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CN101217960B - 用于改善尿毒症的治疗药和处置方法 - Google Patents

用于改善尿毒症的治疗药和处置方法 Download PDF

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CN101217960B CN2006800248833A CN200680024883A CN101217960B CN 101217960 B CN101217960 B CN 101217960B CN 2006800248833 A CN2006800248833 A CN 2006800248833A CN 200680024883 A CN200680024883 A CN 200680024883A CN 101217960 B CN101217960 B CN 101217960B
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Abstract

本发明一种服用简便、副作用少、且在医疗经济上花费不高的人和动物的尿毒症治疗药及处置方法。慢性肾衰竭患者的尿毒症治疗药，含有贝列前素钠这种具有特定结构的前列腺素I2衍生物作为有效成分。尿毒症治疗药可以实现无副作用地改善慢性肾衰竭患者并发的尿毒症、恢复降低的食欲、改善活动性、增加体重等。尽管肾衰竭状态，特别是肾功能低下继续发展，也可以观察得到尿毒症的改善效果，即可以作为临床症状来确认的明显的尿毒症症状的减轻或者消失。

Description

用于改善尿毒症的治疗药和处置方法
技术领域
本发明涉及一种用于改善治疗困难的慢性肾衰竭患者的尿毒症的治疗药及处置方法。
背景技术
所谓尿毒症，是指由于血液中蓄积的尿的有害成分引起各种脏器、组织的功能出现异常而产生的显示多种临床症状的综合症。不论为何种诱发疾病，一旦由于肾脏功能的缺陷而不能将尿排出体外，就会发病。尿毒症的临床症状各种各样，例如食欲不振、恶心、呕吐、口臭、口腔炎、肠炎等消化系统异常；无欲、淡漠、记忆力低下、抑郁状态、嗜睡、昏迷等神经系统异常；贫血、红血球造血障碍、高血压、缺血性心脏病、心膜炎、心肌炎等循环系统异常；色素沉着、骚瘁感、皮下出血等皮肤异常。尿毒症是由于血液中蓄积的尿毒物质而引起的。目前人们认为尿毒物质例如有甲胍、吲哚化合物、丙二醛、肌酸酐、β-氨基异丁酸、转羟乙醛酶抑制物、多胺、脂解抑制物、尿素、酚类等数十种以上(例如参照非专利文献1)。
但是，这些尿毒物质中，究竟哪种物质与尿毒症发病本质上相关还不明确。而且，尿毒症是仅由单一物质引起，还是上述多种物质的联合作用也不清楚，但认为后者的可能性大。这些事实真实地揭示了药物治疗尿毒症的难度。任何一种方法，只要不采取适当的措施将尿毒物质排出体外来降低血中尿毒物质的浓度，尿毒症患者就难免一死。目前，在尿毒症治疗中被认为有效的治疗法是肾脏移植、透析疗法和活性炭制剂疗法。后两种治疗法共同的的优点在于都可以通过物理手段将含有未知物的多种尿毒物质非特异性地除去或者稀释。但是，也存在下述的各种缺点。
活性炭制剂通过内服来使用。活性炭制剂的作用机理是吸附消化系统内产生的多种、多样的尿毒物质并将其排出体外。因此，虽然活性炭制剂疗法称为内服剂，但也被认为是与下述的透析疗法相同的物理治疗手段。活性炭制剂除了治疗效果有限之外，还存在服用困难、有强烈的诱发便秘的倾向等问题，绝不是可以满足需要的疗法。
透析被认为是尿毒症最有效的治疗法。实际上，如果通过透析疗法将尿毒物质排出体外，即使肾功能丧失，也可以避免患者因尿毒物质而导致死亡。但是，因透析疗法而产生的并发症成为了新的问题。例如，作为长期透析而产生的并发症有贫血、肾性骨营养不良、肾癌、心外膜炎、铝骨症、淀粉样变性症、结晶性关节炎、多发性囊泡肾等。而且，由于患者需经常往返于透析地点，从而也出现了社会生活层面的QDL的下降和高额费用的产生等医疗经济上的问题。
有人报告了不依赖物理方法而靠药物将非蛋白性氮转移至肠道内的方法，称之为“体内透析”(专利文献1)。这种现象是向肾衰竭模型大鼠给予15-酮-16-卤素-前列腺素E2类，通过其“enteropling”作用(使水分贮留在消化道内的作用)，将血中的血清肌酸酐(Cre)和血液尿素氮(BUN)与水分一起转移至肠道。但是，由于enteropling作用是使水分贮留在消化道内的作用，因而必然会伴随腹泻，报告者也提及了该点。为了降低血中的血清Cre值或BUN值，长期实施这种伴有因腹泻引起的体力消耗、脱水的危险性的本治疗法，将给慢性肾衰竭患者造成了巨大的负担，无论如何都难以忍受。
因此，人们期待一种没有上述问题点的尿毒症治疗方法或尿毒症治疗药的问世。
尿毒症的发病伴随着肾衰竭的发展，但两者是按如下所述进行区别而定义的综合症。非专利文献3中提到“多种多样的、混乱的用语常常用来表示肾功能及其恶化”，通过定义关联用语明确地区别了两者。即，“所谓肾衰竭，是指肾功能下降，且异常(高氮血症和尿浓缩能力的降低)持续的状态，比特定的疾病更能指示脏器的功能水平”，与“所谓尿毒症，是指血中有尿存在”相区别来定义，引起了人们对两者概念不同的注意(参考非专利文献2)。至于其他的肾脏学专业书籍，尿毒症与肾衰竭，两者都“不是疾病名称”，而是分别将其定义为另外一种说法“综合症”来进行记载。
肾衰竭还分为急性肾衰竭和慢性肾衰竭两种不同的综合症。急性肾衰竭发病急，但是其肾功能障碍在多数情况下是可逆的。实际上，已经存在有效的药物或治疗方法，很多也是仅仅去除诱因就能使患者的肾功能恢复正常。另一方面，由于对慢性肾衰竭的发病时期难以明确认识，因而慢性肾衰竭经过数月至数年缓慢发病，而且其产生的肾障碍是不可逆的(例如参考非专利文献4)，对各种医药、治疗法有抵抗性。因此，对伴有慢性肾衰竭的发展而发病的尿毒症的治疗是特别重要的。
到目前为止的使用肾炎模型动物或者肾衰竭模型动物的研究结果，发现了对慢性肾衰竭或其诱发疾病的各种预防和治疗药。例如，针对肾小球肾炎，给予双嘧达莫(dipyridamole)、盐酸地拉(dilazepdihydrochloride)、曲匹地尔(trapidil)、阿司匹林等抗血小板药，肝素、华法令等抗凝药，在慢性肾衰竭的诱发疾病为本体性高血压的情况下，给予噻嗪类利尿药、髓袢利尿药、血管紧张素转换酶(ACE)阻断药、地尔硫
Figure 2006800248833_1
(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)等钙拮抗药等，上述多种药品在临床上被使用。但是，这些药物对任意一种肾功能的降低等的肾衰竭状态的进行仅仅起到延迟作用，对尿毒症的改善、消除效果则完全没有报告。
本申请的通式(I)所表示的化合物中，有人报告了在专利文献2中公开的贝列前素钠对慢性肾衰竭的诱发疾病有效。例如，在肾小球肾炎模型中，Utsunomiya等人对自然发病的免疫复合体诱发肾小球肾炎小鼠NZB/WF1自在发病前起就给予贝列前素钠，以尿中白蛋白排泄量的减少效果作为指标显示了其可以抑制发病的事实(非专利文献5)。同样地，Kushiro等人使用大鼠肾小球肾炎模型，在给予肾炎诱发物质前预防性地给予贝列前素钠，以尿中白蛋白排泄量的减少效果显示了防止肾炎发病的事实(非专利文献6)。Stier等人对自然发病高血压大鼠，在给予作为高血压诱发刺激的食盐水和专用食物的同时给予贝列前素钠，从尿中蛋白质排泄量和肾小球的组织切片中显示了预防肾小球肾炎的发病的事实(非专利文献7)。另外，有人报告了通过给予贝列前素钠降低糖尿病性肾病患者的尿中微量白蛋白(非专利文献8)。
