesis，1974，490)，由相应的磷酸可以制备式4化合物的二氯磷酸酯或一氯膦酸酯衍生物。或者，也可以由其相应的膦酸二甲硅烷基酯(Bhongle等，Synth.Commun.，1987，17：1071)或者膦酸二烷基酯(Still等，Tetrahedron Lett.，1983，24：4405；Patois等，Bull.Soc.Chim.Fr.，1993，130：485)制备二氯膦酸酯。

此外，如果可行的话，部分前体也可以采用Mitsunobu反应(Mitsunobu，Synthesis，1981，1；Campbell，J.Org.Chem.，1992，52：6331)以及其他的偶合反应(如采用碳二亚胺：Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun.，1994，59：1853；Casara等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1992，2：145；Ohashi等，Tetrahedron Lett.，1988，29：1189和采用苯并三唑氧基三(二甲基氨基)鏻盐：Campagne等，TetrahedronLett.，1993，34：6743)制备。在某些情况下，可以在合成过程的早期阶段引入R¹，只要该基团能够耐受随后的反应步骤即可。例如，使2-呋喃基取代的杂环金属化(如采用LDA)、随后用氯代膦酸二芳基酯捕获产生的阴离子，可以制备其中R¹为芳基的式VII化合物。

可以理解，式VII化合物可以为混合的膦酸酯(如苯基和苄基酯，或苯基和酰氧基烷基酯)，包括化学结合的混合酯如苯基和苄基结合的前体，参见Meier，等在Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7：99中的报道。

通过使相应的二氯膦酸酯与取代的1，3-丙二醇、1，3-羟基丙胺或1，3-丙二胺反应，可以合成取代的环状丙基膦酸酯或氨基磷酸酯。用于制备例如取代的1，3-丙二醇的方法将在下面讨论。

1，3-丙二醇、1，3-羟基丙胺或1，3-丙二胺的合成

各种合成方法可以用于制备多种类型的1，3-丙二醇：(i)1-取代的，(ii)2-取代的，(iii)1，2-或者1，3-成环的1，3-丙二醇，(iv)1，3-羟基丙胺和1，3-丙二胺。已在上面对用于这些化合物制备的通用方法进行了讨论。

手性取代的1，3-羟基胺和1，3-二胺的合成

通过使3-氯苯基乙基酮进行CBS对映有择催化反应、随后用卤代基因置换制备所需的仲胺或伯胺来合成对映异构纯的3-芳基-3-羟基丙-1-胺(Corey等，Tetrahedron Lett.，1989，30，5207)。使手性纯的烯烃和芳基醛的取代的硝酮进行1，3-偶极加成、随后还原产生的异噁唑烷，可以获得手性3-芳基-3-氨基丙-1-醇型前体(Koizumi等，J.Org.Chem.，1982，47，4005)。通过手性膦钯复合物对映选择性形成δ-氨基醇，也可以在1，3-极性加成(polar additions)中手性诱导形成取代的异噁唑烷(Hori等，J.Org.Chem.，1999，64，5017)。或者，可以采用所需的胺使相应的手性环氧醇选择性开环获得旋光纯的I-芳基取代的氨基醇(Canas等，Tetrahedron Lett.，1991，32，6931)。

已知数种方法可以用于1，3-二取代的氨基醇的非对映选择性合成。例如，在高非对映选择性条件下，用次氯酸处理(E)-N-肉桂基三氯代乙酰胺可以产生反式-二氢噁嗪，该化合物可以容易地水解为赤-β-氯-α-羟基-δ-苯基丙胺(Commercon等，Tetrahedron Lett.，1990，31，3871)。1，3-氨基醇的非对映选择性形成也可以通过使旋光纯的3-羟基酮还原氨化获得(Haddad等，Tetrahedron Lett.，1997，38，5981)。在另一种方法中，在高立体选择性条件下，通过选择性氢化物还原，将3-氨基酮转化为1，3-二取代的氨基醇(Barluenga等，J.Org Chem.，1992，57，1219)。

所有上述方法也可以用于制备相应的V-Z、V-W或V²-Z²成环的手性氨基醇。此外，通过前一部分所述的方法，由此类旋光纯的氨基醇也可以获得旋光纯的二胺。

第4部分

环状1，3-丙基酯(propanyl ester)前体药物裂解机制

在大鼠和人肝微粒体存在下，新鲜分离的大鼠肝细胞和细胞色素P450抑制剂可以快速裂解环状1，3-丙基酯前体药物。人们认为，同工酶细胞色素CYP3A4氧化反应，该反应是基于药物形成的ketoconozole抑制。细胞色素P450家族1和/或家族2的抑制剂似乎不抑制前体药物的裂解。此外，尽管这些特异性前体药物似乎可以被CYP3A4裂解，但是该类化合物中的其他前体药物可能是其他P450的底物。

尽管本发明的环状1，3-丙基酯不受上述机制的限制，但是通常来说，每种酯都含有易受线粒体氧化的基团或原子(如醇、苄型次甲基质子)，它们在水溶液中通过膦酸酯或氨基磷酸酯二酸的β-消除反应产生能够分解为母体化合物的中间体。

第1类前体药物可以容易地进行P450氧化反应，这是因为它们在酸性质子的邻位(偕位)的Z’＝羟基或羟基相应基团。D’为氢，因此使得可以进行消除反应得到酚。

第2类前体药物的V通常选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基。这类前体药物可以容易地在苄型次甲基质子(V基团连接的碳上的质子)上进行P450氧化。如果烯丙型质子为1-链烯基和1-炔基型的，那么其作用方式类似。如果要经历这种氧化机制，则必须在V的偕位存在氢。因为Z、W和W’不是位于这类前体药物的氧化位点，所以可以存在多种不同的取代基。一方面，Z可以为供电子基团，它可以降低芳基乙烯基酮的诱变性或毒性，该酮为这类前体药物氧化反应的副产物。因此，在此Z为-OR²、-SR²或-NR² ₂。

在这类前体药物中，V和W可以相互为顺式也可以为反式。

第2类的机制通常为环状1，3-丙基酯的氧化机制，其中V和Z通过另外的3-5个原子相连一起形成环状基团，任选含有1个杂原子，所述环状基团在与V相邻的Y的β和γ位与芳基稠合。

第3类包括这样的化合物，即其中Z²选自-CHR²OH、-CHR²OC(O)R³、-CHR²OC(S)R³、-CHR²OC(S)OR³、-CHR²OC(O)SR³、-CHR²OCO₂R³-SR²、-CHR²N₃、-CH₂芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR² ₂)OH、-CH(CαCR²)OH和-CH₂NH芳基。

第3类前体药物可以容易地进行P450氧化，这是因为它们在酸性质子的邻位(偕位)的Z²含有羟基或羟基相应基团(如-CHR²OC(O)R³、-CHR²N₃)。Z²基团可以容易地经历P450氧化反应，因为它们具有苄型次甲基质子或相应基团(如-CH₂芳基、-CH(CH＝CR² ₂)OH)。人们认为，当Z²为-SR²时，它可以氧化为亚砜或砜，这有助于β-消除步骤。当Z²为-CH₂NH芳基时，与氮相邻的碳被氧化为半缩醛胺，该化合物水解为醛(-C(O)H)，如第3类中所示。因为V²、W²和W”不是位于这类前体药物的氧化位点，所以可以存在多种不同的V²、W²和W”取代基。

上述描述的第3类机制通常为环状1，3-丙基酯的氧化机制，其中V²和Z²通过另外的3-5个原子相连形成含有5-7个原子、任选含有1个杂原子的环状基因，可以被羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述取代基连接于距离两个Y基团3个原子的碳上，所述Y基团连接于磷上。这类前体药物经历P450氧化反应，并以与上述第3类的机制类似的机制被氧化。W’和W基团的范围较广。

裂解机制可能以下列方式进行。这些机制的证据可以通过分析裂解的副产物表明。其中Y为-O-的第1类前体药物产生酚，而其中Y为-O-的第2类前体药物产生苯基乙烯基酮。

其中Y为氮、而不是氧的环状氨基磷酸酯可以作为前体药物，因为这些氨基磷酸酯中间体经由类似的机制可以产生膦酸酯中间体或氨基磷酸酯中间体。然后，所述氨基磷酸酯(-P(O)(NH₂)O^-)可以转化为膦酸酯(-PO₃ ^2-)。

实施例

除特别指明外，在本申请(包括实施例中)中提及的所有化合物和试剂一般均得自Aldrich Chemical Company；Milwaukee，WI。

第1部分

实施例1

制备5-二乙基膦酰基-2-呋喃甲醛(1)

步骤A.于-78℃，用nBuLi(1mmol)处理2-糠醛缩二乙醇(2-furaldehyde diethyl acetal)(1mmol)的THF(四氢呋喃)溶液。1小时后，加入氯代磷酸二乙酯(1.2mmol)，将反应物搅拌40分钟。萃取并蒸发后，得到棕色油状物。

步骤B.于90℃，用80％乙酸处理得到的棕色油状物。萃取并层析后，得到为澄清黄色油状物的化合物1。或者根据下面所述方法，由呋喃制备该醛。

步骤C.于-78℃，用TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)(1mmol)和nBuLi(2mmol)处理呋喃(1mmol)的乙醚溶液0.5小时。向反应混合物中加入氯代磷酸二乙酯(1.2mmol)，再搅拌1小时。萃取并蒸馏后，得到2-呋喃膦酸二乙酯，为澄清油状物。

步骤D.于-78℃，用LDA(1.12mmol，N，N-二异丙基氨化锂)处理2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)的THF溶液20分钟。加入甲酸甲酯(1.5mmol)，将反应物搅拌1小时。萃取并层析后，得到为澄清黄色油状物的化合物1。优选根据下述方法，由2-糠醛制备该醛。

步骤E.回流将2-糠醛(1mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(1mmol)的甲苯溶液，同时通过迪安-斯达克榻分水器收集产生的水。2小时后，真空去除溶剂，蒸馏残留物，得到为澄清无色油状物的呋喃-2-(N，N’-二甲基咪唑烷)。bp 59-61℃(3mmHg)。

步骤F.于-40至-48℃，用nBuLi(1.3mmol)处理呋喃-2-(N，N’-二甲基咪唑烷)(1mmol)和TMEDA(1mmol)的THF溶液。于0℃搅拌该反应物1.5小时，然后冷却至-55℃，用氯代膦酸二乙酯(1.1mmol)的THF溶液处理。于25℃搅拌12小时后，蒸发反应混合物，萃取后得到为棕色油状物的5-二乙基膦酰基呋喃-2-(N，N’-二甲基咪唑烷)。

步骤G.用浓硫酸处理5-二乙基膦酰基呋喃-2-(N，N’-二甲基-咪唑烷)(1mmol)的水溶液至pH＝1。萃取并层析后，得到化合物1，为澄清黄色油状物。

实施例2

制备5-二乙基膦酰基-2-[(1-氧代)烷基]呋喃和6-二乙基膦酰基-2[(1-氧代)烷基]吡啶

步骤A.于56℃，将呋喃(1.3mmol)的甲苯溶液用4-甲基戊酸(1mmol)、三氟乙酸酐(1.2mmol)和三氟化硼醚合物(0.1mmol)处理3.5小时。用碳酸氢钠水溶液(1.9mmol)骤冷反应混合物，通过硅藻土垫过滤。萃取、蒸发并蒸馏后，得到2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃，为棕色油状物(bp 65-77℃，0.1mm Hg)。

步骤B.于回流下，将2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)的苯溶液用乙二醇(2.1mmol)和p-甲苯磺酸(0.05mmol)处理60h，同时通过迪安-斯达克榻分水器去除水。加入原甲酸三乙酯(0.6mmol)，于回流下将产生的混合物再搅拌1小时。萃取并蒸发后，得到2-(2-呋喃基)-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊环，为橙色液体。

步骤C.于-45℃，将2-(2-呋喃基)-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊环(1mmol)的THF溶液用TMEDA(1mmol)和nBuLi(1.1mmol)处理，于-5至0℃搅拌产生的反应混合物1小时。将产生的反应混合物冷却至-45℃，于-45℃下通过导管加入氯代磷酸二乙酯的THF溶液中。用1.25小时，使反应混合物逐渐温热至室温。萃取并蒸发后，得到2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-2-[(3-甲基)丁基]-，3-二氧戊环，为深色油状物。

步骤D.于60℃，用1N盐酸(0.2mmol)将2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊环(1mmol)的甲醇溶液处理18小时。萃取并蒸馏后，得到5-二乙基膦酰基-2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(2.1)，为淡橙色油状物(bp 152-156℃，0.1mm Hg)。

根据该方法，制备下列化合物：

(2.2)5-二乙基膦酰基-2-乙酰基呋喃：bp 125-136℃，0.1mm Hg。

(2.3)5-二乙基膦酰基-2-[(1-氧代)丁基]呋喃：bp 130-145℃，0.08mm Hg。

另外，这些化合物也可以采用下面的方法制备：

步骤E.于回流下，将2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol，根据步骤A制备)的苯溶液用N，N-二甲基肼(2.1mmol)和三氟乙酸(0.05mmol)处理6小时。萃取并蒸发后，得到2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃N，N-二甲基腙，为棕色液体。

步骤F.使2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃N，N-二甲基腙经历步骤C的反应，得到2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]-5-二乙基膦酰基呋喃N，N-二甲基腙，为棕色液体，然后将其用氯化铜(II)(1.1当量)的乙醇-水溶液在25℃下处理6小时。萃取并蒸馏后，得到化合物2.1，为淡橙色油状物。

采用下列方法，制备某些5-二乙基膦酰基-2-[(1-氧代)烷基]呋喃化合物：

步骤G.于25℃下，用三氟化硼醚合物(0.1mmol)处理化合物1(1mmol)和1，3-丙二硫醇(11mmol)的氯仿溶液24小时。蒸发并层析后，得到2-(2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)-1，3-二噻烷，为淡黄色油状物。

将2-(2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)-1，3-二噻烷(1mmol)的THF溶液冷却至-78℃，并用nBuLi(1.2mmol)处理。1h后，于-78℃下，用环丙烷甲基溴处理反应混合物，于-78℃再搅拌反应物1小时。萃取并层析后，得到2-(2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)-2-环丙烷甲基-1，3-二噻烷，为油状物。

于25℃，将2-(2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)-2-环丙烷甲基-1，3-二噻烷(1mmol)的乙腈-水溶液用[双(三氟乙酰氧基)碘代]苯(2mmol)处理24小时，萃取并层析后，得到5-二乙基膦酰基-2-(2-环丙基乙酰基)呋喃，为淡橙色油状物。

根据该方法制备下列化合物：

(2.4)5-二乙基膦酰基-2-(2-乙氧基羰基乙酰基)呋喃

(2.5)5-二乙基膦酰基-2-(2-甲硫基乙酰基)呋喃

(2.6)6-二乙基膦酰基-2-乙酰基吡啶

实施例3

制备4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑、4-[2-(6-膦酰基)吡啶基]噻唑和4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]硒唑

步骤A.于回流下，用溴化铜(II)(2.2mmol)处理化合物2.1(1mmol)的乙醇溶液3小时。过滤冷却的反应混合物，将滤液蒸发至干。经层析纯化产生深色油状物，得到5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴代-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃，为橙色油状物。

步骤B.于回流下，将5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴代-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)和硫脲(2mmol)的乙醇溶液加热2小时。蒸发冷却的反应混合物至干，将产生的黄色泡沫状物悬浮于饱和的碳酸氢钠和水(pH＝8)中。过滤收集产生的黄色固体，得到2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。

步骤C.于25℃，将2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)-呋喃基]噻唑(1mmol)的二氯甲烷溶液用溴代三甲基硅烷(10mmol)处理8小时。将反应混合物蒸发至干，将残留物悬浮于水中。过滤收集产生的固体，得到2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(3.1)，为灰白色固体。mp＞250℃。C₁₁H₁₅N²O₄PS+1.25HBr计算值：C：32.75；H：4.06；N：6.94。实测值：C：32.39；H：4.33；N：7.18。

根据上述方法或者在某些情况下采用常规化学方法对这些方法进行改进，制备下列化合物：

(3.2)2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₂H₁₆NO₄PS+HBr+0.1CH₂Cl₂计算值：C：37.20；H：4.44；N：3.58。实测值：C：37.24；H：4.56；N：3.30。

(3.3)4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₇H₆NO₄PS+0.65HBr计算值：C：29.63；H：2.36；N：4.94。实测值：C：29.92；H：2.66；N：4.57。

(3.4)2-甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 235-236℃。C₈H₈NO₄PS+0.25H₂O计算值：C：38.48；H：3.43；N：5.61。实测值：C：38.68；H：3.33；N：5.36。

(3.5)2-苯基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₇H₁₈NO₄PS+HBr计算值：C：45.96；H：4.31；N：3.15。实测值：C：45.56；H：4.26；N：2.76。

(3.6)2-异丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 194-197℃。C₁₀H₁₂NO₄PS计算值：C：43.96；H：4.43；N：5.13。实测值：C：43.70；H：4.35；N：4.75。

(3.7)5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 164-166℃。计算值C₁₁H₁₄NO₄PS：C：45.99；H：4.91；N：4.88。实测值：C：45.63；H：5.01；N：4.73。

(3.8)2-氨基硫代羰基4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 189-191℃。计算值C₈H₇N₂O₄PS₂：C：33.10；H：2.43；N：9.65。实测值：C：33.14；H：2.50；N：9.32。

(3.9)2-(1-哌啶基)-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₆H₂₃N₂O₄PS+1.3HBr计算值：C：40.41；H：5.15；N：5.89。实测值：C：40.46；H：5.36；N：5.53。

(3.10)2-(2-噻吩基)-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₅H₁₆NO₄PS₂+0.75H₂O计算值：C：47.05；H：4.61；N：3.66。实测值：C：47.39；H：4.36；N：3.28。

(3.11)2-(3-吡啶基)-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₆H₁₇N₂O₄PS+3.75HBr计算值：C：28.78；H：3.13；N：4.20。实测值：C：28.73；H：2.73；N：4.53。

(3.12)2-乙酰氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp179-181℃。C₁₃H₁₇N₂O₅PS+0.25H₂O计算值：C：44.76；H：5.06；N：8.03。实测值：C：44.73；H：5.07；N：7.89。

(3.13)2-氨基4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₇H₇N₂O₄PS计算值：C：34.15；H：2.87；N：11.38。实测值：C：33.88；H：2.83；N：11.17。

(3.14)2-甲基氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 202-205℃。C₁₂H₁₇N₂O₄PS+0.5H₂O计算值：C：44.30；H：5.58；N：8.60。实测值：C：44.67；H：5.27；N：8.43。

(3.15)2-(N-氨基-N-甲基)氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 179-181℃。C₁₂H₁₈N₃O₄PS+1.25HBr计算值：C：33.33；H：4.49；N：9.72。实测值：C：33.46；H：4.81；N：9.72。

(3.16)2-氨基-5-甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 200-220℃。C₈H₉N₂O₄PS+0.65HBr计算值：C：30.72；H：3.11；N：8.96。实测值：C：30.86；H：3.33；N：8.85。

(3.17)2，5-二甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 195℃(分解)。C₉H₁₀NO₄PS+0.7HBr计算值：C：34.22；H：3.41；N：4.43。实测值：C：34.06；H：3.54；N：4.12。

(3.18)2-氨基硫代羰基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₂H₁₅N₂O₄PS₂+0.1HBr+0.3EtOAc计算值：C：41.62；H：4.63；N：7.35。实测值：C：41.72；H：4.30；N：7.17。

(3.19)2-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 163-165℃。C₁₀H₁₀NO₆PS+0.5H₂O计算值：C：38.47；H：3.55；N：4.49。实测值：C：38.35；H：3.30；N：4.42。

(3.20)2-氨基-5-异丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₀H₁₃N₂O₄PS+1HBr：C：32.53计算值；H：3.82；N：7.59。实测值：C：32.90；H：3.78；N：7.65。

