CN116655598A - 一种用于降血糖的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于降血糖的药物及其制备方法。本发明的药物化合物具有十分优异的GPR119激动活性，能够作为治疗糖尿病特别是II型糖尿病的潜在药物。本发明的制备方法简单，化合物收率高、杂质少、质量好、药效突出，适合在产业上应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体地，本发明涉及一种用于降血糖的药物及其制备方法。
背景技术
糖尿病(Diabetes)是一种以血液中的葡萄糖(简称血糖)水平升高为主要特征的代谢性疾病及其并发症。引起血糖升高的主要病理和生理机制是胰岛素分泌缺陷不足及胰岛素作用位点缺陷或缺失。糖尿病本身具有渐进性的本质，伴随着糖尿病渐进性的发展可出现的多种并发症严重损害了人类的健康，威胁着人类的生命安全。糖尿病造成的高血糖会导致身体组织的损坏并导致微血管病变和大血管病变，如视网膜病、肾病、神经病、中风和冠状动脉粥样化，还会诱发口腔健康、睡眠呼吸暂停以及抑制伤口的愈合和下肢的感染和坏疽等。持续性的高血糖还能加剧胰岛素抵抗并且加剧胰岛β细胞损坏，进而加速细胞凋亡。
近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，糖尿病的发病率及患病率逐年升高，成为威胁人民健康的重大社会问题，引起各国政府、卫生部门以及广大医务工作者的关注和重视。I型糖尿病患病率远低于II型糖尿病。近年来，世界各国II型糖尿病的患病率均有急剧增加的趋势，II型糖尿病患者激增是造成全世界糖尿病患者总数剧增的主要原因。
随着人们对糖尿病发病机制研究的深入而研发出适用于不同发展阶段的抗糖尿病药物。传统抗糖尿病药物种类较少，包括磺酰脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和胰岛素等，这些药物具有较好的临床疗效，但也会带来体重增加、低血糖、心力衰竭等不良反应。近年来，基于糖尿病的新靶点药物开发成为研究的热点。
GPR119(G蛋白偶联受体119)是一个特别的靶点，它是G蛋白偶联受体里Rhodopsin家族中的一员。GPR119主要表达于胰腺组织中的胰岛β细胞和PP细胞，以及肠道L细胞和K细胞。科学实验已经证实，激动GPR119能提高细胞内环磷酸腺苷浓度，激发细胞内的刺激-分泌偶联，从而增加葡萄糖依赖性的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰岛素的分泌，进而起到降低血糖、治疗糖尿病的作用，已作为II型糖尿病降糖药物的新型靶点之一，在降糖方面具有很大的优势和发展前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的GPR119激动剂，具有降血糖作用，能够用于抗糖尿病特别是II型糖尿病。
为此，本发明提供一种式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物：
其中，R1、R2各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-15烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C6-C18芳基；
R3、R4、R5各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-15烷基、取代或未取代的C3-15环烷基、取代或未取代的C6-C18芳基、取代或未取代的5-15元杂芳基；
R6、R7各自独立地选自氢、氘、-OH、取代或未取代的C1-12烷基，或者R6、R7与其所连接的碳原子一起形成
R8选自氢、氘、-OH、-NH2、-NO2、-CN、取代或未取代的C1-15烷基、取代或未取代的C6-C18芳基。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括本发明式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物以及药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供了一种组合药物，其包含本发明式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物，以及对于降血糖/糖尿病的治疗有帮助的其他药物。
本发明还提供了本发明式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物在制备药物中的应用。
本发明还提供了本发明式I化合物的制备方法。
有益效果
本发明涉及一种用于降血糖的药物及其制备方法。本发明的药物化合物具有十分优异的GPR119激动活性，能够作为治疗糖尿病特别是II型糖尿病的潜在药物。本发明的制备方法简单，化合物收率高、杂质少、质量好、药效突出，适合在产业上应用。
附图说明
图1为化合物1的1H NMR谱图；
图2为化合物4的1H NMR谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
术语卤素表示氟、氯、溴或碘。
术语烷基是指烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，其可以为直链烷基、支链烷基，优选具有1至15个碳原子，更优选1至12个碳原子，特别优选1至6个碳原子。所述烷基的实例包括，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，但不限于此。
术语烯基指含有至少1个碳碳双键的直链或者支链烃基。其中可以存在1-3个碳碳双键，优选存在1个碳碳双键，优选具有2至15个碳原子，更优选2至12个碳原子，特别优选2至6个碳原子。烯基的实例包括，乙烯基、丙烯基、丁烯基等，但不限于此。
