CN101129368B - 含有兰索拉唑的冻干粉针 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种兰索拉唑的冻干粉针及其制备方法，其中，该冻干粉针包括兰索拉唑1份，赋形剂0.05～50份，聚乙二醇0.1～10份；该冻干粉针的制备方法包括称取兰索拉唑，加入至注射用水中，加入pH调节剂调节溶液pH值为10～12.5，搅拌至溶液中的兰索拉唑完全溶解，加入聚乙二醇、赋形剂，补加注射用水至全量，定量灌装于西林瓶中，冷冻干燥；本发明的冻干粉针可以达到同时解决困扰该制剂的稳定性和溶解度的问题，且复溶性良好。

Description

含有兰索拉唑的冻干粉针

技术领域

本发明提供一种冻干粉针，尤其是一种含有兰索拉唑的冻干粉针。

背景技术

兰索拉唑为取代的苯并咪唑化合物抗溃疡药物，属于质子泵抑制剂，通过抑制胃粘膜壁细胞质子泵，即抑制H+、K+~ATP酶的活性，从而持续地抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌。从近年来对消化性溃疡的研究结果中显示，兰索拉唑在治疗十二指肠溃疡(DU)方面明显优于目前临床广泛采用的奥美拉唑。兰索拉唑抑酸效果可靠，安全系数大，是一种具有广阔前途的新一代质子泵抑制剂。目前国内市场上只有口服制剂上市。注射剂具有起效快，不受胃肠道环境的影响等优势，因此临床上急需兰索拉唑注射剂型。本发明针对的是兰索拉唑注射剂型进行研究。

有人针对兰索拉唑原料的稳定性进行了考察，结果发现兰索拉唑在光照、高热下均不稳定；在包装完好的情况下，在湿热条件下放置3个月均产生大量降解产物，同时含量下降近10％；兰索拉唑在包装完好的情况下在室温、凉暗处贮存24个月也不稳定，而在冷处贮存24个月基本稳定；上述试验结果充分说明，兰索拉唑原料自身极不稳定，对光、热、湿均敏感，因此，要将兰索拉唑制备成存在于水溶液中且需要高温灭菌的小水针几乎是不可能的，制剂上对于注射剂型唯一可以选择的就只有冻干粉针了。

除了稳定性，要将其制备成冻干粉针，还有另外一个棘手的问题，就是溶解度，目前公开的许多文献都有针对这方面的研究报道，就是采用碱性辅料作为增溶剂，制备成盐后增加溶解度。但是成盐后的兰索拉唑仍然存在诸多着不稳定因素，其一是溶解度不稳定容易析出结晶，另一个就是在配制和储存过程中容易氧化降解；

在溶解度问题解决后，现有的冻干粉针基本上是围绕着这两个因素在筛选各种有效的辅料，以提高制剂的稳定性。例如：针对第一个难题，CN1279909C中提及到，注射用兰索拉唑在配制过程中容易出现沉淀析出结晶，常用的稳定剂葡甲胺只能维持4小时内不析出结晶，无法满足粉针大生产的要求；CN1279909C采用碱性氨基酸替代葡甲胺作为稳定剂，使得配制过程中的析出结晶的时间由4小时延长至10小时以上。而针对第二个难题，CN1279909C并未取得突破性进展，只是采用本领域技术人员公知的常用的避免氧化手段，即在配制过程中充氮气，而且要在氮气的保护下包装产品，这个过程在生产上可操作性极差；因为大多数冻干产品，包括CN1279909C中的产品均是采用在无菌条件下，采用西林瓶分装后半压胶塞，再送入大冻干柜内经过真空冷冻干燥而制备的，在整个配制和包装过程中充氮气，一方面对保障产品在配制过程中的无菌提出了更加苛刻的生产要求；另一方面冻干工艺要求所有半成品分装完毕后才能开始真空冷冻干燥，根据生产量的不同，整个灌装过程持续时间基本在2～4小时之间，这样势必导致最开始分装和最后分装的产品的氮气保护的均一性不同，引起最终成品的稳定性差异。

而CN1660092A针对产品容易氧化的事实，采用了本领域技术人员公职的抗氧化有段，即加入抗氧剂，但是针对注射用兰索拉唑在配制过程中容易出现沉淀析出结晶的难题没有提出相应的很好的解决办法。同样的问题还出现在CN1709248中，只是使用了乙二胺四乙酸及其盐作为稳定剂，而没有很好的解决CN1660092A中存在的问题。