(3.21)2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp＞250℃。C₉H₁₁N₂O₄PS计算值：C：39.42；H：4.04；N：10.22。实测值：C：39.02；H：4.15；N：9.92。

(3.22)2-氰基甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 204-206℃。C₉H₇N₂O₄PS计算值：C：40.01；H：2.61；N：10.37。实测值：C：39.69；H：2.64；N：10.03。

(3.23)2-氨基硫代羰基氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 177-182℃。C₁₂H₁₆N₃O₄PS₂+0.2己烷+0.3HBr计算值：C：39.35；H：4.78；N：10.43。实测值：C：39.61；H：4.48；N：10.24。

(3.24)2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 235-237℃。C₁₀H₁₃N₂O₄PS+0.3H₂O计算值：C：40.90；H：4.67；N：9.54。实测值：C：40.91；H：4.44；N：9.37。

(3.25)2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp248-250℃。C₁₀H₁₁N₂O₆PS+0.1HBr计算值：C：36.81；H：3.43；N：8.58。实测值：C：36.99；H：3.35；N：8.84。

(3.26)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 181-184℃。C₈H₉N₂O₄PS₂+0.4H₂O计算值：C：32.08；H：3.30；N：9.35。实测值：C：32.09；H：3.31；N：9.15。

(3.27)2-氨基-5-环丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₀H₁₁N₂O₄PS+1H₂O+0.75HBr计算值：C：32.91；H：3.80；N：7.68。实测值：C：33.10；H：3.80；N：7.34。

(3.28)2-氨基-5-甲亚磺酰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp＞250℃。C₈H₉N₂O₅PS₂+0.35NaCl计算值：C：29.23；H：2.76；N：8.52。实测值：C：29.37；H：2.52；N：8.44。

(3.29)2-氨基-5-苄基氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₅H₁₃N₂O₆PS+0.2H₂O计算值：C：46.93；H：3.52；N：7.30。实测值：C：46.64；H：3.18；N：7.20。

(3.30)2-氨基-5-环丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₁H₁₃N₂O₄PS+0.15HBr+0.15H₂O计算值：C：41.93；H：4.30；N：8.89。实测值：C：42.18；H：4.49；N：8.53。

(3.31)2-氨基-5-环丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑氢溴酸盐。C₁₀H₁₁N₂O₄PSBr+0.73HBr+0.15MeOH+0.5H₂O计算值：C：33.95；H：3.74；N：7.80；S：8.93；Br：16.24。实测值：C：33.72；H：3.79；N：7.65；S：9.26；Br：16.03。

(3.32)2-氨基-5-[(N，N-二甲基)氨基甲基]-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑二氢溴酸盐。计算值C₁₀H₁₆N₃O₄Br₂PS+0.8CH₂Cl₂：C：24.34；H：3.33；N：7.88。实测值：C：24.23；H：3.35；N：7.64。

(3.33)2-氨基-5-甲氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。Mp 227℃(分解)。C₉H₉N₂O₆PS+0.1H₂O+0.2HBr计算值：C：33.55；H：2.94；N：8.69。实测值：C：33.46；H：3.02；N：8.49。

(3.34)2-氨基-5-乙基硫代羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。Mp245℃(分解)。C₁₀H₁₁N₂O₅PS₂计算值：C：35.93；H：3.32；N：8.38。实测值：C：35.98；H：3.13；N：8.17。

(3.35)2-氨基-5-丙基氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。Mp245℃(分解)。C₁₁H₁₃N₂O₆PS计算值：C：39.76；H：3.94；N：8.43。实测值：C：39.77；H：3.72；N：8.19。

(3.36)2-氨基-5-苄基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₄H₁₃N₂O₄PS+H₂O计算值：C：47.46；H：4.27；N：7.91。实测值：C：47.24；H：4.08；N：7.85。

(3.37)2-氨基-5-[(N，N-二乙基)氨基甲基]-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑二氢溴酸盐。C₁₂H₂ON₃O₄Br₂PS+0.1HBr+1.4MeOH计算值：C：29.47；H：4.74；N：7.69。实测值：C：29.41；H：4.60；N：7.32。

(3.38)2-氨基-5-[(N，N-二甲基)氨基甲酰基]-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₀H₁₂N₃O₅PS+1.3HBr+1.0H₂O+0.3丙酮计算值：C：2859；H：3.76；N：9.18。实测值：C：28.40；H：3.88；N：9.01。

(3.39)2-氨基-5-羧基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₈H₇N₂O₆PS+0.2HBr+0.1H₂O计算值：C：31.18；H：2.42；N：9.09。实测值：C：31.11；H：2.42；N：8.83。

(3.40)2-氨基-5-异丙基氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。Mp240℃(分解)。C₁₁H₁₃N₂O₆PS计算值：C：39.76；H：3.94；N：8。43。实测值：C：39.42；H：3.67；N：8.09。

(3.41)2-甲基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₀H₁₂O₄PNS+0.75HBr+0.35H₂O计算值：C：36.02；H：4.13；N：4.06。实测值：C：36.34；H：3.86；N：3.69。

(3.42)2-甲基-5-环丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₁H₁₂NO₄PS+0.3HBr+05CHCl₃计算值：C：37.41；H：3.49；N：3.79。实测值：C：37.61；H：3.29；N：3.41。

(3.43)2-甲基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₁H₁₂NO₆PS计算值：C：41.64；H：3.81；N：4.40。实测值：C：41.61；H：3.78；N：4.39。

(3.44)2-[(N-乙酰基)氨基]-5-甲氧基甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₁H₁₃N₂O₆PS+0.15HBr计算值：C：38.36；H：3.85；N：8.13。实测值：C：38.74；H：3.44；N：8.13。

(3.45)2-氨基-5-(4-吗啉基)甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑二氢溴酸盐。C₁₂H₁₈Br₂N₃O₅PS+0.25HBr计算值：C：27.33；H：3.49；N：7.97。实测值：C：27.55；H：3.75；N：7.62。

(3.46)2-氨基-5-环丙基甲氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。Mp 238℃(分解)。C₁₂H₁₃N₂O₆PS计算值：C：41.86；H：3.81；N：8.14。实测值：C：41.69；H：3.70；N：8.01。

(3.47)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑N，N-二环己基铵盐。Mp＞250℃。C₈H₉N₂O₄PS₂+1.15C₁₂H₂₃N计算值：C：52.28；H：7.13；N：8.81。实测值：C：52.12；H：7.17；N：8.81。

(3.48)2-[(N-丹酰基)氨基]-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₂₃H₂₆N₃O₆PS₂+0.5HBr计算值：C：47.96；H：4.64；N：7.29。实测值：C：48.23；H：4.67；N：7.22。

(3.49)2-氨基-5-(2，2，2-三氟代乙基)-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₉H₈N₂F₃O₄PS计算值：C：32.94，H：2.46，N：8.54。实测值：C：3257，H：2.64，N：8.14。

(3.50)2-甲基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₉H₁₀NO₄PS₂计算值：C：37.11；H：3.46；N：4.81。实测值：C：36.72；H：3.23；N：4.60。

(3.51)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑铵盐。C₈H₁₂N₃O₄PS₂计算值：C：31.07；H：3.91；N：13.59。实测值：C：31.28；H：3.75；N：13.60。

(3.52)2-氰基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₀H₉N₂O₄PS计算值：C：42.26；H：3.19；N：9.86。实测值：C：41.96；H：2.95；N：9.76。

(3.53)2-氨基-5-羟基甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₈H₉N₂O₅PS计算值：C：34.79；H：3.28；N：10.14。实测值：C：34.57；H：3.00；N：10.04。

(3.54)2-氰基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₂H₁₃N₂O₄SP+0.09HBr计算值：C：46.15；H：4.20；N：8.97。实测值：C：44.81；H：3.91；N：8.51。

(355)2-氨基-5-异丙基硫代-4-[2-(5-磷酰基)呋喃基]噻唑氢溴酸盐。C₁₀H₁₄BrN₂O₄PS₂计算值：C：29.94；H：3.52；N：6.98。实测值：C：30.10；H：3.20；N：6.70。

(3.56)2-氨基-5-苯基硫代-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₃H₁₁N₂O₄PS₂计算值：C：44.07；H：3.13；N：.91。实测值：C：43.83；H：3.07；N：7.74。

(3.57)2-氨基-5-叔丁基硫代-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₁H₁₅N₂O₄PS₂+0.6CH₂C1₂计算值：C：36.16；H：4.24；N：7.27。实测值：C：36.39；H：3.86；N：7.21。

(3.58)2-氨基-5-丙基硫代-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑氢溴酸盐。C₁₀H₁₄BrN₂O₄PS₂计算值：C：29.94；H：3.52；N：6.98。实测值：C：29.58；H：3.50；N：6.84。

(3.59)2-氨基-5-乙基硫代-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₉H₁₁N₂O₄PS₂+0.25HBr计算值：C：33.11；H：3.47；N：8.58。实测值：C：33.30；H：3.42；N：8.60。

(3.60)2-[(N-叔丁基氧基羰基)氨基]-5-甲氧基甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₄H₁₉N₂O₇PS计算值：C：43.08；H：4.91；N：7.18。实测值：C：42.69；H：4.58；N：7.39。

(3.61)2-羟基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₇H₆NO₅PS计算值：C：34.02；H：2.45；N：5.67。实测值：C：33.69；H：2.42；N：5.39。

(3.62)2-羟基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₉H₁₀NO₅PS计算值：C：39.28；H：3.66；N：5.09。实测值：C：39.04；H：3.44；N：4.93。

(3.63)2-羟基-5-异丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₀H₁₂NO₅PS+0.1HBr计算值：C：40.39；H：4.10；N：4.71。实测值：C：40.44；H：4.11；N：4.68。

(3.64)2-羟基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₁H₁₄NO₅PS计算值：C：43.57；H：4.65；N：4.62。实测值：C：43.45；H：4.66；N：4.46。

(3.65)5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₀H₁₀NO₆PS计算值：C：39.61；H：3.32；N：4.62。实测值：C：39.60；H：3.24；N：4.47。

(3.66)2-氨基-5-乙烯基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₉H₉N₂O₄PS+0.28HCl计算值：C：37.66；H：3.26；N：9.46。实测值：C：37.96；H：3.37；N：9.10。

(3.67)2-氨基-4-[2-(6-膦酰基)吡啶基]噻唑氢溴酸盐

(3.68)2-甲硫基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₂H₁₆NO₄PS₂计算值：C：43.24；H：4.84；N：4.20。实测值：C：43.55；H：4.63；N：4.46。

(3.69)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(3-膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₁H₁₅N₂O₄PS+0.1H₂O计算值：C：43.45；H：5.04；N：9.21。实测值：C：43.68；H：5.38；N：8.98。

(3.70)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]硒唑。C₁₁H₁₅N₂O₄PSe+0.14HBr+0.6EtOAc计算值：C：38.93；H：4.86；N：6.78。实测值：C：39.18；H：4.53；N：6.61。

(3.71)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]硒唑。C₈H₉N₂O₄PSSe+0.7HBr+0.2EtOAc计算值：C：25.57；H：2.75；N：6.78。实测值：C：25.46；H：2.49；N：6.74。

(3.72)2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]硒唑。C₉H₁₁N₂O₄PSe+HBr计算值：C：26.89；H：3.01；N：6.97。实测值：C：26.60；H：3.16；N：6.81.

实施例4

制备各种2-和5-取代的4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑

步骤A.于100℃、氮气环境下，用三丁基(乙烯基)锡(5mmol)和双(三苯膦)二氯化钯(0.05mmol)处理2-溴代-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)-呋喃基]噻唑(1mmol，通过于0℃用溴化铜(II)(1.2mmol)和异戊基腈(1.2mmol)处理2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)-呋喃基]噻唑(在实施例3步骤B中制备)(1mmol)的乙腈溶液1h、随后经萃取和层析得到棕色固体制备)。5h后，蒸发冷却的反应混合物，残留物经层析，得到为黄色固体的2-乙烯基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。

步骤B.使2-乙烯基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑经历实施例3步骤C，得到为黄色固体的2-乙烯基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)-呋喃基]噻唑(4.1)。C₁₃H₁₆NO₄PS+1HBr+0.1H₂O计算值：C：39.43；H：4.38；N：3.54。实测值：C：39.18；H：4.38；N：3.56。

该方法也可以用于由相应的卤化物制备各种5-取代的4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。

步骤C.采用2-三丁基锡烷基呋喃作为另一种偶合组分，使2-氨基-5-溴代-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑经历步骤A，得到2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。

步骤D.使2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑经历实施例3步骤C，得到2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(4.2)。mp 190-210℃。C₁₁H₉N₂O₅PS+0.25HBr计算值：C：39.74；H：2.80；N：8.43。实测值：C：39.83；H：2.92；N：8.46。

根据该方法制备下列化合物：

(4.3)2-氨基-5-(2-噻吩基)-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。C₁₁H₉N₂O₄PS₂+0.3EtOAc+0.11HBr计算值：C：40.77；H：3.40；N：7.79。实测值：C：40.87；H：3.04；N：7.45。

实施例5

制备4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑和4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑

步骤A.于回流下，用脲(10mmol)处理5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴代-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)的t-BuOH溶液72小时。过滤、蒸发并层析后，得到2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噁唑和2-羟基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑。

步骤B.2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噁唑经历实施例3步骤C，得到2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑(5.1)。mp 250℃(分解)。C₁₁H₁₅N₂O₅P计算值：C：46.16；H：528；N：9.79。实测值：C：45.80；H：5.15；N：9.55。

步骤C.2-羟基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑经历实施例3步骤C，得到2-羟基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑(5.14)。mp 205℃(分解)。C₁₁H₁₅N₂O₅P计算值：C：46.16；H：5.28；N：9.79。实测值：C：45.80；H：4.90；N：9.73。

或者，根据下列方法制备4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑和4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑：

步骤D.于100℃，用乙酸钠(2mmol)和乙酸铵(2mmol)将5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴代-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)的乙酸溶液处理4小时。蒸发并层析后，得到2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-噁唑、2-甲基-4-异丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噁唑和2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑。

步骤E.使2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噁唑、2-甲基-4-异丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噁唑和2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑经历实施例3步骤C，得到下列化合物：

(5.18)2-甲基-4-异丁基-5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑氢溴酸盐。mp＞230℃；C₁₂H₁₇BrNO₅P+0.4H₂O计算值：C：38.60；H：4.81；N：3.75。实测值：C：38.29；H：4.61；N：3.67。

(5.19)2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑氢溴酸盐。C₁₂H₁₇BrNO₅P计算值：C：39.36；H：4.68；N：3.83。实测值：C：39.33；H：4.56；N：3.85。

(5.21)2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑氢溴酸盐。

C₁₂H₁₈BrN₂O₄P+0.2NH₄Br计算值：C：37.46；H：4.93；N：8.01。实测值：C：37.12；H：5.11；N：8.28。

或者，根据下面的方法制备4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑：

步骤F.于80℃，将5-二乙基膦酰基-2-(溴代乙酰基)呋喃(1mmol)的乙醇溶液用三氟乙脒(2mmol)处理4小时。蒸发并层析后，得到2-三氟甲基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑，为油状物。

步骤G.2-三氟甲基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑经历实施例3步骤C，得到2-三氟甲基-4-[2-(5-膦酰基)-呋喃基]咪唑(5.22)。mp188℃(dec.)；C₈H₆F₃N₂O₄P+0.5HBr计算值：C：29.79；H：2.03；N：8.68。实测值：C：29.93；H：2.27；N：8.30。

或者，根据下面的方法制备4，5-二甲基-1-异丁基-2-[2-(5-膦酰基)呋响基]-咪唑：

步骤H.于100℃，将5-二乙基膦酰基-2-糠醛(1mmol)、乙酸铵(1.4mmol)、3，4-丁二酮(3mmol)和异丁胺(3mmol)的冰乙酸溶液加热24小时。蒸发并层析后，得到4，5-二甲基-1-异丁基-2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑，为黄色固体。

步骤1.4，5-二甲基-1-异丁基-2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-咪唑经历实施例3步骤C，得到4，5-二甲基-1-异丁基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑(5.23)；C₁₃H₁₉N₂O₄P+1.35HBr计算值：C：38.32；H：5.03；N：6.87。实测值：C：38.09；H：5.04；N：7.20。

根据上述方法或者在某些情况下对上述方法进行某些改进制备下列化合物：

(5.2)2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。mp 250℃(分解)；C₁₀H₁₃N₂O₅P计算值：C：44.13；H：4.81；N：10.29。实测值：C：43./4；H：4.69；N：9.92。

(5.3)2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C₉H₁₁N₂O₅P+0.4H₂O计算值：C：40.73；H：4.48；N：10.56。实测值：C：40.85；H：4.10；N：10.21。

(5.4)2-氨基-5-甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C₈H₉N₂O₅P+0.1H₂O计算值：C：39.07；H：3.77；N：11.39。实测值：C：38.96；H：3.59；N：11.18。

(5.5)2-氨基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C₇H₇N₂O₅P+0.6H₂O计算值：C：34.90；H：3.43；N：11.63。实测值：C：34.72；H：3.08；N：11.35。

(5.6)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑氢溴酸盐。C₁₁H₁₆N₂O₅BrP+0.4H₂O计算值：C：35.29；H：4.52；N：7.48。实测值：C：35.09；H：4.21；N：7.34。

实施例6

A.制备各种磷酰胺前体药物

步骤A.于回流下，将2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)的亚硫酰氯(5mL)悬浮液加热4小时。蒸发冷却的反应混合物至干，将产生的黄色残留物溶于二氯甲烷中，用相应的苄基醇(4mmol)和吡啶(2.5mmol)的二氯甲烷溶液处理。于25℃搅拌24小时后，萃取该反应混合物并层析，得到目标化合物。

步骤B.将2-甲基-5-异丙基-4-[2-(5-膦酰基)-呋喃基]噻唑二盐酸盐(在步骤A中制备)(1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却至0℃，用苄基醇(0.9mmol)二氯甲烷(0.5mL)和吡啶(0.3mL)溶液处理。将产生的反应溶液于0℃搅拌1小时，然后加入氨(过量)的THF溶液。于室温下搅拌16小时后，蒸发反应物至干，残留物经层析后，得到为黄色硬胶状物的2-甲基-5-异丙基-4-[2-(5-膦酰基单酰氨基(phosphonomonoamido))呋喃基]噻唑(6.1)和为黄色硬胶状物的2-甲基-5异丙基-4-[2-(5-偶磷二酰氨基(phosphorodiamido))呋喃基]-噻唑(6.2)。

(6.1)2-甲基-5-异丙基-4-[2-(5-膦酰基单酰氨基)呋喃基]噻唑：MSm/e 299(M-H)。

(6.2)2-甲基-5-异丙基-4-[2-(5-偶磷二酰氨基)呋喃基]噻唑：MSm/e 298(M-H)。

另外，可以根据下面示例的方法，用不同的方法制备其他的磷酰胺：

步骤C.将2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑二氯化物(在步骤A中制备)(1mmol)的二氯甲烷(5mL)悬浮液冷却至0℃，向反应物中鼓入氨(过量)10min。于室温下搅拌16小时后，蒸发反应物至干，残留物经层析纯化，得到2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-偶磷二酰氨基)呋喃基]噻唑(6.3)，为泡沫状物。C₈H₁₁N₄O₂PS₂+1.5HCl+0.2EtOH计算值：C：28.48；H：3.90；N：15.82。实测值：C：28.32；H：3.76；N：14.21。

(6.4)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基单酰氨基)呋喃基]噻唑。Mp77-81℃。

C₁₁H₁₆N₃O₃PS+H₂O+0.8Et₃N计算值：C：47.41；H：7.55；N：13.30。实测值：C：47.04；H：7.55；N：13.67。

(6.5)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-偶磷二酰氨基)呋喃基]噻唑。C₁₁H₁₇N₄O₂PS+0.5H₂O+0.75HCl计算值：C：39.24；H：561；N：16.64。实测值：C：39.05；H：5.43；N：15.82。

