[go: up one dir, main page]

CN101282929A - 用作tpo模拟物的化合物和组合物 - Google Patents

用作tpo模拟物的化合物和组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101282929A
CN101282929A CNA2006800374588A CN200680037458A CN101282929A CN 101282929 A CN101282929 A CN 101282929A CN A2006800374588 A CNA2006800374588 A CN A2006800374588A CN 200680037458 A CN200680037458 A CN 200680037458A CN 101282929 A CN101282929 A CN 101282929A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
halogen
phenyl
fluoro
butyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800374588A
Other languages
English (en)
Inventor
T·马尔希杰
陆文硕
P·阿尔佩尔
D·穆特尼克
贺耘
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
IRM LLC
Original Assignee
IRM LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by IRM LLC filed Critical IRM LLC
Publication of CN101282929A publication Critical patent/CN101282929A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一类新的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与异常或失调的TPO活性相关的疾病或障碍特别是涉及血小板减少的疾病或障碍的方法。

Description

用作TPO模拟物的化合物和组合物
相关申请的交叉参考
本申请请求2005年8月15日提交的在35U.S.C§119(e)下的美国临时申请号US60/708,438的优先权权益。本文引用该申请所有公开内容作为参考并用于所有目的。
发明背景
发明领域
本发明提供了一类新的化合物，包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与异常或失调的TPO活性相关的疾病或障碍，特别是涉及血小板减少的疾病或障碍的方法。
背景技术
巨核细胞为骨髓衍生的细胞，它们产生循环的血小板。造血细胞因子血小板生成素(TPO)支持造血干细胞增殖和分化过程并且对巨核细胞调节而言是必需的。
本发明的新化合物作为TPO模拟物用于治疗参与或导致血液或血小板减少的疾病或病症，包括，但不限于放疗、化疗、免疫疗法、癌症、病毒感染和移植，诸如骨髓和干细胞移植。
发明概述
本发明在一个方面中提供了式I的化合物及其N-氧化物衍生物，前体药物衍生物，被保护的衍生物，各异构体及其异构体混合物和这类化合物的可药用盐和溶剂合物(例如水合物)：
Figure A20068003745800061
其中：
n选自0、1、2和3；
Z选自N和CR8；其中R8选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基；其中R8的任意烷基可任选地有被选自-S(O)0-2-、-C(O)-、-NR9-和-O-的原子或基团替换的亚甲基；其中R9选自氢和C1-6烷基；
R1、R2、R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、-XNR9R10-、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素-取代的-C1-6烷氧基；其中X选自键和C1-6亚烷基；且R9和R10独立地选自氢和C1-6烷基；
R3选自氢、C1-6烷基、C3-8杂环烷基、C5-10杂芳基、-OS(O)2R11、-NR11S(O)2R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)NR11R12、-NR11C(O)C(O)OR12、-NR11C(O)OR12、-OC(O)NR11R12、-C(O)OR11、-C(O)R13、-NR11R12、-NR11R13、-S(O)2NR11R12和-C(O)NR11R12；其中R11和R12独立地选自氢、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基和被-NR9R10取代的C1-6烷基；R13是任选被1至3个C1-6烷基基团取代的C3-8杂环烷基；其中R3的任意杂环烷基或杂芳基可任选地进一步被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷氧基取代；
R6选自卤素和C1-6烷基；且
R7选自卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素-取代的-C1-6烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-8杂环烷基和C3-12环烷基；其中任意烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至5个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-NR14R15、-XOR14、-S(O)2R14、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C3-8杂芳基；其中X是键或C1-6亚烷基且R14和R15独立地选自C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷氧基；其中R7的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基取代基可任选地进一步被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素-取代-C1-6烷氧基取代。
本发明在第二个方面中提供了药物组合物，它包含式I的化合物或其N-氧化物衍生物，各异构体及其异构体混合物，或其可药用盐，与一种或多种合适的赋形剂混合。
本发明在第三个方面中提供了治疗动物疾病或病症的方法，其中血小板水平升高可以抑制或改善所述疾病或病症的病理学和/或症状学情况，该方法包括对所述的动物施用治疗有效量的式I的化合物或其N-氧化物衍生物，各异构体及其异构体混合物，或其可药用盐。
本发明在第四个方面中提供了式I的化合物在制备用于治疗动物疾病或病症的的药物中的用途，其中血小板水平下降对所述疾病或病症的病理学和/或症状学有作用。
本发明的第五个方面中提供了制备式I的化合物及其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、各异构体及其异构体混合物及其可药用盐的方法。
发明详述
定义
“烷基”作为基团和其它基团的结构元件，例如卤素-取代的-烷基和烷氧基，其可以为直链或支链的。C1-4-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤素-取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”意指含6-10个环碳原子的单环或稠合双环芳族环组合。例如芳基可以为苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”意指衍生自芳基的二价基团。
将“杂芳基”如上述对芳基所定义，其中环成员中的一个或多个为杂原子。例如，杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
“环烷基”意指包含所示环原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥连多环组合。例如C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“杂环烷基”意指如本申请中定义的环烷基，条件是所示环碳中的一个或多个被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分所替换，其中R为氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，作为本申请中用于描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素(halogen)”(或卤素(halo))优选表示氯或氟，但也可以为溴或碘。
“血小板生成素(TPO)”在本领域中也称作c-Mpl配体、mpl配体、巨核细胞生成素和巨核细胞生长和发育因子。
“治疗(Treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”意指缓解或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。
优选实施方案的描述
本发明提供了治疗血小板减少的化合物、组合物和方法。可以将血小板减少广泛解释为认为血小板数量低于正常值或健康个体要求的任意下降。
在一个实施方案中，式I化合物是式Ia化合物：
Figure A20068003745800081
其中：
n选自0、1、2和3；
m选自0、1、2、3、4和5；