发明内容

综上所述，本发明在大量的实验基础上，研发了一种含有兰索拉唑的冻干粉针，解决了目前本领域存在的兰索拉唑粉针的不足，为兰索拉唑冻干粉针制剂领域开拓了新的局面。

本发明目的在于提供一种含有兰索拉唑的冻干粉针。

本发明提供了一种兰索拉唑的冻干粉针，该冻干粉针包括：兰索拉唑1份，赋形剂0.05～50份，聚乙二醇0.1～10份。

上述的兰索拉唑的冻干粉针很好地同时解决了稳定性和溶解度的问题，是一种成功的兰索拉唑的冻干粉针制剂，为兰索拉唑的临床应用开创了新思路。

本发明所述的兰索拉唑的冻干粉针优选包括：兰索拉唑1份，赋形剂0.1～30份，聚乙二醇0.2～5份；更优选包括：兰索拉唑1份，赋形剂0.5～10份，聚乙二醇0.3～3份。

通常在制造上述兰索拉唑冻干粉针的过程中还要加入pH调节剂，本领域技术人员公知，在配制液体制剂需要调节酸碱度时，通常是将酸碱调节剂配制成一定浓度的溶液来操作；用含有pH调节剂的溶液来调节溶液的最终酸碱度，是为了避免溶液酸碱度幅度起伏太大以至于无法达到本发明的碱度范围的现象的产生；pH调节剂的加入量受很多因素影响，比如，配制溶液(例如注射用水)不同的酸碱度，不同批次的原料和辅料的不同酸碱度，一般如果需要调节剂的量很小，则采用很低浓度的调节剂溶液；如果需要量很大，且相对多次生产有一定的经验，则先加入一部分固体调节剂，再用配制成溶液的调节剂溶液进行准确调配；因此本发明得到的上述成品兰索拉唑冻干粉针中也包含pH调节剂，pH调节剂的使用量由最终分装的溶液的碱度来控制，最终分装的溶液的碱度范围为10～12.5即可，优选10.5～11.5；不同调节剂要达到本发明的碱度范围所需要的加入量是不同的，一般达到该碱度的pH调节剂的使用量为0.005～1份。

上述的兰索拉唑的冻干粉针，其中所述的聚乙二醇选自分子量为200～6000的聚乙二醇，分子量优选300～4000，更优选400～1000；所述的赋形剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、氯化钠中至少一种，优选甘露醇、右旋糖酐和/或葡萄糖，更优选甘露醇；所述的pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、苯甲酸盐、磷酸氢盐和柠檬酸盐中至少一种，优选氢氧化钠、磷酸氢二钠和/或柠檬酸钠，更优选氢氧化钠。

本发明人在反复的试验中发现，现有的文献和发明记载的技术方案对于兰索拉唑冻干粉针制剂而言，均无法解决的一个问题，即：与溶液配制时的pH相比较，复溶后的样品的pH值下降很明显，由于兰索拉唑在水溶液中的溶解度与pH值密切相关，所以经常会出现冻干后复溶成品时澄明度不合格问题；经过多次大量的反复试验，发明人发现将兰索拉唑原料分散水中，以碱性溶液调节pH，当溶液的pH低于10.55时，主药不能完全溶解，调节pH至11.5左右，主药可以达到完全溶解，但是冻干后pH下降幅度大，使得兰索拉唑冻干粉针成品的复溶澄明度不合格。如果采取配制时提高碱度从而抑制在真空冻干过程中碱性辅料的损失，不但对接触药液的包装材料提出了更高的抗碱性要求，且对整个冻干的空调系统提出了很高的耐碱要求，不适合相对固定的中性环境的生产条件。

经过总结多次失败的教训，以及进行大量的富有探索性和创造性的筛选试验，发明人惊奇的发现，采用聚乙二醇可以很好的同时解决上述兰索拉唑粉针的所有问题；本发明创造性的采用了聚乙二醇作为本品的部分溶剂、助溶剂、兼稳定剂的三种作用，制备方法简单，采用一般的冻干工艺，冻干制剂成型性和复溶后的澄明度均有质的飞跃，而且在放置过程中产品稳定性大大提高。