(6.28)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-二异丁基)偶磷二酰氨基]呋喃基}噻唑。Mp 182-183℃。C₁₉H₃₃N₄O₂PS计算值：C：55.32；H：8.06；N：13.58。实测值：C：54.93；H：7.75；N：13.20。

(6.29)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-(1，3-双(乙氧基羰基)-1-丙基)-偶磷)二酰氨基]呋喃基}噻唑。C₂₉H₄₅N₄O₁₀PS计算值：C：51.78：H：6.74；N：8.33。实测值：C：51.70；H：6.64；N：8.15。

(6.30)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-(1-苄基氧基羰基)-1-乙基)-偶磷二酰氨基]呋喃基}噻唑。C₃₁H₃₇N₄O₆PS计算值：C：59.60；H：5.97；N：8.97。实测值：C：59.27；H：5.63；N：8.74。

(6.31)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-双(2-甲氧基羰基-1-氮杂环丙烯基)-偶磷二酰氨基]呋喃基}噻唑。C₁₉H₂₅N₄O₆PS+0.3CH₂Cl₂计算值：C：46.93；H：5.22；N：11.34。实测值：C：58.20；H：5.26；N：9.25。

(6.39)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-2-(1-乙氧基羰基)丙基)偶磷二酰氨基]呋喃基}噻唑。C₂₃H₃₇N₄O₆PS+0.6EtOAc+0.1CH₂Cl₂计算值：C：51.91；H：7.18；N：9.50。实测值：C：51.78；H：7.17；N：9.26。

根据上述方法，也可以制备式I的单苯基-单磷酰胺衍生物：

步骤D.于室温下，用氢氧化锂(1N，1.5mmol)处理2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-二苯基膦酰基)-呋喃基]噻唑(1mmol)的乙腈(9mL)和水(4mL)溶液4小时。将反应溶液蒸发至干，将残留物溶于水(10mL)中，冷却至0℃，加入6N HCl将溶液的pH调至4。过滤收集产生的白色固体，得到2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-苯基膦酰基)呋喃基]噻唑。

步骤E.将2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-苯基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)的亚硫酰氯(3mL)悬浮液加热至回流2小时。将反应溶液蒸发至干，将残留物溶于无水二氯甲烷(2mL)中，此后。于0℃下将得到的溶液加至L-丙氨酸甲酯盐酸盐(1.2mmol)的吡啶(0.8mL)和二氯甲烷(3mL)溶液中。于室温下搅拌产生的反应溶液14小时。蒸发并层析后，得到2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-甲氧基羰基)乙基)膦酰基酰氨基(phosphon酰氨基)]-呋喃基}噻唑(6.6)，为油状物。C₂₁H₂₆N₃O₅PS计算值：C：54.42；H：5.65；N：9.07。实测值：C：54.40；H：6.02；N：8.87。

根据上述方法，制备下列化合物：

(6.7)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基膦酰基酰氨基)]呋喃基}噻唑。mp 205℃(分解)。C₁₇H₂0N₃O₃PS+0.3H₂O+0.3HCl计算值：C：51.86；H：5.35；N：10.67。实测值：C：51.581；H：4.93；N：11.08。

(6.8)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-乙氧基羰基甲基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。C₂₁H₂₆N₃O₅PS计算值：C：54.42；H：5.65；N：9.07。实测值：C：54.78；H：5.83；N：8.67。

(6.9)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-异丁基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。mp 151-152℃。C₂₁H₂₈N₃O₃PS计算值：C：58.18；H：6.51；N：9.69。实测值：C：58.12；H：6.54；N：9.59。

(6.18)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-乙氧基羰基-2-苯基)乙基)膦酰基酰氨基)]呋喃基}噻唑。C₂₈H₃₂N₃O₅PS计算值：C：60.75；H：5.83；N：7.59。实测值：C：60.35；H：5.77；N：7.37。

(6.19)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-乙氧基羰基-2-甲基)丙基)膦酰基酰氨基)]呋喃基}噻唑。C₂₃H₃0N₃O₅PS计算值：C：56.20；H：6.15；N：8.55。实测值：C：55.95；H：5.80；N：8.35。

(6.20)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1，3-双(乙氧基羰基)丙基)膦酰基酰氨基)]呋喃基}噻唑。C₂₆H₃₄N₃O₇PS+0.2CH₂Cl₂计算值：C：54.20；H：5.97；N：7.24。实测值：C：54.06；H：5.68；N：7.05。

(6.21)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-(3-氯代苯基)-N-(1-(1-甲氧基羰基)乙基)丙基)膦酰基酰氨基)]呋喃基}噻唑。C₂₁H₂₅N₃O₅PSCl计算值：C：50.65；H：5.06；N：8.44。实测值：C：50.56；H：4.78；N：8.56。

(6.22)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-(4-氯代苯基)-N-(1-(1-甲氧基羰基)乙基)膦酰基酰氨基)]呋喃基}噻唑。C₂₁H₂₅N₃O₅PSCl+1HCl+0.2H₂O计算值：C：46.88；H：4.95；N：7.81。实测值：C：47.33；H：4.71；N：7.36。

(6.23)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-双(乙氧基羰基)甲基)膦酰基酰氨基)]呋喃基}噻唑。C₂₄H₃0N₃O₇PS计算值：C：53.83；H：5.65；N：7.85。实测值：C：53.54H：5.63；N：7.77

(6.24)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-吗啉基)膦酰基酰氨基)]呋喃基}噻唑。C₂₁H₂₆N₃O₄PS计算值：C：56.37；H：5.86；N：9.39。实测值：C：56.36；H：5.80；N：9.20。

(6.25)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-苄基氧基羰基)乙基)膦酰基酰氨基)]呋喃基}噻唑。C₂₇H₃0N₃O₅PS计算值：C：60.10；H：5.60；N：7.79。实测值：C：59.80；H：5.23；N：7.53。

(6.32)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-苄基氧基羰基甲基)膦酰基酰氨基)]呋喃基}噻唑。C₂₆H₂₈N₃O₅PS计算值：C：59.42；H：5.37；N：8.00。实测值：C：59.60；H：5.05；N：7.91。

(6.36)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-(4-甲氧基苯基)-N-(1-(1-甲氧基羰基)乙基)膦酰基酰氨基)]呋喃基}噻唑。C₂₂H₂₈N₃O₆PS+0.1CHCl₃+0.1MeCN计算值：C：52.56；H：5.62；N：8.52。实测值：C：52.77；H：5.23：N：8.87。

(6.37)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-2-甲氧基羰基)丙基)膦酰基酰氨基)]呋喃基}噻唑。C₂₂H₂₈N₃O₅PS+0.6H₂O计算值：C：54.11；H：6.03；N：8.60。实测值：C：53.86；H：5.97；N：8.61。

(6.38)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(2-(1-乙氧基羰基)丙基)膦酰基酰氨基)]呋喃基}噻唑。C₂₃H₃₀N₃O₅PS计算值：C：56.20；H：6.15；N：8.55。实测值：C：55.90；H：6.29；N：8.46。

在适当的碱(如吡啶、三乙胺)存在下，使二氯代膦酸酯与1-氨基-3-丙醇反应，也可以用于制备为磷酸酯前体药物的环状氨基磷酸酯。以此种方式，制备下列化合物：

(6.10)2-甲基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑，次要异构体。C₂₁H₂₅N₂O₃PS+0.25H₂O+0.1HCl计算值：C：59.40；H：6.08；N：6.60。实测值：C：59.42；H：5.72；N：6.44。

(6.11)2-甲基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰基酰氨基]-呋喃基}噻唑，主要异构体。C₂₁H₂₅N₂O₃PS+0.25H₂O计算值：C：59.91；H：6.11；N：6.65。实测值：C：60.17；H：5.81；N：6.52。

(6.12)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰基酰氨基]-呋喃基}噻唑，主要异构体。C₂₀H₂₄N₃O₃PS+0.25H₂O+0.1CH₂Cl₂计算值：C：55.27；H：5.72；N：9.57。实测值：C：55.03；H：5.42；N：9.37。

(6.13)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰基酰氨基]-呋喃基}噻唑，次要异构体。C₂₀H₂₄N₃O₃PS+0.15CH₂Cl₂计算值：C：56.26；H：5.69；N：9.77。实测值：C：56.36；H：5.46；N：9.59。

(6.14)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑，极性较小的异构体。C₁₇H₁₈N₃O₃PS₂+0.4HCl计算值：C：48.38；H：4.39；N：9.96。实测值：C：48.47；H：4.21；N：9.96。

(6.15)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑，极性较大的异构体。C₁₇H₁₈N₃O₃PS₂计算值：C：50.11；H：4.45；N：10.31。实测值：C：49.84；H：4.19；N：10.13。

(6.16)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(N-甲基-1-苯基-1，3-丙基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。C₁₈H₂0N₃O₃PS₂+0.25HCl计算值：C：50.21；H：4.74；N：9.76。实测值：C：50.31；H：4.46；N：9.79。

(6.17)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)-N-乙酰基膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。C₂₂H₂₆N₃O₄PS+1.25H₂O计算值：C：54.82；H：5.96；N：8.72。实测值：C：55.09；H：5.99；N：8.39。

(6.26)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-氧代-1-磷杂-2-氧杂-7-氮杂-3，4-苯并环庚-1-基)]呋喃基}噻唑，主要异构体。Mp 233-234℃。C₂₁H₂₄N₃₀O₅PS+0.2CHCl₃计算值：C：52.46；H：5.03；N：8.66。实测值：C：52.08；H：4.65；N：858。

(6.27)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-氧代-1-磷杂-2-氧杂-7-氮杂-3，4-苯并环庚-1-基)]呋喃基}噻唑，次要异构体。C₂₁H₂₄N₃O₅PS+H的MS计算值：462，实测值：462。

(6.34)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(3-(3，5-二氯代苯基)-1，3-丙基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。C₂₀H₂₂N₃O₃PSCl₂计算值：C：49.39；H：4.56；N：8.64。实测值：C：49.04；H：4.51；N：8.37。

(6.35)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(4，5-苯并-1-氧代-1-磷杂-2-氧杂-6-氮杂)环庚-1-基]呋喃基}噻唑。C₁₈H₂₀N₃O₃PS+0.7H₂O计算值：C；53.78；H：5.37；N：10.45。实测值：C：53.63；H：513；N：10.36。

第2部分

式X化合物的合成

实施例7

制备2-氨基-4-膦酰基甲基氧基-6-溴代苯并噻唑

步骤A.将AlCl₃(5mmol)的EtSH(10mL)溶液冷却至0℃，用2-氨基-4-甲氧基苯并噻唑(1mmol)处理。于0-5℃，搅拌该混合物2小时。蒸发并萃取后，得到2-氨基-4-羟基苯并噻唑，为白色固体。

步骤B.于0℃，将2-氨基-4-羟基苯并噻唑(1mmol)和NaH(1.3mmol)的DMF(5mL)混合物搅拌10min，然后用三氟甲磺酸二乙基膦酰基甲基酯(1.2mmol)处理。于室温下搅拌8小时，萃取并层析反应物，得到2-氨基-4-二乙基膦酰基甲基氧基苯并噻唑，为油状物。

步骤C.将2-氨基-4-(二乙基膦酰基甲基氧基)苯并噻唑(1mmol)的AcOH(6mL)溶液冷却至10℃，用溴(1.5mmol)在AcOH(2mL)中处理。5分钟后，于室温下搅拌混合物2.5小时。过滤收集黄色沉淀，用二氯甲烷洗涤，得到2-氨基-4-二乙基膦酰基甲基氧基-6-溴代苯并噻唑。

步骤D.于0℃，用TMSBr(10mmol)处理2-氨基-4-二乙基膦酰基甲基氧基-6-溴代苯并噻唑(1mmol)的CH₂Cl₂(4mL)溶液。于室温下搅拌8小时后，将反应物蒸发至干，残留物溶于水(5mL)中。过滤收集产生的沉淀并用水洗涤，得到2-氨基-4-膦酰基甲基氧基-6-溴代苯并噻唑(7.1)，为白色固体。mp＞220℃(dec.)。C₈H₈N₂O₄PSBr计算值：C：28.34；H：2.38；N：8.26。实测值：C：28.32；H：2.24；N：8.06。

同样，根据上述方法可以制备下列化合物：

(7.2)2-氨基-4-膦酰基甲基氧基苯并噻唑。mp＞250℃。C₈H₉N₂O₄PS+0.4H₂O计算值：C：3593；H：3.69；N：10.48。实测值：C：35.90；H：3.37；N：10.37。

实施例8

制备2-氨基-4-膦酰基甲基氧基-6-溴代-7-氯代苯并噻唑

步骤A.将1-(2-甲氧基-5-氯代苯基)-2-硫脲(1mmol)的氯仿(10mL)溶液冷却至10℃，用溴(2.2mmol)的氯仿(10mL)溶液处理。于10℃搅拌该反应物20分钟，于室温搅拌0.5小时。于回流下加热该悬浮液0.5小时。过滤收集沉淀，用二氯甲烷洗涤，得到2-氨基-4-甲氧基-7-氯苯并噻唑，使其经历实施例34的步骤A、B、C和D，得到2氨基-4-膦酰基甲氧基-6-溴代-7-氯代苯并噻唑(8.1)。mp＞220℃(dec.)。C₈H₇N₂O₄PSClBr计算值：C：25.72；H：1.89；N：7.50。实测值：C：25.66；H：1.67；N：7.23。

同样，根据上述方法，可以制备下列化合物：

(8.2)2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-溴代-7-甲基苯并噻唑。mp＞220℃(dec.)。C₉H₁₀N₂O₄PSBr计算值：C：30.61；H：2.85；N：7.93实测值：C：30.25；H：2.50；N：7.77。

(83)2-氨基-4-膦酰基甲氧基-7-甲基苯并噻唑。mp＞220℃(dec.)。C₉H₁₁N₂O₄PS+1.0H₂O计算值：C：36.99；H：4.48；N：9.59。实测值：C：36.73；H：4.23；N：9.38。

(8.4)2-氨基-4-膦酰基甲氧基-7-氯代苯并噻唑。mp＞220℃(dec.)。C₈H₈N₂O₄PSCl+0.1H₂O计算值：C：32.41；H：2.79；N：9.45。实测值：C：32.21；H：2.74；N：9.22。

实施例9

制备2-氨基-7-乙基-6-硫代氰基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑：

步骤A.将2-二乙基膦酰基甲基氧基-5-溴代硝基苯(1mmol，根据实施例7步骤B制备)的DMF(5mL)溶液用三丁基(乙烯基)锡(1.2mmol)和双(三苯膦)二氯化钯(0.1mmol)处理，于氮气氛、60℃下加热混合物6小时。蒸发并层析后，得到2-二乙基膦酰基甲基氧基-5-乙烯基硝基苯，为油状物。

将SnCl₂(4mmol)的新制备的甲醇制HCl(10mL)溶液加至冷的(0℃)2-二乙基膦酰基甲基氧基-5-乙烯基硝基苯(1mmol)的MeOH(5mL)溶液中。使混合物温热至室温，搅拌3小时。蒸发、萃取并层析后，得到2-乙基膦酰基甲基氧基-5-乙烯基苯胺。

于室温下，用2-二乙基膦酰基甲基氧基-5-乙烯基苯胺(1mmol)的MeOH(5mL)溶液处理KSCN(16mmol)和CuSO₄(7.7mmol)的MeOH(10mL)溶液。于回流下，将混合物加热2小时。过滤、萃取并层析后，得到产物，使其经历实施例7步骤D，得到2-氨基-7-乙基-6-硫代氰基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(9.1)。mp＞167℃(dec.)。C₁₁H₁₂N₃O₄PS₂计算值：C：38.26；H：3.50；N：12.17。实测值：C：37.87；H：3.47；N：11.93。

实施例10

制备各种苯并噻唑前体药物

步骤A.将2-氨基-4-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)的DMF(10mL)悬浮液依次用DCC(3mmol)和3-(3，5-二氯代)苯基-1，3-丙二醇(1.1mmol)处理。于80℃加热反应混合物8小时。蒸发后层析，得到2-氨基-4-{[3-(3，5-二氯代苯基)丙烷-1，3-二基]膦酰基甲氧基}-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑(10.1)，为固体。mp＞230℃。C₂₁H₂₁N₂O₄PSCl₂计算值：C：50.51；H：4.24；N：5.61。实测值：C：50.83；H：4.34；N：5.25。

步骤B.将4-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑二氯化物(得自实施例6步骤A)(1mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)冷却至0℃，用苄醇(0.9mmol)的二氯甲烷(0.5mL)和吡啶(0.3mL)溶液处理。于0℃，将产生的反应溶液搅拌1小时，然后加入氨(过量)THF溶液。于室温下搅拌16小时后，蒸发反应物至干，残留物经层析纯化，得到4-膦酰基单酰氨基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑。

或者，根据下面示例的方法，用不同的方法制备其他的氨基磷酸酯：

步骤C.将4-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑二氯化物(得自实施例6步骤A)(1mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)冷却至0℃，向反应物中鼓入氨(过量)10min。于室温下搅拌16小时后，蒸发反应物至干，残留物经层析纯化，得到4-(偶磷二酰氨基)甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑。

根据上述方法，也可以制备式X化合物的单苯基-单磷酰胺衍生物：

步骤D.于室温下，用氢氧化锂(1N，1.5mmol)处理4-二苯基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)的乙腈(9mL)和水(4mL)溶液24小时。将反应物蒸发至干，残留物溶于水(10mL)中，冷却至0℃，用6N HCl将溶液的pH调至4。过滤收集产生的白色固体，得到4-苯基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑。

步骤E.将4-苯基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)的亚硫酰氯(3mL)悬浮液加热至回流2小时。蒸发反应溶液至干，残留物溶于无水二氯甲烷(2mL)中，于0℃将产生的溶液加至L-丙氨酸乙酯盐酸盐(1.2mmol)的吡啶(0.8mL)和二氯甲烷(3mL)溶液中。于室温下搅拌产生的反应溶液14小时。蒸发并层析，得到4-[O-苯基-N-(1-乙氧基羰基)乙基膦酰基酰氨基]-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑。

步骤F.将4-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)的DMF溶液用N，N’-二环己基-4-吗啉甲脒(5mmol)和乙基丙基氧基羰基氧基甲基碘(5mmol)处理，根据文献报道的方法，用氯甲酸氯甲酯制备乙基丙基氧基羰基氧基甲基碘(Nishimura等，J Antibiotics，1987，40，81)。于25℃搅拌反应混合物24小时。蒸发并层析后，得到4-双(乙氧基羰基氧基甲基)-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]基唑。

也可以以类似的方法制备4-(二新戊酰氧基甲基)膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑和4-双(异丁酰氧基甲基)膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑。

实施例11

双-磷酰胺前体药物的通用制备方法

二氯化物的形成

依次向膦酸的5mL二氯甲烷悬浮液中加入0.1mmol吡啶(或0.1mmol的DMF)和6mmol亚硫酰氯，加热至回流2.5小时。减压去除溶剂和过量的亚硫酰氯，干燥后得到所述二氯化物。

偶合反应：

方法A：将粗品二氯化物溶于5mL无水CH₂Cl₂中，于0℃加入8mmol氨基酸酯。使产生的混合物温热至室温，在此温度下搅拌16小时。对反应混合物进行水处理并层析。

方法B：将粗品二氯化物溶于5mL无水CH₂Cl₂中，于0℃加入4mmol氨基酸酯和4mmol N-甲基咪唑的混合物。使产生的混合物温热至室温，在此温度下搅拌16小时。对反应混合物进行水处理并层析。

根据该方法，制备下列化合物：

(11.1)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-N，N’-双(L-谷氨酸二乙酯)膦酰基酰氨基)呋喃基]噻唑。C₂₉H₄₅N₄O₁₀PS分析值：C：51.78；H：6.74；N：8.33。实测值：C：51.70；H：6.64；N：8.15。