进而，还有关于除通式(I)所示化合物以外的前列腺素I2衍生物(以下也简称为PGI2衍生物)的报告。例如，已知西卡前列素对于链脲菌素诱发糖尿病性肾病大鼠(非专利文献9)或通过摘除一只肾与高钠和高蛋白负荷诱发的肾功能障碍具有抑制作用(非专利文献10)。同样地，在Thy-1诱发的肾炎模型中，如果在诱发肾炎前预防性地给予PGI2衍生物伊洛前列素，则尿蛋白降低(非专利文献11)。另外，蛋白尿是由于肾的高分子屏蔽功能降低而产生的。因此，蛋白尿是了解作为肾功能的一方面的肾小球功能的良好的指标，但其本身并不直接决定尿毒症的严重程度。另外，虽然蛋白尿是肾小球肾炎或糖尿病性肾病等在初期阶段的良好的指标，但对于慢性肾衰竭，由于其对低分子物质的过滤功能降低，蛋白尿已经不能成为好的指标。而且，在上述任意一种肾炎发病前给予PGI2衍生物，具有预防效果，而并无治疗效果。另外，虽然提到了肾功能，但也完全没有任何提到改善尿毒症的启示。
关于通式(I)表示的化合物对于肾衰竭的效果，有以给予肾小球基底膜的抗体而诱发的肾炎作为诱发疾病的大鼠肾衰竭模型的报告(专利文献3)。在该报告中，当肌酸酐或BUN比正常值高时被认定为规定的肾衰竭，一旦给予本申请通式(I)的化合物，则显示伴随肾衰竭的发展而上升的尿中蛋白排泄量、血清Cre值、BUN值这些肾衰竭指标的升高，与对照组相比显示出受到抑制。进而在临床上，有人报告由于贝列前素钠的给予，慢性肾衰竭患者以肌酸酐清除率或血清肌酸酐的倒数的降低为标志的保存期肾衰竭的肾功能降低也受到了抑制(非专利文献12)。但是，在这些报告中，也没有任何涉及尿毒症或尿毒症症状的语言或启示。
肾病中有一种溶血性尿毒症综合症(HUS)，它是因血栓性微小血管症而发病的。HUS顾名思义，表示以尿毒症为临床症状。对于这种HUS的1个病例，Series等人报告了给予作为PGI2衍生物的一种的伊洛前列素(iloprost)，有效地改善了作为肾衰竭指标的血清Cre值(非专利文献13)。但是，HUS是上述易恢复的急性肾衰竭导致的综合症，而与恢复无望且内环境稳定性显著降低的慢性肾衰竭患者的尿毒症，在对药物、治疗方法的抵抗性方面是完全不同的病态。因此，在该报告中，也完全没有关于针对更严重的综合症，即慢性肾衰竭患者的尿毒症治疗的适用可能性的记述。
另一方面，Siegler等人报告了PGI2没有抑制HUS发展的作用(非专利文献14)。甚至在体外实验(In vitro)中，关于被认为与HUS发病有关系的肾脏的血管内皮细胞的PGI2产生能力，有降低的报告(非专利文献15)和毫无变化的报告(非专利文献16)。即，PGI2衍生物对于HUS的药理学效果还处于极为模糊的状况，上述的Series等人，由于其1个病例属于极稀少的样本，记载的HUS与PGI2的关系仍然存在矛盾，有必要进一步研究并作出更严谨的结论。不管怎样，在内环境稳定性恢复能力占优势的HUS中甚至PGI2的作用都处于模糊的状态，则完全不能推定PGI2对于内环境稳定性恢复能力显著低下或者完全丧失的慢性肾衰竭患者的尿毒症的有效性等。
如上所述，通式(I)的化合物，进而也包括其他的PGI2衍生物，都没有涉及慢性肾衰竭患者的尿毒症症状的恶化或改善的记载。
另一方面，近年来，不仅在人体医学，在兽医学领域，慢性肾衰竭患者的增加也成为一大问题。猫或狗等宠物可以享受营养价值更高的食物或更好的兽医医疗服务。其结果是，宠物同人一样寿命变长，患有老龄化相关疾病或难以治疗的慢性疾病的患者急剧增加。在多种宠物中发现慢性肾衰竭，下面以猫为例来与人作比较。
猫的慢性肾衰竭的发病率特别高(例如参考非专利文献17)。在15岁以上的猫中，慢性肾衰竭在所有疾病中达到30％，成为猫的主要死因(例如参考非专利文献18)。而且，患猫在进入动物医院时，处于严重的进行性慢性肾衰竭状态，且并发尿毒症的病例非常多。
一般地，猫慢性肾衰竭的诊断，包括除了听取既往病史、临床所见以外，还有作为临床肾功能指标的血清肌酸酐(Cre)或血液尿素氮(BUN)值偏高的检验。Cre或BUN的异常值是在两肾的肾单位的75％处于功能丧失的状态时检验出来的，该肾功能指标的异常值的高低与肾功能的残余比例的关系与人同样相关。
猫的尿毒症症状表现为恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、体重减轻、活动性低下、多饮多尿、口腔溃疡等。而食欲不振、口腔溃疡导致的摄水量不足也引发脱水症状及便秘。一旦病情进一步恶化，除了贫血、红血球造血障碍、食欲丧失、抑郁状态以外，还可以看到尿毒素引起的脑、神经障碍。如上所述，慢性肾衰竭的病情的发展及相伴而生的尿毒症症状的多样化与人相同。
由于患有进行性尿毒症的猫容易陷入脱水症状，作为对症疗法，也可以进行以水分补给、稀释尿毒物质为目的的静脉内或皮下的点滴补液(例如参考非专利文献3)。针对尿毒症猫的贫血，也可以给予具有造血作用的促红细胞生成素。由于贫血常引起食欲下降，也可以根据情况平行实施食欲增进治疗。另外，为改善呕吐、腹泻、口腔炎等症状，多根据症状使用对症治疗的药。针对这些尿毒症症状所选择的个别对症疗法也与人尿毒症患者的情况相同。另外，猫和其他动物在药物代谢方面存在不同点，例如，人可以安全使用的对乙酰氨基酚会诱发猫的严重的副作用(对乙酰氨基酚中毒)。此外，许多抗生素、抗炎药作为必须引起注意的药被列举出来。另外有的出现尿毒症症状的猫，由于处于内环境稳定性的维持功能更低的状态，有必要充分注意和考虑药剂的用法和用量。
同人一样，猫和狗的尿毒症治疗也使用活性炭制剂。人用的药品名为KREMEZIN、动物药的名称为COVALZIN。这是一种经每日口服，吸附消化道内成为尿毒症诱因的物质，再与粪便一同排出体外的治疗方法。但是，同人一样，它难以摄取且也诱发食欲减退或便秘。另外，还存在由于非特异性的物质吸附而导致有用物质被除去的担心等难题。
同人一样，透析也是治疗猫尿毒症的极有效的治疗方法。但是由于需要高额费用，不作为一般的治疗法。肾脏移植作为慢性肾衰竭、尿毒症根本的解决手段，也可以对猫实施，但属于费用高昂的治疗法，也几乎未得到普及。
如上所述，慢性肾衰竭的病情、并发的尿毒症的临床症状、治疗法、对症疗法等，在各个方面动物的尿毒症与人的尿毒症相同。而且，由于存在与人相同的治疗法的问题，患病动物的委托人(饲养主人)或治疗兽医也希望一种优异的尿毒症治疗方法和治疗药的面世。
非专利文献1：Vanholder，R.等，Kidney International，63，1934-1943，2003
非专利文献2：Grauer，G.F.，PART 5，Chapter 44，泌尿系统疾病，p622，In：Small Animal Internal Medicine(日语版)，R.W.Nelson，C.G.Couto主编，长谷川笃彦、迁本元主译，Inter Zoo，东京，2002
非专利文献3：浅野泰，VII慢性肾衰竭，肾脏学(黑川清编)，p345，南江堂，东京，2001
非专利文献4：小出桂三，1：肾衰竭与慢性肾衰竭的药物疗法(小出桂三、高桥进编)，p1，东京医学社，东京，2000
非专利文献5：Utsunomiya，Y.等，Clin.Exp.Immunol.，99，454-460，1995
非专利文献6：Kushiro，M.等，Kidney International，53，1314-1320，1998
非专利文献7：Stier、C.T.等，J.Cardiovascular Pharmacology，30，285-293，1997
非专利文献8：Owada，A.等，Nephron，92(4)：788-796，2002
