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CN101282715A - 储存纳米颗粒制剂的方法 - Google Patents

储存纳米颗粒制剂的方法 Download PDF

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CN101282715A CNA2006800312295A CN200680031229A CN101282715A CN 101282715 A CN101282715 A CN 101282715A CN A2006800312295 A CNA2006800312295 A CN A2006800312295A CN 200680031229 A CN200680031229 A CN 200680031229A CN 101282715 A CN101282715 A CN 101282715A
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Abstract

本发明是一种储存脂质体或纳米颗粒制剂的方法，该脂质体或纳米颗粒制剂是通过组合至少一种磷脂、至少一种表面活性剂和至少一种亲水性聚合物而形成的。该方法包括冷冻这种制剂并将其储存至少三天的时间。

Description

储存纳米颗粒制剂的方法
                        发明背景
发明领域
本发明一般地涉及储存纳米颗粒的方法。更具体地，本发明涉及储存具有提高的稳定性和储存特性的脂质体的方法。
背景资料
几种标准技术已用于脂质体和纳米颗粒的储存，如冷藏、冷冻/干燥(或冻干)，和脱水。在冻干方法中，可以使用保存填料(防冻剂)如糖和糖衍生物来增强储存。这些保存填料有助于但不总是充分地克服冷冻和解冻方法中脂质体的稳定性或损伤问题。在目前方法的经济和工业效率方面也有局限，因为掺入这种保存填料会导致在冷藏或冷冻条件下有限的货架寿命。而且，在与冻干相关的冷冻、解冻和/或干燥方法或脱水方法中，会出现对包封的活性试剂的生物、化学和/或物理性质的有害改变。目前的冻干方法(冷冻和干燥循环)也可能是很慢和耗时的。一个重要的关注是，如果冻干进行得太快或者在未控制的温度下进行，则它可能导致脂质体膜的生物、化学和/或物理性质的改变，从而导致储存不稳定性。最终，这也可能有害地影响包封的活性试剂的性质。
在单独使用或与其它方法结合使用的常规冷冻方法中，例如由于暴露于冰晶形成的脂质体囊泡膜形成的高压的机械应力或者在冷冻、解冻和/或脱水过程中脂质体内溶质的膨胀和收缩，可能引起损伤。冷冻循环过程中脂质体膜的膨胀可引起脂质体膜中的弱点以及瘘管和裂纹的形成，这又导致完整性和稳定性的损失，引起泄漏问题。此外，单个的脂质体通常相互紧密地成束，使得在常规的冷冻过程中，一个脂质体的膨胀可能引起压力，导致对相邻脂质体完整性的不利后果。
通常，现有技术在以下方面具有其局限性：脂质体的货架寿命，储存、处理和包埋性质，以及保持(i)脂质体或纳米颗粒组合物；和(ii)活性试剂的完整性的能力。此外，许多技术由于完成工艺所需的时间的长度和由此导致的加工生产批料的大小而具有额外的局限，这增加了总的成本。
                        发明概述
本发明是一种储存脂质体或纳米颗粒制剂的方法，该脂质体或纳米颗粒制剂是通过组合至少一种磷脂、至少一种表面活性剂和至少一种亲水性聚合物而形成的。该方法包括冷冻这种制剂并将其储存至少三天的时间。
                        附图简述
图1显示根据本发明冷冻和解冻后的脂质体制剂。
                        发明描述
本发明的实施方案讨论如下。在描述实施方案中，为了清楚目的，使用具体的术语。但是，本发明不限于如此选择的具体术语。尽管讨论了具体的示例性的实施方案，但应当理解的是，这样做仅仅是为了说明的目的。相关领域的技术人员会认识到，可以使用其它的组分和结构，而不偏离本发明的精神和范围。所有引用的参考文献正如其每一篇被单独引入那样引入本文作为参考。
如本文所使用的，纳米颗粒可以定义为一般的球形囊泡，其具有由两亲物即具有亲水部分和疏水部分的组分形成的外层或膜，该外层或膜围绕内核。一般地，纳米颗粒的尺寸小于约1000nm。本发明特别关心的是可以用于或用作药物输送体系的纳米颗粒。例如，用于本发明的纳米颗粒可以用于包封输送至生物系统的化合物，该化合物包括但不限于：(i)生物活性化合物如药物；或(ii)非生物活性化合物如显象剂。脂质体是示例类型的可以用于本发明的纳米颗粒。脂质体是囊泡，其包括围绕含水核的脂质双层，其也能够包封生物活性和非生物活性化合物。本发明增强和保护纳米颗粒或脂质体膜的完整性，使其免受各种应力如冷冻、解冻和搅拌引起的损伤。因此，本发明提高了纳米颗粒如脂质体的稳定性、储存和/或货架寿命特性。如本文所使用的，冷冻可以处于任何温度下，一般小于0℃，其提供固态，例如约-20℃或以下、约-78℃或以下(即干冰温度)，或约-196℃或以下(即液氮温度)。尽管在具有脂质体作为代表性纳米颗粒的实施方案方面一般地描述了本发明，但是这不是限制性的，本发明还适用于其它的纳米颗粒。