Z选自N和CR8；其中R8选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基；其中R8的任意烷基可任选地有被选自-S(O)0-2-、-C(O)-、-NR9-和-O-的原子或基团替换的亚甲基；其中R9选自氢和C1-6烷基；
R1、R2、R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、-XNR9R10-、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基；其中X选自键和C1-6亚烷基；且R9和R10独立地选自氢和C1-6烷基；
R3选自-XCOOR9、-XCONR9R10、-NR11S(O)2R12、-S(O)2R11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)NR11R12、-NR11C(O)C(O)OR12和-NR11C(O)OR12；其中X选自键和C1-6亚烷基；且R9和R10独立地选自氢和C1-6烷基；
R6选自卤素和C1-6烷基；且
R20选自卤素和C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R6为氟且R20选自氟、甲基和丁基。
在另一个实施方案中，R3选自羧基、氨基-羰基、氨基-磺酰基、甲基-磺酰基-氨基和氨基；且R4选自氢、羟基、硝基和氨基。
本发明的优选化合物选自；4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸；4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-苯甲酰胺；4-[7-氟-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸；4-[7-氟-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-苯磺酰胺；4-[6-(4-丁基-苯基)-3-乙基-7-氟-1H-吲哚-2-基]-2-羟基-苯甲酸；4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-3-异丙基-1H-吲哚-2-基]-2-羟基-苯甲酸；4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-2-羟基-苯甲酸；4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基]-2-羟基-苯甲酸；4-[6-(4-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯甲酸；4-[6-(4-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-羟基-苯甲酸；N-{4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]苯基}-甲磺酰胺；N-{4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]苯基}-乙酰胺；N-{4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-2-氯-苯基}-乙酰胺；4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-2-氯-苯胺；和2-氨基-4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸。
本发明更优选的化合物详述于下文的实施例与表中。
药理学和应用
可以将血小板减少广泛解释为认为低于正常值或对健康个体所需的血小板数量的任意下降。已知血小板减少具有许多致病因素，包括，但不限于放疗、化疗、免疫疗法、免疫性血小板减少性紫癜、骨髓异常增生综合征(MDS)、再生障碍性贫血、AML、CML、病毒感染(包括，但不限于HIV、丙型肝炎病毒、细小病毒)、肝病、重度骨髓抑制、骨髓移植、干细胞移植、外周血干细胞移植、祖细胞缺陷、干细胞和祖细胞多态现象、TPO缺乏、中性白细胞减少、树突细胞活动化、增殖、活化或分化。
TPO在治疗患有血小板计数减少的患者中具有显著的治疗价值。特别地，具有许多类型癌症的患者存在血小板减少，这是因骨髓抑制性化疗或放疗所致，这种化疗或放疗可以导致出血风险增加并且通常限制了为接受加强化疗或骨髓移植给予的化疗剂的剂量。
本发明的化合物用于治疗血小板减少，而与导致该病症的因素或多种因素无关。本发明的化合物还用于治疗在致病因素或多种致病因素未知或尚未得到鉴定时的血小板减少。本发明的化合物是有用的，无论是否涉及血液或血小板减少，包括，但不限于移植术、手术、分娩前麻醉和肠保护。
因为血小板(凝血细胞)是凝血所必需的并且在其数量极低时，患者因灾难性出血而处于死亡危险，本发明的TPO模拟物具有在治疗各种出血性障碍中的有用应用，例如主要因血小板缺乏导致的疾病。
按照上述所述，本发明进一步提供了有这类治疗需要的个体预防或治疗上述疾病或障碍中的任意种的方法，该方法包括对所述患者施用治疗有效量(参见下文的“施用和药物组合物”)的式I的化合物或其可药用盐。就上述用途中的任意种而言，所需剂量根据施用方式、所治疗的特定病症和所需作用的不同而改变。
施用和药物组合物
一般而言，通过本领域常用和可接受的已知方式中的任意种施用治疗有效量的本发明化合物，可以将其单独施用或与一种或多种治疗剂联合施用。治疗有效量可以根据疾病的严重性、个体的年龄和相对健康情况、所用化合物的功效和其它因素的不同而广泛改变。一般而言，显示以约0.03-2.5mg/kg/体重的每日剂量获得令人满意的结果。在较大哺乳动物，例如人中的所示每日剂量在约0.5mg-约100mg的范围，便利地例如以达每日4次的分次剂量或以延迟剂型施用。用于口服施用的合适的单位剂型包含约1-50mg的活性组分。
可以通过任意常规途经施用作为药物组合物的本发明化合物，特别是经肠道，例如口服，例如以片剂或胶囊形式；或通过非肠道，例如以可注射溶液或混悬液的形式；通过局部，例如以洗剂、凝胶、软膏剂或霜剂或鼻用剂型或栓剂形式。可以通过混合、制粒或包衣方法按照常规方式制备包含游离形式或可药用盐形式与至少一种可药用的载体或稀释剂的药物组合物。例如，口服组合物可以为片剂或明胶胶囊，它们包含活性组分与：a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物可以为等渗水溶液或混悬液，并且可以由脂肪乳剂或混悬液制备栓剂。可以将这些组合物灭菌和/或其包含辅助剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以包含其它治疗上有价值的物质。用于透皮施用的合适的制剂包括有效量的本发明化合物与载体。载体可以包括可吸收的药理学可接受的溶剂以便辅助通过宿主皮肤。例如，透皮装置可以为包含裱背部件、包含化合物任选与载体的储库、任选的在延长时间期限内以受控和预定速率将化合物递送至宿主皮肤的速率控制屏障和将装置与皮肤固定的用具。还可以使用骨架透皮制剂。用于局部施用，例如皮肤和眼的合适的制剂优选为本领域众所周知的水溶液、软膏剂、霜剂或凝胶。这类制剂可以包含增溶剂、稳定剂、张力促进剂、缓冲剂和防腐剂。
可以将治疗有效量的本发明化合物与一种或多种治疗剂(药物组合)联合施用。本发明的TPO模拟物化合物还用于与已知对存活或增殖细胞起作用的其它已知活性剂一起对存活或增殖细胞起作用。这类活性剂包括，但不限于：G-CSF、GM-CSF、TPO、M-CSF、EPO、Gro-β、IL-11、SCF、FLT3配体、LIF、IL-3、IL-6、IL-1、Progenipoietin、NESP、SD-01或IL-5或上述活性剂中任意种的生物活性衍生物。
已经证实人树突细胞表达TPO受体并且TPO为树突细胞的强效转移物。本发明的TPO模拟物化合物还用作疫苗佐剂，即它们增加树突细胞的活性和活动。本发明的药物活性化合物因增加树突细胞活性和活动而用作免疫佐剂，与口服、透皮或皮下递送的疫苗和/或免疫调节剂一起施用。
已知TPO对巨核细胞、血小板和干细胞具有各种作用，包括抗-细胞凋亡/存活作用和对干细胞和巨核细胞的增殖作用。因此，本发明的TPO和/或TPO模拟物有效增加干细胞和祖细胞的数量，以便在将TPO与诱导分化的其它细胞因子联用时存在协同作用。
如果将本发明的化合物与其它疗法联合施用，那么共同施用的化合物剂量当然要根据所用的共同药物、使用的具体药物、所治疗的病症等的不同而改变。
本发明还提供了药物组合产品，例如药盒，它包含：a)为如本文披露的游离或可药用盐形式的本发明化合物的第一种活性剂；和b)至少一种共同的活性剂。该药盒可以包含用于其施用的说明书。
如本文所用的术语“共同施用”或“联合施用”等意指包括对单一患者施用选择的治疗剂并且指定包括治疗方案，其中不一定通过相同施用途径或同时施用所述的活性剂。
本文所用的术语“药物组合产品”意指因混合或合并一种以上活性组分产生并且包括活性组分的固定和不固定组合的产品。术语“固定组合”意指以单一本体的形式或剂量同时对患者施用活性组分，例如式I的化合物和共同活性剂。术语“不固定组合”意指没有特定时间限制的同时，同时或依次对患者施用活性组分，例如式I的化合物和共同活性剂，这类施用在患者体内提供了治疗有效水平的2种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或3种以上活性组分。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括制备本发明化合物的方法。在所述的反应中，有必要保护反应官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，其中这些基团为终产物中所需的，以避免其参与不需要的反应。可以按照标准实践使用常用的保护基，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，John Wiley和Sons，1991中所述。
式I化合物，其中Z是N，可以如以下反应方案I进行制备：
反应方案I
Figure A20068003745800131