非专利文献9：Robles，R.G.等，J Hypertens Suppl.，11，Suppl 5：S208-S209，1993
非专利文献10：Villa，E.等，Am.J.Hypertens.，6，253-257，1993
非专利文献11：Poelstra，K.等，Am.J.Pathol.，142，441-450，1993
非专利文献12：Fujita，T.等，Prostaglandins Leukot.Essent.Fatty Acids，Oct；65(4)：223-227.2001
非专利文献13：Series，C.等，Rev.Med.Interne.，17，76-78，1996
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非专利文献15：Mitra，D.等，Blood，89，1224-1234，1997
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非专利文献18：Lulich，J.等，The Compendium Continuing Education，14，127-152，1992
专利文献1：特公平3-163023号公报
专利文献2：特公平1-053672号公报
专利文献3：国际公开第00/067748号小册子
发明内容
本发明要解决的课题在于，提供一种完全解决目前的上述问题，除物理吸附尿毒物质再排出的手段以外的，服用简单，副作用少，且医疗经济方面花费不高的人和动物的尿毒症治疗药及处置方法。
虽然人们强烈希望创制尿毒症的治疗药及处置方法，但阻碍其实现的理由之一在于没有能确立合适的尿毒症实验模型。本发明者们经过一系列的调查和研究，结果发现高频率地并发尿毒症的患有慢性肾衰竭的猫来动物医院就医，而由于经济上、技术上的原因等不能接受透析疗法，导致大多数的患猫死亡的现实。因此，对患猫进行反复的深入研究，根据即使肾衰竭指标处于持续增高的状态，尿毒症症状也得到减轻、消除的这种新发现，结果发现了肾功能的改善与尿毒症的改善并不直接联系，并且含有下列通式(I)所表示的化合物作为有效成分的药物对于该尿毒症的治疗是有效的，从而完成了本发明。
即，本发明是
1.一种含有通式(I)所表示的化合物作为有效成分的慢性肾衰竭患者的尿毒症治疗药。
[式中，
R1是
(A)COOR2，其中R2是
1)氢或药理学上可以接受的阳离子，
2)碳原子数为1～12的直链烷基或碳原子数为3～14的支链烷基，
3)-Z-R3，其中Z是价键、或者是CtH2t表示的直链或支链亚烷基，t表示1～6的整数，R3是碳原子数为3～12的环烷基或者被1～3个R4取代的碳原子数为3～12的取代环烷基，R4是氢或碳原子数为1～5的烷基，
4)-(CH2CH2O)nCH3，其中，n为1～5的整数，
5)-Z-Ar1，其中Z与上述定义相同，Ar1是苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基或者取代苯基(其中取代基为选自氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子数1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、对乙酰胺基苯甲酰胺基、-CH＝N-NH-C(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)-Ph、-NH-C(＝O)-CH3及-NH-C(＝O)-NH2中的至少1种中的至少1个)，
6)-CtH2tCOOR4，其中CtH2t、R4与上述定义相同，
7)-CtH2tN(R4)2、其中CtH2t、R4与上述定义相同，
8)-CH(R5)-C-(＝O)-R6，其中R5是氢或者苯甲酰基，R6是苯基、对溴苯基、对氯苯基、对联苯基、对硝基苯基、对苯甲酰胺基苯基、2-萘基，
9)-CpH2p-W-R7，其中，W是-CH＝CH-、-CH＝CR7-或者-C≡C-，R7是氢、碳原子数为1～30的直链或支链烷基或者碳原子数为7～30的芳烷基，p是1～5的整数，或者
10)-CH(CH2OR8)2，其中R8是碳原子数为1～30的烷基或者是碳原子数为1～30的酰基，
(B)-CH2OH，
(C)-C(＝O)N(R9)2，
其中R9表示氢、碳原子数为1～12的直链烷基、碳原子数为3～12的支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为4～13的环烷基亚烷基、苯基、取代苯基(其中取代基与上述(A)5的情况相同)、碳原子数为7～12的芳烷基或者-SO2R10，R10表示碳原子数为1～10的烷基、碳原子数为3～12的环烷基、苯基、取代苯基(这里的取代基与上述(A)5的情况相同)、碳原子数为7～12的芳烷基，两个R9可以相同也可以不同，但当其中一个表示-SO2R10时，另外一个R9不为-SO2R10，或者
(D)-CH2OTHP(THP是四氢吡喃基)，
A是
1)-(CH2)m-、
2)-CH＝CH-CH2-、
3)-CH2-CH＝CH-、
4)-CH2-O-CH2-、
5)-CH＝CH-、
6)-O-CH2-、或者
7)-C≡C-，其中，m表示1至3的整数，
Y是氢、碳原子数为1～4的烷基、氯、溴、碘、甲酰基、甲氧基或者硝基，
B是-X-C(R11)(R12)OR13，其中，R11是氢或者碳原子数为1～4的烷基、R13是氢、碳原子数为1～14的酰基、碳原子数为6～15的芳酰基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧乙基或者叔丁基，
X是
1)-CH2-CH2-、
2)-CH＝CH-、或者
3)-C≡C-，
R12是
1)碳原子数为1～12的直链烷基、碳原子数为3～14的支链烷基，
2)-Z-Ar2，其中Z与上述定义相同，Ar2是苯基、α-萘基、β-萘基、或者被至少1个选自氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子数1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基及苯氧基中的至少1种取代基取代的苯基，
3)-CtH2tOR14，其中CtH2t、R4与上述定义相同，R14是碳原子数为1～6的直链烷基、碳原子数为3～6的支链烷基、苯基、被至少1个选自氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子数1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基及苯氧基中的至少1种取代基取代的苯基、环戊基、环己基、或者由1～4个碳原子数为1～4的直链烷基取代的环戊基或环己基，
4)-Z-R3，其中Z、R3与上述定义相同，
5)-CtH2t-CH＝C(R15)R16，其中CtH2t与上述定义相同，R15和R16相互独立地为氢、甲基、乙基、丙基或丁基，或者
6)-CuH2u-C≡C-R17，其中u是1～7的整数，CuH2u表示直链或支链亚烷基，R17表示碳原子数为1～6的直链烷基，
E是氢或-OR18，其中R18表示碳原子数为1～12的酰基、碳原子数为7～15的芳酰基或者R2(其中R2与上述定义相同)，
通式(I)表示d体、l体或dl体]。
2.上述1项所述的慢性肾衰竭患者的尿毒症治疗药，在通式(I)中，
R1是COOR2，其中R2是氢或药理学上可以接受的阳离子，