术语环烷基是指环烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，优选具有3至15个碳原子，更优选3至12个碳原子，特别优选3至7个碳原子。环烷基的实例包括，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，但不限于此。
术语芳基是指芳香族化合物分子的芳核碳上去掉一个氢原子后，剩下一价基团的总称，优选具有6至18个碳原子，更优选6至14个碳原子，特别优选6至12个碳原子，还优选6至10个碳原子。芳基的实例包括，苯基、萘基、蒽基、菲基、芘基、苝基等，但不限于此。
术语杂芳基是指芳基中的1、2、3或4个芳核碳原子被杂原子替代得到的基团的总称，所述杂原子包括但不限于氧、硫、氮或者磷原子。杂芳基优选具有5-15个环原子，更优选具有5-10个环原子，特别优选具有5-7个环原子。杂芳基的实例包括，吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基等，但不限于此。
所述“取代的…”是指被独立地选自氘、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的胺基等但不限于此的基团单取代或多取代，优选被选自氘、-OH、甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正丁基、甲氧基、乙氧基、苯基、萘基、氨基、二甲氨基、二乙氨基的基团单取代或多取代。
在一个方面，本发明提供一种式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物：
其中，R1、R2各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-15烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C6-C18芳基；
R3、R4、R5各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-15烷基、取代或未取代的C3-15环烷基、取代或未取代的C6-C18芳基、取代或未取代的5-15元杂芳基；
R6、R7各自独立地选自氢、氘、-OH、取代或未取代的C1-12烷基，或者R6、R7与其所连接的碳原子一起形成
R8选自氢、氘、-OH、-NH2、-NO2、-CN、取代或未取代的C1-15烷基、取代或未取代的C6-C18芳基。
在一个实施方案中，所述“取代的…”是指被独立地选自氘、-OH、甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正丁基、甲氧基、乙氧基、苯基、萘基、氨基、二甲氨基、二乙氨基的基团单取代或多取代。
在一个实施方案中，式I化合物选自以下式II或式III化合物：
在一个实施方案中，R1、R2各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、取代或未取代的C6-C14芳基。
优选的，R1、R2各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正丁基、戊基、己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基、取代或未取代的菲基。
在一个实施方案中，R3、R4、R5各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C3-7环烷基、取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的5-7元杂芳基。
优选的，R3、R4、R5各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正丁基、戊基、己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基、取代或未取代的菲基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基。
优选的，R3、R5各自独立地选自氢、氘。
优选的，R4选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正丁基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基。
在一个实施方案中，R6、R7各自独立地选自氢、氘、-OH，或者R6、R7与其所连接的碳原子一起形成
优选的，R6、R7各自独立地选自氢、氘。
优选的，R6、R7中的一个选自氢、氘，另一个选自-OH。
优选的，R6、R7与其所连接的碳原子一起形成
在一个特定的实施方案中，式I化合物选自以下式III-1至III-3化合物：
在一个特定的实施方案中，式I化合物选自以下式II-1至II-3化合物：
在一个实施方案中，R8选自氢、氘、-OH、-NH2、-NO2、-CN、取代或未取代的C1-6烷基。
优选的，R8选自氢、氘、-NH2、-NO2、甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正丁基。
在一个特定的实施方式中，所述式I化合物选自：
以上列举了本发明式I化合物的一些具体化学结构，但本发明不局限于所列的这些化学结构，凡是以式I化合物为基础，取代基为如上所限定的基团都应包含在内。
本发明所述化合物包括其药学上可接受的盐，典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸，马来酸，富马酸，丁二酸、琥珀酸盐、乳酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐。当本发明化合物含有酸性基团时，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如和氨、烷基氨类、羟基烷基氨类、氨基酸、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
本发明所述的“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。