其中n和R1至R7如本发明概述中的定义。式I化合物可通过式2化合物与式3化合物在亚硫酸氢钠存在下在适当的溶剂中(例如，DMA等)反应而合成。反应在约100℃至约180℃温度范围并可能需进行约24小时完成。
式I化合物，其中Z是CR8，可以如以下反应方案II进行制备：
反应方案II
Figure A20068003745800141
其中n和R1至R8如本发明概述中的定义。式I化合物可通过式2化合物与式5化合物在适当的路易斯酸(例如，氯化锌等)或质子酸(例如，HCl等)的存在下在适当的溶剂中(例如，醋酸、乙醇等)反应而合成。反应在约80℃至约120℃温度范围进行并可能需进行约72小时完成。
式I化合物合成的详细实施例可见于如下的实施例中。
制备本发明化合物的额外方法
可以通过使游离碱形式的化合物与可药用的无机酸或有机酸反应将本发明的化合物制备成可药用的酸加成盐。或者，可以通过游离酸形式的化合物与可药用的无机碱或有机碱反应制备本发明化合物的可药用的碱加成盐。
或者，可以使用原料或中间体的盐制备本发明化合物的盐形式。
可以分别由相应的碱加成盐或酸加成盐制备本发明化合物的游离酸或游离碱。例如，可以通过用合适的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理将酸加成盐形式的本发明化合物转化成相应的游离碱。可以通过用合适的酸(例如盐酸等)处理将碱加成盐形式的本发明化合物转化成相应的游离酸。
可以通过在0-80℃下用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等)在合适的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二噁烷等)中处理由本发明化合物的N-氧化物制备未氧化形式的本发明化合物。
可以通过本领域技术人员公知的方法制备本发明化合物的前体药物衍生物(进一步的详细内容例如参见Saulnier等，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985)。例如，可以通过使本发明非衍生的化合物与合适的氨基甲酰化试剂(例如1，1-acyloxyalkylcarbanochloridate、碳酸对-硝基苯酯等)反应制备合适的前体药物。
可以通过本领域普通技术人员公知的方式制备本发明化合物的被保护的衍生物。适合于产生保护基及其除去的技术的详细描述可以在T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第3版，John Wiley和Sons，Inc.，1999中找到。
本发明的化合物可以便利地制备或在本发明方法过程中形成，如溶剂合物(例如水合物)。可以通过使用有机溶剂，诸如二噁英、四氢呋喃或甲醇从含水/有机溶剂混合物中重结晶便利地制备本发明化合物的水合物。
可以通过使化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分试剂反应而形成非对映异构体化合物对，分离非对映体并且回收光学纯的对映体将本发明的化合物制备成其各个立体异构体。尽管可以使用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物对对映体进行拆分，但是优选易离解的复合物(例如结晶非对映异构体盐)。非对映体具有不同的物理特性(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且易于通过利用这些不同性分离。可以通过色谱法或优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离非对映体。然后通过不会产生外消旋化的任何实施方式回收光学纯的对映体与拆分试剂。适合于从外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可以在Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates andResolutions”，John Wiley和Sons，Inc.，1981中找到。
总之，可以通过一种方法制备式I的化合物，包括：
(a)反应方案I或II的方法；和
(b)任选将本发明的化合物转化成可药用盐；
(c)任选将本发明的化合物的盐形式转化成非盐形式；
(d)任选将本发明化合物的未氧化形式转化成可药用的N-氧化物；
(e)任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化成其未氧化形式；
(f)任选从异构体的混合物中拆分本发明化合物的各异构体；
(g)任选将本发明的未衍生化合物转化成可药用的前体药物衍生物；和
(h)任选将本发明化合物的前体药物衍生物转化成其非衍生形式。
就未特别描述原料的生产而言，化合物为已知的或可以按照与本领域公知或下文实施例中披露的方法类似的方式制备。
本领域技术人员应理解上述转化仅为制备本发明化合物方法的代表，并且可以类似地使用其它众所周知的方法。
实施例
本发明进一步以如下实施例举例说明，这些实施例用于解释本发明式I化合物的制备，但不起限定作用。
实施例1
4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸
Figure A20068003745800161
步骤1：4-(6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯：
Figure A20068003745800162
将(3-氯-2-氟-苯基)-肼盐酸盐(Apollo Scientific，Ltd.，221mg，1.12mmol)和4-乙酰基-苯甲酸甲酯(200mg，1.12mmol)用无水ZnCl2和乙酸(10mL)处理。将反应加热至105℃48小时。在冷却至室温后，反应用乙酸乙酯稀释并用H2O(5×)、饱和NaCl水溶液依序洗涤。然后有机层用Na2SO4干燥并过滤。浓缩后，粗品用制备型RP LC-MS纯化得到类白色固体状的4-(6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯：ESMS m/z 304.0(M+H+)。
步骤2和3：向从上一步得到的4-(6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯(37mg，0.122mmol)、4-正-丁基苯基-硼酸(43mg，0.244mmol)和碳酸铯(159mg，0.487mmol)混合物的二噁烷(4mL)溶液中，加入CombiPhos-Pd6钯催化剂(Combiphos Catalysts Inc.，3mg)。在密封管中，混合物充N25分钟并120℃加热7小时。冷却至室温后，反应用乙酸乙酯稀释，并连续用1N HCl、H2O和饱和NaCl水溶液洗涤。然后有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。得到的残留物用乙醇/H2O(2mL/1mL)处理，再用LiOH(26mg，0.609mmol)处理。该混合物在50℃加热1小时。在冷却至室温后，反应用乙酸乙酯稀释，并用1N盐酸水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥并过滤。浓缩后，粗品用制备型RP LC-MS纯化得到白色固体状的4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.13(bs，1H)，8.10-8.05(m，4H)，7.59(d，2H)，7.52(d，1H)，7.32(d，2H)，7.18-7.12(m，2H)，2.71(t，2H)，1.70-1.63(m，2H)，1.49-1.40(m，2H)，0.98(t，3H)；ESMS m/z 388.2(M+H+)。
实施例2
4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-苯甲酰胺
Figure A20068003745800171
步骤1：(4′-丁基-2-氟-联苯-3-基)-肼盐酸盐
Figure A20068003745800172
二噁烷(16mL)和N-甲基吡咯烷酮(8mL)的混合物通过将其通氮气流15分钟除氧。3-氯-2-氟苯胺(3g，20.6mmol)的样品加至带有能够通过3通玻璃活塞密封的螺旋适配器的250mL圆底烧瓶。该苯胺然后用4-丁基苯基硼酸(5.5g，30.9mmol)、氟化铯(7.82g，51.5mmol)和二(三叔丁基膦)钯(527mg，1.03mmol)处理。将烧瓶抽真空，再充入氮气，并封口。该烧瓶置于预热至130℃的油浴中并搅拌4小时。冷却后，反应通过硅藻土垫过滤，其接着用EtOAc洗涤。然后旋转蒸发除去有机溶剂。粗品反应用水稀释，并用EtOAc萃取。相分离，并用MgSO4干燥有机相、过滤、并浓缩。得到的油用乙醚稀释，并用过量的4M HCl在二噁烷中的溶液处理。收集得到的固体，用乙醚洗涤，并干燥得到白色固体状的4′-丁基-2-氟-联苯-3-基胺盐酸盐：LC/MS[M+H]+C16H19FN理论值：244.3，实测值：244.2。在0℃ 4′-丁基-2-氟-联苯-3-基胺盐酸盐(5.4g，0.019mol)在浓HCl水溶液(50ml)中的混合物用在10分钟内滴加亚硝酸钠(1.3g，0.019mol)H2O(20ml)溶液来处理。得到的溶液在0℃搅拌1小时，然后滴加0℃的二氯化锡(II)(13.0g，0.058mol)在浓HCl(14ml)水溶液中的溶液进行处理。将该混合物搅拌15min并过滤。分离的固体用冷饱和NaCl水溶液洗涤，然后混悬于50％NaOH中。得到的浆状物用H2O稀释，并用Et2O萃取。有机相用MgSO4干燥、过滤、并浓缩。得到的残留物溶解于100ml Et2O中并冷却至0℃。4.0M HCl的二噁烷(15ml)溶液滴加至该溶液中，收集得到的沉淀得到4.58g(81％)的所需的肼盐酸盐。LC/MS C16H20FN2理论值：259.3，实测值：259.2。