A是-(CH2)m-，其中m为1至3的整数，
Y是氢，
B是-X-C(R11)(R12)OR13，其中R11和R13为氢，
X是-CH＝CH-，
R12是-CuH2u-C≡C-R17，其中u为1～7的整数，CuH2u为直链或支链亚烷基，R17为碳原子数1～6的直链烷基，
E是氢或-OR2(其中R2与上述定义相同)。
3.上述1项所述的慢性肾衰竭患者的尿毒症治疗药，在通式(I)中，
R1是COOR2，其中R2是氢或钠离子，
A是-(CH2)m-，其中m为3，
Y是氢，
B是-X-C(R11)(R12)OR13，其中R11和R13为氢，
X是-CH＝CH-，
R12是-CuH2u-C≡C-R17，其中u为3，CuH2u为支链亚烷基，R17为甲基，
E是-OH。
4.一种用于改善慢性肾衰竭患者的尿毒症症状的处置方法，包含向患者给予1至3中任一项所述的由通式(I)表示的化合物。
5.上述1至3中任一项所述的由通式(I)表示的化合物用于制备慢性肾衰竭患者的尿毒症治疗药的用途。
本发明含有由通式(I)表示的化合物的用于慢性肾衰竭患者的尿毒症治疗药，可以实现无副作用地改善慢性肾衰竭患者并发的尿毒症、恢复降低的食欲、改善活动性、增加体重等。而且，由于不是依赖物理性的尿毒物质的吸附、排出手段，可以提供一种服用简便、且在医疗经济上花费不高的尿毒症治疗药及处置方法。本发明的效果是尽管肾衰竭状态，特别是肾功能低下继续发展，也可以观察到本发明的效果，即可以作为临床症状进行确认的明显的尿毒症症状的减轻或者消失。在作为尿毒症判断的理想模型的猫身上得到的这个显著的效果，可以与人尿毒症患者身上通过透析疗法而得到的治疗效果相媲美。
附图说明
[图1]贝列前素钠对健康猫的心率的作用。贝列前素钠按图中所示的用量经口给药。显著性差异检验采用t-检验(对应的2组)。*p＜0.05、**p＜0.01。(a)图的纵轴表示实际测量的心率数。图的横轴表示贝列前素钠给药后的时间。(b)图的纵轴是以贝列前素钠给药前的心率数为100％，表示贝列前素钠给药后的％变化的增减。图的横轴表示贝列前素钠给药后的时间。
[图2]贝列前素钠对健康猫的血压(实测值)的作用。贝列前素钠按图中所示的用量经口给药。(a)贝列前素钠对收缩压的作用。(b)贝列前素钠对舒张压的作用。(c)贝列前素钠对脉压的作用。
[图3]对慢性肾衰竭猫的贝列前素钠给药(病例-A、贝列前素钠单独给药)。图(a)中的空心棒表示仅给予贝列前素钠的给药期间。给药结束后没有给予任何物质，进而在贝列前素钠给药结束后的第6个月进行目测观察，完全未见尿毒症症状，由于肾功能指标均维持在正常值范围可知仅给予贝列前素钠也治愈了慢性肾衰竭本身。(a)通过对慢性肾衰竭猫(病例-A)单独给予贝列前素钠后的尿毒症症状(临床症状)的改善效果。横轴是贝列前素钠给药后的月数。(b)贝列前素钠给药引起的作为肾功能指标的BUN值的变化。(c)贝列前素钠给药引起的作为肾功能指标的血清Cre值的变化。
[图4]对慢性肾衰竭猫的贝列前素钠给药(病例-B、贝列前素钠单独给药)。(a)通过对慢性肾衰竭猫(病例-B)单独给予贝列前素钠后的尿毒症症状(临床症状)的改善效果。横轴是贝列前素钠给药后的月数。图(a)中的空心棒表示仅给予贝列前素钠的给药期间。(b)贝列前素钠给药引起的作为肾功能指标的BUN值的变化。(c)贝列前素钠给药引起的作为肾功能指标的血清Cre值的变化。
[图5]对慢性肾衰竭猫的贝列前素钠给药(病例-C、贝列前素钠单独给药)。图(a)中的空心棒表示仅给予贝列前素钠的给药期间。(a)通过对慢性肾衰竭猫(病例-C)单独给予贝列前素钠后的尿毒症症状(临床症状)的改善效果。横轴是贝列前素钠给药后的月数。(b)贝列前素钠给药引起的作为肾功能指标的BUN值的变化。(c)贝列前素钠给药引起的作为肾功能指标的血清Cre值的变化。
[图6]对慢性肾衰竭猫的贝列前素钠给药(病例-D、贝列前素钠单独给药)。图(a)中的空心棒表示仅给予贝列前素钠的给药期间。(a)通过对慢性肾衰竭猫(病例-D)单独给予贝列前素钠后的尿毒症症状(临床症状)的改善效果。横轴是贝列前素钠给药后的月数。(b)贝列前素钠给药引起的作为肾功能指标的BUN值的变化。(c)贝列前素钠给药引起的作为肾功能指标的血清Cre值的变化。
[图7]对慢性肾衰竭猫的贝列前素钠给药(病例-E，并用疗法)。图(a)中的实心棒是在贝列前素钠的的基础上，并用活性炭制剂、碳酸钙制剂、k/d食(k/d食)。空心棒的期间食由于出现严重的便秘，中止了活性炭制剂的给予。(a)通过对慢性肾衰竭猫(病例-E)给予贝列前素钠后的尿毒症症状(临床症状)的改善效果。横轴是贝列前素钠给药后的月数。本例中除了给予处方食物以外，并用活性炭制剂、碳酸钙制剂直到整个观察期间的中途为止，由于中途(第4个月)引起的出现严重的便秘，仅中止给予活性炭制剂。(b)贝列前素钠给药引起的作为肾功能指标的BUN值的变化。(C)贝列前素钠给药引起的作为肾功能指标的血清Cre值的变化。
[图8]对慢性肾衰竭狗的贝列前素钠给药(病例-F，并用疗法)。图(a)中的点状棒(dot bar)炭制剂和碳酸钙制剂的并用期间，实心棒是表示除上述以外，再并用贝列前素钠的期间。虽然在贝列前素钠给药开始前的2个月内未见尿毒症症状的改善，但是在贝列前素钠给药后，迅速出现尿毒症症状的改善，且持续。这期间，作为肾功能指标的血清Cre值仍然持续上升。(a)通过对慢性肾衰竭猫(病例-F)给予贝列前素钠后的尿毒症症状(临床症状)的改善效果。横轴是贝列前素钠给药后的月数。(b)贝列前素钠给药引起的作为肾功能指标的BUN值的变化。(c)贝列前素钠给药引起的作为肾功能指标的血清Cre值的变化。
[图9]对慢性肾衰竭狗的贝列前素钠给药(病例-H，贝列前素钠单独给药)。图中的点状棒是表示单独给予活性炭制剂(COVALZIN)的治疗期间，空心棒是表示中止活性炭给药，从转换成贝列前素钠单独给药起的治疗期间。虽然在COVALZIN单独给药的2个月内很难观察到尿毒症症状的改善，但是在贝列前素钠给药开始后，尿毒症症状迅速减轻并改善，临床分数(score)达到满分。但是，这期间，作为肾功能指标的血清Cre值仍然持续上升。贝列前素钠给药期间中完全未见呕吐、腹泻等有害作用。(a)通过对慢性肾衰竭狗(病例-H)给予贝列前素钠后的尿毒症症状(临床症状)的改善效果。横轴表示观察期间(月数)。(b)贝列前素钠给药引起的作为肾功能指标的BUN值的变化。(C)贝列前素钠给药引起的作为肾功能指标的血清Cre值的变化。
具体实施方式
作为本发明治疗药的有效成分的由通式(I)表示的化合物中，
作为R1，优选COOH、COONa、COOMe，特别优选COONa，
作为A，优选-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH＝CH-、-O-CH2-，特别优选-(CH2)3-，
作为Y，特别优选氢，
B是用-X-C(R11)(R12)OR13来表示，其中，作为R11、R13特别优选氢，作为X，优选-CH＝CH-，特别优选反式的-CH＝CH-，作为R12，优选己基、戊基、1-甲基丙基、2-氯苯基、丙氧甲基、环己基、4-己炔-2-基、2-甲基-4-己炔-2-基，特别优选4-己炔-2-基。
作为E，特别优选-OH。