各种脂质体和其它纳米颗粒制剂的组合物在本领域中是众所周知的，并在工业上用于医学、化妆品和其它目的。脂质体制剂是不同摩尔比的各种脂质以及其它成分包括但不限于靶部分和生物活性物质的组合。脂质体制备方法一般是已知的。脂质体可以制备成各种尺寸，例如直径小于20nm-大于500nm，并且可以是单层或多层囊泡。它们可以用于包封各种用于医学和非医学目的的物质。脂质体可以用于包埋活性试剂如药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品、非生物学活性产品如显象剂，及其混合物，并且将这些试剂输送到具体的部位。但是，脂质体制剂的一个主要问题是将其储存用于研究或商业目的而没有脂质降解和/或活性试剂释放的能力(即货架寿命)。因此，在随时间推移脂质体泄漏和降解方面的囊泡稳定性是主要问题。
本发明的实施方案涉及储存纳米颗粒制剂如脂质体制剂，但可以适用于其它类型的由两亲物如脂质构成的纳米颗粒。适用于本发明的制剂包括具有膜组分的纳米颗粒，其包括至少一种两亲物、至少一种表面活性剂和至少一种亲水性聚合物。亲水性聚合物可以是未改性的；通过加成官能团与纳米颗粒膜结合来改性；或者化学键合至两亲物、表面活性剂或纳米颗粒膜的其它组分。改性以使亲水性聚合物与纳米颗粒膜结合的实例可以包括加成极性或形成电荷的官能团以产生与成膜的两亲物或表面活性剂的极性基团更强的缔合。可供选择地，亲水性聚合物可以共价键合至成膜的两亲物或表面活性剂，从而其存在于纳米颗粒或脂质体的表面，以保护和保持其完整性，或者其可以掺入脂质体或纳米颗粒制剂的内脂质层。亲水性聚合物可以通过可生物降解的或可水解的键如酰胺或酯键或通过更稳定的键如胺或醚键而键合至两亲物或表面活性剂。
不受理论限制，相信亲水性聚合物在冷冻、冷藏、冻干、脱水和/或再水化方法中对脂质体或纳米颗粒膜的完整性提供了保护。保护纳米颗粒和脂质体膜的完整性保存了纳米颗粒和脂质体制剂的物理、化学和生物性质，也保持了纳米颗粒或脂质体内包埋或包封的任何化合物的性质。因此，脂质体或纳米颗粒制剂保存了包埋的用于医学、兽医和非医学用途如但不限于生物技术、电子学、防御和农业技术的包封物，并且允许脂质体制剂以冷冻状态储存和运输。
两亲物与表面活性剂的比例是可变的，其可以是任何适合纳米颗粒或脂质体预期用途的比例。认识到，两亲物和表面活性剂两者均可具有两亲和表面活性性质；然而，当两种组分具有类似性质时，对本说明书而言，两亲物可以被认为是主要的膜组分，而表面活性剂是次要组分。因此，两亲物与表面活性剂的比例是至少约51∶49，可以大至99∶1。在示例性实施方案中，两亲物与表面活性剂的比例是至少约70∶30，可以是约80∶20或者90∶10。如本领域所已知的，加入表面活性剂会引起纳米颗粒或脂质体物理或化学性质的变化，以实现某些期望的性质如相变温度或膜通透性的降低。纳米颗粒组合物的这种变化在本发明的范围之内。
亲水性聚合物可以以各种量存在于纳米颗粒或脂质体的膜中，该量基于两亲物和表面活性剂的总量计是约0.1-约25摩尔百分数。在亲水性聚合物键合至形成脂质体的磷脂的实施方案中，含有约75-90重量％的亲水性聚合物和25-10重量％的脂质，这对应于约0.11-约33摩尔百分数的亲水性聚合物改性的磷脂。如本领域技术人员所理解的，将摩尔百分数的亲水性聚合物转化成摩尔百分数的改性的两亲物将取决于未改性两亲物的分子量和亲水性聚合物的分子量。比例的计算是本领域技术人员众所周知的。本发明的实施方案可包括约3-20摩尔百分数的亲水性聚合物(例如约3-约27摩尔百分数的改性两亲物)或3-10摩尔百分数的亲水性聚合物(例如约3-约13摩尔百分数的改性两亲物)。本发明的某些实施方案是由约4-约5摩尔百分数的改性两亲物制备的，从而提供约2.5-约4.5摩尔百分数的亲水性聚合物。亲水性聚合物的最佳量可以由本领域技术人员通过例行实验容易地确定。
本发明的组合物和方法对于由各种组合物制备的纳米颗粒和脂质体是有效的，所述组合物包括但不限于磷脂、大豆脂质、磷酸乙醇胺、胆甾醇、溶脂菌素(lysolipids)、表面活性剂及其混合物与至少一种亲水性聚合物如聚乙二醇、聚丙烯酰吗啉、聚-2-乙基-2-噁唑啉、聚乙烯吡咯烷酮、甲氧基聚乙二醇(mPEG)及其衍生物和混合物的组合。本发明磷脂的实例包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺和神经鞘磷脂。用于本发明的代表性表面活性剂可包括但不限于双链磷脂、溶脂菌素、胆汁酸、肉豆蔻酰表面活性剂、棕榈酰表面活性剂、硬脂酰表面活性剂、甘油单油酸酯、神经酰胺、PEG-神经酰胺、C 18-醚连接的溶血磷脂酰胆碱、聚乙二醇-聚乙烯共聚物、嵌段共聚物、脂肪酸及其混合物。用于本发明的溶脂菌素的实例包括但不限于单棕榈酰磷脂酰胆碱(MPPC)、单月桂酰磷脂酰胆碱(MLPC)、单肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(MMPC)、单硬脂酰磷脂酰胆碱(MSPC)及其混合物。用于本发明的代表性亲水性聚合物包括但不限于聚乙二醇、聚丙烯酰吗啉、聚-2-乙基-2-噁唑啉、聚乙烯吡咯烷酮、甲氧基聚乙二醇(mPEG)及其混合物。用于本发明的活性试剂的实例包括但不限于药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品、非生物学活性产品如显象剂，及其混合物。示例类型的活性试剂包括例如麻醉药、抗组胺药、抗肿瘤药、抗溃疡药、抗发作药、肌松剂、免疫抑制剂、抗感染药、非甾体抗炎药、显象剂、营养剂及其混合物。示例性的抗肿瘤药包括但不限于蒽环类药如阿霉素(doxorubicin)和表柔吡星(epirubicin)；taxanes，如紫杉醇和taxotere；和铂类药(plat ins)如顺铂、卡铂和奥沙利铂。