聚乙二醇具有高度的亲水性，在水溶液中有较大的水动力学体积，这种性质可以改变兰索拉唑在水溶液中溶解性；因此不用完全或者全部借助强碱性条件，就可以提高兰索拉唑在水溶液中的溶解度，使得其在合适的碱度的水溶液中溶解度增加，同时溶解时间延长，充分保证产品在整个生产，例如：溶液配制和灌装过程中不析出结晶，成功的解决了大生产中从配料到分装需要大量时间的问题。聚乙二醇属于有生物相溶性的高分子聚合物，当其与药物混溶后就会藕联到药物分子或药物表面，达到修饰药物分子的目的，这种修饰在改变药物的溶解性的同时，在其修饰的药物周围产生空间屏障，减少药物的降解。因此聚乙二醇本身能够增强兰索拉唑的稳定性，不需要另外加入抗氧剂或者另外通氮气，就可以保证产品从配制到分装以及整个储存过程中的稳定性。

由于其不是采用增加碱性的原理来达到对兰索拉唑的增溶，也就是说不全部依靠溶液的碱性达到溶解兰索拉唑的目的，所以在成品复溶时，即使溶液的pH较配制时有很大的波动，也仍然会使产品在较低的pH溶液中澄明度完全合格。与其他专利产品比较，聚乙二醇使得产品的成型性好，而且起到辅助支架的作用，提高成品复溶时的澄明度和稳定性。

聚乙二醇广泛应用在临床上，其安全系数高，注射产品使用浓度可以高达30％，它是经美国国家食品药品监督管理局批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一，不会产生致热、降压和刺激性等副反应，具有中性、无毒、无任何副作用的注射用辅料。聚乙二醇的动物毒理试验表明：大鼠(po)的LD50/(g/kg)大于27.5；聚乙二醇400的大鼠(IV)的LD50/(g/kg)为7.3，小鼠(IV)的LD50/(g/kg)高达8.6。

与其他专利产品比较临床效果好，聚乙二醇是经环氧乙烷聚合而成的，由重复的氧乙烯基组成，具有独特理化性质和良好的生物相溶性的高分子聚合物，当藕联到药物分子或药物表面时，可以将其优良性质赋予修饰后的药物分子，改变它们在体内的生物分配行为，提高药物与细胞膜的亲和力，有效的提高治疗效果。在对采用本品和其他兰索拉唑专利产品在治疗十二指肠溃疡愈合及幽门螺杆菌的清除作用的实验中发现：采用本发明方法制备的产品，十二指肠溃疡愈合率为95.3％，采用其他方法制备的兰索拉唑冻干粉针对十二指肠溃疡愈合率均小于为85％，这在临床应用上是一个实质性的飞跃。

本发明提供的兰索拉唑的冻干粉针，其中，作为活性成分的兰索拉唑以1份为基准；冻干赋形剂使用量为0.05～50份，优选0.1～30份，更有选0.5～10份，该冻干赋形剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、氯化钠中至少一种，优选甘露醇、右旋糖酐和/或葡萄糖，更优选甘露醇；聚乙二醇包括分子量在200～6000的所有品种的聚乙二醇，优选分子量在300～4000，更有选400～1000的聚乙二醇，该聚乙二醇的使用量为0.1～10份，优选0.2～5份，更优选0.3～3份；以上份数均为重量份；pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、苯甲酸盐、磷酸氢盐、柠檬酸盐中至少一种，优选氢氧化钠、磷酸氢二钠和/或柠檬酸钠，更优选氢氧化钠。pH调节剂的使用量用最终分装的溶液的碱度来控制，最终分装的溶液的碱度范围为10～12.5，优选10.5～11.5。

本发明还提供了兰索拉唑的冻干粉针的制备方法，包括：称取处方量的兰索拉唑，加入到适量注射用水中搅拌均匀，加入pH调节剂调节溶液pH值，搅拌至溶液中的兰索拉唑完全溶解，加入处方量的聚乙二醇、冻干赋形剂，搅拌使之完全溶解，加入活性炭吸附后，过滤除炭，补加注射用水至能够完全溶解辅料和主药的量(一般称为全量)，精滤(即用微孔滤膜进行过滤，滤膜的孔径不得大于0.85um，一般采用0.45和0.22um，这一步是保证最终产品的澄明度的关键一步)，中间体取样，待检测合格后，定量灌装于西林瓶中，半压胶塞，装入冻干机，冷冻干燥。待干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，包装即得。

干燥后每瓶含兰索拉唑10～90毫克，优选15～60毫克，更优选30毫克。

本发明的上述制备方法还包括设置冻干机的冻干曲线，不同的冻干曲线制成的产品差异很大，本发明经大量筛选得到的冻干曲线包括：预冻(温度-30℃～-55℃，时间1～8小时)，升华(温度-10℃～-35℃，时间5～20小时)，干燥(温度15℃～50℃，时间3～15小时)。事实证明，上述冻干曲线得到的兰索拉唑的冻干粉针测试其综合指标最优。