步骤2：上一步的(4′-丁基-2-氟-联苯-3-基)-肼盐酸盐(90mg，0.306mmol)和4-乙酰基-苯甲酰胺(Sigman，M.E.等人J.Am.Chem.Soc.1988，110，4297.)(50mg，0.306mmol)用无水ZnCl2(418mg，3.06mmol)和乙酸(4mL)处理。将反应加热至105℃48小时。冷却至室温后，将反应用乙酸乙酯稀释并用H2O(5×)、1N HCl水溶液和饱和NaCl水溶液依序洗涤。然后有机层用Na2SO4干燥并过滤。浓缩后，粗品用制备型RP LC-MS纯化得到褐色固体状的4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-苯甲酰胺：1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.11(bs，1H)，8.08-8.01(m，4H)，7.59-7.43(m，4H)，7.38-7.29(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，6.65(bs，1H)，2.74-2.63(m，2H)，1.76-1.64(m，2H)，1.50-1.38(m，2H)，1.04-0.93(m，3H)；ESMS m/z 387.2(M+H+)。
实施例3
4-[7-氟-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸
Figure A20068003745800191
通过重复实施例2中所述的方法，使用适当的起始材料，得到白色固体状的4-[7-氟-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.09(d，2H)，7.98(d，2H)，7.52-7.42(m，3H)，7.18-7.05(m，3H)，2.32(s，3H)；ESMS m/z 364.1(M+H+)。
实施例4
4-[7-氟-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-苯磺酰胺
通过重复实施例2中所述的方法，使用适当的起始材料，得到褐色固体状的4-[7-氟-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-苯磺酰胺：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.12(bs，1H)，8.18-8.13(m，2H)，8.06-7.98(m，2H)，7.59-7.48(m，3H)，7.22-7.12(m，3H)，6.68(bs，2H)，2.33(s，3H)；ESMS m/z399.1(M+H+)。
实施例5
4-[6-(4-丁基-苯基)-3-乙基-7-氟-1H-吲哚-2-基]-2-羟基-苯甲酸
Figure A20068003745800193
步骤1：2-羟基-4-碘-苯甲酸
Figure A20068003745800201
将4-氨基-2-羟基水杨酸(10g，65.3mmol)的样品加至装有大搅拌棒的2升锥形瓶，在冰/水浴中冷却，并用浓硫酸(20mL)和足量的水处理，制成自由流动的混悬液(～50mL)。搅拌20分钟后，反应用亚硝酸钠(4.55g，66.0mmol)水(20mL)溶液在10min内处理。再搅拌3分钟后，反应用碘化钾(16.9g，101mmol)的水(30mL)溶液用15分钟的时间处理。撤去冷浴，仔细监控反应，并搅拌随着产生的显著量的氮气。反应减慢后，快速加热至70℃，使其冷却至室温并过夜。通过过滤收集得到的固体，用水洗涤并干燥得到粗品2-羟基-4-碘-苯甲酸，无需进一步纯化用于下一步反应：ESMSm/z 265.0(M+H+)。
步骤2：2-羟基-4-碘-苯甲酸甲酯
Figure A20068003745800202
2-羟基-4-碘-苯甲酸(4.0g，0.015mol)的THF(25ml)和MeOH(25ml)溶液通过滴加(三甲基甲硅烷基)-重氮甲烷(2.0M在Et2O中，15ml)进行处理，并室温搅拌2.5小时。真空除去挥发性物质，粗品残留物用EtOAc稀释。有机相用饱和NaHCO3水溶液(3×)、饱和NaCl水溶液(1×)、和H2O(1×)依序洗涤。有机相用MgSO4干燥、过滤、并浓缩。粗品用硅胶柱色谱(0-80％乙酸乙酯-正己烷梯度)纯化得到2-羟基-4-碘-苯甲酸甲酯：ESMSm/z 279.0(M+H+)。
步骤3：2-羟基-4-乙烯基-苯甲酸甲酯
将2-羟基-4-碘-苯甲酸甲酯(8.01g，0.0288mol)的THF(184ml)和H2O(46ml)的溶液用乙烯基-硼酸二丁基酯(9.53ml，0.0432mol，1.5eq.)、Na2CO3(21.37g，0.201mol，7eq.)、和二氯-二(三苯基膦)钯(1.01g，1.44mmol，5mol％)处理。将溶液通N2(g)5分钟，并加热回流2小时。将反应真空浓缩，用EtOAc稀释，并连续用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥、过滤并浓缩。粗品用硅胶柱色谱(5％乙酸乙酯-正己烷)纯化得到2-羟基-4-乙烯基-苯甲酸甲酯：ESMS m/z 179.1(M+H+)。
步骤4：4-甲酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯
Figure A20068003745800211
稳定的O2(g)气流通入冷的(-78℃)2-羟基-4-乙烯基-苯甲酸甲酯(3.28g，0.0184mol)的CH2Cl2(50ml)溶液。5分钟后，O3(g)通入溶液中直至溶液的颜色变蓝/灰。然后溶液通O2(g)5分钟，用DMS(4.05ml，0.0552mol)处理并温热至室温过夜。真空除去所有挥发性物质，粗品用硅胶柱色谱(0-100％乙酸乙酯-正己烷梯度)纯化得到4-甲酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯：ESMS m/z 181.0(M+H+)。
步骤5：2-羟基-4-(1-羟基-丁基)-苯甲酸甲酯
Figure A20068003745800212
将4-甲酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯(360mg，2mmol)溶解于THF(无水，10mL)中。溶液冷却至-78℃并在氮气下搅拌。向该溶液中通过针管滴加氯代正丙基镁(2M在THF中，2mL，2mmol)。反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后逐渐在1小时温热至室温，在此时间点之后加饱和氯化铵水溶液终止反应。得到的混合物用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，并用Na2SO4干燥。浓缩后，粗品用硅胶闪式柱色谱(10-20％乙酸乙酯-正己烷梯度)纯化得到无色油状的2-羟基-4-(1-羟基-丁基)-苯甲酸甲基酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.74(s，1H)，7.79(d，1H，J＝8.4Hz)，6.95(d，1H，J＝1.2Hz)，6.86(dd，1H，J＝1.6，8Hz)，4.67(t，1H，J＝6.8Hz)，3.94(s，3H)，1.82(br，1H)，1.80-1.62(m，1H)，1.46-1.28(m，2H)，0.93(t，3H，J＝7.2Hz)。
步骤6：4-丁酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯
Figure A20068003745800221
向2-羟基-4-(1-羟基-丁基)-苯甲酸甲酯(132mg，0.59mmol)的DCM(6mL)溶液中一次加入PDC(245mg，1.1mmol)。将反应搅拌过夜。反应混合物通过硅胶填料过滤，使用DCM作为洗脱剂。浓缩滤液得到白色固体状的4-丁酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.77(s，1H)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.52(d，1H，J＝1.6Hz)，7.44(dd，1H，J＝1.6，8Hz)，3.99(s，3H)，2.93(t，2H，J＝7.2Hz)，1.76(qt，2H，J＝7.6Hz)，1.00(t，3H，J＝7.6Hz)。
步骤7：4-(6-氯-3-乙基-7-氟-1H-吲哚-2-基)-2-羟基-苯甲酸甲酯
Figure A20068003745800222
4-丁酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯(60mg，0.27mmol)、(3-氯-2-氟-苯基)-肼(Apollo Scientific，Ltd.，54mg，0.27m mol)、和氯化锌(110mg，0.8mmol)混合物在乙酸中(2mL)通以氮气5分钟并在密封管中于120℃加热2小时。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。得到的混合物连续用饱和Na2CO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，并最终用硫酸钠干燥。浓缩后，粗品用硅胶闪式柱色谱(10％乙酸乙酯-正己烷)纯化得到淡黄色固体状的4-(6-氯-3-乙基-7-氟-1H-吲哚-2-基)-2-羟基-苯甲酸甲酯：ESMS m/z 348.1(M+H+)。