本发明的一个实施方案使用包含磷脂DPPC、溶脂菌素MSPC和被官能化以包括亲水性聚合物如DSPE-mPEG-2000和/或DSPE-mPEG-5000的磷脂如1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)的脂质体制剂，其中亲水性聚合物通过酰胺键连接至脂质。包含摩尔比低至90∶10∶1的磷脂∶溶脂菌素∶亲水性聚合物官能化的磷脂的脂质体组合物在冷冻和储存方法中被证明是有效的。因此，本发明具有基础广泛的应用，其可以用于为工业脂质体产品增加效率和降低生产成本。本发明可以用于任何纳米颗粒或脂质体制剂以保护脂质体在冷冻、冷藏、脱水和冻干过程中的完整性。
在一个实施方案中，本发明涉及一种储存具有提高的性能如稳定性、储存、包埋或释放特性的纳米颗粒制剂如脂质体制剂的方法。已发现，将亲水性聚合物掺入纳米颗粒如脂质体的膜，增强了这种囊泡的稳定性、储存、包埋和释放特性。在纳米颗粒和脂质体制剂中包含亲水性聚合物限制了冷冻、冷藏、解冻、冻干、脱水或其它用于辅助所述制剂储存、稳定性和处理的方法所引起的纳米颗粒或脂质体膜的生物学、化学和物理性质的有害改变。因此，与纳米颗粒或脂质体制剂结合的亲水性聚合物的存在保护、保持和/或增强了原始膜的完整性。
过去，不可能为了储存脂质体而有效地单独使用冷冻。大多数脂质体产品具有警告标签，写道：“请勿冷冻”。这样的实例可见于商业上可获得的产品如Doxil、AmBisome、DepoCyt和几种化妆品脂质体的标签上。用于本发明的制剂可提供一种组合物，其中脂质体和纳米颗粒可以被冷冻，而不损伤膜完整性或包封的内容物。因此，使用本发明的制剂将允许单一小瓶和多瓶组合产品被冷冻和储存以用于分配目的。即，本发明的特殊优点在于，脂质体制剂可以以单一容器被冷冻和运输，其可以是单位剂量形式，而不是以分开的容器被运输，那样需要在即刻使用前再配制。
本发明还包括配制和储存纳米颗粒或脂质体制剂的方法，该方法包括将适合形成纳米颗粒或脂质体组合物的两亲物或脂质与亲水性聚合物混合，冷冻并储存。这种纳米颗粒和脂质体可以使用本领域通常已知的方法形成，例如通过将两亲组分与水溶液在适当的条件下混合。适当的方法对于本领域技术人员而言是众所周知的。见例如Needham的美国专利No.6,200,598和6,726,925；Ogawa的美国专利No.5,094,854，它们引入本文作为参考。纳米颗粒和脂质体组合物可以储存短的时间如数分钟或数小时和更长的时间如数天、数周、数月或数年。
而且，所描述的方法允许纳米颗粒和脂质体制剂在冷冻和储存之前或之后以多个或单个小瓶分配成单位剂量。本发明的纳米颗粒和脂质体制剂可以包封下列物质中的至少一种：细胞毒和非细胞毒药物、基因产品、或生物学试剂，以及非生物学试剂如显象剂，其可以立即使用或冷冻包装成试剂盒。
在人和/或动物中使用纳米颗粒和脂质体组合物的过程中的另一个关心是，该组合物可以被自然的身体防御如网状内皮系统(RES)识别和除去，限制了它们的有效循环时间和治疗用途。已检验了几种方法，如最优化纳米颗粒和脂质体组合物的尺寸或者通过向组合物膜中加入某些成分以保护或“隐藏”它们免受自然的生物学去除过程来制备“隐身(stealth)”组合物。在储存过程中，纳米颗粒和脂质体倾向于尺寸增加，导致膜完整性和稳定性的损失。作为特别加入单独的成分以产生这种“隐身”特性的替代方案，开发一种保持期望的纳米颗粒和脂质体尺寸和均匀性的方法，可有助于增加和保存在受试者中有效的循环时间。由此原因，在冷冻、冷藏、脱水或冻干过程中保护纳米颗粒或脂质体的尺寸，对它们的完整性和性能会是非常重要的。因此，提高纳米颗粒或脂质体稳定性的制剂可以在储存过程中保持颗粒大小恒定，保持了其治疗有效性。
在一个示例性实施方案中，使用已知方法，将两亲物、表面活性剂和有效量的亲水性聚合物(或被改性以包含亲水性聚合物的两亲物)结合，形成纳米颗粒。例如，可以将两亲物、表面活性剂和亲水性聚合物(或被改性以包含亲水性聚合物的两亲物)在有机溶剂中结合，除去溶剂，然后加入水溶液。然后可以将活性试剂使用已知技术例如利用pH梯度装载入纳米颗粒的内部空间。可以使用已知技术例如通过适当的聚碳酸酯过滤器挤出来筛分纳米颗粒。筛分可以在用活性试剂装载纳米颗粒之前或之后进行。最终的纳米颗粒尺寸可以小于约1000nm或为约10-约500nm，约25-约500nm，约50-约200nm或约80-约125nm。亲水性聚合物的有效量可以通过如下方法确定：制备纳米颗粒，在期望的温度下冷冻，储存适当长的时间，解冻该制剂并测量表示为稳定性的纳米颗粒的特性。测量的特性可以是例如颗粒大小或活性试剂的泄漏。然后，初始制剂中亲水性聚合物的量可以改变以实现期望程度的稳定性。
在制备纳米颗粒后，制剂可以以固态在例如约-20℃或以下、约-78℃或以下或约-196℃或以下的温度下冷冻和储存。在示例性的实施方案中，纳米颗粒可以以冷冻状态储存约三天或更多天，而在解冻时没有显著的物理性质改变。在其它实施方案中，纳米颗粒制剂可以储存约七天或更多天，约一个月或更长，约三个月或更长，或约24个月，或甚至更长的时间。该制剂可以储存为大量溶液，或者在冷冻前，可以分成单位剂量以用于分配。除了储存之外，冷冻的纳米颗粒制剂可以被运输至其将被使用的位点。例如，制剂可以在生产设备中制备，分成单位剂量，冷冻并运输至其将被使用的位置。这提供了优于现有制剂和分配方法的优点。使用传统方法，纳米颗粒制剂经常为了运输被分成组分部分，以便防止稳定性损失。例如，脂质体制剂经常以多个小瓶运输，其中脂质体在一个容器中，活性试剂的溶液在另一个容器中。在使用前，两个单独的容器必须以确保活性试剂在给药前装载的方式结合。制备该最终溶液中的错误可能导致缺乏有效性。利用本发明，免去了该结合步骤。因此，在使用位点，制剂解冻，可以直接使用或给药。这有助于组合物的使用，并确保组合物为了有效的给药而正确制备。