(11.2)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-N，N’-双(L-丙氨酸二苄酯)膦酰基酰氨基)呋喃基]噻唑。分析值C₃₁H₃₇N₄O₆PS：C：59.60；H：5.97；N：8.97。实测值：C：59.27；H：5.63；N：8.74。

(11.3)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双(苄基氧基羰基甲基)膦酰基二酰氨基]呋喃基}噻唑。C₁₉H₂₅N₄O₆PS+0.3CH₂Cl₂分析值：C：46.93；H：5.22；N：11.34。实测值：C：46.92；H：5.00；N：11.22。

(11.4)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双(苄基氧基羰基甲基)膦酰基二酰氨基]呋喃基}噻唑。C₂₉H₃₃N₄O₆PS分析值：C：58.38；H：5.57；N：9.39。实测值：C：58.20；H：5.26；N：9.25。

(11.5)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((R)-1-甲氧基羰基)乙基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。分析值C₁₉H₂₉N₄O₆PS+0.6CH₂Cl₂：C：44.97；H：5.82；N：10.70。实测值：C：44.79；H：5.46；N：10.48。

(11.6)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-乙氧基羰基)乙基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。mp.164-165℃：C₂₁H₃₃N₄O₆PS+0.61CH₂Cl₂分析值：C：46.99；H：6.24；N：10.14。实测值：C：47.35；H：5.85；N：9.85。

(11.7)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((t-丁氧基羰基)甲基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。C₂₃H₃₇N₄O₆PS+0.15CH₂Cl₂分析值：C：51.36；H：6.94；N：10.35。实测值：C：51.34；H：6.96；N：10.06。

(11.8)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双(乙氧基羰基)甲基)膦酰基酰氨基)]呋喃基}噻唑。C₁₉H₂₉N₄O₆PS+0.1EtOAc+0.47CH₂Cl₂分析值：C：45.79；H：5.94；N：10.75。实测值：C：46.00；H：5.96；N：10.46。

(11.9)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。mp.142-145℃；C₂₃H₃₇N₄O₆PS分析值：C：52.26；7.06；10.60。实测值：C：52.21；6.93；10.62。

(11.10)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双(乙氧基羰基甲基)-N，N’-二甲基膦酰基酰氨基)]呋喃基}噻唑。C₂₁H₃₃N₄O₆PS分析值：C：50.39；H：6.65；N：11.19。实测值：C：50.57；H：6.56；N：11.06。

(11.11)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-l-苄基氧基羰基-2-甲基)丙基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。C₃₅H₄₅N₄O₆PS+0.5H₂O分析值：C：60.94；H：6.72；N：8.12。实测值：C：61.01：H：6.48；N：7.82。

(11.12)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-甲氧基羰基-3-甲基)丁基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。C₂₅H₄₁N₄O₆PS分析值：C：53.94；H：7.42；N：10.06。实测值：C：54.12；H：7.62；N：9.82。

(11.13)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((R)-1-乙氧基羰基-2-(S-苄基))乙基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。C₃₅H₄₅N₄O₆PS₃+0.4甲苯分析值：C：58.07；H：6.21；N：7.17。实测值：C：57.87；H：6.14；N：6.81。

(11.14)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-乙氧基羰基-3-(S-甲基))丁基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。C₂₃H₃₇N₄O₆PS₃分析值：C：46.61；H：6.92；N：9.45。实测值：C：46.26；H：6.55；N：9.06。

(11.15)2-氨基-5-丙基硫代-4-{2-[5-(N，N’-(1-(S)乙氧基羰基)乙基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。C₂₀H₃₁N₄O₆PS₂分析值：C：46.32；H：6.03；N：10.80。实测值：C：46.52；H：6.18；H：10.44。

(11.16)2-氨基-5-异丁基-4-2-[5-(N，N’-双((S)-1-苄基氧基羰基-2-甲基)异丁基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。C₃₇H₄₉N₄O₆PS分析值：C：62.69；H：6.97；H：7.90。实测值：C：62.85；h 7.06，7.81。

(11.17)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-乙氧基羰基-3-甲基)丁基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。C₂₇H₄₅N₄O₆PS分析值：C：55.46；H：7.76；N：9.58。实测值：C：55.35；H：7.94；N：9.41。

(11.18)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-乙氧基羰基-2-甲基)丙基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。分析值C₂₅H₄₁N₄O₆PS：C：53.94；H：7.42；N：10.06。实测值：C：54.01；H：7.58；N：9.94。

(11.19)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-乙氧基羰基-2-苯基)乙基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。C₃₃H₄₁N₄O₆PS+0.15CH₂Cl₂分析值：C：59.83；H：6.26；H：8.42。实测值：C：59.88；H：6.28；H：8.32。

(11.20)2-氨基-5-丙基硫代-4-{2-[5-(N，N’-(1-甲基-1乙氧基羰基)乙基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。mp.110-115℃：C₂₂H₃₅N₄O₆PS₂+0.4HCl+0.5Et₂O分析值：C：48.18；H：6.81；N：9.36。实测值：C：48.38；H：6.60；H：8.98。

(11.21)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(N，N’-双(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。C₂₀H₃₁N₄O₆PS₂+0.5H₂O分析值：C：45.53；H：6.11；N：10.62。实测值：C：45.28；H：5.85；N：10.56。

另外，可以采用改进的方法制备化合物11.6。将化合物3.1(1mmol)、草酰氯(3.2mmol)和DMF(1.1mmol)的无水甲苯淤浆加热至回流1小时。减压浓缩产生的溶液至原体积的80％，冷却至0℃，加入三乙胺(3mmol)和L-丙氨酸乙酯(2.2mmol)。然后于0℃搅拌该混合物2小时，于室温搅拌6小时。向反应混合物中加入乙酸(9.5mmol)和乙醇(21mmol)，将产生的混合物加热至回流16小时。萃取并结晶后，得到为灰白色固体的化合物11.6。

实施例12

混合双-氨基磷酸酯前体药物的通用制备方法

于0℃，依次向粗品二氯化物(1mmol，根据实施例40制备)的5mL无水CH₂Cl₂溶液中加入胺(1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3mmol)。使产生的混合物温热至室温并搅拌1小时。再将反应物冷却至0℃稳定，然后加入氨基酸酯(2mmol)，于室温下放置16小时。反应混合物经水处理，混合双-氨基磷酸酯前体药物经柱层析处理。

以类似的方法，制备下列化合物。

(12.1)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N-吗啉代-N′-(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基)-膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。mp.182-183℃：C₂₁H₃₃N₄O₅PS分析值：C：52.05；H：6.86；N：11.56。实测值：C：51.66；H：6.68；N：11.31。

(12，2)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N-吡咯烷基-N′-(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基)-膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。mp.189-190℃：C₂₁H₃₃N₄O₄PS分析值：C：53.83；H：7.10；N：11.96。实测值：C：54.15；H：7.48；N：12.04。

式VII化合物的合成

实施例13

制备5-(3，5-二硝基苯基)-2-呋喃膦酸(化合物No.13.01)。

1)于-78℃，用N，N，N’N′-四甲基乙二胺(TMEDA)(1mmol)和nBuLi(1.1mmol)处理呋喃(1mmol)的1mL乙醚溶液0.5小时。于-60℃，将产生的溶液通过导管加至氯代磷酸二乙酯(1.33mmol)的1mL乙醚溶液中，使反应混合物温热至室温，再搅拌16小时。萃取并于75℃/0.2mm下蒸馏，得到2-呋喃膦酸二乙酯，为澄清油状物。

2)将2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)的2mL THF溶液冷却至-78℃，并于-78℃用20分钟将其加至二异丙基氨化锂(LDA)(1mmol)的5mL THF溶液中。于-78℃搅拌产生的混合物20分钟，于-78℃用20分钟将其加至三丁基氯化锡(1mmol)的1mL THF溶液中。然后于-78℃搅拌该混合物15分钟，于25℃搅拌1小时。萃取并层析后，得到为无色油状物的5-三丁基锡烷基-2-呋喃膦酸二乙酯。

3)于80℃，加热5-三丁基锡烷基-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)、1-碘代-2，4-二硝基苯(1mmol)和四(三苯膦)-钯(0)(0.05mmol)的6mL二氧杂环己烷混合物16小时。蒸发溶剂并层析，得到为固体泡沫状物的5-(3，5-二硝基苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯。

4)于室温下，将5-(3，5-二硝基苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)和TMSBr(6mmol)的10mL CH₂Cl₂混合物搅拌16小时，然后蒸发。将残留物溶于85/15的CH₃CN/水中，然后蒸发。再将残留物悬浮于二氯甲烷中，收集为浅黄色固体的目标化合物(No.13.01)：HPLC R_t＝5.30min；负离子电喷雾MS M-1实测值：313。

采用实施例13步骤C和步骤D所述的方法，使下列试剂与5-三丁基锡烷基-2-呋喃膦酸二乙酯偶合，并转化为实施例的化合物(在括号中注明)：2-溴代-4，6-二硝基苯胺(对于13.02)；氯代-2-碘代苯甲醚(对于13.03)；2，5-二氯代-1-碘代苯(对于13.04)；N¹-甲基-2-碘代-4-(三氟甲基)苯-1-氨磺酰(对于13.05)；N¹-甲基-4-氯代-2-碘代苯-1-氨磺酰(对于13.06)；N¹-甲基-2-碘代苯-1-氨磺酰(对于13.07)；N¹-丙基-4-氯代-2-碘代苯-1-氨磺酰(对于13.08)；2-碘代苯酚(对于13.09)；5-碘代-m-二甲苯(对于13.10)；1-溴代-3-碘代苯(对于13.11)；4-碘代苯胺(对于13.12)；2，5-二甲氧基-4-碘代氯代苯(对于13.13)；N¹-(4-氯代苄基)-2-碘代苯甲酰胺(对于13.14)；N¹-(4-氯代苯乙基)-2-碘代苯甲酰胺(对于13.15)；N¹-苄基-2-碘代苯-1-氨磺酰(对于13.16)；2-碘代苯氨磺酰(对于13.17)；1-碘代-2，3，4，5，6-五甲基苯(对于13.18)；3-碘代苯二甲酸(包括步骤C的碘代乙烷和二异丙基胺，对于13.19)；4-碘代-2-甲基N-乙酰苯胺(对于13.20)；3，5-二氯代-2-碘代甲苯(对于13.21)；5-羟基-2-碘代苯甲酸甲酯(对于13.22)；2-碘代-5-甲基苯甲酰胺(对于13.23)；5-羟基-2-碘代苯甲酸(包括步骤C的碘代乙烷和二异丙基胺，对于13.24)；1-碘代-4-硝基苯(对于13.25)；N1-(2，4-二氟代苯基)-2-碘代苯甲酰胺(对于13.26)；3，5-二氯代-1-碘代苯(13.27)；3-碘代苯酚(对于13.28)；3-溴代-5-碘代苯甲酸(对于13.29)；3-溴代-4，5-二甲氧基苯甲醛(对于13.30)；1-碘代-2-硝基苯(对于13.31)；2-碘代联苯(对于13.32)；2-碘代苯甲酸(包括步骤C的碘代乙烷和二异丙基胺，对于13.33)；1-溴代-4-碘代苯(对于13.34)；3’-溴代苯基乙基酮(对于13.35)；3-溴代-4-甲氧基苄腈(对于13.36)；1-乙基-2-碘代苯(对于13.37)；2-溴代-3-硝基甲苯(对于13.38)；4-碘代N-乙酰苯胺(对于13.39)；2，3，4，5-四甲基碘代苯(对于13.40)；3-溴代联苯(对于13.41)；4-氯代-2-碘代苯氨磺酰(对于13.42)；N1-(4-碘代苯基)-2-四氢-1H-吡咯-1-基乙酰胺(对于13.43)；3，4-二甲基碘代苯(对于13.44)；2，4-二硝基碘代苯(对于13.45)；3-碘代苄基胺(对于13.46)；2-氟代-4-碘代苯胺(对于13.47)；3-碘代苄基醇(对于13.48)；2-溴代-1-碘代苯(对于13.49)；2-溴代苯乙基醇(对于13.50)；4-碘代苯甲酰胺(对于13.51)；4-溴代苄腈(对于13.52)；3溴代苄腈(对于13.53)；2-溴代苄腈(对于13.54)；4-溴代-2-硝基苯胺(对于13.55)；2-碘代异丙基苯(对于13.56)；6-氨基-2-氯代-3-溴代吡啶(于室温下，使6-氨基-2-氯代苯(1mmol)与溴(1mmol)在乙酸(4mL)中反应2小时、接着蒸发并层析，得到6-氨基-2-氯代-3-溴代吡啶)(对于13.57)；3-溴代-4-甲基噻吩(对于13.58)；2-溴代4-氯代苯胺(对于13.59)；1-溴代-3-氯代-5-氟代苯胺(对于13.60)；2-溴代-4-氰基苯甲醚(对于13.61)；2-溴代-4-硝基甲苯(对于13.62)；3-硝基-5-氟代-1-碘代苯(对于13.63)；2-碘代-4-甲氧基(carbomethoxy)苯胺(对于13.64)；2-溴代-4-硝基苯甲醚(对于13.65)；2-氯代-1-碘代-5-三氟甲基苯(对于13.66)和1-溴代-2，5-双-(三氟甲基)苯(对于13.67)。

实施例14

制备5-(4-氟代苯基)-2-呋喃膦酸(化合物No.14.01)。

1)将2-呋喃膦酸二乙酯(根据实施例13步骤A制备)(1mmol)的2mL THF溶液冷却至-78℃，用20分钟、于-78℃下将其加至异丙基环己基氨化锂(LICA)(1mmol)的2mL THF溶液中。于-78℃将得到混合物搅拌20分钟，然后用20分钟、于-78℃下将其加至碘(1mmol)的1mL THF溶液中。然后于-78℃搅拌该混合物20分钟。萃取并层析后，得到为黄色油状物的5-碘代-2-呋喃膦酸二乙酯。

2)于75℃，将5-碘代-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)、4-氟代苯基硼酸(2mmol)、二异丙基乙基胺(DIEA)(4mmol)和双(乙腈)二氯化钯(II)(005mmol)的6mL DMF混合物加热16小时。萃取并层析后，得到为油状物的5-(4-氟代苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯。

使该物质经历实施例13步骤D的反应，得到为白色固体的目标化合物(No.1401)。HPLC R_t＝5.09min；负离子电喷雾MS M-1实测值：241。

在该方法中，采用2，4-二氯代苯基硼酸作为原料，得到化合物No.14.02。在该方法中，采用3-氨基-5-甲氧基苯基硼酸，得到化合物No.14.03。

实施例15

制备5-(4-溴代-3-氨基苯基)-2-呋喃膦酸(化合物No.15.01)。

根据实施例14步骤B所述，使3-氨基苯基硼酸盐酸盐与5-碘代-2-呋喃膦酸二乙酯反应，得到为油状物的5-(3-氨基苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯。

于室温下，将5-(3-氨基苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)、NBS(0.9mmol)和AIBN(0.1mmol)的30mL CCl₄混合物搅拌2小时。萃取并层析后，得到为油状物的5-(4-溴代-3-氨基苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯。

对该物质进行实施例13步骤D的反应，得到为白色固体的目标化合物No.15.01)。HPLC R_t＝4.72min；负离子电喷雾MS M-1实测值：316/318。

生物测定实施例

下面的实施例用于鉴定化合物的下列性质：1)在细胞和糖尿病动物模型中抑制FBP酶和葡糖异生；或2)提高细胞培养物和糖尿病动物模型对胰岛素的敏感性；或3)相对于单独采用FBP酶抑制剂或胰岛素促分泌素，联合给予FBP酶抑制剂或胰岛素促分泌素具有更好的药理活性。

下列化合物A-K用于下面的部分生物实施例中：

化合物A 化合物B

化合物C 化合物D

化合物E 化合物F

化合物G

化合物H 化合物I

化合物J 化合物K

化合物F为在实施例5.6中制备的，化合物G为在实施例3.26中制备的，化合物H为在实施例3.69中制备的，化合物I为在实施例3.58中制备的，化合物J为在实施例11.6中制备的和化合物K为在实施例11.2中制备的。

实施例A：对人肝FBP酶的抑制作用

由位于Stony Brook的the State University of New York的Dr.M.R.El-Maghrabi处获得用编码人肝FBP酶的质粒转化的E.coli株BL21。通常根据M.GidhJain等在J.Biol.Che m.269，27732-27738(1994)中所述的方法，由10升E.coli培养物中纯化hlFBP酶。通过下列反应，采用分光光度法测定酶活性：采用磷酸葡糖异构酶和葡萄糖6-磷酸脱氢酶作为偶合酶，使形成的产物(果糖6-磷酸)与经NADP和吩嗪methosulfate(PMS)还原二甲基噻唑二苯基溴化四氮唑(MTT)的产物偶合。在96孔微量滴定板上制备反应混合物(200μL)，其中包括50mMTris-HCl，pH 7.4，100mM KCl，5mM EGTA，2mM MgCl₂，0.2mMNADP，1mg/ml BSA，1mM MTT，0.6mM PMS，1单位/mL磷酸葡糖异构酶，2单位/mL葡萄糖6-磷酸脱氢酶和0.150mM底物(果糖1，6-二磷酸)。抑制剂的浓度为0.01μM-10μM。加入0.002单位的纯hlFBP酶启动反应，于Molecular Devices Plate Reader(37℃)下590nm处监测反应7分钟。

选择的化合物对人肝FBP酶的效力列于下面的表中：

表1

化合物 IC₅₀，μM

AMP 1.3

E 0.055

D 1.0

B 5.0

C 30

F 0.12

G 0.015

H 0.025

I 0.018

实施例B：对大鼠肝和小鼠肝FBP酶的抑制作用

由位于Stony Brook的the State University of New York的Dr.M.R.El-Maghrabi处获得用编码大鼠肝FBP酶的质粒转化的E.coli株BL21，并根据El-Maghrabi，M.R和Pilkis，S.J.(1991)在Biochem.Biophys.Res.Commun.176：137：144中所述的方法进行纯化。在100mM Tris-HCl缓冲液，pH 7.4(含有1mM EGTA和10％甘油)中均化新鲜分离的小鼠肝以获得小鼠肝FBP酶。离心澄清均化物，分离45-75％硫酸铵组分。将该组分再溶于均化缓冲液中，并在PD-10凝胶过滤柱(Biorad)脱盐，用均化缓冲液洗脱。将该纯化的组分用于酶测定中。根据实施例A中所述的测定人肝FBP酶的方法，测定大鼠肝和小鼠肝FBP酶。通常来说，如较高的IC₅₀值所表示的那样，相对于人肝脏酶，大鼠和小鼠肝脏酶被受试化合物的抑制不敏感。

下面的表中给出实施例中制备的数种化合物的IC₅₀值。

表2

化合物	IC₅₀大鼠肝(μM)	IC₅₀小鼠肝(μM)
化合物	IC₅₀大鼠肝(μM)	IC₅₀小鼠肝(μM)	AMP	25	15
B	140	33	AMP	25	15
B	140	33	D	1.25	55
C	＞100	＞100	D	1.25	55
C	＞100	＞100	E	0.4	1.1
F	2.0		E	0.4	1.1
F	2.0		G	0.25
H	0.175		G	0.25
H	0.175		I	0.05

实施例C：FBP酶抑制剂对大鼠肝细胞葡糖异生的抑制作用

根据Groen(Groen，A.K.，Sips，H.J.，Vervoorn，R.C.，Tager，J.M.，1982，Eur.J.Bio.Chem.122，87-93)对Berry和Friend(Berry，M.N.，Friend，D.S.，.1969，J.Cell.Biol.43，506-520)所述方法的改进方法，由饲养的Sprague-Dawley大鼠(250-300g)制备肝细胞。将肝细胞(75mg湿重/mL)在1mL Krebs-碳酸氢盐缓冲液中培养，所述缓冲液中含有10mM乳酸盐、1mM丙酮酸盐、1mg/mLBSA和受试化合物，受试化合物的浓度为0-500μM。在95％氧、5％二氧化碳环境中、在密闭的50ml的Falcon管中培养，所述密闭管浸入快速摇动的水浴(37℃)中。1小时后，取一份样品(0.25mL)，转移至Eppendorf管中并离心。然后根据生产商的说明，采用Sigma葡萄糖氧化酶试剂盒测定50μl上清液中葡萄糖的含量。