步骤8和9：向4-(6-氯-3-乙基-7-氟-1H-吲哚-2-基)-2-羟基-苯甲酸甲酯(50mg，0.14mmol)、4-正-丁基-苯基硼酸(50mg，0.28mmol)、和氟化铯(78mg，0.52mmol)在二噁烷(3niL，anhydrous)的混合物中加入二(三叔丁基膦)钯(6mg，10mol％)。该混合物通以N23分钟，然后在密封管中在120℃加热4小时。将该混合物冷却至室温，过滤，浓缩滤液。得到的残留物溶于乙醇/H2O(1mL/0.1mL)中并转移至微波管。加入LiOH(12mg，0.54mmol)并将混合物在微波辐射下在120℃加热6分钟。将粗品过滤。滤液浓缩后，粗品用制备型RP LC-MS纯化得到黄色固体状的4-[6-(4-丁基-苯基)-3-乙基-7-氟-1H-吲哚-2-基]-2-羟基-苯甲酸：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(d，1H，J＝8.8Hz)，7.50(d，2H，J＝8Hz)，7.42(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24(d，2H，J＝8Hz)，7.21-7.20(m，2H)，7.10(dd，1H，J＝8，8Hz)，2.95(q，2H，J＝7.6Hz)，2.66(t，2H，J＝8Hz)，1.65(m，2H)，1.40(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.6Hz)，0.97(t，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/z 432.2(M+H+)。
实施例6
4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-3-异丙基-1H-吲哚-2-基]-2-羟基-苯甲酸
Figure A20068003745800231
通过重复实施例5中所述的方法，使用适当的起始材料，得到黄色固体状的4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-3-异丙基-1H-吲哚-2-基]-2-羟基-苯甲酸：1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ10.64(s，1H)，8.01(d，1H，J＝8.4Hz)，7.68(d，1H，J＝8Hz)，7.55(d，2H，J＝7.6Hz)，7.31(d，2H，J＝8Hz)，7.23-7.13(m，3H)，3.46(m，1H)，2.68(t，2H，J＝7.6Hz)，1.66(m，2H)，1.51(d，6H，J＝7.2Hz)，1.40(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/z 446.2(M+H+)。
实施例7
4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-2-羟基-苯甲酸
Figure A20068003745800232
通过重复实施例5中所述的方法，使用适当的起始材料，得到黄色固体状的4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-2-羟基-苯甲酸：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.12(bs，1H)，7.99(d，1H)，7.60-7.53(m，4H)，7.48(d，1H)，7.32(d，2H)，7.18-7.10(m，2H)，2.67(t，2H)，1.72-1.61(m，2H)，1.49-1.37(m，2H)，0.98(t，3H)；ESMS m/z 404.2(M+H+)。
实施例8
4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基]-2-羟基-苯甲酸
Figure A20068003745800241
通过重复实施例5中所述的方法，使用适当的起始材料，得到淡黄色固体状的4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基]-2-羟基-苯甲酸：1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ10.75(bs，1H)，8.02(d，1H)，7.57-7.15(m，8H)，2.74-2.62(m，2H)，2.58(s，3H)，1.71-1.61(m，2H)，1.43-1.35(m，2H)，0.98(t，3H)；ESMS m/z 418.2(M+H+)。
实施例9
4-[6-(4-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯甲酸
步骤1：4′-丁基-3-硝基-联苯-4-基胺
Figure A20068003745800243
加入4-溴-2-硝基苯胺(205mg，0.945mmol)、4-丁基苯基硼酸(336mg，1.89mmol)、氟化铯(430mg，2.83mmol)、二(三叔丁基膦)-钯(24.1mg，0.0472mmol)、和二噁烷(2ml)的史密斯反应瓶通以氩气(g)5分钟，然后微波加热至120℃ 15分钟。粗品反应用硅藻土过滤，使用EtOAc作为洗脱剂。将滤液真空浓缩，粗品用硅胶闪式柱色谱纯化(0-100％乙酸乙酯-正己烷梯度)得到4′-丁基-3-硝基-联苯-4-基胺：ESMS m/z 271.2(M+H+)。
步骤2：4′-丁基-联苯-3，4-二胺
将4′-丁基-3-硝基-联苯-4-基胺(117mg，3.70mmol)和10％Pd/C(10mg)在2∶1v/v MeOH/EtOAc(4ml)中稳定地通H2(g)处理15分钟。将反应在搅拌下保持在1atm的H2下1小时。通过硅藻土过滤反应，滤液真空浓缩得到4′-丁基-联苯-3.4-二胺：ESMS m/z 241.2(M+H+)。
步骤3：4-甲酰基-苯甲酸甲酯(21.0mg，0.129mmol)和NaHSO3(20.1mg，0.193mmol，1.5eq.)的在DMA(250μL)中的热(140℃)混合物在10分钟的时间里滴加4′-丁基-联苯-3，4-二胺(31mg，0.129mmol)的DMA(100μL)溶液进行处理。得到的混合物在140℃搅拌1小时，然后用H2O(1ml)处理并再搅拌1小时。反应用EtOAc稀释并相分离。有机相用MgSO4干燥、过滤、并浓缩。粗品的苯并咪唑产物用95％乙醇(0.5ml)和THF(1ml)稀释并转移至包含LiOH(15.4mg，0.645mmol，5eq.)的史密斯反应瓶中。反应容器微波辐射加热至165℃5分钟。浓缩后，粗品用制备型RPLC-MS纯化得到4-[6-(4-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯甲酸：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.00(d，J＝8.2Hz，1H)，8.91(d，J＝8.1Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.53(s，1H)，8.31(d，J＝7.6Hz，2H)5，8.23(d，J＝8.3Hz，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.84(s，1H)，7.62(d，J＝7.7Hz，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，3.38(dd，J＝7.8，7.7Hz，1H)，2.69(dd，J＝7.8，7.6Hz，1H)，2.35(m，1H)，2.09(m，1H)，1.66(dd，J＝7.4，7.3Hz，3H)，1.41(m，1H)，0.97(dd，J＝7.3，6.9Hz，2H)；ESMS m/z 371.2(M+H+)。
实施例10
4-[6-(4-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-羟基-苯甲酸
Figure A20068003745800261
通过重复实施例5和9中所述的方法，使用适当的起始材料，得到4-[6-(4-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-羟基-苯甲酸：ESMS m/z 387.1(M+H+)。
实施例11
N-{4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-苯基}-甲磺酰胺
通过重复实施例2中描述的方法，使用适当的起始材料，得到褐色固体状的N-{4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-苯基}-甲磺酰胺：1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.00(bs，1H)，8.79(s，1H)，7.99(d，2H)，7.55(d，2H)，7.52-7.44(m，3H)，7.32(d，2H)，7.15(dd，1H)，7.01(s，1H)，3.09(s，3H)，2.72(t，2H)，1.75-1.64(m，2H)，1.47-1.36(m，2H)，0.99(t，3H)；ESMS m/z437.2(M+H+)。
实施例12
N-{4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-苯基}-乙酰胺
Figure A20068003745800263
通过重复实施例2中所述的方法，使用适当的起始材料，得到褐色固体状的N-{4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-苯基}-乙酰胺：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ10.95(bs，1H)，9.32(bs，1H)，7.92(d，2H)，7.81(d，2H)，7.57(d，2H)，7.43(d，1H)，7.32(d，2H)，7.16(dd，1H)，6.97(s，1H)，2.70(t，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.42-1.33(m，2H)，0.96(t，3H)；ESMS m/z 401.1(M+H+)。
实施例13
N-{4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-2-氯-苯基}-乙酰胺