因此，本发明提供了储存、运输和给药纳米颗粒或脂质体制剂的方法。根据本发明储存和/或运输的制剂可以以任何用于该特殊制剂的方式给药。给药方法包括口服、直肠、腹膜、静脉和颊给药，但根据活性试剂及其活性位点可以使用任何期望的给药途径。该制剂可以单独给药；即如所制备的，或者在使用前与其它治疗试剂或赋形剂结合。赋形剂可包括其它的固体或液体赋形剂如水溶液、混悬液、乳液、固体赋形剂、分散剂等。如果纳米颗粒制剂在制备后直接使用，即在储存和运输前使用，则最终应用与纳米颗粒制剂的用途一致。
由以下代表性实施例将进一步理解本发明的这些和其它特征和优点，所述代表性实施例不意图限制本发明的范围。
代表性实施例1
将二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、1-硬脂酰基-2-溶血磷脂酰胆碱(MSPC)和N-(羰基-甲氧基聚乙二醇-2000)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE-mPEG-2000)以摩尔比90∶10∶4溶解于二氯甲烷中。然后通过旋转蒸发除去有机溶剂。将混合物然后用300mM柠檬酸缓冲液在pH4下水合，获得约100mg/ml的最终脂质浓度。形成的混悬液然后通过两个聚碳酸酯膜过滤器挤出(Hope，M.J.等，Production oflarge unilamellar vesicles by a rapid extrus ion procedure，characterization of size，trapped volume and ability to maintaina membrane potential.Biochim.Biophys.Acta.812：55-65，1985)。该实施例中的最终脂质体制剂的初始平均粒度为98-122nm。(一般地，本发明脂质体的粒度根据挤出方法将为50-500nm。)通过将脂质体与碳酸钠溶液和药物混合而将药物阿霉素装载入脂质体中。简而言之，将1.6ml的阿霉素溶液(5.8mg/ml)和1.2ml的0.5mM碳酸钠加入1.9ml的脂质体混合物中，于35℃平衡60分钟。然后将装载药物的脂质体以及空的脂质体于-20℃储存。监测粒度的变化。通过相同的方法制备没有加入mPEG的脂质体组合物。表1说明，随着mPEG的加入，脂质体粒度在冷冻和解冻后保持相同，并且由标准的脂质体完整性和稳定性试验测得，脂质体稳定最长达24个月。相比之下，缺乏亲水性聚合物mPEG的脂质体在冷冻和解冻后不稳定。这种不稳定性的证据是，粒度在冷冻后增加。图1显示了冷冻/解冻后的脂质体制剂。在冷冻/解冻前后，视觉外观和粒度没有显著的区别。
            表1 冷冻和解冻后的脂质体粒度变化
Figure A20068003122900171
代表性实施例2
如代表性实施例1所述，制备另一种含有阿霉素的脂质体制剂。
将样品在-20℃下冷冻1周、1个月和3个月。在每一个时间点，测定阿霉素含量、1.2μm下的％回收、％包封、脂质体浓度、pH和囊泡尺寸。在初始时间点(t＝0)，在有或没有冷冻下测试三个样品，以确定冷冻对脂质体制剂的影响。此外，将一个样品暴露于三次冷冻-解冻循环，以确定多次冷冻-解冻循环是否会有害。
由下表可以看出，在t＝0时，脂质体制剂在环境或冷冻条件下具有类似的特性。甚至三次冷冻-解冻循环也不影响膜完整性。制剂在-20℃经过3个月的储存期仍稳定。在该时间范围内没有观察到囊泡尺寸、阿霉素含量、包封或脂质含量的显著变化。尽管测得的样品的外部pH在不同的时间点有轻微改变，但是观察到在碳酸盐缓冲液中制备的脂质体的pH测量值随着CO2气体从瓶中跑出而随时间改变。但是，如表2所示，pH的变化不影响膜稳定性，因为3个月的pH数据与一周时的数据类似。
        表2 在重复的冷冻和解冻后的脂质体稳定性
  t＝0未冷冻   t＝0冷冻   t＝0冷冻/解冻3次   1周   1个月   3个月
  DOX(阿霉素)(mg/ml)   1.85   1.76   1.77   1.83   1.76   1.73
  ％回收，1.2μm   99.2   99.8   99.9   100.2   99.3   100.5
  ％包封   99.9   99.5   99.4   99.5   99.5   98.2
  总脂质(mg/ml)   35.1   35.2   35.0   34.9   34.9   35.7
  pH   8.15   7.85   7.85   8.50   8.84   8.52
  尺寸   97.0   98.0   98.3   98.9   96.7   97.8
本说明书中例举和讨论的实施方案仅仅意在教导本领域技术人员本发明人已知的制备和使用本发明的最佳方式。本说明书中的任何地方均不应认为是限制本发明的范围。给出的所有实施例均是代表性的和非限定性的。如本领域技术人员所理解的，鉴于上述教导，在不脱离本发明的情况下，本发明上述实施方案可以进行修饰或改变。因此，应理解，在权利要求书和它们的等同物的范围内，本发明可以以所具体描述的方式之外的方式进行实施。