本发明的化合物可含一个或多个不对称中心，并因此可以外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映体的混合物和单独的非对映异构体存在。其它不对称中心可以存在，取决于分子上各种取代基的性质。每个这样的不对称中心将独立产生两个旋光异构体，这意味着以混合物形式和纯化的或部分纯化的化合物形式的所有可能的旋光异构体和非对映异构体都包括在本发明的范围内。本发明意味着包括这些化合物的所有这样的异构形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可按照本领域已知的方法通过适当地改进本文中公开的方法来完成。如有需要，可分离化合物的外消旋混合物以便分离单一的对映体。可通过本领域公知的方法进行分离，如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶合形成非对映体的混合物，之后通过标准方法如分步结晶或色谱分离单一的非对映体。
化合物可以晶体形态存在，同样地包括在本发明的范围内。
本发明化合物可与常规的有机溶剂形成溶剂合物，或与水形成水合物，此类溶剂合物或水合物也将包括在本发明的范围内。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括本发明式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物以及药学上可接受的赋形剂。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但不限于：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种赋形剂混合，所述赋形剂包括：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(d)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；和(f)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
除了这些惰性稀释剂外，制剂也可包含其他助剂，如乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
用于肠胃外注射的制剂可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物及其组合物的精确剂量和给药方案将依赖于化合物本身的生物活性、患者的年龄、体重和性别、接受药物施用的个体的需要、痛苦或需要的程度以及执业医师的判断。通常，肠胃外给药要求比更依赖于吸收的其它给药方法的剂量低。然而，对于人而言剂量优选为0.001-10mg/kg体重。通常，经肠道和肠胃外给药的剂量将在每天0.1至1000mg的总活性成分的范围内。
本发明的化合物可以单独使用，或者与其他治疗剂联合使用。联合治疗可以提供协同作用，即当活性成分一起使用时达到的效果，大于分别使用所述化合物所产生效果的加和。
因此，本发明提供了一种组合药物，其包含本发明式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物，以及对于降血糖/糖尿病的治疗有帮助的其他药物。
在再一方面，本发明提供了本发明式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物在制备药物中的应用，所述药物用于在有需要的患者中降血糖。
优选的，所述有需要的患者包括I型糖尿病患者和II型糖尿病患者。
优选的，本发明提供了本发明式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗糖尿病，包括I型糖尿病和II型糖尿病。
在最后一方面，本发明还提供了本发明式I化合物的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：式A化合物与式B化合物反应生成中间体式C化合物；
步骤2：中间体式C化合物与式D化合物反应生成中间体式E化合物；
步骤3：中间体式E化合物与式F化合物反应生成式I化合物；
其中，X1、X2各自独立地表示卤素，优选氯或溴；
R1-R8的定义如本文所述。
优选的，步骤1在强碱作用下进行；优选的，所述强碱选自NaH。
优选的，步骤2在酸或碱催化剂作用下进行；所述酸或碱催化剂可以是本领域中用于酸、醇酯化反应的常规催化剂。优选的，所述催化剂可以是对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸中的至少一种。
优选的，步骤3在碱、钯催化剂、配体作用进下行；所述碱优选为叔丁醇钠、叔丁醇钾；所述钯催化剂优选为乙酸钯；所述配体优选为磷配体，更优选为三叔丁基膦及其盐。
实施例1：化合物1的制备
中间体C-1的制备：将化合物A-1(12.96g，50mmol)溶于DMF(100ml)中，降温至0℃后分批加入NaH(1.44g，60mmol，70％)，将混合液在45℃继续搅拌2h。然后，将溶液冷却至0-5℃，并维持于此温度下滴加化合物B-1(5.34g，55mmol)于DMF(20ml)中的溶液。滴加完毕后，自然升至室温并搅拌过夜。将反应液倾入水中，搅拌、冷藏，析出固体并滤出，以80％乙醇重结晶、干燥，得中间体C-1(10.81g，收率78.6％)。ESI-MS：276.1[M+H]+。
中间体E-1的制备：将中间体C-1(5.50g，20mmol)、化合物D(3.87g，30mmol)、对甲苯磺酸(6.89g，40mmol)、甲苯(300ml)加入到装配有回流冷凝器和Dean-Stark分水器的反应器中，搅拌下回流反应18h，同时分出反应产生的水。反应结束后，将反应液自然冷却至室温，加入饱和碳酸钠水溶液中和，分出有机相并用水洗涤数次，无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，再以乙醇/环己烷(体积比5：1)重结晶，干燥，得中间体E-1(6.93g，收率89.6％)。ESI-MS：387.3[M+H]+。