作为由通式(I)表示的化合物的优选具体化合物，可以列举16-甲基-18，18，19，19-四脱氢-5，6，7-三基-4，8-互间亚苯基(16-メチル-18，18，19，19-テトラデヒドロ-5，6，7-トリノル-4，8-インタ-m-フエニレン)PGI2(通用名贝列前素)、16-甲基-18，18，19，19-四脱氢-5，6，7-三基-4，8-互间亚苯基PGI2钠盐(外消旋-(1R，2R，3aS，8bS)-2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-[(E)-(3S，4RS)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔基]-1H-环戊[b][1]苯并呋喃-5-丁酸钠：通用名贝列前素钠)(Sodium rac-(1R，2R，3aS，8bS)-2，3，3a，8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-[(E)-(3S，4RS)-3-hydroxy-4-methyloct-1-en-6-ynyl]-1H-cyclopenta[b][1]benzofuran-5-butanoate)等，但其中优选的是贝列前素钠。但是这些只不过是表示具体例，并不限于此。
本发明中，由通式(I)表示的化合物，特别是贝列前素钠，除了长期稳定以外，口服给药的生物利用度高。因此对于肾病患者，特别是慢性肾病患者，由于要求长期服用，因而特别优选使用。
本发明中使用的由上述通式(I)表示的化合物本身是公知的，可以通过例如日本特公平1-53672号公报、日本特公平7-5582号公报、日本特开平3-7275号公报、日本特公平6-62599号公报等所记载的公知方法来制备。
本发明的由通式(I)表示的化合物，可以单独使用，也可以2种以上组合使用。
本发明中所谓的慢性肾衰竭，是指发挥功能的肾单位数减少，氮代谢产物的排泄不充分，持续地长期处于不能维持机体内环境稳定性的肾的异常功能状态。具体地说，血液中的血液尿素氮(BUN)或血清肌酸酐(Cre)值显示持续上升的状态，或者可以称之为综合症。该定义与背景技术项中所记载的教科书上的定义本质上是相同的。更具体地说，当通过酶法(大原智子、河合忠、肾与透析，Vol.39 1995.10)测定的血清肌酸酐值为1.4mg/dL以上时，则可以判定为慢性肾衰竭。但是，一旦通过透析治疗等现有治疗来降低上升的Cre值的情况下，即使为更低的值，也不妨碍判断为慢性肾衰竭。
作为上述慢性肾衰竭的诱发疾病，可以列举出例如肾结石、尿路闭塞症、糖尿病性肾病、急性肾小球肾炎和慢性肾小球肾炎、肾并综合症、多发性囊肾、感染引起的肾病、狼疮性肾炎、间质性肾炎、急性肾小管间质性肾炎、慢性肾小管间质性肾炎、肝硬变、肝性浮肿、缺血性心衰。另外，对以慢性肾小球肾炎-微小肾小球变化性肾炎、巢状/分节状肾小球肾炎、弥漫性肾小球肾炎、肾小球系膜增殖性肾小球肾炎、弥漫性管内性增殖性肾炎、半月体形成性肾炎、弥漫性硬化性肾小球肾炎、IgA肾病为诱发疾病的尿毒症也是有效的。
另外，本发明所说的尿毒症，是指由于伴随者肾衰竭的发展，废弃物不能从血中除去，呈现出选自恶心、呕吐、食欲不振、食欲丧失、体重减轻、活动性低下、腹泻、多饮多尿、口腔溃疡、胃肠道障碍、尿闭、脑、神经障碍、循环系统异常、贫血、红血球造血障碍、皮肤症状及眼部症状等中的至少一种的症状或者综合症。书中更单纯地定义成“所谓尿毒症，是指血中有尿存在”，上述各种症状中也有的给予“尿毒症综合症”这种另外的称谓来定义，但本发明所说的尿毒症是包含该尿毒症综合症定义的各种症状。作为尿毒症的具体症状的例子，除了恶心、呕吐、食欲不振、体重减轻、活动性低下、多饮多尿、口腔溃疡、贫血、红血球造血障碍、食欲丧失、抑郁状态之外，可以列举出尿毒素导致的脑、神经障碍，上述症状可以出现1种或2种以上。因此，本发明的治疗药，是提供一种上述定义的慢性肾衰竭患者的尿毒症治疗药。
另外，关于本发明的治疗药的效果判断最需要注意的是，不能拘泥于血清Cre值、BUN值的变化。这些值归根结底是肾衰竭，特别是肾的低分子物质滤过功能的指标，不是反应尿毒症的轻重程度的指标。事实上，在本发明中，通过给予通式(I)的化合物，即使肾衰竭指标值本身仍然增大，肾功能处于持续降低的状况，尿毒症症状本身也消失或者改善。该现象在首次诊断时的血清Cre值为2mg/dL以上的个体中，可以特别明确地观察到。另一方面，虽然机理尚不明确，但通过通式(I)的化合物使得尿毒物质无毒化或被除去，可能出现肾的器质性再生并从脱离肾衰竭本身。因此，从这个观点来看，在治疗期间监测血清Cre值或BUN值是有意义的。
对本发明的治疗药有效的患者没有特别限定，可以是在上述定义中判断为慢性肾衰竭引起的尿毒症的对象，但优选为哺乳类，更优选猫、狗或人。其中，对于患有慢性肾衰竭引起的尿毒症的猫，当给予本发明的通式(I)所包含的贝列前素钠作为治疗药时，尿毒症症状改善，长期给药期间完全未产生腹泻、呕吐等副作用，进而，对于尿毒症程度轻的慢性肾衰竭猫，可以看到除了尿毒症的临床症状的改善以外，作为肾衰竭指标的血清Cre值、BUN值也急剧减少，正常化，而且由于该正常化状态长期持续的这种所谓从慢性肾衰竭本身的恢复效果(restitution)，可以说本发明的治疗药在猫身上显示了显著效果。另外，鉴于慢性肾衰竭是不可逆的综合症，现行治疗药产生的效果仅仅是延迟慢性肾衰竭的发展的现状，本发现应该是令人惊奇的。实际上，本发明的病例中，在被试验物给药6个月后，即使进一步经过长时期，已恢复的肾功能也完全保持为正常值，一般状态下非常健康。这些发现不是在任意的肾衰竭模型动物中，而是在自然发病的慢性肾衰竭患猫的尿毒症病例中得到的，其意义极大。
作为本发明治疗药的有效成分的由通式(I)所表示的化合物的给药量，通常一次量为0.01μg/kg～600mg/kg，优选为0.01μg/kg～60mg/kg，更优选为0.01μg/kg～10mg/kg，进一步优选为0.03μg/kg～3mg/kg，最优选为0.1μg/kg～1mg/kg。以本用量按1日1～4次的给药7天以上，优选连续30天以上给药，但对此并不限定。
作为本发明的药物组合物的给药形态，可以使用各种剂型，具体地当经口给药时，可以做成片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、水剂、糖浆剂、胶囊剂、丸剂、喷雾剂。进而对成型品也可以进行薄膜包衣、糖衣包衣、胶囊充填。优选的剂型可列举出片剂、散剂、微粒剂、颗粒剂、片剂、液体制剂、糖浆剂、胶囊剂。另外，也可以以杀菌溶液等的形态进行非经口给药，也可以使用其它的溶质，例如使液体等渗的充足的氯化钠或葡萄糖等。
本发明的治疗和预防药除了上述口服用的制剂以外，可以使用各种注射剂和栓剂。另外，根据各药物的特性，个别地也可以进行缓释化、释放延迟化等释放控制。例如，本药物也可以用既有的方法赋予缓释化功能，来用体内埋植型的缓释性泵(例如アルザミニポンプ)等非口服的宽范围的给药方法。进一步地，肾病是有必要长期治疗的慢性疾病，本发明的治疗药也可以在医师或兽医的指导下预先添加到肾病患者专用的处方食物中。另外，可以与现有的尿毒症治疗药活性炭制剂连续使用，或者同时、或者间隔地经口给予。在连续使用的情况下，当本发明的治疗药先行使用一定时期时，由本发明的治疗药切换到活性炭制剂可以几乎在同时进行。另一方面，当由活性炭切换到本发明的治疗药时，由于通式(I)所表示的化合物被活性炭吸附而有可能影响药效，因此优选设定适当的停药期间。
另外具有尿毒症改善效果的本药可以与上述各种用作肾衰竭改善药的药物，例如以血管紧张素转换酶抑制剂或ATII受体阻滞剂为首的、钙阻滞剂、β阻滞剂等降压药并用，或者制成混合制剂来给药。
