CN102210686A

CN102210686A - 一种含更昔洛韦化合物的药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102210686A
Application number: CN 201110086794
Authority: CN
Inventors: 罗诚
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-04-07
Filing date: 2011-04-07
Publication date: 2011-10-12

Abstract

本发明公开了一种含更昔洛韦化合物的药物组合物及其制备方法，该药物组合物由更昔洛韦、聚山梨酯80、氢氧化钠和右旋糖酐组成。该更昔洛韦药物组合物克服了现有更昔洛韦冻干粉针对注射部位的刺激性，增加了更昔洛韦冻干粉针的稳定性和患者的顺应性。

Description

一种含更昔洛韦化合物的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及抗病毒药物的制剂，具体涉及一种含更昔洛韦化合物的药物组合物及其制备方法。

背景技术

更昔洛韦(ganciclovir)，如式I所示，化学名称为9-(1，3-二羟基-2-丙氧甲基)鸟嘌呤。

式I

本品是白色结晶粉末，分子式为C₉H₁₃N₅0₄，分子量为255.23，在水中微溶(25℃下在水中的溶解度为2.6mg/mL)，在甲醇中几乎不溶，在二氯甲烷中不溶；在盐酸溶液或氢氧化钠溶液中略溶。其单钠盐25℃下在水中的溶解度为50mg/mL，在生理pH值时，更昔洛韦钠盐以非离子形式存在，溶解度为6mg/mL。

更昔洛韦是临床上常用的抗病毒药物，具有广谱抗菌疱疹病毒(HSV)活性，是第一个治疗人体巨细胞病毒(CMV)感染的有效抗病毒药物。

现有上市品种主要注射用冻干粉针，处方如下：

处方1：更昔洛韦50g、氢氧化钠9.83g、右旋糖酐50g，甘露醇50g、注射用水加至3000ml；

处方2：更昔洛韦250g、氢氧化钠7.83g、乳糖20g、右旋糖酐50g，加注射用水至3000ml；

其中处方1的制备方法是：按处方量称取更昔洛韦、右旋糖酐、甘露醇和氢氧化钠，加入适量注射用水，控制溶液pH值10.5-11.5，搅拌使溶解成澄清的溶液，加入0.5％针用活性炭，搅拌30分钟后，经0.22um微孔滤膜滤过，滤液加注射用水至总量，中间体检测合格后，经0.22um的滤膜滤过，待灌装；取上述精滤液，按照每瓶3ml(50mg规格)分装于10ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，3小时降温至-45℃，并于-45℃保温6小时，开启补水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空泵读书将至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保温12小时，升温至0℃继续保温3小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温6小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干，真空压塞、轧盖、包装。

处方2的制备方法：将处方量的乳糖、右旋糖酐加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，得溶液1)，将氢氧化钠加入适量注射用水中溶解，加入更昔洛韦搅拌，控制pH值10.5-11.5，得溶液2)，合并溶液1)和2)，加入配制体积0.5％的活性炭，煮沸30min后，经过滤脱炭处理后，补加注射用水至全量，再经除菌滤器过滤至储罐，半成品检验合格后，待灌装；半成品药液按照每瓶5ml分装于10ml管制瓶中灌装，管制瓶置置冷冻干燥机制品室板层，4小时降温至-45℃，并于-45℃保温8小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保温12小时，升温至0℃继续保温4小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温8小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干，真空压塞、轧盖、目检、包装。

上述工艺存在下述问题：

1)在药液配制过程中，活性炭在原料、辅料全部溶解后的药液中加入，在活性炭去除内毒素等的同时，更昔洛韦也有少量被吸附，从而使含量降低，下降5.0％左右；

2)药液配制过程中，由于更昔洛韦溶解度小，需要加入大量氢氧化钠，并控制药液的pH值10.5-11.5，使更昔洛韦完全成钠盐后才能溶解彻底，但由于药液碱性较强，临床注射使用时刺激性大，患者因疼痛而感到很不舒适，故而尽可能使更昔洛韦在pH值接近中性情况下溶于溶媒，从而提高临床使用的顺应性。

3)在冷冻干燥过程中冻干时间超过30小时，冻干时间越长，更昔洛韦处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，同时能耗越大，生产成本也越高，改进冻干工艺，缩短冻干时间有利于提高产品质量和节能消耗。