化合物1的制备：在氮气保护下，将中间体E-1(3.87g，10mmol)、叔丁醇钠(2.4g，25mmol)、乙酸钯(0.22g，1mmol)、四氟硼酸三叔丁基膦(0.58g，2mmol)、甲苯(100ml)加入反应器中，加热至60℃，搅拌下滴加化合物F-1(2.18g，12mmol)于甲苯(20ml)中的溶液，继续加热至回流，反应6h。反应结束后将反应液自然冷却至室温，用硅藻土过滤，减压蒸除溶剂后，用硅胶柱提纯(乙酸乙酯/石油醚＝1：18)，得到化合物1(4.25g，产率80.1％)，HPLC纯度≧99.3％。
ESI-MS：532.2[M+H]+。
元素分析：理论元素含量(％)C33H29N3O4：C,74.56；H,5.50；N,7.90；实测元素含量(％)：C,74.59；H,5.56；N,7.93。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.22(s,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,2H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,2H),7.49-7.40(m,5H),7.27(s,1H),7.18(d,J＝9.8Hz,1H),6.99(d,J＝6.9Hz,1H),6.06(d,J＝6.9Hz,1H),5.79(t,J＝4.2Hz,1H),5.12(s,2H),4.34(d,J＝4.2Hz,2H),3.84(m,2H),3.50(m,2H),2.72(p,J＝6.1Hz,1H),2.00(m,2H),1.87(m,2H)。
实施例2：化合物2的制备
按照与实施例1相同的制备方法，将化合物A-1替换为等摩尔的A-2，中间体C-1替换为等摩尔的C-2、E-1替换为等摩尔的E-2，得到化合物2(4.89g)，HPLC纯度≧99.2％。
ESI-MS：588.4[M+H]+。
元素分析：理论元素含量(％)C37H37N3O4：C,75.62；H,6.35；N,7.15；实测元素含量(％)：C,75.67；H,6.30；N,7.13。
实施例3：化合物3的制备
按照与实施例1相同的制备方法，将化合物A-1替换为等摩尔的A-3，中间体C-1替换为等摩尔的C-3、E-1替换为等摩尔的E-3，化合物F-1替换为等摩尔的F-3，得到化合物3(4.77g)，HPLC纯度≧99.0％。
ESI-MS：591.3[M+H]+。
元素分析：理论元素含量(％)C34H30N4O6：C,69.14；H,5.12；N,9.49；实测元素含量(％)：C,69.17；H,5.10；N,9.51。
实施例4：化合物4的制备
按照与实施例1相同的制备方法，将化合物F-1替换为等摩尔的F-4，得到化合物4(4.27g)，HPLC纯度≧99.0％。
ESI-MS：518.3[M+H]+。
元素分析：理论元素含量(％)C33H31N3O3：C,76.57；H,6.04；N,8.12；实测元素含量(％)：C,76.64；H,6.08；N,8.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.21(t,J＝4.1Hz,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(m,4H),7.28(s,1H),7.02(m,2H),6.92(s,1H),6.07(d,J＝6.9Hz,1H),5.80(t,J＝4.2Hz,1H),5.13(s,2H),4.36(d,J＝4.2Hz,2H),4.22(d,J＝4.1Hz,2H),3.85(m,2H),3.51(m,2H),2.73(p,J＝6.1Hz,1H),2.01(m,2H),1.88(m,2H)。
实施例5：化合物5的制备
按照与实施例1相同的制备方法，将化合物A-1替换为等摩尔的A-5，中间体C-1替换为等摩尔的C-5、E-1替换为等摩尔的E-5，化合物F-1替换为等摩尔的F-4，得到化合物6(4.36g)，HPLC纯度≧99.1％。
ESI-MS：594.4[M+H]+。
元素分析：理论元素含量(％)C39H35N3O3：C,78.90；H,5.94；N,7.08；实测元素含量(％)：C,78.95；H,5.91；N,7.04。
实施例6：化合物6的制备
按照与实施例1相同的制备方法，将化合物A-1替换为等摩尔的A-6，中间体C-1替换为等摩尔的C-6、E-1替换为等摩尔的E-6，化合物F-1替换为等摩尔的F-4，得到化合物6(4.42g)，HPLC纯度≧99.4％。
ESI-MS：546.3[M+H]+。
元素分析：理论元素含量(％)C35H35N3O3：C,77.04；H,6.47；N,7.70；实测元素含量(％)：C,77.01；H,6.43；N,7.73。
实施例7：化合物7的制备
按照与实施例1相同的制备方法，将化合物A-1替换为等摩尔的A-6，中间体C-1替换为等摩尔的C-6、E-1替换为等摩尔的E-6，化合物F-1替换为等摩尔的F-7，得到化合物7(4.54g)，HPLC纯度≧99.1％。
ESI-MS：546.3[M+H]+。
元素分析：理论元素含量(％)C35H35N3O3：C,77.04；H,6.47；N,7.70；实测元素含量(％)：C,77.07；H,6.45；N,7.71。
实施例8：化合物8的制备
按照与实施例1相同的制备方法，将化合物F-1替换为等摩尔的F-8，得到化合物8(4.06g)，HPLC纯度≧99.5％。
ESI-MS：534.4[M+H]+。
元素分析：理论元素含量(％)C33H31N3O4：C,74.28；H,5.86；N,7.87；实测元素含量(％)：C,74.33；H,5.84；N,7.84。
实施例9：化合物9的制备
按照与实施例1相同的制备方法，将化合物A-1替换为等摩尔的A-3，中间体C-1替换为等摩尔的C-3、E-1替换为等摩尔的E-3，化合物F-1替换为等摩尔的F-8，得到化合物9(4.19g)，HPLC纯度≧99.2％。
ESI-MS：548.4[M+H]+。