本发明还提供了以下对比实验及结果：

对比试验一

比较对象：

样品1(为采用国外上市样品的制备方法—加入葡甲胺)

样品2(按照CN1279909C方法制备的样品)

样品3(按照CN1660092A方法制备的样品)

样品4(按照CN1709248A方法制备的样品)

样品5(本发明实施例1中的样品)

对比内容：比较上述不同样品，观察从配制结束到溶液中有兰索拉唑析出的时间，以及冻干成品的加水后复溶情况；

对比试验二：

比较对象：对比试验1中的所有样品；

对比内容：将上述5种样品，分别进行高温60度和强自然光照射试验，试验周期为10天，分别在0天和10测定各种考察指标。测定结果见表1：

试验结果见表1。

表1、对比实验结果

 

	兰索拉唑溶液析出的时间	冻干后成品复溶情况	0天含量	高温60度10天含量	强自然光照射10天含量
						样品1	3.5小时	澄清	100.3	69.4	72.1
样品2	9.5小时	澄清	101.6	78.7	86.9
						样品3	3.5小时	不澄清	98.4	64.2	75.0
样品4	6小时	不澄清	99.7	75.6	79.4
						样品5	12小时	澄清	99.5	90.7	94.6

对比试验一和对比试验二的结果充分证明：本发明与诸多的现有技术比较，不但制备生产过程简单，容易操作，这样大大节约了现有技术的生产成本；而且制备的产品在稳定性方便有了质的飞跃。最终产品达到了意想不到的临床疗效，可以更好更快的解决患者的病痛。

具体实施方式

以下详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。

实施例一

处方：

制备工艺：称取处方量的兰索拉唑，加入到适量注射用水中搅拌均匀，加入适量氢氧化钠溶液调节溶液pH值至11.0，搅拌至兰索拉唑完全溶解，加入处方量的聚乙二醇600、甘露醇，搅拌使之完全溶解，加入活性炭吸附30分钟后，过滤除炭，补加注射用水至800ml，用0.22um的微孔滤膜进行精滤直至澄明度合格，中间体取样，待检测合格后，定量灌装于西林瓶中，半压胶塞，装入冻干机，冷冻干燥。待干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，包装即得。干燥后每瓶含兰索拉唑30毫克。

实施例二

处方：

制备工艺：称取处方量的兰索拉唑，加入到适量注射用水中搅拌均匀，加入适量氢氧化钠溶液调节溶液pH值至10.5，搅拌至兰索拉唑完全溶解，加入处方量的聚乙二醇800、甘露醇，搅拌使之完全溶解，加入活性炭吸附20分钟后，过滤除炭，补加注射用水至1000ml，用0.45um的微孔滤膜进行精滤直至澄明度合格，中间体取样，待检测合格后，定量灌装于西林瓶中，半压胶塞，装入冻干机，冷冻干燥。待干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，包装即得。干燥后每瓶含兰索拉唑30毫克。

实施例三

处方：

制备工艺：称取处方量的兰索拉唑，加入到适量注射用水中搅拌均匀，加入适量氢氧化钠溶液调节溶液pH值至12.0，搅拌至兰索拉唑完全溶解，加入处方量的聚乙二醇1000、葡萄糖，搅拌使之完全溶解，加入活性炭吸附30分钟后，过滤除炭，补加注射用水至1300ml，用0.22um的微孔滤膜进行精滤直至澄明度合格，中间体取样，待检测合格后，定量灌装于西林瓶中，半压胶塞，装入冻干机，冷冻干燥。待干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，包装即得。干燥后每瓶含兰索拉唑30毫克。

实施例四

处方：

制备工艺：称取处方量的兰索拉唑，加入到适量注射用水中搅拌均匀，加入适量柠檬酸钠溶液调节溶液pH值至11.8，搅拌至兰索拉唑完全溶解，加入处方量的聚乙二醇6000、木糖醇，搅拌使之完全溶解，加入活性炭吸附25分钟后，过滤除炭，补加注射用水至1500ml，用0.45和0.22um的两层微孔滤膜进行精滤直至澄明度合格，中间体取样，待检测合格后，定量灌装于西林瓶中，半压胶塞，装入冻干机，冷冻干燥。待干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，包装即得。干燥后每瓶含兰索拉唑30毫克。