Claims (104)

1.一种储存纳米颗粒制剂的方法，该纳米颗粒制剂具有至少一种两亲物、至少一种表面活性剂和至少一种亲水性聚合物，该方法包括冷冻所述制剂和储存至少三天的时间。
2.权利要求1的方法，其还包括运输所述冷冻的脂质体制剂和在另一个位置解冻所述制剂。
3.权利要求1的方法，其中，所述纳米颗粒是脂质体。
4.权利要求3的方法，其中，所述两亲物包括至少一种磷脂。
5.权利要求4的方法，其中：
a.所述至少一种磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、神经鞘磷脂及其混合物；
b.所述至少一种表面活性剂选自双链磷脂、溶脂菌素、胆汁酸、肉豆蔻酰表面活性剂、棕榈酰表面活性剂、硬脂酰表面活性剂、甘油单油酸酯、神经酰胺、PEG-神经酰胺、C18-醚连接的溶血磷脂酰胆碱、聚乙二醇-聚乙烯共聚物、嵌段共聚物、脂肪酸及其混合物；和
c.所述至少一种亲水性聚合物选自聚乙二醇、聚丙烯酰吗啉、聚-2-乙基-2-噁唑啉、聚乙烯吡咯烷酮、甲氧基聚乙二醇(mPEG)及其混合物。
6.权利要求5的方法，其中，所述亲水性聚合物通过可水解的键与磷脂结合。
7.一种储存脂质体制剂的方法，该脂质体制剂具有至少一种磷脂、至少一种表面活性剂和至少一种亲水性聚合物，其中，所述磷脂是至少一种磷脂酰胆碱；所述表面活性剂是至少一种溶脂菌素；和所述亲水性聚合物选自DSPE-mPEG-2000、DSPE-mPEG-5000及其混合物，该方法包括冷冻所述制剂和储存至少三天。
8.权利要求7的方法，其还包括运输所述冷冻的脂质体制剂和在另一个位置解冻所述制剂。
9.权利要求7的方法，其中，所述磷脂是至少一种磷脂酰胆碱；所述表面活性剂是至少一种选自单棕榈酰磷脂酰胆碱(MPPC)、单月桂酰磷脂酰胆碱(MLPC)、单肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(MMPC)、单硬脂酰磷脂酰胆碱(MSPC)及其混合物的表面活性剂；和所述亲水性聚合物选自DSPE-mPEG-2000、DSPE-mPEG-5000及其混合物。
10.权利要求9的方法，其中，所述磷脂是二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)；所述表面活性剂是单棕榈酰磷脂酰胆碱(MPPC)；和所述亲水性聚合物选自DSPE-mPEG-2000、DSPE-mPEG-5000及其混合物。
11.权利要求9的方法，其中，所述磷脂是二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)；所述表面活性剂是单硬脂酰磷脂酰胆碱(MSPC)；和所述亲水性聚合物选自DSPE-mPEG-2000、DSPE-mPEG-5000及其混合物。
12.权利要求10的方法，其中，DPPC∶MPPC∶DSPE-mPEG的摩尔比是约90∶10∶4。
13.权利要求11的方法，其中，DPPC∶MSPC∶DSPE-mPEG的摩尔比是约90∶10∶4。
14.权利要求1的方法，其中，所述纳米颗粒制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
15.权利要求14的方法，其中，所述活性试剂选自麻醉药、抗组胺药、抗肿瘤药、抗溃疡药、抗发作药、肌松剂、免疫抑制剂、抗感染药、非甾体抗炎药、显象剂、营养剂及其混合物。
16.权利要求15的方法，其中，所述活性试剂是至少一种抗肿瘤药。
17.权利要求16的方法，其中，所述活性试剂是阿霉素。
18.权利要求3的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
19.权利要求18的方法，其中，所述活性试剂选自麻醉药、抗组胺药、抗肿瘤药、抗溃疡药、抗发作药、肌松剂、免疫抑制剂、抗感染药、非甾体抗炎药、显象剂、营养剂及其混合物。
20.权利要求19的方法，其中，所述活性试剂是至少一种抗肿瘤药。
21.权利要求20的方法，其中，所述活性试剂是阿霉素。
22.权利要求4的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
23.权利要求22的方法，其中，所述活性试剂选自麻醉药、抗组胺药、抗肿瘤药、抗溃疡药、抗发作药、肌松剂、免疫抑制剂、抗感染药、非甾体抗炎药、显象剂、营养剂及其混合物。
24.权利要求23的方法，其中，所述活性试剂是至少一种抗肿瘤药。
25.权利要求24的方法，其中，所述活性试剂是阿霉素。
26.权利要求5的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
27.权利要求26的方法，其中，所述活性试剂选自麻醉药、抗组胺药、抗肿瘤药、抗溃疡药、抗发作药、肌松剂、免疫抑制剂、抗感染药、非甾体抗炎药、显象剂、营养剂及其混合物。
28.权利要求27的方法，其中，所述活性试剂是至少一种抗肿瘤药。
29.权利要求28的方法，其中，所述活性试剂是阿霉素。
30.权利要求6的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
31.权利要求30的方法，其中，所述活性试剂选自麻醉药、抗组胺药、抗肿瘤药、抗溃疡药、抗发作药、肌松剂、免疫抑制剂、抗感染药、非甾体抗炎药、显象剂、营养剂及其混合物。