本发明进一步公开了慢性肾衰竭患者的尿毒症症状的处置方法。对于人，可以用本发明的方法治疗的是并发尿毒症的慢性肾衰竭患者。不仅可以适用于透析疗法开始前的尿毒症患者，也可以适用于正接受透析疗法处置的尿毒症患者。另外，也可以适用于由于透析疗法产生并发症的患者、由于活性炭制剂产生副作用的患者。而且，可以同时使用在透析合并症中使用的对症疗法药物，例如贫血或造血障碍时的促红细胞生成素等。同样地，本发明也适用于接受活性炭制剂治疗的慢性肾衰竭而引起的尿毒症患者。但是，鉴于活性炭具有非特异性的物质吸附能力，优选考虑到两药的并用时机再进行实施。另外，当产生活性炭制剂引起的副作用时，可以中止活性炭制剂疗法，切换到本发明的方法。对于猫、狗以外的宠物的尿毒症也可以用本发明同样地进行治疗。对宠物物种没有特别限定，作为兽医疗的对象，由委托人(饲养主人)请求诊断、治疗，并且经过兽医诊断为慢性肾衰竭引起的尿毒症的动物均可作为对象，优选应用于哺乳类。动物按分类学被分为科、属、种，可以同等适用。例如对于猫来说，一般为家猫(Felis catus)，但除了优选适用于其他的猫科猫属的动物以外，同属于猫科的，例如豹属、猎豹属、云豹属、猞猁属的动物也可以适用。当然，作为猫以外的宠物，也可以优选适用于由于慢性肾衰竭引起的尿毒症的犬科的动物。而且，即使对于猫科、犬科以外的所有哺乳动物由慢性肾衰竭引起的尿毒症，均可以利用本发明的方法来进行治疗。当然，对于宠物，不仅可以适用于透析疗法开始前的尿毒症患者，也可以适用于正接受透析疗法处置的尿毒症患者。另外，也可以适用于由于透析疗法产生并发症的患者。而且也可以适用于由于活性炭制剂产生副作用的患者，但是鉴于活性炭具有非特异性的物质吸附能力，在并用时优选考虑到两药的给药途径、并用时机等再进行实施。
实施例
下面基于实施例，更具体地说明本发明，但不限定于下述实施例。
实施例1：配合贝列前素钠的片剂的制作
造粒溶液容量及粘度对颗粒及片剂含量均一性的影响
使用贝列前素钠(Beraprost Sodium(：外消旋-(1R，2R，3aS，8bS)-2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-[(E)-(3S，4RS)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔基]-1H-环戊[b][1]苯并呋喃-5-丁酸钠)(BPS))作为给予药物。将贝列前素钠和基体粉末(乳糖(Pharmatose 200M，OMV日本公司)77.5份、结晶纤维素(アビセルPH-101、旭化成)20.0份)投入高速搅拌造粒机，混合搅拌1分钟后，将事先制备好的贝列前素钠，与作为粘合剂的最终为2份量的含有羟丙基纤维素(HPC-M、信越化学工业)的造粒用的水溶液，按规定量加入，进行搅拌造粒。将造粒物放入粉碎机中粉碎，然后在60℃下热风干燥10小时，用20目的整粒机进行整粒，得到干燥颗粒。添加相对于干燥颗粒重量的0.5％的硬脂酸镁，置于V型混合机混合30秒，再置于旋转式连续打片机，使用6mm、8R的冲模得到80mg/片的裸片。将得到的裸片放入包衣装置中，用包衣液(オパドライTM(オバドライOYS-9607、日本カラコン公司)进行喷雾，在80℃下进行包衣，得到薄膜包衣片剂。包衣量为3mg/片，另外贝列前素钠的含量设定为40μg/片和150μg/片。
实施例2：配合贝列前素钠的胶囊剂
将按实施例1所示方法得到的干燥颗粒充填到クオリカプス胶囊(Qualicaps、size5、LOK-CAPS、SHIONOGI)中制成颗粒胶囊剂。另外，溶液胶囊剂是如下制备：将贝列前素钠用聚乙二醇(和光纯药)稀释成给药量为10、30、70、100μg/28μl/kg后，再充填到クオリカプス胶囊中。利用微量移液管制作成配合贝列前素钠的胶囊剂，同样地还制作了只充填了聚乙二醇28μl/kg的胶囊剂作为安慰剂。
实施例3：对于健康猫的贝列前素给药量的研究
研究中使用动物医院饲养的经临床和血液检查未见异常的年龄为3～6岁、雄性3只、雌性2只共计5只日本猫。将供试猫放入可自由摄水的单个笼子中，在必要项目测定后给予食物1日2次。为使其预先习惯实验环境，在2周内进行1日2次的非观血式血压测定。
对健康猫给予贝列前素钠引起的一般临床症状的观察按照如下方式进行。以使用大鼠和狗的试验报告作为参考，由于贝列前素钠的过量给药，预计会产生步行失调、镇静、躺下、视粘膜的红潮、流泪、流涎、呕吐、腹泻、失禁、呼吸状态变化等，观察有无出现上述有害事项。在给药前和连续7日给药的每次给药后的30分钟、1、2、3小时进行观察。判断分别设定为4个等级，呼吸状态：分为无异常(等级0)、急促(等级1)、低下(等级2)、呼吸困难(等级3)。步行失调：分为无异常(等级0)、轻度(等级1)、中度(等级2)、不能步行(等级3)。镇静(对呼唤发应)、躺下(对呼唤反应)：分为无异常(等级0)、轻度(等级1)、中度(等级2)、无反应(等级3)。流泪、流涎、呕吐、腹泻、失禁的评价：分为无异常(等级0)、轻度(等级1)、中度(等级2)、重度(等级3)。
血压和心率数的测定按如下方式进行。使用日本光电公司制造的Life Scope 9按示波法进行非观血式测定。在贝列前素钠给药前、给药后30分钟、1、2、3小时，从猫的右前肢各测定5次收缩压、舒张压和心率数。5次测定中，去掉最大值和最小值，取其他3次测定值的平均值作为该时间点该个体的测定值。7日内每次进行的测定、各次给药的反应差不多都是同样一种模式。实施例中仅以首次给予贝列前素钠时的成绩(图1和图2)为代表来表示。
血液和血液化学检查按照以下方式进行。在贝列前素钠给药前和以各用量连续给药7日(下面将1只被试验物连续给药7日称为1批(series))结束后的次日，空腹时采血进行检查。血液检查项目是RBC、WBC、PCV、Hb、Plat，血液化学检查项目选取AST、ALT、T.P、BUN、Cre、Na、K、Cl。
给药方法如下所示。对5只健康猫，分为10、30、70、100μg/kg(各连续给药1周)的贝列前素钠的4批和不含贝列前素钠的安慰剂1批来依次进行给药。为了正确地进行试验药的评价，各给药批次的供试猫使用同一只猫。另外，为了排除先给药的批次中受试药的影响，在各批次结束后设置2周的停药(wash out)期。贝列前素钠给药批次和安慰剂给药批次中，使用实施例2制备的溶液胶囊剂。给药以空腹口服，间隔12小时，1日2次，连续7天的方式进行。
统计学分析使用统计软件Stat View J-4.5(Abacus Concepts)来进行。由于对同一个体在给药前后的参数值进行比较，因此利用对应两组的t检验来进行显著性差异的检验。以任何一组的显著性水平不到5％判定为具有显著性差异。试验结果如下所述。
观察临床症状的结果是，10μg/kg/BID、30μg/kg/BID批次中未见任何有害事项。另一方面，70μg/kg/BID批次的2/5例，在给药后的第2天至第6天，零散地出现程度基准1的腹泻、呕吐、镇静等有害事项。即，观察到No.1猫在连续给药的第6天、No.2猫在连续给药的第2天和第5天出现基准1的腹泻。另外100μg/kg/BID批次中，全部的猫在给药期间从给药开始的第2天开始频频出现程度基准2的呕吐、腹泻、镇静。即，分别在当天给药后的2小时内，发现No.1猫在连续给药的第2天、第3天腹泻，No.2猫在第2、3天腹泻，第5天腹泻和呕吐，No.3猫在第2天腹泻、呕吐，第3、4、5天腹泻，No.4猫在第2天腹泻、呕吐，第3天腹泻，第5天呕吐、软便，第6天腹泻，No.5猫第2天腹泻、镇静，第3天腹泻、呕吐，第4天腹泻。作为其他的有害临床症状，100μg/kg/BID组的No.5猫在给药第2天观察到镇静。但是，上述有害事项在最后一次给药的次日消失。