下面的表中给出实施例中制备的数种化合物的IC₅₀值。

表3

化合物	IC₅₀(μM)
化合物	IC₅₀(μM)	化合物A	50
化合物D	4.5	化合物A	50
化合物D	4.5	化合物E	2.5
化合物C	＞100	化合物E	2.5
化合物C	＞100	化合物F	15
化合物G	10	化合物F	15
化合物G	10	化合物H	2.5
化合物I	2.0	化合物H	2.5
化合物I	2.0	化合物J	2.0
化合物K	2.1	化合物J	2.0

大鼠肝FBP酶对AMP的敏感性较之人肝FBP酶差。所以，大鼠肝细胞的IC₅₀值比人肝细胞的IC₅₀值高。

因为式I化合物可以被肝细胞磷酸化并由此成为FBP酶抑制剂，所以可以通过它们对肝细胞的作用筛选这些化合物，如实施例C和D所述。

实施例D：用FBP酶抑制剂处理的大鼠肝细胞中葡萄糖产生的抑制和果糖-1，6-二磷酸酯水平的提高

根据实施例所C述方法，分离大鼠肝细胞并培养。另外，根据实施例C所述的方法分析细胞提取物中葡萄糖含量以及果糖1，6-二磷酸酯含量。通过使酶促产物甘油3-磷酸酯与NADH氧化产物偶合，采用分光光度法测定果糖1，6-二磷酸酯含量，于340nm处监测。反应混合物(1mL)含有200mM TrisHCl，pH 7.4、0.3mM NADH、2单位/mL甘油3-磷酸酯脱氢酶、2单位/ml丙糖磷酸异构酶和50-100μL细胞提取物。于37℃培养30分钟后，加入1单位/ml醛缩酶，观察吸收值的变化至观察到稳定的值。在该反应中，每摩尔细胞提取物中的果糖1，6-二磷酸酯使2摩尔NADH被氧化。

化合物A和化合物E以剂量依赖方式抑制葡萄糖产生，其IC₅₀值分别为50和2.5μM。与FBP酶被抑制相符，对于两种化合物均观察到细胞内果糖1，6-二磷酸酯的剂量依赖性升高。

实施例E：经口给予正常空腹大鼠化合物A后，分析肝和血浆药物代谢物水平、血液葡萄糖和肝果糖1，6-二磷酸水平。

经口管饲法给予自由进食的Sprague Dawley大鼠(250-300g)化合物A。将所述化合物制备为羧甲基纤维素悬浮液并以250mg/kg的剂量给予。在给药后24小时内，将大鼠陆续处死测定肝代谢物。将肝冷冻夹住(freeze-clamped)、在高氯酸中匀化、中和，然后通过阴离子交换HPLC分析化合物B。

在经口给药前，给大鼠插入颈动脉导管以利于分析血浆代谢物。在给药后8小时内，在适当的时间点通过导管取血样。离心自血样中分离血浆，加入甲醇至60％沉淀血浆蛋白。通过反相HPLC对脱蛋白的血浆样品中的化合物A的代谢物进行定量。用10mM磷酸钠缓冲液(pH 5.5)平衡C18柱(1.4cm×250mm)，用该缓冲液至乙腈进行梯度洗脱，于254nm处进行检测。

测定化合物A对18小时禁食的Sprague-Dawley大鼠(250-300g)的血样葡萄糖和肝果糖1，6-二磷酸酯水平的影响。如上所述进行动物给药。在给药后适当的时间点，用卤烷麻醉大鼠，取出肝组织(约1g)，并通过后腔静脉取血样(2mL)。用肝素化的注射器和针头收集血液。立即将肝样品在冰冷的10％高氯酸(3mL)中均化、离心，用1/3rd体积的3M KOH/3MKH₂CO₃中和上清液。离心并过滤后，根据实施例C肝细胞分离中所述的方法，分析中和的提取物中的果糖1，6-二磷酸酯的回流。采用Hemocue分析仪(Hemocue Inc，Mission Viejo，CA)测定血液葡萄糖含量。

对肝代谢物进行分析的结果表明，化合物A被有效地转化为化合物B，化合物B在肝内的水平在1小时内达到3μmol/g组织。尽管其水平随时间缓慢下降，但是在24小时结束时仍然可以检测到化合物B。在血浆中检测到5-溴代-1βD-呋喃核糖基(ribofuranosyl)-咪唑-甲酰胺而没有检测到化合物A表明，在所有三个位置化合物A均被快速脱乙酰化。

一次性给予250mg/kg化合物A可以显著降低血液葡萄糖水平大约8小时之久，在此时间范围内，治疗组的动物的葡萄糖水平缓慢反弹至溶媒对照组的水平。药物处理使肝果糖1，6-二磷酸酯水平升高。这种葡糖异生的中间体升高的时间过程与葡萄糖降低的时间过程具有较好的相关性。在接近最大葡萄糖降低水平时观察到峰值，并且随着血液葡萄糖水平的反弹，果糖-1，6-二磷酸酯水平缓慢恢复至正常。这一观察结果与在果糖-1，6-二磷酸酯水平下化合物A对葡糖异生的抑制相符。

实施例F：腹膜内给予正常空腹大鼠化合物D、E、F和G后，对肝和血浆药物水平的分析。

将Sprague-Dawley大鼠(250-300g)禁食18小时，然后腹膜内给予生理盐水或FBP酶抑制剂。用于给药的溶媒为10mM碳酸氢盐。注射后1小时，用卤烷麻醉大鼠，取出肝和血样并根据实施例E所述进行处理。通过HPLC分析中和的肝提取物中的FBP酶抑制剂。采用反相YMC ODS AQ柱(250×4.6cm)，用10mM磷酸钠(pH 5.5)至75％乙腈梯度洗脱，于310nm处测定吸收值。根据实施例C所述方法，测定血样中葡萄糖水平。离心制备血浆并加入甲醇至60％(v/v)提取。离心澄清甲醇提取物，过滤，然后根据上述方法经HPLC分析。

将对在实施例中制备的化合物的测定结果在下面的表中给出：

表4

化合物	葡萄糖降低，％	血浆浓度(μM)	肝浓度(nmol/g)
化合物	葡萄糖降低，％	血浆浓度(μM)	肝浓度(nmol/g)	D	31	8.8	27.2
E	44.4	79.2	38.4	D	31	8.8	27.2
E	44.4	79.2	38.4	F	51	18	35
G	73	56.1		F	51	18	35

实施例G：化合物G、H、I和J的口服生物利用度的测定以及化合物G和J口服对葡萄糖降低的作用

采用大鼠尿排泄方法，测定前体药物和母体化合物的口服生物利用度。将前体药物溶于10％乙醇/90％聚乙二醇(MW 400)中，以10-40mg/kg母体化合物相应物的剂量经口管饲法给予6小时禁食的Sprague Dawley大鼠(220-240g)所述前体药物的溶液。通常将母体化合物溶于去离子水中，用氢氧化钠中和，然后以10-40mg/kg的剂量经口给予或者以约10mg/kg的剂量经静脉给予。

随后将大鼠置于代谢笼中，收集尿液24小时。根据实施例F所述方法，经HPLC分析测定尿液中排泄的母体化合物的量。根据实施例F的方法进行分析。对于前体药物，通过比较经口给予前体药物后在尿液中回收的母体化合物的量和在静脉给予相应的母体化合物后在尿液中回收的母体化合物的量来估测口服生物利用度的百分比。对于母体化合物，则通过比较口服给予母体化合物中在尿液中回收的母体化合物的量和静脉给药后在尿液中回收的母体化合物的量来计算口服生物利用度的百分比。

将估测的部分前体药物和母体化合物的口服生物利用度的百分比列于下表中。

表5A

化合物	口服生物利用度％
化合物	口服生物利用度％	G	18
H	4	G	18
H	4	I	5
J	21	I	5

采用禁食过夜的Sprague Dawley大鼠来评价化合物J的口服效能。将化合物G或J制备为0.1％的羧甲基纤维素悬浮液，并以0、10或30mg/kg的剂量经口管饲法给药。给药后1.5或4小时时，由尾静脉收集血样，采用自动葡萄糖分析仪(HemoCue，HemoCue Inc，MissionViejo，CA)分析血液葡萄糖。结果列于下表：

表5B：

实施例H：胰岛释放胰岛素(胰岛素促分泌素)

通过胶原消化分离正常或糖尿病大鼠或正常或糖尿病小鼠胰岛。这些胰岛可以在制备后直接使用，或者在改良的RPMI 1640培养基中培养后使用，所述培养基含有5.5mM葡萄糖和10％牛血清。向细胞培养基中加入受试化合物，浓度为0-100μM。采用微灌注系统[(Bergsten P和Hellman B Diabetes 42：670-674(1993)]测定新鲜的单个胰岛分泌的胰岛素，或者根据Frodin等J.Biol.Chem.270：7882-7889(1995)所述方法测定培养的胰岛分泌的胰岛素。通过采用如Amerlex磁分离方法(magnetic separation procedure)(Amersham LifeScience)经放射免疫测定法测定胰岛素，适当时用大鼠或小鼠胰岛素作为标准品。用于本发明的优选的胰岛素促分泌素在生理水平的葡萄糖存在下，在低于10微摩尔、优选低于1微摩尔时可以使胰岛素分泌增加至少20％，优选高于100％，

实施例I：降低空腹大鼠葡萄糖(胰岛素促分泌素)

用标准的大鼠食料对成年Sprague-Dawley或Wistar大鼠(200-220g)进行自由喂养，并将其置于12/12h光/暗循环(上午7点至下午7点为光时间)的室中。在开始研究前24小时不提供食物，研究通常在上午8点开始。将化合物悬浮于甲基纤维素或其他溶媒中，经口管饲法给予。在给药时及此后每小时通过尾静脉由清醒动物取血样。采用标准的人工方法或自动方法分析血液葡萄糖。在4小时内观察到的血液葡萄糖降低的最大百分比为测定化合物对血液葡萄糖降低的活性指标。计算化学化合物的ED₅₀值，并将其定义为化合物半最大作用的剂量。采用“学生”t-检验评价统计学显著性。本发明中采用的优选的胰岛素促分泌素的ED₅₀值＜30mg/kg(优选＜5mg/kg)，在ED₅₀时可以将血液葡萄糖10％降低以上。

测定结果在下表中给出(Grell W等的J.Med.Chem.41：5219-5246(1998)：

表6：

	剂量	葡萄糖降低，％	ED₅₀，mg/kg
	剂量	葡萄糖降低，％	ED₅₀，mg/kg	Glibenclamide	0.3	-25	0.255(2h)
格列美脲	0.1	-18	0.182(2h)	Glibenclamide	0.3	-25	0.255(2h)
格列美脲	0.1	-18	0.182(2h)	瑞格列奈	0.01	-21	0.01(2h)

实施例J：禁食大鼠静脉葡萄糖的耐受性(胰岛素促分泌素)

用标准的大鼠食料对成年Sprague-Dawley或Wistar大鼠(200-220g)进行自由喂养，并将其置于12/12h光/暗循环(上午7点至下午7点为光时间)的室中。在开始研究前24小时不提供食物，研究通常在上午8点开始。腹膜内给予戊巴比妥钠(60mg/kg)麻醉大鼠，需要时再给予药物(15mg/kg)维持麻醉。向右颈静脉插入导管以给予药物，左颈动脉插入导管用于采集血样。静脉单剂量(bolus)给予大鼠葡萄糖(0.5g/kg的20％w/v溶液)，同时给予受试化合物(0-100mg/kg)或者不给予受试化合物。在给予葡萄糖/化合物前即刻及此后2、5、10、20、30、40和60分钟时采集血样。采用标准的人工方法或自动方法分析血液葡萄糖。本发明中采用的优选的胰岛素促分泌素可以将血液葡萄糖与随时间变化曲线下的AUC减少5％以上。

实施例K：Zucker糖尿病肥胖大鼠(Zucker Diabetic Fatty rat)口服葡萄糖的耐受性(胰岛素促分泌素)

将Zucker糖尿病肥胖大鼠(9.5周龄)禁食6J时，然后在上午8点开始试验，同时经口管饲法给予葡萄糖(1g/kg)和受试化合物(0.01-100mg/kg)。对照动物仅给予葡萄糖。在给予葡萄糖/受试化合物前及此后6小时每小时通过尾静脉采集血样。采用标准的人工方法或自动方法分析血液葡萄糖。由血样中分离血浆并测定其中的胰岛素。通过如Amerlex磁分离方法(Amersham Life Science)采用放射免疫测定法测定胰岛素含量，用大鼠胰岛素作为标准品。活性化合物可以减少葡萄糖随时间变化曲线下的AUC并短暂升高血浆胰岛素水平。本发明中采用的优选的胰岛素促分泌素可以将葡萄糖与时间的AUC减少至少5％以上(优选10％以上)，并将胰岛素水平提高20％以上(优选50％以上)。

实施例L：大鼠中胰岛素的分泌(胰岛素促分泌素)

用标准的大鼠食料对成年Sprague-Dawley或Wistar大鼠(200-220g)进行自由喂养，并将其置于12/12h光/暗循环(上午7点至下午7点为光时间)的室中。在开始研究前24小时不提供食物，通常在上午8点开始。腹膜内给予戊巴比妥钠(60mg/kg)麻醉大鼠，需要时再给予药物(15mg/kg)维持麻醉。向右颈静脉插入导管以给予药物，左颈动脉插入导管用于采集血样。采用注射器泵静脉输注10％(w/v)葡萄糖溶液维持动脉血液葡萄糖浓度为6mM。血液葡萄糖浓度稳定后立即给予药物(0-100mg/kg)或溶媒，此后2、5、10、20、30、40和60分钟时采集血样。通过如Amerlex磁分离方法(Amersham Life Science)采用放射免疫测定法测定血浆胰岛素含量，用大鼠胰岛素作为标准品。通过计算动脉血浆胰岛素浓度高于基线的累加面积(0-10分钟为第一阶段、10-60为第二阶段，0-60为总的)，计算胰岛素响应。本发明中采用的优选的胰岛素促分泌素可以将第一阶段或第二阶段或总的阶段的胰岛素浓度增加10％以上、优选50以上。

实施例M：对小鼠胰腺β-细胞KATP通道的抑制(胰岛素促分泌素)

通过胶原酶消化分离小鼠β-细胞并在改良RPMI 1640培养基中培养，所述培养基含有5.5mM葡萄糖和10％胎牛血清。根据[Schwanstecher等Br.J.Pharmacol.113：903-911(1999)]所述方法，采用微流体系(microflow system)制备细胞的外翻膜片(inside-outpatche)，并进行Patch-clamp电生理学评价。膜电位为-50mV，测定通过KATP通道的内向膜电流。通过灌注1mM ATP确定零电流水平。在各个研究中，将KATP通道活性对在给药前的对照阶段(存在ADP，不存在药物)和给药(0-100μM)后的通道活性进行归一化，在本发明中采用的优选的胰岛素促分泌素可以抑制钾通道活性，其IC₅₀＜10μM，优选＜100nM。

实施例N：磺脲受体结合(胰岛素促分泌素)

根据Aguilar-Bryan等在Scieuce 268：423-426(1995)中所述方法，克隆磺脲受体SUR1并转染入Cos-7细胞。在转染后60-72小时，由细胞分离细胞膜。在固定浓度的[3H]glibenclamide(或其他标准品)以及各种浓度的受试化合物存在下，培养再悬浮的膜。采用100nM未标记的标准品测定非特异性结合。于室温下培养1小时，通过采用Whatman GF/B滤器快速过滤各份样品终止反应。洗涤滤器，用液体闪烁计数法测定3H含量。与受体的结合量由计数减少表示，即标记的标准品的置换数。发明中采用的优选的胰岛素促分泌素的K_d(解离常数)＜10μM，优选＜100nM。

实施例O：对二肽酶IV的抑制(DPP-IV抑制剂)

该测定根据Deacon CF，Hughes TE，Holst JJ Diabetes 47：764-769(1998)所述方法进行，其中采用H-甘氨酸-脯氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素作为合成底物，采用人血浆作为酶源。优选的DPP-IV抑制剂可以抑制所述酶，其IC₅₀＜10μM，优选＜500nM。

实施例P：α-葡糖苷酶测定

由成年Sprague Dawley大鼠的小肠刷状界膜(brush bordermembranes)分离蔗糖酶和麦芽糖酶，并分别通过测定蔗糖和麦芽糖产生葡萄糖来测定这两种酶。参见Samulitis BK，Goda T，Lee SM，Koldovsky O，Drugs Exp Clin Res 13：517-24(1987)。采用商业试剂盒对产生的葡萄糖进行定量(葡萄糖氧化酶法，Sigma Chemical Co.)。优选的α-葡糖苷酶抑制剂可以抑制所述酶的活性，其IC₅₀为1nM-10μM。更优选的其IC₅₀为1nM-1μM。

实施例Q：糖原磷酸化酶测定

由人肝脏分离糖原磷酸化酶，在缓冲的反应混合液中，通过测定糖原合成中葡萄糖1-磷酸酯的释放测定该酶，所述缓冲液含有0.5mM葡萄糖1-磷酸酯和1mg/mL糖原。加入含有钼酸铵和孔雀绿的盐酸测定磷酸酯。于620nm处测定吸收值。加入受试化合物的DMSO溶液。参见Martin WH，Hoover DJ，Armento SJ等PNAS 95：1776-1781(1998)。优选的糖原磷酸化酶抑制剂的IC₅₀为1nM-10μM。更优选的IC₅₀为1nM-1μM。

实施例R：葡萄糖6-磷酸酶抑制剂的测定

通过监测葡萄糖6-磷酸酯释放磷酸酯来测定葡萄糖6-磷酸酶的活性。于室温下，在含有1mM葡萄糖6-磷酸酯的缓冲液中孵育由空腹大鼠制备的微粒体。加入含有钼酸铵和孔雀绿的盐酸测定释放的磷酸酯。于620nm处测定得到的溶液的吸收值。加入受试化合物的DMSO溶液，然后加入酶。参见Parker JC，van Volkenburg A，Levy CB等，Diabetes 47：1630-1636(1998)。优选的葡萄糖6-磷酸酯酶抑制剂的IC₅₀为0.1nM-10μM。更优选的IC₅₀为0.1nM-300nM。

实施例S：胰高血糖素拮抗剂测定

通过测定由表达克隆的人受体的幼仓鼠肾细胞血浆膜制备物中碘化胰高血糖素的置换来测定胰高血糖素拮抗剂的活性。参见MadsenP，Knudsen LB，Wiberg FC，Carr RD，J.Med.Chem.41：5150-5157(1998)。这些测定在过滤型微量滴定板上进行。向各孔中加入各种浓度的受试化合物、固定量的胰高血糖素示踪物和缓冲液。在大量未标记的配体存在下测定非特异性结合。真空过滤分离结合和未结合的示踪物。洗涤滴定板，在γ计数器上对滤膜进行计数。从上述计数中扣除非特异性结合。采用标准方法得到斯卡查德饱和曲线并对其进行分析，以测定结合常数。根据所述化合物置换滤膜中标记的胰高血糖素示踪物的能力，测定拮抗作用。优选的拮抗剂的IC₅₀为0.1nM-100μM。更优选的化合物抑制结合的IC₅₀为0.1nM-1μM。