32.权利要求31的方法，其中，所述活性试剂是至少一种抗肿瘤药。
33.权利要求32的方法，其中，所述活性试剂是阿霉素。
34.权利要求7的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
35.权利要求34的方法，其中，所述活性试剂选自麻醉药、抗组胺药、抗肿瘤药、抗溃疡药、抗发作药、肌松剂、免疫抑制剂、抗感染药、非甾体抗炎药、显象剂、营养剂及其混合物。
36.权利要求35的方法，其中，所述活性试剂是至少一种抗肿瘤药。
37.权利要求36的方法，其中，所述活性试剂是阿霉素。
38.权利要求9的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
39.权利要求38的方法，其中，所述活性试剂选自麻醉药、抗组胺药、抗肿瘤药、抗溃疡药、抗发作药、肌松剂、免疫抑制剂、抗感染药、非甾体抗炎药、显象剂、营养剂及其混合物。
40.权利要求39的方法，其中，所述活性试剂是至少一种抗肿瘤药。
41.权利要求40的方法，其中，所述活性试剂是阿霉素。
42.权利要求10的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
43.权利要求42的方法，其中，所述活性试剂选自麻醉药、抗组胺药、抗肿瘤药、抗溃疡药、抗发作药、肌松剂、免疫抑制剂、抗感染药、非甾体抗炎药、显象剂、营养剂及其混合物。
44.权利要求43的方法，其中，所述活性试剂是至少一种抗肿瘤药。
45.权利要求44的方法，其中，所述活性试剂是阿霉素。
46.权利要求11的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
47.权利要求46的方法，其中，所述活性试剂选自麻醉药、抗组胺药、抗肿瘤药、抗溃疡药、抗发作药、肌松剂、免疫抑制剂、抗感染药、非甾体抗炎药、显象剂、营养剂及其混合物。
48.权利要求47的方法，其中，所述活性试剂是至少一种抗肿瘤药。
49.权利要求48的方法，其中，所述活性试剂是阿霉素。
50.权利要求12的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
51.权利要求50的方法，其中，所述活性试剂选自麻醉药、抗组胺药、抗肿瘤药、抗溃疡药、抗发作药、肌松剂、免疫抑制剂、抗感染药、非甾体抗炎药、显象剂、营养剂及其混合物。
52.权利要求51的方法，其中，所述活性试剂是至少一种抗肿瘤药。
53.权利要求52的方法，其中，所述活性试剂是阿霉素。
54.权利要求13的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
55.权利要求54的方法，其中，所述活性试剂选自麻醉药、抗组胺药、抗肿瘤药、抗溃疡药、抗发作药、肌松剂、免疫抑制剂、抗感染药、非甾体抗炎药、显象剂、营养剂及其混合物。
56.权利要求55的方法，其中，所述活性试剂是至少一种抗肿瘤药。
57.权利要求56的方法，其中，所述活性试剂是阿霉素。
58.权利要求3的方法，其中，所述亲水性聚合物通过非水解的键与磷脂结合。
59.权利要求58的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
60.权利要求1的方法，其中，所述冷冻步骤是冻干方法的部分。
61.权利要求60的方法，其中，所述纳米颗粒制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
62.权利要求3的方法，其中，所述冷冻步骤是冻干方法的部分。
63.权利要求62的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
64.权利要求4的方法，其中，所述冷冻步骤是冻干方法的部分。
65.权利要求64的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
66.权利要求5的方法，其中，所述冷冻步骤是冻干方法的部分。
67.权利要求66的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
68.权利要求7的方法，其中，所述冷冻步骤是冻干方法的部分。
69.权利要求68的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
70.权利要求9的方法，其中，所述冷冻步骤是冻干方法的部分。
71.权利要求70的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
72.权利要求10的方法，其中，所述冷冻步骤是冻干方法的部分。
73.权利要求72的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
74.权利要求11的方法，其中，所述冷冻步骤是冻干方法的部分。
75.权利要求74的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
76.权利要求12的方法，其中，所述冷冻步骤是冻干方法的部分。
77.权利要求76的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
78.权利要求13的方法，其中，所述冷冻步骤是冻干方法的部分。