4)冻干粉针使用时常配合葡萄糖等载体与药物一同注射使用，注射处会出现感染，疼痛，静脉炎等副作用，且粉针剂具有引湿性。

为了增加其溶出效果：2009年12月28日蚌埠丰原涂山制药申请了200910260198.6，名称为一种注射用更昔洛韦冻干制剂及其制备方法，公开了由更昔洛韦50～250份，羟丙基-β-环糊精100～200份组成的冻干制剂，因为虽然羟丙基-β-环糊精具有良好的水溶性和增溶效果，但美国食品药品管理局(FDA)到目前为止仅批准了伊曲康唑注射液以及左炔诺孕酮长效皮下植入剂使用该辅料。国内有两家该辅料的生产商连同相对应的制剂正在进行临床研究，目前尚未批准生产。有资料显示该辅料有一定的肾毒性和溶血性，也有致癌性，且可能存在未知的更严重的毒副作用。

而2005年02月01日山东鲁抗辰欣药业申请的200510005177.1，名称为更昔洛韦注射液及其制备方法，公开了由更昔洛韦与氢氧化钠、注射用水组成的注射液。该发明中更昔洛韦的溶出度降低，不能满足更昔洛韦的注射液要求。

为了克服更昔洛韦现有剂型的缺点，需要提供一种避免注射或输注更昔洛韦时对血管的刺激性，同时改善更昔洛韦冻干粉针的引湿性。

发明内容

本发明的目的是提供一种可以减少对局部血管刺激性、减少引湿性的更昔洛韦药物组合物。

本发明提供的一种含更昔洛韦化合物的药物组合物，由更昔洛韦、氢氧化钠、聚山梨酯80和右旋糖酐组成。

本发明提供的一种含更昔洛韦化合物的药物组合物，优选地，该组合物由以下重量份的成分组成：更昔洛韦250、右旋糖酐50、氢氧化钠5-8，聚山梨酯80 20-130。

本发明提供的一种含更昔洛韦化合物的药物组合物，进一步优选，该组合物由以下重量份的成分组成：更昔洛韦250、右旋糖酐50、氢氧化钠6-8和聚山梨酯80 50-100。

本发明提供的一种含更昔洛韦化合物的药物组合物，更进一步优选，该组合物由以下重量份的成分组成：更昔洛韦250、右旋糖酐50、氢氧化钠6.5-7.83和聚山梨酯80 60-80。

其中上述成分中：

所述右旋糖酐选自中分子右旋糖酐(平均分子量6万-8万)、低分子右旋糖酐(平均分子量2万-4万)或小分子右旋糖酐(平均分子量1万-2万)中的一种或几种。

所述右旋糖酐优选为右旋糖酐-70、右旋糖酐-40、右旋糖酐-20或右旋糖酐-10中的一种或几种。

所述聚山梨酯80又称吐温-80；

本发明还提供了一种含更昔洛韦化合物的药物组合物，该药物组合物为注射剂或注射用冻干粉针，优选注射用冻干粉针。

本发明还提供了更昔洛韦药物组合物的冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：

1)将处方量的乳糖、右旋糖酐加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，得溶液1)；

2)将氢氧化钠加入适量注射用水中溶解，加入更昔洛韦搅拌，控制pH值10.5-11.5，得溶液2)；

3)合并溶液1)和2)，加入配制体积0.5％的活性炭，煮沸30min后，经过滤脱炭处理后，补加注射用水至全量，再经除菌滤器过滤至储罐，半成品检验合格后，待灌装；

4)半成品药液按照每瓶5ml分装于10ml管制瓶中灌装，管制瓶置置冷冻干燥机制品室板层，4小时降温至-45℃，并于-45℃保温8小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保温12小时，升温至0℃继续保温4小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温8小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干，真空压塞、轧盖、目检、包装。

本发明的更昔洛韦在甲醇中几乎不溶，在二氯甲烷中不溶；在盐酸溶液或氢氧化钠溶液中略溶，与乌拉地尔性质不同。为了寻求更适合更昔洛韦的冻干粉针制剂，发明人进行了大量的实验研究。

常用于冻干粉针的辅料是增溶剂、乳化剂、络合剂、抑菌剂、抗氧化剂、脂质体材料、新型纳米材料，其中增溶剂优选聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油；乳化剂优选泊洛沙姆、络合剂优选依地酸二钠，抑菌剂优选苯甲醇，抗氧化剂优选亚硫酸氢钠、脂质体材料优选卵磷脂，新型纳米材料选自壳聚糖。