实施例五

处方：

制备工艺：称取处方量的兰索拉唑，加入到适量注射用水中搅拌均匀，加入适量氢氧化钠溶液调节溶液pH值至10.9，搅拌至兰索拉唑完全溶解，加入处方量的聚乙二醇300、右旋糖苷，搅拌使之完全溶解，加入活性炭吸附30分钟后，过滤除炭，补加注射用水至2500ml，用两层0.45um微孔滤膜进行精滤直至澄明度合格，中间体取样，待检测合格后，定量灌装于西林瓶中，半压胶塞，装入冻干机，冷冻干燥。待干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，包装即得。干燥后每瓶含兰索拉唑30毫克。

实施例六

处方：

制备工艺：称取处方量的兰索拉唑，加入到适量注射用水中搅拌均匀，加入适量磷酸钠溶液调节溶液pH值至11.1，搅拌至兰索拉唑完全溶解，加入处方量的聚乙二醇400、甘露醇，搅拌使之完全溶解，加入活性炭吸附25分钟后，过滤除炭，补加注射用水至2000ml，用0.85和0.22um的两层微孔滤膜进行精滤直至澄明度合格，中间体取样，待检测合格后，定量灌装于西林瓶中，半压胶塞，装入冻干机，冷冻干燥。待干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，包装即得。干燥后每瓶含兰索拉唑30毫克。

实施例七

处方：

制备工艺：称取处方量的兰索拉唑，加入到适量注射用水中搅拌均匀，加入氢氧化钠溶液调节溶液pH值至11.5，搅拌至溶液完全溶解，加入处方量的聚乙二醇400、甘露醇，搅拌使之完全溶解，加入活性炭吸附30分钟后，过滤除炭，补加注射用水至5000ml，用0.85和0.45um的两层微孔滤膜进行精滤直至澄明度合格，中间体取样，待检测合格后，定量灌装于西林瓶中，半压胶塞，装入冻干机，冷冻干燥。待干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，包装即得。干燥后每瓶含兰索拉唑30毫克。

实施例八

处方：

制备工艺：称取处方量的兰索拉唑，加入到适量注射用水中搅拌均匀，加入氢氧化钠溶液调节溶液pH值至11.5，搅拌至溶液完全溶解，加入处方量的聚乙二醇300、甘露醇，搅拌使之完全溶解，加入活性炭吸附30分钟后，过滤除炭，补加注射用水至6000ml，用0.45um微孔滤膜进行精滤直至澄明度合格，中间体取样，待检测合格后，定量灌装于西林瓶中，半压胶塞，装入冻干机，冷冻干燥。待干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，包装即得。干燥后每瓶含兰索拉唑60毫克。

实施例九

处方：

制备工艺：称取处方量的兰索拉唑，加入到适量注射用水中搅拌均匀，加入氢氧化钠溶液调节溶液pH值至11.5，搅拌至溶液完全溶解，加入处方量的聚乙二醇300、甘露醇，搅拌使之完全溶解，加入活性炭吸附20分钟后，过滤除炭，补加注射用水至5000ml，用0.45和0.22um的两层微孔滤膜进行精滤直至澄明度合格，中间体取样，待检测合格后，定量灌装于西林瓶中，半压胶塞，装入冻干机，冷冻干燥。待干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，包装即得。干燥后每瓶含兰索拉唑15毫克。

Claims (2)

1.一种兰索拉唑的冻干粉针，其是由以下成分组成：兰索拉唑30g，甘露醇150g，聚乙二醇400 30ml，氢氧化钠适量，所述冻干粉针是由下述方法制备得到的：

称取处方量的兰索拉唑，加入到适量注射用水中搅拌均匀，加入氢氧化钠溶液调节溶液pH值至11.5，搅拌至溶液完全溶解，加入处方量的聚乙二醇400、甘露醇，搅拌使之完全溶解，加入活性炭吸附30分钟后，过滤除炭，补加注射用水至5000ml，用0.85和0.45um的两层微孔滤膜进行精滤直至澄明度合格，中间体取样，待检测合格后，定量灌装于西林瓶中，半压胶塞，装入冻干机，冷冻干燥 ，待干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，包装即得 ，干燥后每瓶含兰索拉唑30毫克。

2.如权利要求1所述的冻干粉针，其中制备方法还包括设置冻干机的冻干曲线，该冻干曲线为：预冻，温度-30℃～-55℃，时间1～8小时；升华，温度-10℃～-35℃，时间5～20小时；干燥，温度15℃～50℃，时间3～15小时。