79.权利要求78的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
80.一种储存纳米颗粒制剂的方法，该纳米颗粒制剂具有至少一种两亲物、至少一种表面活性剂和至少一种亲水性聚合物，该方法包括使所述制剂脱水和储存至少三天的时间。
81.权利要求80的方法，其还包括运输所述脱水的脂质体制剂和在另一个位置再水化所述制剂。
82.权利要求80的方法，其中，所述纳米颗粒是脂质体。
83.权利要求82的方法，其中，所述两亲物包括至少一种磷脂。
84.权利要求83的方法，其中：
a.所述至少一种磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、神经鞘磷脂及其混合物；
b.所述至少一种表面活性剂选自双链磷脂、溶脂菌素、胆汁酸、肉豆蔻酰表面活性剂、棕榈酰表面活性剂、硬脂酰表面活性剂、甘油单油酸酯、神经酰胺、PEG-神经酰胺、C18-醚连接的溶血磷脂酰胆碱、聚乙二醇-聚乙烯共聚物、嵌段共聚物、脂肪酸及其混合物；和
c.所述至少一种亲水性聚合物选自聚乙二醇、聚丙烯酰吗啉、聚-2-乙基-2-噁唑啉、聚乙烯吡咯烷酮、甲氧基聚乙二醇(mPEG)及其混合物。
85.权利要求84的方法，其中，所述亲水性聚合物通过可水解的键与磷脂结合。
86.一种储存脂质体制剂的方法，该脂质体制剂具有至少一种磷脂、至少一种表面活性剂和至少一种亲水性聚合物，其中，所述磷脂是至少一种磷脂酰胆碱；所述表面活性剂是至少一种溶脂菌素；和所述亲水性聚合物选自DSPE-mPEG-2000、DSPE-mPEG-5000及其混合物，该方法包括使所述制剂脱水和储存至少三天。
87.权利要求86的方法，其还包括运输所述脂质体制剂和在另一个位置水合所述制剂。
88.权利要求87的方法，其中，所述磷脂是至少一种磷脂酰胆碱；所述表面活性剂是至少一种选自单棕榈酰磷脂酰胆碱(MPPC)、单月桂酰磷脂酰胆碱(MLPC)、单肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(MMPC)、单硬脂酰磷脂酰胆碱(MSPC)及其混合物的表面活性剂；和所述亲水性聚合物选自DSPE-mPEG-2000、DSPE-mPEG-5000及其混合物。
89.权利要求88的方法，其中，所述磷脂是二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)；所述表面活性剂是单棕榈酰磷脂酰胆碱(MPPC)；和所述亲水性聚合物选自DSPE-mPEG-2000、DSPE-mPEG-5000及其混合物。
90.权利要求88的方法，其中，所述磷脂是二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)；所述表面活性剂是单硬脂酰磷脂酰胆碱(MSPC)；和所述亲水性聚合物选自DSPE-mPEG-2000、DSPE-mPEG-5000及其混合物。
91.权利要求89的方法，其中，DPPC∶MPPC∶DSPE-mPEG的摩尔比是约90∶10∶4。
92.权利要求90的方法，其中，DPPC∶MSPC∶DSPE-mPEG的摩尔比是约90∶10∶4。
93.权利要求80的方法，其中，所述纳米颗粒制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
94.权利要求82的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
95.权利要求83的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
96.权利要求84的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
97.权利要求86的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
98.权利要求88的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
99.权利要求89的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
100.权利要求90的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
101.权利要求91的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
102.权利要求92的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
103.权利要求62的方法，其中，所述亲水性聚合物通过非水解的键与磷脂结合。
104.权利要求103的方法，其中，所述脂质体制剂还包括活性试剂，该活性试剂选自药理学活性试剂、香味剂、诊断试剂、营养剂、基因产品及其混合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101668697B (zh) * 2007-03-30 2013-03-27 科技研究局 疏水量子点的封装