Figure A20068003745800271
通过重复实施例2中所述的方法，使用适当的起始材料，得到固体状的N-{4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-2-氯-苯基}-乙酰胺：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，8.62(s，1H)，8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，7.92(d，J＝2.1Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.1，1.6Hz，2H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.1，6.9Hz，1H)，6.91(dd，J＝3.3，2.3Hz，1H)，2.56(t，J＝7.7Hz，2H)，2.11(s，3H)，1.54(m，2H)，1.28(m，2H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)；ESMS m/z 435.2(M+H+)。
实施例14
4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-2-氯-苯胺
通过重复实施例2中所述的方法，使用适当的起始材料，得到固体状的4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-2-氯-苯胺：ESMS m/z 393.3(M+H+)。
实施例15
2-氨基-4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸
Figure A20068003745800281
步骤1：1-(3-硝基-4-乙烯基-苯基)-乙酮
Figure A20068003745800282
向4′-溴-3′-硝基苯乙酮(600mg，2.46mmol)、乙烯基硼酸二丁基酯(680mg，3.69mmol)、和碳酸钠(1.83g，17.22mmol)的THF/H2O(12mL/4mL)溶液中加入二氯二(三苯基膦)钯(II)(86mg，5％mmol)。将反应管密封，混合物通以N23分钟，并在70℃加热1.5h。然后将混合物冷却至室温并倾入饱和氯化铵水溶液中。混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤并浓缩。粗品用硅胶柱色谱纯化(20％乙酸乙酯-正己烷)得到黄色固体状的1-(3-硝基-4-乙烯基-苯基)-乙酮，87％收率：ESMS m/z192.0(M+H+)。
步骤2：4-乙酰基-2-硝基-苯甲酸甲酯
将上一步得到的1-(3-硝基-4-乙烯基-苯基)-乙酮(410mg，2.14mmol)溶于DCM(20mL)中并冷却至-78℃。加入NaOH(429mg，10.7mmol)的MeOH(5mL)溶液。O3(g)通入溶液直至溶液颜色变蓝/灰。然后溶液通以N2(g)直至蓝色消失。溶液温热至室温并浓缩得到无色油状的4-乙酰基-2-硝基-苯甲酸甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，1H，J＝1.6Hz)，8.19(dd，1H，J＝7.6，1.6Hz)，7.79(d，1H，J＝8Hz)，3.91(s，3H)，2.66(s，3H)。
步骤3-5：按照实施例2中所述的方法，4-乙酰基-2-硝基-苯甲酸甲酯(从上一步得到)的样品和(4′-丁基-2-氟-联苯-3-基)-肼盐酸盐(实施例2，步骤1)用于形成4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-2-硝基-苯甲酸甲酯。硝基基团氢化为相应的胺(1atm H2，Pd/C)接着甲酯再用NaOH(EtOH/H2O)皂化，并使用制备型RP LC-MS进行最后的纯化得到固体状的2-氨基-4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.07(s，1H)，7.92(d，1H)，7.53(dd，2H)，7.45(d，1H)，7.36(d，1H)，7.31(d，2H)，7.19-7.13(m，2H)，7.02-7.00(m，1H)，2.67(t，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.42-1.37(m，2H)，0.94(t，3H)；ESMS m/z 403.1(M+H+)。
测定
检测本发明的化合物以便测定其作为TPO模拟物在体外使用人TPO受体(TPO-R)转染的鼠BaF3细胞系的增殖测定中的功效：
萤光素酶报道分子测定
洗涤Ba/F3-TpoR细胞并且重新悬浮于以8x104个细胞/mL补充了1％或20％FBS、MS、HS或(人血清清蛋白+α1酸糖蛋白)、1％Pen-Strep-Glu和1mM或25μM ZnSO4的RPMI-1640中并且以50mL/孔配入384-孔平板过夜饥饿(18-20小时)。在第2天，在37℃、5％CO2下用0.5mL DMSO、化合物或rhTpo(30ng/mL)将饥饿细胞处理7小时。将在水中稀释至60％的Perkin Elmer Britelite(25mL)加入到各孔中并且在几分钟后，在CLIPR上读取平板以便记录发光信号。
增殖测定
洗涤Ba/F3-TPO-R细胞并且重新悬浮于以8x104个细胞/mL补充了1％FBS，1％Pen-Strep-Glu和1mM或25μM ZnSO4的RPMI-1640中并且以50mL/孔配入384-孔平板过夜饥饿(18-20小时)。在第2天，在37℃，5％CO2下用0.5mL DMSO、化合物或rhTpo(30ng/mL)将饥饿细胞处理48小时。将Alamar Blue试剂(在～7％终浓度下的3.5μL)加入到各孔中，将平板孵育4小时并且在Analyst GT上读取以便记录荧光信号。
CFU-Meg测定
将CD34+细胞和MegaCult-C试剂盒(StemCell Technologies，Inc.，Vancouver，Canada)用于本测定。将CD34+细胞以104个细胞/载玻片与MegaCult-C胶原蛋白溶液按照制造商的方案混合。在以不同浓度添加TPO或本发明的化合物后，将载玻片在37℃、5％CO2下孵育12天，固定，染色人CFU-Meg并且使用倒置显微镜对集落进行定量。
游离形式或可药用盐形式的式I的化合物表现出有价值的药理学特性，例如本申请中所述的体外试验中所示。本发明的化合物优选表现出TPO模拟物活性，其中IC50在1x10-9-1x10-5M的范围，优选低于500nM，更优选低于250nM。式I的化合物表现出相对于TPO 25％-150％范围的有效性。
应理解本文所述的实施例和实施方案仅用于解释目的，并且可以提示本领域技术人员对其进行各种变化或改变并且它们均包括在本申请的实质和范围内以及待批权利要求范围内。为所有目的而将本文引述的全部公开文献、专利和专利申请引入本文作为参考。

Claims (8)

1.式I的化合物及其可药用盐、水合物、溶剂合物和异构体：
Figure A20068003745800021
其中：
n选自0、1、2和3；
Z选自N和CR8；其中R8选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基；其中R8的任意烷基可任选地有被选自-S(O)0-2-、-C(O)-、-NR9-和-O-的原子或基团替换的亚甲基；其中R9选自氢和C1-6烷基；
R1、R2、R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、-XNR9R10-、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素-取代的-C1-6烷氧基；其中X选自键和C1-6亚烷基；且R9和R10独立地选自氢和C1-6烷基；
R3选自氢、C1-6烷基、C3-8杂环烷基、C5-10杂芳基、-OS(O)2R11、-NR11S(O)2R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)NR11R12、-NR11C(O)C(O)OR12、-NR11C(O)OR12、-OC(O)NR11R12、-C(O)OR11、-C(O)R13、-NR11R12、-NR11R13、-S(O)2NR11R12和-C(O)NR11R12；其中R11和R12独立地选自氢、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基和被-NR9R10取代的C1-6烷基；R13是任选被1至3个C1-6烷基基团取代的C3-8杂环烷基；其中R3的任意杂环烷基或杂芳基可任选地进一步被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷氧基取代；
R6选自卤素和C1-6烷基；且
R7选自卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素-取代的-C1-6烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-8杂环烷基和C3-12环烷基；其中任意烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至5个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-NR14R15、-XOR14、-S(O)2R14、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C3-8杂芳基；其中X是键或C1-6亚烷基且R14和R15独立地选自C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷氧基；其中R7的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基取代基可任选地进一步被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷氧基取代。