除10μg/kg/BID批次以外，从30μg/kg/BID批次开始在贝列前素钠给药后30分钟至1小时内出现用量依赖性的贝列前素钠引起的有显著性(p＜0.05)的心率数增加(图1(a)是实侧值，图1(b)是以各批次的给药开始前的心率为100％时的变化率)。最大变动是给予100μg/kg/时，在第30分钟时增加约25％。但是，任何一种给药量均在2小时后恢复到给药前值的水平。这种一过性、短时间的心率数增加模式，在首次贝列前素给药试验时和在连日给药后的再次给药时都相同。
各用量的给药批次对首次给药时的血压的影响如图2所示。收缩期压、舒张期压、脉压均未出现有显著性意义的变化。血细胞数、电解质和肾功能、肝功能没有出现任何有害的变化。
下面，记载实施例4以后对显示有起因于肾衰竭的尿毒症的患者的试验方法。慢性肾衰竭猫和狗的诊断基准和评价项目如下所述。尿毒症、慢性肾衰竭的诊断是在临床表现(包含尿毒症表现)的基础上，加入血液检查、血液生物化学检查、尿检查的结果进行综合性的判断。作为尿毒症的临床表现，多饮多尿、脱水、食欲不振、体重减轻、贫血、呕吐症状、脱水状态的有无和程度的观察，慢性肾衰竭的有无，一般地根据采取的血清Cre值来进行判断，监测BUN值来作为确认慢性肾衰竭的发展程度的参考数据。
血液检查中进行RBC、WBC、PCV、Hg、PLT的测定，血液化学检查中进行TP、Tcho、AST、ALT、ALP、Tbil、BUN、肌酸酐、钙、无机磷、葡萄糖、钠离子、钙离子、氯离子的测定，尿检查中进行蛋白量、pH、潜血、酮体、胆红素、葡萄糖的测定。为了排除血液生物化学指标的日内变动和食物的影响，采血全部在中午前的喂食前(空腹时)进行。
将血液检查中的血清Cre值为1.4mg/dL作为本实施例中的猫和狗的慢性肾衰竭的更具体的诊断基准。血清Cre值通过肌酐脱氨酶-酰胺水解酶法测定，另外作为确认慢性肾衰竭的发展程度的参考数据BUN值通过脲酶-GLDH法来进行测定。
本Pilot临床试验中，在试验开始前向慢性肾衰竭猫的主人(委托人)进行医患交流(informed consent)，说明贝列前素钠已经作为治疗人的慢性动脉闭塞症而被许可，是已经市售的药品的事实及其安全性，以获得委托人的同意。另外，将患者和委托人的利益放在第一，对于进行性肾衰竭的个体也适当并用现有的治疗法。例如，作为并用药的COVALZIN、クレメジン、ネフガ一ド等合适的活性炭，作为钙制剂的碳酸钙，作为处方食物的k/d或者低蛋白食物，以及输液。但是，在有合理的理由，并且获得饲养主人的了解的情况下，对于进行性肾衰竭的个体，单独进行贝列前素钠给药。另一方面，不并用认为对贝列前素钠作用有影响的药物、血管扩张药(例如依那普利等)、利尿药(例如呋塞米等)、影响肾血流的药物(例如多巴胺等)和类固醇(例如泼尼松龙等)。
贝列前素钠给药通过1日2次的经口给予150μg/片的片剂(实施例1)来进行(300μg/只/天)。以连日给药6个月为基本，经过试验期后，如果饲养主人愿意则继续给药。本发明的实施例中也含有未满6个月和超过6个月的给药例。
尿毒症症状的改善程度判定按以下方式进行。从尿毒症相关的临床症状中，选择很少看漏的、整个试验期间前后可以普遍性观察到的活动度和食欲两个指标。将活动度定为：消失(分数0)、减退(分数1)、正常(分数2)，食欲定为：丧失(分数0)、不振(分数1)、稍微不振(分数2)、正常(分数3)，以综合点数(满分为5点)来进行评价。即，点数越高意味着临床症状好转。
实施例4：对慢性肾衰竭猫给予贝列前素钠(病例-A、贝列前素钠单独给药，图3)。
病例-A是5岁龄的雄猫，经综合判断的结果诊断为慢性肾衰竭。在获得饲养主人(委托人)的同意后，开始只给予贝列前素钠的治疗。其结果是，在贝列前素钠给药第1个月分数为4，第2个月达到满分5点，继续6个月的贝列前素钠给药期。另一方面，BUN和Cre在贝列前素钠给药开始后就同时减少，BUN在开始第2个月达到最低值，血清Cre值在第5个月达到最低值。在6个月的给药期结束时，无论临床的还是生化学指标都与正常猫没有区别。令人惊奇的是，从贝列前素钠给药结束后，再经过6个月在第12个月后进行跟踪随访(followup)，结果发现不仅临床状态极其良好，而且BUN、血清Cre值也仍然比正常值低。即，本病例中，不仅尿毒症，而且肾衰竭状态本身都得到完全治愈。贝列前素钠在其给药中，恢复了暂时降低的肾功能，从肾衰竭“脱离”或“恢复”本身是新的发现，但通过本病例，本发明者全新地发现在贝列前素钠给药结束后还能长期维持该状态，所谓“肾衰竭本身完全治愈且持续的效果”。另外，在贝列前素钠给药过程中从未出现腹泻、呕吐等有害作用。
实施例5：对慢性肾衰竭猫给予贝列前素钠(病例-B、贝列前素钠单独给药，图4)。
贝列前素钠的给药对象患者是体重4.0kg、4岁龄、雄性日本猫，初诊发现猫患有由下部尿路综合症(FUS)引起的尿闭。进行利尿药、抗生素的处置也仅仅得到暂时的稍微好转的状态，临床分数为3点左右，这样的状况大约经过1年，综合检查的结果，诊断为慢性肾衰竭。开始贝列前素钠的给药，结果发现1个月后的临床症状综合分数从给药前的3点改善为满分5点。本病例中，贝列前素钠给药开始第1至第2个月中，临床症状存在部分改善，另一方面BUN值和血清Cre值有上升倾向。但是，令人惊奇的是，从贝列前素钠给药开始第4个月起，BUN值和血清Cre值迅速减小而达到正常值，临床分数也达到满分5点。该病例中，从表面上可以看出临床症状的改善与肾功能指标值的降低相关。随着尿毒症症状的改善，体重也增加。鉴于饲养主人(委托人)的强烈希望，贝列前素钠的连续每天的给药从开始后已经持续到1年半以上，但没有发现任何由贝列前素钠给药而导致的有害现象，且Cre、BUN维持在正常值。即，贝列前素钠可以长期安全地给药这一事实得以判明。进而，贝列前素钠不仅有优异的改善尿毒症的效果，而且与现有的慢性肾衰竭改善的概念，即抑制或者阻止肾功能的恶化、进展，相区别开来。即，本例发现恢复暂时降低的肾功能贝列前素钠这种全新的从慢性肾衰竭中“脱离”或“恢复效果”。另外，本例在贝列前素钠给药过程中从未出现腹泻、呕吐等有害作用。
实施例6：对慢性肾衰竭猫给予贝列前素钠(病例-C、贝列前素钠单独给药，图5)
本病例为16岁龄的雌性猫，被诊断为慢性肾衰竭。由于并发进行性尿毒症，要在以前则是并用其他药的对象，但在向饲养主人(委托人)进行充分的说明和了解后，进行贝列前素钠单独给药。在贝列前素钠给药开始第2周时，临床分数由2点大幅改善到4点，第6周时再次降至2点，但其后为4点，2个半月以后达到满分5点。在此期间，血清Cre值无变化，或有若干上升，而BUN值持续升高。本实施例中，贝列前素钠虽然没有呈现数值上改善肾衰竭的状况，但改善尿毒症的效果明确。本例在贝列前素钠给药期间从未出现腹泻、呕吐等的有害作用。
实施例7：对慢性肾衰竭猫给予贝列前素钠(病例-D、贝列前素钠单独给药，图6)
贝列前素钠的给药对象患者是体重4.5kg、17岁龄的雄性暹罗猫，经综合检查的结果诊断为慢性肾衰竭。虽然其为进行性病例，但由综合判断后，停止一切并用药、输液等采用现有疗法的治疗，进行贝列前素钠单独给药。贝列前素钠给药前的1个月间出现食欲、精神状况不稳定，临床分数为2点，但贝列前素钠给药开始后，结果发现1个月后的临床症状综合分数从给药前的2点快速改善到5点，体重也增加。本例在贝列前素钠给药期间也从未出现腹泻、呕吐等有害作用。另一方面，反映肾功能的BUN值在贝列前素钠给药后也持续上升。血清Cre值也维持在高值。本病例中，虽然肾功能指标没有改善，但明确发现贝列前素钠本身的尿毒症改善效果。本例在贝列前素钠给药期间也从未出现腹泻、呕吐等有害作用。
实施例8：对慢性肾衰竭猫给予贝列前素钠(病例-E、并用疗法，图7)