实施例T：糊精激动剂的测定

由大鼠核accumbens和前脑基底周围区域分离膜。通过测定对膜制备物的碘化人糊精的置换来测定糊精激动剂的活性。这些测定在过滤型微量滴定板上进行。向各孔中加入各种浓度的受试化合物、固定量的糊精示踪物和缓冲液。在大量未标记的配体存在下测定非特异性结合。真空过滤分离结合和未结合的示踪物。洗涤滴定板，在γ计数器上对滤膜进行计数。从上述计数中扣除非特异性结合。采用标准方法得到斯卡查德饱和曲线并对其进行分析，以测定结合常数。优选的激动剂的Ki为0.001nM-1μM。更优选的化合物抑制结合的Ki为0.001nM-10nM。

实施例U：脂肪酸氧化抑制剂测定

通过Berry和Friend所述的胶原酶消化法由空腹大鼠分离肝细胞。在一系列浓度范围的抑制剂存在或者不存在下，将细胞在Krebs碳酸氢盐缓冲液中培养。加入¹⁴C-标记的与白蛋白结合的棕榈酸酯(0.05Ci/mol，0.5mM终浓度)启动反应。培养10分钟后，加入高氯酸终止反应，提取氧化产物。参见Guzman M，Geelen MJH，BiochemJ，287，487-492(1992)。总的氧化产物以释放的酸溶性产物(酮体)和二氧化碳之和表示。优选的脂肪酸氧化抑制剂阻断脂肪酸氧化的IC₅₀为10nM-300μM。更优选IC₅₀为10nM-30μM。

实施例V：对db/db小鼠葡萄糖的降低作用(FBP酶抑制剂)

由Jackson Labs(Bar Harbor，Maine)购买8周龄的雄性db/db小鼠，该种小鼠被广泛用作NIDDM模型。将这些小鼠置于标准的动物园条件下(25℃，12-小时明/12-小时暗循环)，并自由提供粉状Purina5008食料和水。在10周龄时，将血液葡萄糖＞400mg/dl和＜900mg/dl的动物分为两个治疗组(n＝5-6/组)。治疗18天后，采用HemoCue葡萄糖分析仪(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)测定尾静脉血样中的葡萄糖。其值以平均值±平均值的标准误表示。通过“学生”t-检验评价两组的差异。p＜0.05为具有显著性差异。

如下面表中所示，在治疗的最后一天(第18天)，化合物G治疗组的血液葡萄糖水平显著低于对照组：

表7

*p＜0.05，与对照组相比

实施例W：对ZDF大鼠葡萄糖的降低作用(化合物G和J)

Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠被广泛用作人NIDDM模型，因为这些啮齿动物的发病过程与对1983个人类患者中描述的类似。成熟的ZDF大鼠不仅具有肥胖、高血糖、胰岛素抗性和肝葡萄糖产生增加等症状，而且还具有某些与NIDDM有关的常见的大血管和微血管并发症。参见Clark JB，Palmer CJ(1982)Diabetes 30：126A Terrettaz J，Jeanrenaud B(1983)Endocrinology 112：1346-1351。

(a)对化合物G的研究方案：由Genetics Models Inc.(Indianapolis，Indiana)购买8周龄的雄性ZDF大鼠。将这些大鼠置于标准的动物园条件下(25℃，12-小时明/12-小时暗循环)，并自由提供粉状Purina 5008食料和水。在11周龄时，选择血液葡萄糖＞500mg/dl的动物并将它们分为两个处理组(n＝8/组)。处理组包括对照组和化合物G组(以0.2％食物混合物的形式给予14天)。采用HemoCue葡萄糖分析仪(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)测定尾静脉血样中的葡萄糖。其值以平均值±平均值的标准误表示。通过“学生”t-检验评价两组的差异。p＜0.05为具有显著性差异。

(b)化合物J的研究方案：根据上述化合物G部分所述方法进行该试验，但是改进其中两处：治疗时间改为21天，化合物J的给药剂量为0.4％。

(c)结果：

表8.14-天研究，化合物G(0.2％食料混合物)

*p＜0.05，与对照相比

表9.21-天研究，化合物J(0.4％食料混合物)

*p＜0.05，与对照相比

化合物G和J均可以显著提高对ZDF大鼠血糖的控制。这些结果表明，FBP酶抑制剂可以在临床上用于治疗NIDDM。

实施例X：胰岛素促分泌素和FBP酶抑制剂(化合物J)联合对ZDF大鼠进行急性治疗

试验方案：从上午8点开始，将Zucker糖尿病肥胖大鼠(9.5周龄)禁食5小时。然后将动物分为血液葡萄糖水平基线在统计学上类似的4组。经口管饲法给予受试化合物。处理方法如下所示：

表10

组	处理方法	剂量
组	处理方法	剂量	1	生理盐水	n/a
2	格列苯脲	100mg/kg	1	生理盐水	n/a
2	格列苯脲	100mg/kg	3	化合物J	300mg/kg
4	格列苯脲+化合物J	100+300mg/kg	3	化合物J	300mg/kg

给予生理盐水或药物1小时后，以模拟食料的形式经口大剂量给予所有的动物葡萄糖(1g/kg)。然后再定期监测血液葡萄糖3小时。将受试化合物制备0.1％羧甲基纤维素悬浮液。经尾静脉切口采集血样。根据生产商的说明(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)，采用HemoCue葡萄糖分析仪测定血液葡萄糖。结果以所有数值的平均值±平均值的标准误表示。

结果：在小样研究中分析，格列苯脲和化合物J分别在100和300mg/kg的剂量下具有最大效能。在该研究中，格列苯脲和化合物J都可以抑制经口给予葡萄糖诱导的血液葡萄糖的升高，化合物J可以将血液葡萄糖降低至基线水平以下(参见下面的图1)。如在给药后最初4小时内血液葡萄糖随时间变化曲线下面积(AUC)降低的增加表明，相对于任何一种单一药物治疗，联合治疗效果更好。

表11：

治疗	AUC葡萄糖，mg/dL*h
治疗	AUC葡萄糖，mg/dL*h	对照	1463±99
格列苯脲	1324±132	对照	1463±99
格列苯脲	1324±132	化合物J	1121±82
联合治疗	895±74	化合物J	1121±82

联合治疗还可以减弱在采用化合物J单一药物治疗中观察到血液乳酸盐增加(在0时间点时p＝0.01，图2)。

该研究表明，相对于采用任何一种药物的单一治疗方法，采用胰岛素促分泌素和FBP酶抑制剂可以显著提高对血糖的控制。血糖控制的提高将使得与NIDDM相关的并发症的发病率降低。此外，在该急性联合治疗中，减弱了FBP酶抑制剂治疗的副作用-血液乳酸盐增加。在长期治疗中，该种减弱作用更加显著。

附图简要说明

图1：ZDF大鼠中的OGTT

图中，*与所有组相比，p＜0.05：ANOVA，采用Dunnet′spost hoc test

与溶媒组相比，p＜0.05：ANOVA，采用Dunnet′s post hoc test，

图2：ZDF大鼠中的OGTT

实施例Y：采用胰岛素促分泌素和FBP酶抑制剂对ZDF大鼠进行长期联合治疗

由Genetics Models Inc.(Indianapolis，Indiana)购买7周龄的雄性ZDF大鼠。将这些大鼠置于标准的动物园条件下(25℃，12-小时明/12-小时暗循环)，并自由提供粉状Purina 5008食料和水。在8周龄时，将动物分为四个处理组(n＝8/组)。处理组包括对照组、化合物J组、格列苯脲组以及化合物J和格列苯脲联合组。将化合物J和格列苯脲经口管饲法以饮用水的形式或者以食料混合物的形式以最大剂量给予2-12周。采用HemoCue葡萄糖分析仪(HemoCue Inc.，MissionViejo，CA)测定尾静脉血样中的葡萄糖。采用标准测定法测定的其他参数包括乳酸盐、甘油、丙氨酸、甘油三酯、游离脂肪酸、酮体、肝和肌肉糖原、胆固醇、VLDL、HDL、血红蛋白Alc、体重、食料和水摄取量，以及碳水化合物、脂质和蛋白代谢的其他测量指标。其值均以平均值±平均值的标准误表示。采用适当的post hoc testANOVA评价各组间的差异。p＜0.05为具有显著性差异。

随着该研究的进行，对照组动物血糖逐渐升高，而在所有三个药物治疗组血糖在开始时即明显得到控制。相对于化合物J或格列苯脲单一药物治疗组，联合治疗组具有更加显著的葡萄糖降低作用。由于胰腺β-细胞情况的恶化和随之导致的胰岛素分泌受损，所以采用格列苯脲治疗的效果越来越差，动物血糖显著升高，即产生继发性失败。由于胰腺功能下降，所以采用化合物J进行治疗效果比格列苯脲更好。但是，在整个研究过程中，联合治疗对血糖控制的效果都极为显著。

实施例Z：采用胰岛素和FBP酶抑制剂(化合物G)联合对db/db小鼠进行急性治疗

由Clea Japan，Inc.(Tokyo，Japan)购买5周龄的雄性C57BL/KsJdb/db小鼠。将这些小鼠置于标准的动物园条件下(24-26℃，12-小时明/12-小时暗循环)，并自由提供标准食料和水。在20周龄时，将动物分为四个处理组(n＝6/组)。处理组包括对照组、化合物G组、胰岛素和化合物G和胰岛素联合组。以200mg/kg的剂量经口给予化合物G。以1.5U/kg的剂量皮下注射给予胰岛素(人重组胰岛素，PenfillN300，Novo Nordisk，Denmark)。处理后不再提供食料。采用Glucoloader-F自动葡萄糖分析仪(A&T Co.，Ltd.，Tokyo，Japan)测定尾静脉血样中的葡萄糖。其值以平均值±平均值的标准误表示。

在下面的表中给出处理前后的血浆葡萄糖水平值：

表12.处理前后的血浆葡萄糖水平

()表示处理前平均值％

由于禁食作用，所以对照组动物的血浆葡萄糖在某种程度上提高。给予胰岛素后2.5小时，高血糖得以改善。但是，在4小时时，对照组和胰岛素处理组血浆葡萄糖水平没有差异。化合物G逐渐降低血浆葡萄糖水平，在4小时时，显示比胰岛素更高的葡萄糖降低作用。相对于化合物G或胰岛素单一治疗，联合治疗组显示更高的葡萄糖降低作用。

实施例AA：胰岛素和FBP酶抑制剂(化合物G)联合长期治疗对db/db小鼠的有益作用

由Clea Japan，Inc.(Tokyo，Japan)购买5周龄的雄性C57BL/KsJdb/db小鼠。将这些小鼠置于标准的动物园条件下(24-26℃，12-小时明/12-小时暗循环)，并自由提供标准食料和水。在16周龄时，将动物分为2个处理组(n＝5或9-10/组)。两组均皮下注射给予人重组胰岛素(Penfill N300，Novo Nordisk，Denmark)，每日给药以调节血浆葡萄糖水平为250-300mg/dL。一个组以食料混合物的形式给予化合物G，所述混合物中含有0.2％化合物G。采用Glu-test-ace自动葡萄糖分析仪(Sanwa Kagaku Kenkyusho Co.，Ltd.，Nagoya，Japan)测定尾静脉血样中的葡萄糖。其值以平均值±平均值的标准误表示。

如下面的表中所示，两个组的血浆葡萄糖水平值均维持在250-300mg/dL。

表13.处理前后的血浆葡萄糖水平

在下面的表中给出体重变化值：

表14.处理前后体重变化

尽管胰岛素治疗组动物体重显著增加，但是在联合治疗组中体重的增加率和程度却显著降低。

在下面的表中给出了使各个组的动物的血浆葡萄糖水平值维持在250-300mg/dL所需的胰岛素的剂量。

表15.

在联合治疗组中，同时给予化合物G可以显著使血浆葡萄糖降至目标范围所需的胰岛素的剂量。

实施例BB：胰岛素和FBP酶抑制剂(化合物J)联合长期治疗对db/db小鼠的有益作用

由Clea Japan，Inc.(Tokyo，Japan)购买5周龄的雄性C57BL/KsJdb/db小鼠。将这些小鼠置于标准的动物园条件下(24-26℃，12-小时明/12-小时暗循环)，并自由提供标准食料和水。在19周龄时，将动物分为2个处理组(n＝6/组)。两组均皮下注射给予人重组胰岛素(Penfill N300，Novo Nordisk，Denmark)，每日给药以调节血浆葡萄糖水平为300mg/dL。一个组以食料混合物的形式给予化合物J，所述混合物中含有0.2％化合物G。采用Glucoloader-F自动葡萄糖分析仪(A&T Co.，Ltd.，Tokyo，Japan)测定尾静脉血样中的葡萄糖。其值以平均值±平均值的标准误表示。

在下面的表中示出血浆葡萄糖水平值。

表16.处理前后的血浆葡萄糖水平

在4周治疗期间，两组的血浆葡萄糖水平均维持在300mg/dl附近。

下面的表中给出各处理组体重变化。

表17.处理前后体重变化

尽管胰岛素治疗组动物体重显著增加，但是在4周处理期间，胰岛素和化合物J联合治疗组中体重的增加显著降低。

如下面的表中所示，在联合处理组中，化合物J将使动物的血浆葡萄糖水平值维持在目标水平所需的胰岛素的剂量降低约40％。

表18.使血浆葡萄糖水平值维持在目标水平所需的胰岛素的剂量

实施例CC：胰岛素和FBP酶抑制剂对Goto-Kakizaki大鼠进行急性联合治疗

由Charles River Japan，Inc.(Tokyo，Japan)购买9周龄的雄性Goto-Kakizaki(GK)大鼠。将这些大鼠置于标准的动物园条件下(24-26℃，12-小时明/12-小时暗循环)，并自由提供标准食料和水。在48周龄时，将动物禁食过夜，分为4个处理组(n＝6/组)。处理组为对照组、化合物J组、胰岛素组以及化合物J和胰岛素联合组。以50mg/kg的剂量经口给予化合物J。皮下注射给予人重组胰岛素(Penfill N300，Novo Nordisk，Denmark)，剂量为1.5U/kg。采用Glucoloader-F自动葡萄糖分析仪(A&T Co.，Ltd.，Tokyo，Japan)测定尾静脉血样中的葡萄糖。其值以平均值±平均值的标准误表示。

在下面的表中示出各处理组给药前后血浆葡萄糖水平值。

表19.处理前后的血浆葡萄糖水平，mg/dL或(％基线)

()：处理前％。ND：未测定。

在该研究期间，对照组动物的血浆葡萄糖水平没有变化。在给药后2小时内，化合物J或胰岛素处理组血浆葡萄糖降低。在2或4小时时，化合物J和胰岛素处理组的血浆葡萄糖水平没有差异。而化合物J对血浆葡萄糖的降低作用逐渐增加，在6小时时显示比胰岛素更强的葡萄糖降低作用。从2小时开始，相对于单独采用化合物J或胰岛素处理组，联合采用化合物J和胰岛素的联合组显示更强的胰岛素降低作用。这种作用的强度表明，采用的胰岛素的剂量可以显著降低。所以，当与胰岛素联合使用时，化合物J可以减少胰岛素的用量。而胰岛素用量减少可以降低胰岛素单一疗法所产生的副作用(如体重增加)的发病率和强度。

实施例DD：双胍类和FBP酶对db/db小鼠进行急性联合治疗

由Clea Japan，Inc.(Tokyo，Japan)购买5周龄的雄性C57BL/KsJdb/db小鼠。将这些小鼠置于标准的动物园条件下(24-26℃，12-小时明/12-小时暗循环)，并自由提供标准食料和水。在10周龄时，将动物分为4个处理组(n＝6/组)。处理组为对照组、化合物J组、二甲双胍组以及化合物J和二甲双胍联合组。以150mg/kg的剂量经口给予化合物J和/或二甲双胍(Sigma)。给药后不再提供食物。采用Glucoloader-F自动葡萄糖分析仪(A&T Co.，Ltd.，Tokyo，Japan)测定尾静脉血样中的葡萄糖。其值以平均值±平均值的标准误表示。

如下面的表中所示，在禁食阶段，对照组动物血浆葡萄糖水平逐渐降低。相对于对照组，二甲双胍和化合物J单独治疗可以显著降低血液葡萄糖。但是，在联合处理组中观察到血液葡萄糖降低非常大。令人惊讶的是，尽管二甲双胍和FBP酶抑制剂具有相同的作用机制(抑制葡糖异生)，但是相对于单独采用一种药物进行治疗，它们的联合治疗对血糖的控制却显著提高。

表20.

()：处理前平均值％。

实施例EE：α-葡糖苷酶抑制剂和FBP酶抑制剂对Goto-Kakizaki大鼠进行急性联合治疗

由Charles River Japan，Inc.(Tokyo，Japan)购买5周龄的Goto-Kakizaki大鼠，该大鼠为脆弱型MIDDM动物模型。将这些大鼠置于标准的动物园条件下(24-26℃，12-小时明/12-小时暗循环)，并自由提供标准食料和水。在18周龄时，将动物分为4个处理组(n＝5/组)。处理组为对照组、化合物J组、阿卡波糖(Bayer，Japan)组以及化合物J和阿卡波糖联合组。所有动物均经口管饲法给予1g/kg玉米淀粉。在给予淀粉前1小时，以10mg/kg的剂量经口给予化合物J。以1mg/kg的剂量与淀粉同时经口给予阿卡波糖。采用Glucoloader-F自动葡萄糖分析仪(A&T Co.，Ltd.，Tokyo，Japan)测定尾静脉血样中的葡萄糖。其值以平均值±平均值的标准误表示。

在下面的表中示出各处理组给药前后血浆葡萄糖水平值。

表21.处理前后血浆葡萄糖水平值

()：处理前平均值％。

在对照组动物中，给予淀粉后，血浆葡萄糖水平增加1.6倍。在化合物J和阿卡波糖处理组，给予淀粉后血浆葡萄糖增加减弱。而在化合物J和阿卡波糖联合处理组，相对于化合物J或阿卡波糖的单一药物处理，葡萄糖降低程度显著提高。所以，采用FBP酶抑制剂和α-葡糖苷酶制剂联合处理可以显著提高对餐后血糖的控制作用。葡糖异生和碳水化合物的吸收似乎均是食物消化后决定血液葡萄糖水平的重要因素。

实施例FF：糖原磷酸化酶抑制剂和FBP酶抑制剂对db/db或ob/ob小鼠进行急性联合治疗

由Jackson Laboratories(Bar Harbor，Maine)购买5周龄的db/db或ob/ob小鼠。将这些小鼠置于标准的动物园条件下(24-26℃，12-小时明/12-小时暗循环)，并自由提供标准食料和水。在大于10周龄时，将动物分为4个处理组(n＝5-7/组)。处理组为对照组、化合物J组、CP-91149(Pfizer)组以及化合物J和CP-91149联合组。禁食0-48小时后，以0.5-300mg/kg的剂量经口给予化合物J和/或CP-91149。给药后开始提供食物。采用标准的人工方法或自动方法测定尾静脉血样中的葡萄糖。其值以平均值±平均值的标准误表示。

相对于对照组，化合物J和CP-91149单一治疗组均显著降低血液葡萄糖。相对于任何一种药物的单一治疗，联合治疗组葡萄糖降低更加显著。

实施例GG：葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂和FBP酶抑制剂对db/db或ob/ob小鼠进行急性联合治疗

由Jackson Laboratories(Bar Harbor，Maine)购买5周龄的db/db或ob/ob小鼠。将这些小鼠置于标准的动物园条件下(24-26℃，12-小时明/12-小时暗循环)，并自由提供标准食料和水。在大于10周龄时，将动物分为4个处理组(n＝5-7/组)。处理组为对照组、化合物J组、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂组以及化合物J和葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂联合组。禁食0-48小时后，以0.5-300mg/kg的剂量经口给予化合物J和/或葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂。给药后可以不开始提供食物也可以提供食物。采用标准的人工方法或自动方法测定尾静脉血样中的葡萄糖。其值以平均值±平均值的标准误表示。

相对于对照组，化合物J和葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂单一治疗组均显著降低血液葡萄糖。相对于任何一种药物的单一治疗，联合治疗组葡萄糖降低更加显著。