CN106727329A (zh) * 2012-02-17 2017-05-31 效思因公司 热敏纳米颗粒制剂及其制备方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009059449A1 (en) 2007-11-05 2009-05-14 Celsion Corporation Novel thermosensitive liposomes containing therapeutic agents
US11679163B2 (en) 2019-09-20 2023-06-20 Hdt Bio Corp. Compositions and methods for delivery of RNA
GB2605312B (en) 2020-03-23 2024-06-26 Hdt Bio Corp Compositions and methods for delivery of RNA
WO2023048759A1 (en) 2021-09-22 2023-03-30 Hdt Bio Corp. Sars-cov-2 rna vaccine compositions and methods of use
CA3232566A1 (en) 2021-09-22 2023-03-30 Hdt Bio Corp. Dried nanoparticle compositions

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1256372A (en) * 1985-04-11 1989-06-27 Koichiro Miyazima Process for producing liposome composition
WO1989006532A1 (en) * 1988-01-13 1989-07-27 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Oozing-proof liposome preparation
US5705187A (en) * 1989-12-22 1998-01-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Compositions of lipids and stabilizing materials
JPH06211645A (ja) * 1993-01-14 1994-08-02 Mitsubishi Kasei Corp リポソーム凍結乾燥製剤
CA2207961A1 (en) * 1995-01-05 1996-07-11 Robert J. Levy Surface-modified nanoparticles and method of making and using same
JPH11511128A (ja) * 1995-08-01 1999-09-28 ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト リポソームオリゴヌクレオチド組成物
GB9609779D0 (en) * 1996-05-10 1996-07-17 Univ Bruxelles Freeze dried liposome encapsulated amphiphilic drug compositions and a process for the preparation thereof
US6143276A (en) * 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
US6726925B1 (en) * 1998-06-18 2004-04-27 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
US6200598B1 (en) * 1998-06-18 2001-03-13 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
EP1196144B1 (en) * 1999-07-16 2004-09-22 Alza Corporation A liposome composition having resistance to freeze/thaw damage
AR036316A1 (es) * 2002-08-29 2004-08-25 Monte Verde S A Una composicion farmaceutica de liposomas de tamano pequeno y metodo de preparacion
JP4293586B2 (ja) * 2002-08-30 2009-07-08 浜松ホトニクス株式会社 ナノ粒子の製造方法及び製造装置

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101668697B (zh) * 2007-03-30 2013-03-27 科技研究局 疏水量子点的封装
CN106727329A (zh) * 2012-02-17 2017-05-31 效思因公司 热敏纳米颗粒制剂及其制备方法
CN106727329B (zh) * 2012-02-17 2020-11-03 效思因公司 热敏纳米颗粒制剂及其制备方法

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