元素分析：理论元素含量(％)C34H33N3O4：C,74.57；H,6.07；N,7.67；实测元素含量(％)：C,74.52；H,6.11；N,7.62。
实施例10：化合物10的制备
按照与实施例1相同的制备方法，将化合物A-1替换为等摩尔的A-2、B-1替换为等摩尔的B-10，中间体C-1替换为等摩尔的C-10、E-1替换为等摩尔的E-10，化合物F-1替换为等摩尔的F-8，得到化合物10(4.55g)，HPLC纯度≧99.3％。
ESI-MS：604.5[M+H]+。
元素分析：理论元素含量(％)C38H41N3O4：C,75.60；H,6.85；N,6.96；实测元素含量(％)：C,75.65；H,6.84；N,6.93。
实施例11本发明化合物对GPR119受体的激动活性测试
采用cAMP(环磷酸腺苷)实验方法进行。主要试剂：人GPR119基因片段、HTRF CAMP试剂盒、细胞裂解液购自美国英杰生命技术有限公司；CHO-K1细胞(仓鼠卵巢细胞)购自武汉普诺赛生命科技有限公司。
将含有人GPR119基因的DNA片段转染到CHO-K1细胞中，在DMEM/F12(1:1)培养基、10％FBS和G418的培养液中培养得到稳定表达GPR119的细胞株，将上述细胞放于96孔板上进行接种，并将细胞置于37℃和5％CO2条件下培养48h，撤去培养液，加入100L缓冲液(HBSS,0.1％ BSA,0.5mM IBMX和0.5mM HEPES)，在室温下孵育15min。给予不同浓度待测化合物，再次孵育0.5h，移去缓冲液，加入75L预冷裂解液，继续在冰上孵育20min，使其充分裂解，转移至1.5mL离心管中，以14000rpm转速离10min。取50L上清液，采用HTRF CAMP试剂盒标准步骤，测定细胞内cAMP的浓度，由剂量依赖的cAMP浓度变化获得化合物EC50值；以油酰乙醇胺(OEA)为阳性对照。结果记录于以下表1中：
表1本发明化合物的GPR119激动活性
上述结果表明，本发明化合物具有十分优异的GPR119激动活性，该活性显著优于阳性对照OEA。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
Claims (10)
1.一种式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物：
其中，R1、R2各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-15烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C6-C18芳基；
R3、R4、R5各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-15烷基、取代或未取代的C3-15环烷基、取代或未取代的C6-C18芳基、取代或未取代的5-15元杂芳基；
R6、R7各自独立地选自氢、氘、-OH、取代或未取代的C1-12烷基，或者R6、R7与其所连接的碳原子一起形成
R8选自氢、氘、-OH、-NH2、-NO2、-CN、取代或未取代的C1-15烷基、取代或未取代的C6-C18芳基。
2.根据权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物，其特征在于，所述式I化合物选自以下式II或式III化合物：
3.根据权利要求1或2所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物，其特征在于，所述R1、R2各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、取代或未取代的C6-C14芳基；所述R3、R4、R5各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C3-7环烷基、取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的5-7元杂芳基。
4.根据权利要求1或2所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物，其特征在于，所述R6、R7各自独立地选自氢、氘、-OH，或者R6、R7与其所连接的碳原子一起形成优选的，R6、R7各自独立地选自氢、氘，或者R6、R7中的一个选自氢、氘，另一个选自-OH，或者R6、R7与其所连接的碳原子一起形成/>
5.根据权利要求1或2所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物，其特征在于，所述R8选自氢、氘、-OH、-NH2、-NO2、-CN、取代或未取代的C1-6烷基。
6.根据权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物，其特征在于，所述式I化合物选自：
7.一种药物组合物，其包括权利要求1-6任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物以及药学上可接受的赋形剂。
8.根据权利要求1-6任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物在制备药物中的应用，所述药物用于在有需要的患者中降血糖。
9.根据权利要求1-6任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗糖尿病，包括I型糖尿病和II型糖尿病。
10.一种权利要求1中所述的式I化合物的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：式A化合物与式B化合物反应生成中间体式C化合物；
步骤2：中间体式C化合物与式D化合物反应生成中间体式E化合物；
步骤3：中间体式E化合物与式F化合物反应生成式I化合物；
其中，X1、X2各自独立地表示卤素，优选氯或溴；
R1-R8的定义如权利要求1中所述。
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