实施例HH：FBP酶抑制剂和糊精激动剂进行急性联合治疗

静脉注射链脲霉素65mg/kg诱导Sprague Dawley大鼠糖尿病后2-3周，将所述大鼠禁食过夜，然后静脉注射生理盐水或淀粉水溶素(10μg)或经口管饲法给予化合物J(300mg/kg)。然后管饲法给予动物1mL 50％葡萄糖，自由进食。在给予葡萄糖0、30、60、120、180和240分钟时，经尾静脉收集血样测定血液葡萄糖。淀粉水溶素和化合物J均可以减弱餐后葡萄糖升高。相对于任何一种药物的单一治疗，联合治疗组对餐后血糖的控制作用更加显著。

实施例JJ：脂肪酸氧化抑制剂和FBP酶抑制剂对链脲霉素诱导的糖尿病大鼠进行长期治疗

在该研究开始时，将体重约120g的Sprague-Dawley雄性大鼠(Charles Rivers Laboratories)置于标准动物园条件下的室中，并以标准食料(Purina 5001)喂养。将链脲霉素(STZ)溶于柠檬酸盐缓冲液(pH 4.7)中，以55mg/kg体重注射诱导大鼠糖尿病。3天后，测定非禁食状态的血液葡萄糖水平，将葡萄糖水平大于250mg/dL的大鼠分为4组：对照组、依托莫司、化合物J、依托莫司+化合物J。每日皮下注射一次性给予依托莫司(3300mg/kg)。以食料混合物形式给予化合物J(0.2％w/w)。药物处理持续2-6周。在处理期间，定期监测血液葡萄糖。在研究结束时，麻醉大鼠并插入颈静脉和颈动脉导管。连续输注(³H)-6-葡萄糖测定肝葡萄糖产生。2小时后采集血样，通过气相-质谱仪测定葡萄糖的比活性。采用标准方法计算肝葡萄糖产生率。

在整个研究过程中，对照组动物血糖逐渐升高。而在依托莫司和化合物J单独治疗组血液葡萄糖均显著降低。但是，相对于依托莫司和化合物J任何一种药物的单独治疗，它们的联合治疗对血糖的控制作用更加显著。相对于单一药物治疗，联合治疗组肝葡萄糖产生速率显著降低。

在本文中引用的所有参考文献均不应作为先有技术，而所有这些文献的全部内容均通过引用结合于本文中。除上述描述的本发明的具体实施方案外，对于这些实施方案的各种修改及其他实施方案对于本领域技术人员而言也是显而易见的，也包括在本发明的范围内。

尽管在本文中已经根据本发明的高度，对各种实施方案和反应条件进行了说明，但是本发明的范围并不受这些说明的限制。对于本发明的改进和修改对于本领域的技术人员是显而易见的，并没有偏离本发明的范围和宗旨。所以，可以理解，本发明的范围由所附的权利要求限定，而不是由作为示例提供的具体实施例限定。

Claims

1.药用组合物，该组合物包括药用有效量的至少一种胰岛素促分泌素和药用有效量的至少一种FBP酶抑制剂，其中所述胰岛素促分泌素是一种二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂；并且

其中，所述FBP酶抑制剂与FBP酶的AMP位点结合，并且所述FBP酶抑制剂选自式I和IA化合物或其药学上可接受的前体药物和盐，其中式I和IA如下：

和

其中式I和IA化合物在体内或体外被转化为M-PO₃ ²，它们为FBP酶抑制剂，式中：

Y独立选自-O-和-NR⁶，前提是当Y为-O-时，那么连接于-O-上的R¹独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的脂环基，其中所述环状部分含有碳酸根或硫代碳酸根，任选取代的-芳烷基、-C(R²)₂OC(O)NR² ₂、-NR²-C(O)-R³、-C(R²)₂-OC(O)R³、-C(R²)₂O-C(O)OR³、-C(R²)₂OC(O)SR³、-烷基-S-C(O)R³、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基；

当Y为-NR⁶-，那么与-NR⁶-连接的R¹独立选自-H、-[C(R²)₂]_q-COOR³、-C(R⁴)₂COOR³、-[C(R²)₂]_q-C(O)SR、和-亚环烷基-COOR³，其中q为1或2；

当Y独立选自-O-和-NR⁶时，R¹和R¹一起为烷基-S-S-烷基-和形成环状基团，或者，R¹和R¹一起形成：

或或

其中：

Z²选自-CHR²OH、-CHR²OC(O)R³、-CHR²OC(S)R³、-CHR²OCO₂R³、-CHR²OC(O)SR³、-CHR²OC(S)OR³、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR² ₂)OH、-CH(C≡CR²)OH、-SR²、-CH₂NH芳基、-CH²芳基；或者

V²与Z²通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个环原子的环状基团，任选含有1个杂原子，且被下列基团取代：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、或芳氧基羰基氧基，所述取代基连接于距离连接于磷的Y三个原子的碳原子上；

c)Z’选自-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³；

D’为-H；

D”选自-H、烷基、-OR²、-OH、和-OC(O)R³；

前提是：

a)V、Z、W、W’不全是-H，且V²、Z²、W²、W”不全是-H；和

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

每个R⁴独立选自-H、亚烷基、-亚烷基芳基和芳基，或者R⁴和R⁴通过2-6个原子，任选含有一个选自O、N和S的杂原子，连在一起；

n为1-3的整数；

每个R¹⁴独立选自-OR¹⁷、-N(R¹⁷)₂、-NHR¹⁷、SR¹⁷和-NR²R²⁰；

R²⁰选自-H、低级R³、和-C(O)-低级R³；

其中M为：

其中：

U⁶和V⁶独立选自氢、羟基和酰氧基，或者U⁶和V⁶一起形成含有至少一个氧的低级环；

W⁶选自氨基和低级烷氨基；和

Z⁶选自烷基和卤素；或者

M为下式：

其中：

X³选自-烷基(羟基)-；-烷基-；-炔基-；-芳基-；-羰基-烷基-；-1，1-二卤代烷基-；-烷氧基烷基-；-烷基氧基-；-烷硫基烷基-；-烷硫基-；-烷基氨基羰基-；-烷基羰基氨基-；脂环基-；-芳烷基-；-烷基芳基-；-烷氧基羰基-；-羰基氧基烷基-；-烷氧基羰基氨基-；和-烷氨羰基氨基-，所有这些基团均任选被取代，前提是X³不被下列基团取代：-COOR²、-SO₃H或-PO₃R² ₂；

Y³选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环基、芳烷基、芳基氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R³、-S(O)₂R³、-C(O)-R¹¹、-CONHR³、-NR² ₂、和-OR³，除氢外，所有的基团均任选被取代；

每个R⁴独立选自-H和烷基，或者两个R⁴形成环状烷基；

R²⁵选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基和低级脂环基；

每个R⁸独立选自-H、低级烷基、低级芳烷基、低级芳基、低级脂环基、-C(O)R¹⁰，或者两个R⁸形成二配位烷基；

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂和-OR²；或者

M为下式：

其中：

J选自-NR⁸ ₂、-NO₂、-H、-OR⁷、-SR⁷、-C(O)NR⁴ ₂、卤代、-C(O)R¹¹、-CN、磺酰基、亚砜、全卤代烷基、羟基烷基、全卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基烷基、链烯基、炔基、脂环基、芳基和芳烷基，或者J和Y一起形成选自下列的环状基团：芳基、环状烷基和杂环烷基；

X³选自-烷基(羟基)-；-烷基-；-炔基-；-芳基-；-羰基-烷基-；-1，1-二卤代烷基-；-烷氧基烷基-；-烷基氧基-；-烷硫基烷基-；-烷硫基-；-烷基氨基羰基-；-烷基羰基氨基-；-脂环基-；-芳烷基-；-烷基芳基-；-烷氧基羰基-；-羰基氧基烷基-；-烷氧基羰基氨基-；和-烷氨基羰基氨基-，所有这些基团均任选被取代，前提是X³不被下列基团取代：-COOR²、-SO₃H或-PO₃R² ₂；

每个R⁴独立选自-H和烷基，或者两个R⁴一起形成环状烷基；

R²⁵选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、和低级脂环基；

每个R⁷独立选自-H、低级烷基、低级脂环基、低级芳烷基、低级芳基、和-C(O)R¹⁰；

R¹⁰选自-H、低级烷基、-NH₂、低级芳基、和低级全卤代烷基；和

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂和-OR²；或者

M为下式：

其中：

B⁵选自-NH-、-N＝和-CH＝；

D⁵选自

和

Q⁵选自-C＝和-N-；

前提是：当B⁵为-NH-时，Q⁵为-C＝且D⁵为

当B⁵为-CH＝时，Q⁵为-N-且D⁵为

和

当B⁵为-N＝时，D⁵为

且Q⁵为-C＝；

A、E和L独立选自-NR⁸ ₂、-NO₂、-H、-OR⁷、-SR⁷、-C(O)NR⁴ ₂、卤代、-COR¹¹、-SO₂R³、胍、脒、-NHSO₂R²⁵、-SO₂NR⁴ ₂、-CN、亚砜、全卤代酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔基、和低级脂环基，或者A和L一起形成环状基团，或者L和E一起形成环状基团，或者E和J一起形成环状基团，所述环状基团选自芳基、环烷基和杂环基；

J选自-NR⁸ ₂、-NO₂、-H、-OR⁷、-SR⁷、-C(O)NR⁴ ₂、卤代、-C(O)R¹¹、-CN、磺酰基、亚砜、全卤代烷基、羟基烷基、全卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基烷基、链烯基、炔基、脂环基、芳基和芳烷基，或者与Y一起形成选自下列的环状基团：芳基、环状烷基和杂环烷基；

X³选自-烷基(羟基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基-烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷基氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂环基-、-芳烷基-、烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、和-烷氨基羰基氨基-，所有这些基团均任选被取代；前提是X³不被下列基团取代：-COOR²、-SO₃H或-PO₃R² ₂；

Y³选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环基、芳烷基、芳基氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R³、-S(O)₂R³、-C(O)-R¹¹、-CONHR³、-NR² ₂、和-OR³，除H外，所有基团任选被取代；

R⁴独立选自-H和烷基，或者R⁴和R⁴一起形成环状烷基；

每个R⁸独立选自-H、低级烷基、低级芳烷基、低级芳基、低级脂环基、-C(O)R¹⁰，或者它们一起形成二配位烷基；

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂和-OR³；或者

M为-X-R⁵，R⁵选自下式：

和

其中：

每个G独立选自C、N、O、S和Se，且其中不超过一个G为O、S或Se，和不超过一个G为N；

每个G’独立选自C和N，其中不超过两个G’为N；

A选自-H、-NR⁴ ₂、-CONR⁴ ₂、-CO₂R³、卤代、-S(O)R³、-SO₂R³、烷基、链烯基、炔基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、-CH₂OH、-CH₂NR⁴ ₂、-CH₂CN、-CN、-C(S)NH₂、-OR³、-SR³、-N₃、-NHC(S)NR⁴ ₂、-NHAc和不存在；

每个B和D独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)SR³、-SO₂R¹¹、-S(O)R³、-CN、-NR⁹ ₂、-OR³、-SR³、全卤代烷基、卤代、-NO₂和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基、-NO₂和卤代外，所有其他基团均任选被取代：

E选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环基、烷氧基烷基、-C(O)OR³、-CONR⁴ ₂、-CN、-NR⁹ ₂、-NO₂、-OR³、-SR³、全卤代烷基、卤代和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基和卤代外，所有其他基团均任选被取代；

J选自-H和不存在；

X为任选取代的连接基团，该基团通过2-4个原子将R⁵与磷原子连接，包括0-1个选自N、O和S的杂原子，除下述情况外：如果X为脲或氨基甲酸根，那么存在2个杂原子，所述原子的数目是由R⁵和磷原子之间的最短途径确定的，其中所述与磷原子连接的原子为碳原子，且其中：X选自呋喃-2，5-二基、-烷基(羟基)-、-炔基-、-杂芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷基氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、和-烷氨基羰基氨基-，所有这些基团均任选被取代；前提是X不被下列基团取代：-COOR²、-SO₃H或-PO₃R² ₂；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

每个R⁹独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环基，或者R⁹和R⁹一起形成环状烷基或杂环基，其中所述杂原子选自O、S和N；

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂和-OR²；和

前提是：

1)当G’为N时，A、B、D或E分别为不存在；

2)A和B或A、B、D和E中至少一个不是选自-H或不存在；

3)当R⁵为6元环时，那么X不是任何两个原子的连接基团、任选取代的-烷基氧基-、或任选取代的-烷硫基-；

4)当G为N时，A或B分别不是卤素或直接通过杂原子与G连接的基团：

5)当X不是-芳基-时，那么R⁵不被下列基团取代：两个或多个芳基；或者

M为下式：

其中：

G”选自-O-和-S-；

A²、L²、E²和J²选自-NR⁴ ₂、-NO₂、-H、-OR²、-SR²、-C(O)NR⁴ ₂、卤代、-COR¹¹、-SO₂R³、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO₂R⁹、-SO₂NR⁴ ₂、-CN、-S(O)R³、全卤代酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔基、和低级脂环基，或者L²和E²或E²和J²一起形成成环的环状基团；

X²选自-CR² ₂-、-CF₂-、-CR² ₂-O-、-CR² ₂-S-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-O-、和-CR² ₂-NR¹⁹-，且其中与磷相连的原子为碳原子；前提是X²不被下列基团取代：-COOR²、-SO₃H或-PO₃R² ₂；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂、和-OR²；

R¹⁹选自低级烷基、-H和-COR²；或者

M为-X⁴-R⁵⁵，

在此R⁵⁵选自：

和

其中：

G²选自C、O和S；

G³和G⁴独立选自C、N、O和S；

其中：a)G²、G³和G⁴中不超过一个为O或S；

b)当G²为O或S时，G³和G⁴中不超过一个为N；

c)G²、G³和G⁴中至少一个为C；和

d)G²、G³和G⁴不全是C；

G⁵、G⁶、G⁷独立选自C和N，其中G⁵、G⁶和G⁷中不超过两个为N；

J³、J⁴、J⁵、J⁶和J⁷独立选自-H、-NR⁴ ₂、-CONR⁴ ₂、-CO₂R³、卤代、-S(O)₂NR⁴ ₂、-S(O)R³、-SO₂R³、烷基、链烯基、炔基、亚烷基芳基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-OH、-C(O)R¹¹、-OR¹¹、-亚烷基-NR⁴ ₂、-亚烷基-CN、-CN、-C(S)NR⁴ ₂、-OR²、-SR²、-N₃、-NO₂、-NHC(S)NR⁴ ₂、和-NR²¹COR²；

X⁴选自：

i)具有2-4个原子的连接基团，由连接芳环碳和磷原子之间的最少原子数确定，选自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-苯基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有这些基团任选被取代；和

ii)具有3-4个原子的连接基团，由连接芳环碳和磷原子之间的最少原子数确定，选自-亚烷基羰基氨基-、-亚烷氨基羰基-、-亚烷基氧基羰基-、-亚烷基氧基-和-亚烷基氧基烷基-，所有这些基团任选被取代；

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂和-OR²；

R²⁰选自-H、低级R³、和-C(O)-(低级R³)；

R²¹选自-H和低级R³；

前提是：

1)当G⁵、G⁶或G⁷为N时，J⁴、J⁵或J⁶分别为不存在；

2)当X⁴为取代的呋喃基时，那么J³、J⁴、J⁵和J⁶中至少一个不为-H或不存在；

3)当X⁴不是取代的呋喃基时，那么式VII-5中的J³、J⁴、J⁵和J⁶或式VII-6中的J³、J⁴、J⁵、J⁶和J⁷中至少两个不为-H或不存在；

4)当G²、G³或G⁴为O或S时，J³、J⁴或J⁵分别为不存在；

6)如果两个Y均为-NR⁶-，且R¹和R¹不相连形成环状氨基磷酸酯，那么至少一个R¹为-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴；

7)当X⁴为-亚烷基羰基氨基-或-亚烷氨基羰基-时，那么G⁵、G⁶和G⁷不全是C；

8)当X⁴为-亚烷氧基亚烷基-，且G⁵、G⁶和G⁷均为C时，J⁴和J⁶均不被酰化的胺取代；

9)当R⁵⁵为取代的苯基时，那么J⁴、J⁵和J⁶不为嘌呤基、嘌呤基亚烷基、去氮杂-嘌呤基、或去氮杂嘌呤基亚烷基；

10)只有当另一个YR¹为-NR¹⁸-C(R¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴时，R¹才选自低级烷基；

11)当R⁵⁵为取代的苯基，且X⁴为1，2-乙炔基时，那么J⁴或J⁶不为杂环基；

12)当X⁴为1，2-乙炔基时，那么G⁵或G⁷不能为N。

2.权利要求1的药用组合物，其中所述二肽基肽酶-IV抑制剂选自NVP-DPP728，即，6-[2-[[2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]氨基]乙氨基]吡啶-3-腈二盐酸盐，和P32/98，即，(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-(1，3-噻唑烷-3-基)戊-1-酮；丁-2-烯基二酸。

3.权利要求1的药用组合物，其中：R⁵选自吡咯基；咪唑基；噁唑基；噻唑基；异噻唑基；1，2，4-噻二唑基；吡唑基；异噁唑基：1，2，3-噁二唑基；1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基：1，3，4-噁二唑基；1，2，4-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；1，3，5-三嗪基；1，2，4-三嗪基和1，3-硒唑基，所有这些取代基均含有至少一个取代基。

4.权利要求1的药用组合物，其中R⁵不是2-噻唑基或2-噁唑基。

5.权利要求1的药用组合物，其中R⁵选自：

其中：

E”选自-H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₄-C₆脂环基、烷氧基烷基、-C(O)OR³、-CONR⁴ ₂、-CN、-NR⁹ ₂、-OR³、-SR³、C₁-C₆全卤代烷基和卤代，除H、-CN、全卤代烷基和卤代外，所有基团均任选被取代；

每个R⁴和R⁹独立选自-H和C₁-C₂烷基；

X选自-杂芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、和-烷氧基羰基-；

6.权利要求5的药用组合物，其中X选自-杂芳基-和-烷氧基羰基-。

7.权利要求5的药用组合物，其中所述化合物为式XII、XIII或XIV的化合物：

8.权利要求5的药用组合物，其中：

A”选自-NH₂、-Cl、-Br和-CH₃；

每个B”选自-H、-C(O)OR³、-C(O)SR³、C₁-C₆烷基、脂环基、卤代、杂芳基和-SR³；

D”选自-H、-C(O)OR³、低级烷基、脂环基和卤代；和

E”选自-H、-Br和-Cl。

9.权利要求7的药用组合物，其中：R¹⁸选自-H、甲基和乙基；

每个R¹²和R¹³独立选自-H、甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、-CH₂CH₂-SCH₃、苯基和苄基，或者R¹²和R¹³通过2-5个碳原子链相连一起形成环状烷基：

n为1或2；

每个R¹⁴独立选自-OR¹⁷，其中：R¹⁷选自甲基、乙基、丙基和苄基；和

R¹⁵和R¹⁶独立选自低级烷基和低级芳烷基，或者R¹⁵和R¹⁶通过2-6个原子链相连，任选包括1个选自O、N和S的杂原子。

10.权利要求7的药用组合物，其中R¹⁶为-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴。

11.权利要求7的药用组合物，其中：

R¹⁸选自-H、甲基和乙基；

R¹²和R¹³独立选自-H、甲基、i-丙基、i-丁基和苄基，或者通过2-5个碳原子链相连一起形成环状烷基；

R¹⁴为-OR¹⁷；

R¹⁷选自甲基、乙基、丙基、t-丁基和苄基；和

R¹⁵和R¹⁶独立选自低级烷基和低级芳烷基，或者R¹⁵和R¹⁶一起通过2-6个原子链相连，任选包括1个选自O、N和S的杂原子。

12.权利要求1的药用组合物，其中所述FBP酶抑制剂为下式的化合物：

其中：X选自呋喃-2，5-二基；-烷氧基羰基-、和-烷基氨基羰基-。

13.权利要求12的药用组合物，其中：

n为1；

R¹²和R¹³独立选自-H、甲基、i-丙基、i-丁基和苄基，或者R¹²和R¹³通过2-5个碳原子的链相连一起形成环状烷基，且当R¹²和R¹³不相同时，H₂N-CR¹²R¹³-C(O)-R¹⁴为天然存在的氨基酸的酯或硫代酯；