贝列前素钠的给药对象患者是体重3.5kg、14岁龄的雄性日本猫。从约10年前开始反复发作由下部尿路综合症(FUS)引起的尿闭、膀胱炎。从数月前开始食欲减退，显著消瘦，诊断为并发重度尿毒症的肾衰竭。从数月前开始进行クレメジン200mg/BID、利尿药、输液、碳酸钙制剂、处方食物(k/d食)处置，但完全没有改善呕吐、食欲降低、活动消失这些可见的尿毒症症状，并且活性炭制剂也诱发便秘，给予消化系统功能异常治疗药プリンペランシロツプ(藤泽药品，通用制剂名称为甲氧氯普胺(metoclopramide))进行应对，临床分数为0。因此，在得到饲养主人的同意后，在COVALZIN 200mg/BID、钙制剂200mg/BID、处方食物和输液的现有疗法的基础上，开始进行贝列前素钠的给药。发现贝列前素钠给药开始1个月后临床症状综合分数从给药前的0点大幅改善至4点，然后出现暂时的分数降低，但约3个月时显示为满分5点，尿毒症症状大幅改善。但是，这期间的肾功能评价中，血清Cre值维持高值，BUN值仍然持续上升，可以看到与尿毒症症状的快速改善呈相反关系。脱水也完全消除，结果是这期间没有必要进行输液。治疗开始后，在约第3个月的时COVALZIN的副作用便秘再次变得严重，于是在第4个月时仅中止并用疗法中的COVALZIN给药。从该时刻开始临床症状为3点的低值，并持续了2个月左右，但通过含有贝列前素钠的并用疗法，从第7个月时到第8个月再次恢复到满分5点，显著改善尿毒症症状。令人惊奇的是，在该尿毒症改善的时刻，Cre仍为高值，BUN值更加大幅增加。中止COVALZIN给药后便秘也完全消除。另一方面，即使继续进行贝列前素钠给药，呕吐、腹泻等对消化道的有害现象，在其后也都未出现。综上所述，在实施并用疗法的进行性肾衰竭病例中，尽管表示肾衰竭的肾功能指标Cre和BUN仍然持续恶化，但明确地认定贝列前素钠具有优异的尿毒症改善效果。本例在贝列前素钠给药期间也从未出现腹泻、呕吐等有害作用。
实施例9：对慢性肾衰竭猫给予贝列前素钠(病例-F、糖尿病性肾病，图8)
患者为11岁龄的雄性猫，从既往病史和血液生物化学检查数值中诊断为糖尿病性肾病引起的慢性肾衰竭，显示尿毒症症状。首先，2个月内，给予胰岛素(精蛋白锌胰岛素，2单位/BID)作为抗糖尿病治疗药，给予碳酸钙制剂和活性炭制剂作为慢性肾衰竭和尿毒症的治疗药。其结果是，关于糖尿病，空腹血糖为100mg/dL，尿糖为±稳定，但关于肾衰竭状态仍然呈现高BUN值，关于尿毒症症状，临床分数低，为2至3点，没有得到改善。因此，在胰岛素疗法、其他药物并用疗法的基础上，开始进行贝列前素钠的连续每日给药。贝列前素钠给药开始后，最早在第1个月时，临床症状快速改善至满分5点，尿毒症症状也消失，然后该状态持续10个月。另一方面，作为肾衰竭的BUN值即使在贝列前素钠给药开始后也维持高值，血清Cre值在整个给药期间一味地持续上升。由本病例可以明确判断出，贝列前素钠在诱发疾病为糖尿病的慢性肾衰竭患者的尿毒症的治疗方面可以安全并且有效地使用。另外，对于本患者，再次证明了即使肾衰竭本身没有好转，贝列前素钠也具有改善尿毒症的效果。本例在贝列前素钠给药期间也从未出现腹泻、呕吐等有害作用。
实施例10：低贝列前素钠含量片剂对尿毒症症状的改善(病例-G，贝列前素钠片剂单独给药)
本实施例的慢性肾衰竭猫是作为手术时的输血供血者进行管理和饲养的猫。经综合诊断，诊断为慢性肾衰竭。该猫通过在适当时期的疫苗接种，无感染既往病史，通过各种血液检查来定期跟踪健康状态。但是，根据综合判断，诊断为转变成慢性肾衰竭，开始进行贝列前素钠给药。由于事先根据此前的临床实施例信息，可以确认150μg/只/BID的贝列前素钠给药的有效性(抗尿毒症效果)，因此在本病例(病例-G)给予更低用量的40μg/只/BID(实施例1)，检查间隔也为2周。贝列前素钠给药前的BUN值为52.2mg/dL、血清Cre值为2.56mg/dL。在40μg/只/BID的贝列前素钠给药开始后，BUN值大体上以一定值演变，Cre在第28天为2.79mg/dL，在第56天继续增加到3.02mg/dL。另一方面，在贝列前素钠给药开始后的早期可以看到体重增加，相对于贝列前素钠给药开始前的3.2kg，在第14天为3.83kg，第56天增加到3.95kg。早期也可以看到尿毒症症状的恢复，相对于贝列前素钠给药开始时的分数3点，早期的第1 4天达到满分5点，其后直至第56天维持满分。即，由本实施例也可以确认，在血清Cre值仍然持续恶化的状况下，即使给予更低用量的贝列前素钠，伴有慢性肾衰竭的尿毒症症状本身的改善效果也可以得到。本例在贝列前素钠给药期间也从未出现腹泻、呕吐等有害作用。
实施例11：贝列前素钠给药引起的体重增加
贝列前素钠给药明显促进食欲和饮水欲的改善，增加慢性肾衰竭猫的体重。其例子如表2所示。从该表中也可以明显看出所有个体均出现体重增加。除了贝列前素钠给药引起的活动度的改善和食欲增加等目测观察的结果以外，体重恢复这种客观数值所显示的尿毒症症状的减轻、消失不仅给予患者猫，也给予饲养主人很大的满足感。
[表1]
表1：贝列前素钠给药过程中的肾衰竭猫的体重变化
病例 年龄 贝列前素钠给药中的体重变化(kg、月)
-2  -1  0  1  2  3  4  5  6
病例-A病例-B病例-C病例-D病例-E病例-F  5416171411 2.84.5  5.23.52.74.53.54.7  5.53.62.84.53.85.0  5.53.62.94.93.75.0  5.53.72.94.93.65.5  5.73.92.94.93.75.5  5.74.03.04.93.75.7  6.04.03.03.65.8
实施例12：对慢性肾衰竭狗给予贝列前素钠(病例-H，图9)
贝列前素钠的给药对象患者是体重6.4kg的14岁龄的雌性狗(杂种)。住院主诉为活动度显著低下。根据既往病史、临床观察、临床检查结果，诊断为慢性肾衰竭。初诊时的临床分数低，为2点，开始进行COVALZIN 200mg/BID的治疗。其结果是临床分数在2周内稍微改善至3点，但其后的2个月内持续为3点的低值，未见比这更好的改善。因此，在得到委托人的同意后中止COVALZIN的治疗，代替以贝列前素钠单独给药。将贝列前素钠用聚乙二醇(和光)稀释，用微量移液管分装入胶囊(size 5シオノギクオリカプス)，使给药量为150μg/胶囊，1日2次，空腹时经口给药。其结果如图9所示，在给药开始第1个月临床分数增加到4点，第2个月达到满分5点。另一方面，尽管贝列前素钠给药开始后临床症状显著改善，但作为肾衰竭指标的BUN几乎不变，血清Cre值反而增加。这种临床症状的改善与肾衰竭指标值的改善未必连动的现象与肾衰竭猫相同。另外，上述一系列的治疗中未进行处方食物的喂食和输液。本例在贝列前素钠给药期间也从未出现腹泻、呕吐等有害作用。综上所述，对于除猫以外的狗慢性肾衰竭，尽管作为表示肾衰竭的肾功能指标的血清Cre和BUN值仍然持续恶化，但首次发现明显地显示贝列前素钠的尿毒症症状改善效果。

Claims (1)

1.通式(I)所表示的化合物在用于制备慢性肾衰竭患者的尿毒症治疗药中的用途，
式中，
R1是COOR2，其中R2是氢或钠离子，
A是-(CH2)m-，其中，m为3，
Y是氢，
B是-X-C(R11)(R12)OR13，其中，R11是氢，R13是氢，X是-CH＝CH-，
R12是-CuH2u-C≡C-R17，其中u是3，CuH2u表示支链亚烷基，R17表示甲基，
E是-OH，
通式(I)代表d体、l体或dl体。
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