2.权利要求1的式Ia化合物：
Figure A20068003745800031
其中：
n选自0、1、2和3；
m选自0、1、2、3、4和5；
Z选自N和CR8；其中R8选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基；其中R8的任意烷基可任选地有被选自-S(O)0-2-、-C(O)-、-NR9-和-O-的原子或基团替换的亚甲基；其中R9选自氢和C1-6烷基；
R1、R2、R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、-XNR9R10-、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基；其中X选自键和C1-6亚烷基；且R9和R10独立地选自氢和C1-6烷基；
R3选自-XCOOR9、-XCONR9R10、-NR11S(O)2R12、-S(O)2R11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)NR11R12、-NR11C(O)C(O)OR12和-NR11C(O)OR12；其中X选自键和C1-6亚烷基；且R9和R10独立地选自氢和C1-6烷基；
R6选自卤素和C1-6烷基；且
R20选自卤素和C1-6烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R6为氟且R20选自氟、甲基和丁基。
4.权利要求3的化合物，其中R3选自羧基、氨基-羰基、氨基-磺酰基、甲基-磺酰基-氨基和氨基；且R4选自氢、羟基、硝基和氨基。
5.权利要求4的化合物，其选自4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸；4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-苯甲酰胺；4-[7-氟-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸；4-[7-氟-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-苯磺酰胺；4-[6-(4-丁基-苯基)-3-乙基-7-氟-1H-吲哚-2-基]-2-羟基-苯甲酸；4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-3-异丙基-1H-吲哚-2-基]-2-羟基-苯甲酸；4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-2-羟基-苯甲酸；4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基]-2-羟基-苯甲酸；4-[6-(4-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯甲酸；4-[6-(4-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-羟基-苯甲酸；N-{4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]苯基}-甲磺酰胺；N-{4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]苯基}-乙酰胺；N-{4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-2-氯-苯基}-乙酰胺；4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-2-氯-苯胺；和2-氨基-4-[6-(4-丁基-苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]-苯甲酸。
6.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物与可药用赋形剂。
7.治疗动物疾病的方法，其中升高的血小板水平可以抑制或改善所述疾病或病症的病理学和/或症状学情况，该方法包含对所述的动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
8.权利要求1的化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中降低的血小板水平对所述疾病或病症的病理学和/或症状学起作用。
CNA2006800374588A 2005-08-15 2006-08-15 用作tpo模拟物的化合物和组合物 Pending CN101282929A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70843805P 2005-08-15 2005-08-15
US60/708,438 2005-08-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101282929A true CN101282929A (zh) 2008-10-08

Family

ID=37684905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800374588A Pending CN101282929A (zh) 2005-08-15 2006-08-15 用作tpo模拟物的化合物和组合物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7816542B2 (zh)
EP (1) EP1915341A2 (zh)
JP (1) JP5175730B2 (zh)
KR (1) KR20080035700A (zh)
CN (1) CN101282929A (zh)
AU (1) AU2006279537A1 (zh)
BR (1) BRPI0616994A2 (zh)
CA (1) CA2618634A1 (zh)
MX (1) MX2008002166A (zh)
RU (1) RU2385865C2 (zh)
WO (1) WO2007022269A2 (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7693230B2 (en) 1999-04-16 2010-04-06 Parkervision, Inc. Apparatus and method of differential IQ frequency up-conversion
US7072427B2 (en) 2001-11-09 2006-07-04 Parkervision, Inc. Method and apparatus for reducing DC offsets in a communication system
EP2402320A1 (en) 2006-03-31 2012-01-04 Novartis AG Anorectic agents
AR066169A1 (es) 2007-09-28 2009-07-29 Novartis Ag Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat
PE20100362A1 (es) 2008-10-30 2010-05-27 Irm Llc Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas
WO2011028098A1 (en) * 2009-09-03 2011-03-10 Abul Bashr Mohammed Fazlul Karim Product and method for treating thrombocytopenia
WO2012102937A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 Irm Llc Compounds that expand hematopoietic stem cells
AU2012347534B2 (en) 2011-12-08 2018-01-25 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for enhanced generation of hematopoietic stem/progenitor cells
SG11201404241SA (en) 2012-01-27 2014-08-28 Univ Montreal Pyrimido[4,5-b]indole derivatives and use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells
EP2922843A4 (en) * 2012-11-13 2016-06-01 Sloan Kettering Inst Cancer INDOL COMPOUNDS AND USE THEREOF AS ANTIMICROBIAL AGENTS
EP3134409B1 (en) 2014-04-22 2020-02-12 Université de Montréal Compounds and use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells and/or hematopoietic progenitor cells
JP6816816B2 (ja) * 2017-02-23 2021-01-20 株式会社Ihi Ｏｈラジカル検出プローブ、ｏｈラジカル測定装置、および、ｏｈラジカル測定方法