R¹⁴选自-OR¹⁷和-SR¹⁷；

R¹⁷选自甲基、乙基、丙基、t-丁基和苄基；和

R¹⁸选自-H、甲基和乙基。

14.权利要求5的药用组合物，其中R⁵为：

X选自-杂芳基-、-烷氧基羰基-、和-烷基氨基羰基-，所有这些基团任选被取代。

15.权利要求14的药用组合物，其中所述FBP酶抑制剂为式IA的化合物，其中：

选自

和

其中：

C^*具有S型立体化学构型；

R¹⁸和R¹⁵独立选自H和甲基；

每个R¹²和R¹³独立选自-H、甲基、i-丙基、i-丁基和苄基，或者R¹²和R¹³通过2-5个碳原子的链相连一起形成环状烷基；

n为1：

R¹⁴为-OR¹⁷；

R¹⁶为-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴；和

R¹⁷选自甲基、乙基、丙基、苯基和苄基。

16.权利要求14的药用组合物，其中A”为-NH₂，X为呋喃-2，5-二基且B”为-S(CH₂)₂CH₃。

17.权利要求14的药用组合物，其中A”为-NH₂，X为呋喃-2，5-二基且B”为-CH₂-CH(CH₃)₂。

18.权利要求17的药用组合物，其中所述FBP酶抑制剂为式IA的化合物，其中：

为

19.权利要求17的药用组合物，其中所述FBP酶抑制剂为式IA的化合物，其中：

为

其中：C^*具有S型立体化学构型。

20.权利要求19的药用组合物，其中所述二肽基肽酶-IV抑制剂选自NVP-DPP728，即，6-[2-[[2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]氨基]乙氨基]吡啶-3-腈二盐酸盐，和P32/98，即，(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-(1，3-噻唑烷-3-基)戊-1-酮；丁-2-烯基二酸。

21.权利要求1的药用组合物，其中G”为-S-。

22.权利要求1的药用组合物，其中式I如下：

其中式I化合物在体内或体外被转化为M-PO₃ ^2-，它们抑制FBP酶；M为-X-R⁵，R⁵为：

B”选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)SR³、-SO₂R¹¹、-S(O)R³、-CN、-NR⁹ ₂、-OR³、-SR³、全卤代烷基和卤代，除-H、-CN、全卤代烷基和卤代外，所有其他基团均任选被取代；

X选自-亚甲氧基羰基-及呋喃-2，5-二基；

YR¹为OH或Y为NR⁶，其中R⁶选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基或低级酰基；而R¹独立地选自-H、-[C(R²)₂]_q-COOR³、-C(R⁴)₂COOR³、-[C(R²)₂]_q-C(O)SR³和-亚环烷基-COOR³，其中R⁴独立地为烷基或H而R³为烷基、芳基、脂环基或芳烷基。

23.权利要求22的药用组合物，其中A”为-NH₂、-Cl、-Br或-CH₃；B”为-H、-C(O)OR³、-C(O)SR³、C₁-C₆烷基、C(O)R¹¹、脂环基、卤代、杂芳基或-SR³，并且除-H和卤代外，所有其他基团均任选被取代。

24.权利要求23的药用组合物，其中A”为-NH₂；B”为C₁-C₆烷基或C(O)R¹¹，其中R¹¹为烷基。

25.权利要求23的药用组合物，其中X为呋喃-2，5-二基。

26.权利要求23的药用组合物，其中当Y为NR⁶时，R⁶选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、或低级酰基；而R¹独立地选自-H、-[C(R²)₂]_q-COOR³、-C(R⁴)₂COOR³、-[C(R²)₂]_q-C(O)SR³、和-亚环烷基-COOR³，其中R⁴独立地为烷基或H而R³为烷基、芳基、脂环基或芳烷基。

27.权利要求23的药用组合物，其中当Y为NR⁶时，R⁶为-H；而R¹为-C(R⁴)₂COOR³，其中R⁴独立地为H或甲基；而R³为烷基。

28.权利要求23的药用组合物，其中A”为-NH₂；B”为C₁-C₆烷基或C(O)R¹¹，其中R¹¹为烷基；而X选自-亚甲氧基羰基-及呋喃-2，5-二基。

29.权利要求28的药用组合物，其中X为呋喃-2，5-二基。

30.权利要求23的药用组合物，其中A”为-NH₂；B”为C₁-C₆烷基或C(O)R¹¹，其中R¹¹为烷基；而YR¹为OH。

31.权利要求23的药用组合物，其中A”为-NH₂；B”为C₁-C₆烷基或C(O)R¹¹，其中R¹¹为烷基；Y为NR⁶，而R⁶为-H；而R¹为-C(R⁴)₂COOR³，其中R⁴独立地为H或甲基；而R³为烷基。

32.权利要求23的药用组合物，其中X为呋喃-2，5-二基而YR¹为OH。

33.权利要求23的药用组合物，其中X为呋喃-2，5-二基；Y为NR⁶，而R⁶为-H；而R¹为-C(R⁴)₂COOR³，其中R⁴独立地为H或甲基；而R³为烷基。

34.权利要求23的药用组合物，其中A”为-NH₂；B”为C₁-C₆烷基或C(O)R¹¹，其中R¹¹为烷基；X选自-亚甲氧基羰基-及呋喃-2，5-二基；而YR¹为OH。

35.权利要求34的药用组合物，其中X为呋喃-2，5-二基。

36.权利要求23的药用组合物，其中A”为-NH₂；B”为C₁-C₆烷基或C(O)R¹¹，其中R¹¹为烷基；而X选自-亚甲氧基羰基-及呋喃-2，5-二基；Y为NR⁶，R⁶为-H；而R¹为-C(R⁴)₂COOR³，其中R⁴独立地为H或甲基；而R³为烷基。

37.权利要求36的药用组合物，其中X为呋喃-2，5-二基。

38.权利要求23的药用组合物，其中所述FBP酶抑制剂为化合物J

39.权利要求23至38中任一项的药用组合物，其中所述二肽基肽酶-IV抑制剂选自NVP-DPP728，即，6-[2-[[2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]氨基]乙氨基]吡啶-3-腈二盐酸盐，和P32/98，即，(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-(1，3-噻唑烷-3-基)戊-1-酮；丁-2-烯基二酸。

40.权利要求2的药用组合物，其中所述FBP酶抑制剂为

化合物J。

41.权利要求1的药用组合物，其中所述FBP酶抑制剂选自式II、II-A、III、III-A、IV、IV-A、V-1、V-1-A、V-2、V-2-A、X、X-A、VI、VI-A、VII-1、VII-1-A、VII-2和VII-2-A化合物及其药学上可接受的前体药物和盐，其中式II、II-A、III、III-A、IV、IV-A、V-1、V-1-A、V-2、V-2-A、X、X-A、VI、VI-A、VII-1、VII-1-A、VII-2和VII-2-A如下：

42.包括药用有效量的包括至少一种胰岛素促分泌素组分(a)和药用有效量的包括至少一种FBP酶抑制剂的组分(b)的药用组合物在用于制备治疗哺乳动物糖尿病的药物中的应用，其中所述胰岛素促分泌素是一种二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂；并且

和

当Y为-NR⁶-，那么与-NR⁶-连接的R¹独立选自-H、-[C(R²)₂]_q-COOR³、-C(R⁴)₂COOR³、-[C(R₂)₂]_q-C(O)SR、和-亚环烷基-COOR³，其中q为1或2；

或

或

其中：

Z选自-CHR²OH、-CHR²OC(O)R³、-CHR²OC(S)R³、-CHR²OC(S)OR³、-CHR²OC(O)SR³、-CHR²OCO₂R³、-OR²、-SR²、-CHR²N₃、-CH₂芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR² ₂)OH、-CH(C≡CR²)OH、-R²、-NR² ₂、-OCOR³、-OCO₂R³、-SCOR³、-SCO₂R³、-NHCOR²、-NHCO₂R³、-CH₂NH芳基、-(CH₂)_p-OR²、和-(CH₂)_p-SR²，其中p为2或3的整数；或者

c)Z’选自-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³；

D’为-H；

D”选自-H、烷基、-OR²、-OH、和-OC(O)R³；

前提是：

a)V、Z、W、W’不全是-H，且V²、Z²、W²、W”不全是-H；和

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

n为1-3的整数；

R²⁰选自-H、低级R³、和-C(O)-低级R³；

其中M为：

其中：

W⁶选自氨基和低级烷氨基；和

Z⁶选自烷基和卤素；或者

M为下式：

其中：

E²选自-H、卤素、低级烷硫基、低级全卤代烷基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、-CN、和-NR⁷ ₂；

每个R⁴独立选自-H和烷基，或者两个R⁴形成环状烷基；

R²⁵选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基和低级脂环基；

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂和-OR²；或者

M为下式：

其中：

每个R⁴独立选自-H和烷基，或者两个R⁴一起形成环状烷基；

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂和-OR²；或者

M为下式：

其中：

B⁵选自-NH-、-N＝和-CH＝；

D⁵选自

和

Q⁵选自-C＝和-N-；

前提是：当B⁵为-NH-时，Q⁵为-C＝且D⁵为

当B⁵为-CH＝时，Q⁵为-N-且D⁵为

和

当B⁵为-N＝时，D⁵为

且Q⁵为-C＝；

R⁴独立选自-H和烷基，或者R⁴和R⁴一起形成环状烷基；

R⁷独立选自-H、低级烷基、低级脂环基、低级芳烷基、低级芳基、和-C(O)R¹⁰；

R¹⁰选自-H、低级烷基、-NH₂、低级芳基、和低级全卤代烷基；以及

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂和-OR³；或者

M为-X-R⁵，R⁵选自下式：

和

其中：

每个G’独立选自C和N，其中不超过两个G’为N；

J选自-H和不存在；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

每个R⁴独立选自-H和烷基，或者R₄和R⁴一起形成环状烷基；

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂和-OR²；和

前提是：

1)当G’为N时，A、B、D或E分别为不存在；

2)A和B或A、B、D和E中至少一个不是选自-H或不存在；

4)当G为N时，那么A或B分别不是卤素或直接通过杂原子与G连接的基团：

M为下式：

其中：

G”选自-O-和-S-；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂、和-OR²；

R¹⁹选自低级烷基、-H和-COR²；或者

M为-X⁴-R⁵⁵，

在此R⁵⁵选自：

和

其中：

G²选自C、O和S；

G³和G⁴独立选自C、N、O和S；

其中：a)G²、G³和G⁴中不超过一个为O或S；

b)当G²为O或S时，G³和G⁴中不超过一个为N；

c)G²、G³和G⁴中至少一个为C；和

d)G²、G³和G⁴不全是C；

X⁴选自：

ii)具有3-4个原子的连接基团，由连接芳环碳和磷原子之间的最少原子数确定，选自-亚烷基羰基氨基-、-亚烷氨基羰基-、-亚烷基氧基羰基-、-亚烷基氧基-、和-亚烷基氧基烷基-，所有这些基团任选被取代；

R¹¹选自烷基、芳基、-NR² ₂和-OR²；

R²⁰选自-H、低级R³、和-C(O)-(低级R³)；

R²¹选自-H和低级R³；

前提是：

1)当G⁵、G⁶或G⁷为N时，J⁴、J⁵或J⁶分别为不存在；

4)当G²、G³或G⁴为O或S时，J³、J⁴或J⁵分别为不存在；

8)当X⁴为-亚烷氧基亚烷基-，且G⁵、G⁶和G⁷均为C时，那么J⁴和J⁶均不被酰化的胺取代；

12)当X⁴为1，2-乙炔基时，那么G⁵或G⁷不能为N。

43.权利要求42的应用，其中所述二肽基肽酶-IV抑制剂选自NVP-DPP728，即，6-[2-[[2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]氨基]乙氨基]吡啶-3-腈二氧酸盐，和P32/98，即，(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-(1，3-噻唑烷-3-基)戊-1-酮；丁-2-烯基二酸。

44.权利要求42的应用，其中所述联合为口服剂型。

45.权利要求42的应用，其中所述疾病的特征为高血糖症。

46.权利要求42的应用，其中所述疾病为肥胖症。

47.权利要求42的应用，其中所述FBP酶抑制剂的单位剂量为100mg-2,000mg和所述二肽基肽酶-IV抑制剂的单位剂量为3mg-250mg。

48.权利要求42的应用，其中：R⁵选自吡咯基；咪唑基；噁唑基；噻唑基；异噻唑基；1，2，4-噻二唑基；吡唑基；异噁唑基：1，2，3-噁二唑基；1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基：1，3，4-噁二唑基；1，2，4-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；1，3，5-三嗪基；1，2，4-三嗪基和1，3-硒唑基，所有这些取代基均含有至少一个取代基。

49.权利要求42的应用，其中R⁵不是2-噻唑基或2-噁唑基。

50.权利要求42的应用，其中R⁵选自：

其中：

每个R⁴和R⁹独立选自-H和C₁-C₂烷基；

51.权利要求50的应用，其中X选自-杂芳基-和-烷氧基羰基-。

52.权利要求50的应用，其中所述化合物为式XII、XIII或XIV的化合物：

53.权利要求50的应用，其中：

A”选自-NH₂、-Cl、-Br和-CH₃；

D”选自-H、-C(O)OR³、低级烷基、脂环基和卤代；和

E”选自-H、-Br和-Cl。

54.权利要求52的应用，其中：R¹⁸选自-H、甲基和乙基；

n为1或2；

55.权利要求52的应用，其中R¹⁶为-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴。

56.权利要求52的应用，其中：

R¹⁸选自-H、甲基和乙基；

R¹⁴为-OR¹⁷；

R¹⁷选自甲基、乙基、丙基、t-丁基和苄基；和

57.权利要求42的应用，其中所述FBP酶抑制剂为下式的化合物：

58.权利要求57的应用，其中：

n为1；

R¹⁴选自-OR¹⁷和-SR¹⁷；

R¹⁷选自甲基、乙基、丙基、t-丁基和苄基；和

R¹⁸选自-H、甲基和乙基。

59.权利要求50的应用，其中R⁵为：

60.权利要求59的应用，其中所述FBP酶抑制剂为式IA的化合物，其中：

选自

和

其中：

C^*具有S型立体化学构型；

R¹⁸和R¹⁵独立选自H和甲基；

n为1：

R¹⁴为-OR¹⁷；

R¹⁶为-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴；和

R¹⁷选自甲基、乙基、丙基、苯基和苄基。

61.权利要求59的应用，其中A”为-NH₂，X为呋喃-2，5-二基且B”为-S(CH₂)₂CH₃。

62.权利要求59的应用，其中A”为-NH₂，X为呋喃-2，5-二基且B”为-CH₂-CH(CH₃)₂。

63.权利要求62的应用，其中所述FBP酶抑制剂为式IA的化合物，其中：

为

64.权利要求62的应用，其中所述FBP酶抑制剂为式IA的化合物，其中：

为

其中：C^*具有S型立体化学构型。

65.权利要求64的应用，其中所述二肽基肽酶-IV抑制剂选自NVP-DPP728，即，6-[2-[[2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]氨基]乙氨基]吡啶-3-腈二盐酸盐，和P32/98，即，(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-(1，3-噻唑烷-3-基)戊-1-酮；丁-2-烯基二酸。

66.权利要求42的应用，其中G”为-S-。

67.权利要求42的应用，其中式I如下：

X选自-亚甲氧基羰基-及呋喃-2，5-二基；

68.权利要求67的应用，其中A”为-NH₂、-Cl、-Br或-CH₃； B”为-H、-C(O)OR³、-C(O)SR³、C₁-C₆烷基、C(O)R¹¹、脂环基、卤代、杂芳基或-SR³，并且除-H和卤代外，所有其他基团均任选被取代。

69.权利要求68的应用，其中A”为-NH₂；B”为C₁-C₆烷基或C(O)R¹¹，其中R¹¹为烷基。

70.权利要求68的应用，其中X为呋喃-2，5-二基。

71.权利要求68的应用，其中当Y为NR⁶时，R⁶选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、或低级酰基；而R¹独立地选自-H、-[C(R²)₂]_q-COOR³、-C(R⁴)₂COOR³、-[C(R²)₂]_q-C(O)SR³、和-亚环烷基-COOR³，其中R⁴独立地为烷基或H而R³为烷基、芳基、脂环基或芳烷基。

72.权利要求68的应用，其中当Y为NR⁶时，R⁶为-H；而R¹为-C(R⁴)₂COOR³，其中R⁴独立地为H或甲基；而R³为烷基。

73.权利要求68的应用，其中A”为-NH₂；B”为C₁-C₆烷基或C(O)R¹¹，其中R¹¹为烷基；而X选自-亚甲氧基羰基-及呋喃-2，5-二基。

74.权利要求73的应用，其中X为呋喃-2，5-二基。

75.权利要求68的应用，其中A”为-NH₂；B”为C₁-C₆烷基或C(O)R¹¹，其中R¹¹为烷基；而YR¹为OH。

76.权利要求68的应用，其中A”为-NH₂；B”为C₁-C₆烷基或C(O)R¹¹，其中R¹¹为烷基；Y为NR⁶，而R⁶为-H；而R¹为-C(R⁴)₂COOR³，其中R⁴独立地为H或甲基；而R³为烷基。

77.权利要求68的应用，其中X为呋喃-2，5-二基而YR¹为OH。

78.权利要求68的应用，其中X为呋喃-2，5-二基；Y为NR⁶，而R⁶为-H；而R¹为-C(R⁴)₂COOR³，其中R⁴独立地为H或甲基；而R³为烷基。

79.权利要求68的应用，其中A”为-NH₂；B”为C₁-C₆烷基或C(O)R¹¹，其中R¹¹为烷基；X选自-亚甲氧基羰基-及呋喃-2，5-二基；而YR¹为OH。

80.权利要求79的应用，其中X为呋喃-2，5-二基。

81.权利要求68的应用，其中A”为-NH₂；B”为C₁-C₆烷基或C(O)R¹¹，其中R¹¹为烷基；而X选自-亚甲氧基羰基-及呋喃-2，5-二基；Y为NR⁶，R⁶为-H；而R¹为-C(R⁴)₂COOR³，其中R⁴独立地为H或甲基；而R³为烷基。

82.权利要求81的应用，其中X为呋喃-2，5-二基。

83.权利要求68的应用，其中所述FBP酶抑制剂为化合物J

84.权利要求68至83中任一项的应用，其中所述二肽基肽酶-IV抑制剂选自NVP-DPP728，即，6-[2-[[2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]氨基]乙氨基]吡啶-3-腈二盐酸盐，和P32/98，即，(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-(1，3-噻唑烷-3-基)戊-1-酮；丁-2-烯基二酸。

85.权利要求43的应用，其中所述FBP酶抑制剂为

化合物J。

86.权利要求42的应用，其中所述FBP酶抑制剂选自式II、II-A、III、III-A、IV、IV-A、V-1、V-1-A、V-2、V-2-A、X、X-A、VI、VI-A、VII-1、VII-1-A、VII-2和VII-2-A化合物及其药学上可接受的前体药物和盐，其中式II、II-A、III、III-A、IV、IV-A、V-1、V-1-A、V-2、V-2-A、X、X-A、VI、VI-A、VII-1、VII-1-A、VII-2和VII-2-A如下：

87.权利要求42的应用，其中所述糖尿病为脆弱型糖尿病。

88.权利要求42的应用，其中所述糖尿病为NIDDM。

89.权利要求42的应用，其中所述糖尿病为IDDM。