WO2021263079A1 (en) * 2020-06-26 2021-12-30 Tempest Therapeutics, Inc. Trex1 inhibitors and uses thereof
WO2022140325A1 (en) * 2020-12-22 2022-06-30 Gilead Sciences, Inc. 6-substituted indole compounds
AU2022257039A1 (en) 2021-04-16 2023-10-05 Gilead Sciences, Inc. Thienopyrrole compounds
TW202440078A (zh) 2021-09-10 2024-10-16 美商基利科學股份有限公司 噻吩并吡咯化合物

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL23847A (en) * 1964-08-07 1969-02-27 Merck & Co Inc Benzimidazoles useful as antifungals
DE2516040C2 (de) * 1974-06-10 1984-12-20 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2837161A1 (de) * 1978-08-25 1980-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue benzimidazole und deren verwendung
ES8101067A1 (es) * 1978-08-25 1980-12-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona
US4522808A (en) * 1980-08-15 1985-06-11 Societe Anonyme Dite: L'oreal Anti-sunburn compositions containing 2-phenyl-indole derivatives
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2643903A1 (fr) * 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
JP2869561B2 (ja) * 1989-05-22 1999-03-10 大塚製薬株式会社 血小板粘着抑制剤
US5502071A (en) * 1994-08-19 1996-03-26 American Cyanamid Company Indoles as insecticides and acaricides
GB9718833D0 (en) * 1997-09-04 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL137351A0 (en) 1998-02-12 2001-07-24 Univ Rutgers Heterocyclic topoisomerase poisons
US6251689B1 (en) * 1998-05-14 2001-06-26 Telik, Inc. Methods for the solid phase synthesis of combinatorial libraries of benzimidazoles benzoxazoles benzothiazoles and derivatives thereof
US6699862B1 (en) * 1999-05-27 2004-03-02 Pfizer Inc. Indolyl-2-phenyl bisamidines useful as antiproliferative agents
GB9914371D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9914825D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
JP2001097948A (ja) * 1999-09-30 2001-04-10 Torii Yakuhin Kk トロンボポエチン受容体に親和性を有する化合物
WO2001039773A1 (en) * 1999-12-06 2001-06-07 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
FR2824827B1 (fr) * 2001-05-17 2004-02-13 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de 5-phenyl-1h-indole antagoniste des recepteurs de l'interleukine-8
GB0205256D0 (en) * 2002-03-06 2002-04-17 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compounds
AU2003297925A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
US20060205751A1 (en) * 2003-07-15 2006-09-14 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
WO2005042496A1 (en) 2003-10-21 2005-05-12 Imclone Systems Incorporated (benzimidazol-2-yl)-phenyl-benzyl-amine derivatives and methods for inhibiting heparanase activity
NZ547109A (en) * 2003-10-28 2010-03-26 Vertex Pharma Benzimidazoles useful as modulators of ion channels
CA2558051C (en) * 2004-03-16 2013-03-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Palladium catalyzed indolization of 2-bromo or chloroanilines
KR20060087386A (ko) * 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물

Also Published As

Publication number Publication date
EP1915341A2 (en) 2008-04-30
RU2385865C2 (ru) 2010-04-10
MX2008002166A (es) 2008-04-22
JP5175730B2 (ja) 2013-04-03
RU2008109647A (ru) 2009-09-27
BRPI0616994A2 (pt) 2011-07-05
KR20080035700A (ko) 2008-04-23
US20080194668A1 (en) 2008-08-14
AU2006279537A1 (en) 2007-02-22
JP2009504758A (ja) 2009-02-05
US7816542B2 (en) 2010-10-19
WO2007022269A2 (en) 2007-02-22
CA2618634A1 (en) 2007-02-22
WO2007022269A3 (en) 2007-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101282929A (zh) 用作tpo模拟物的化合物和组合物
CN101213190A (zh) 用作tpo模拟物的化合物和组合物
JP6353506B2 (ja) 癌ならびに免疫疾患および自己免疫疾患の治療用のアポトーシス誘発剤
US20210221789A1 (en) Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
MX2013004778A (es) Dispersiones solidas que contienen un agente inductor de apoptosis.
KR20150074122A (ko) 전압-게이팅 나트륨 채널에서 선택적 활성을 갖는 벤족사졸리논 화합물
CA2056808A1 (en) Hydroxyquinolone derivatives
JPWO2006112313A1 (ja) インダゾール誘導体を有効成分として含む網膜神経細胞保護剤
CN104334528A (zh) (2-杂芳基氨基)琥珀酸衍生物
KR20100033418A (ko) Ｃｃｒ9 수용체의 조절제 및 그의 사용 방법
CN108484705B (zh) 一种西奈芬净类似物及其制备方法
CN104321318A (zh) 4-烷酰基氨基-3-吡唑啉酮衍生物
AU2015202183B2 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN117658924A (zh) 一种苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用
CN116655598A (zh) 一种用于降血糖的药物及其制备方法
US20220315555A1 (en) Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN102382037A (zh) 苯丙酸类化合物及其制法和药物用途
MX2008007866A (es) Diazepinonas

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20081008