其中聚山梨酯80是常用的冻干粉针辅料，但是含聚山梨酯80的注射剂出现部分过敏反应，但是过敏反应是否与聚山梨酯80有关，存在一定的争议，临床上出现的主要症状是皮疹、剥脱皮炎；咳嗽、口干、气促、呼吸困难、急性肺水肿、恶心、呕吐，过敏性休克、过敏性哮喘、喉头水肿等，严重者发生过敏性休克，甚至死亡。究其原因，可能是产品中混入杂质引起；同时，聚山梨酯80本身就是一种混合物，其中一部分存在致敏性，现代研究证实，聚山梨酯80的致敏性与其质量存在密切的联系。

发明人为了增加更昔洛韦的溶解度使用了聚山梨酯-80，意外的发现，当其与右旋糖酐、氢氧化钠配伍应用于更昔洛韦注射液时，不仅增加了更昔洛韦的溶出，还能减少氢氧化钠的用量，减少氢氧化钠引起的血管刺激性；同时聚山梨酯-80的加入量较少，又避免了聚山梨酯80引起的过敏。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

1、配方(重量：mg)：更昔洛韦250、右旋糖酐50、氢氧化钠6.5和聚山梨酯80 60。

2、制备方法：

2)将氢氧化钠加入适量注射用水中溶解，加入更昔洛韦搅拌，控制pH值10.5，得溶液2)；

实施例2

1、配方(重量：mg)：更昔洛韦250、右旋糖酐50、氢氧化钠6.5和聚山梨酯80 80。

2、制备方法：

2)将氢氧化钠加入适量注射用水中溶解，加入更昔洛韦搅拌，控制pH值11.5，得溶液2)；

实施例3

1、配方(重量：mg)：更昔洛韦250、右旋糖酐50、氢氧化钠6.5和聚山梨酯80 70。

2、制备方法：

实施例4：

1、配方(重量：mg)：更昔洛韦250、右旋糖酐50、氢氧化钠8和聚山梨酯80 80。

2、制备方法：

实施例5：

1、配方(重量：mg)：更昔洛韦250、右旋糖酐50、氢氧化钠7.53和聚山梨酯80 60。

2、制备方法：

实施例6：

1、配方(重量：mg)：更昔洛韦250、右旋糖酐50、氢氧化钠7.53和聚山梨酯80 130。

2、制备方法：

实施例7：

1、配方(重量：mg)：更昔洛韦250、右旋糖酐50、氢氧化钠7.53和聚山梨酯80 50。

2、制备方法：

实施例8：

1、配方(重量：mg)：更昔洛韦250、右旋糖酐50、氢氧化钠7.53和聚山梨酯8040。

2、制备方法：

对比例1：(采用现有处方1)

1、配方：更昔洛韦50g、氢氧化钠9.83g、右旋糖酐50g，甘露醇50g、注射用水加至3000ml；

2、制备方法：

1)按处方量称取更昔洛韦、右旋糖酐、甘露醇和氢氧化钠，加入适量注射用水，控制溶液pH值10.5-11.5，搅拌使溶解成澄清的溶液，加入0.5％针用活性炭，搅拌30分钟后，经0.22μm微孔滤膜滤过，滤液加注射用水至总量，中间体检测合格后，经0.22μm的滤膜滤过，待灌装；

2)取上述精滤液，按照每瓶3ml(50mg规格)分装于10ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，3小时降温至-45℃，并于-45℃保温6小时，开启补水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空泵读书将至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保温12小时，升温至0℃继续保温3小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温6小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干，真空压塞、轧盖、包装。

对比例2：(采用现有处方2)

1、配方：更昔洛韦250g、氢氧化钠7.83g、乳糖20g、右旋糖酐50g，加注射用水至3000ml；

2、制备方法：

1)将处方量的乳糖、右旋糖酐加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，得溶液①，将氢氧化钠加入适量注射用水中溶解，加入更昔洛韦搅拌，控制pH值10.5-11.5，得溶液②，合并溶液①和②，加入配制体积0.5％的活性炭，煮沸30min后，经过滤脱炭处理后，补加注射用水至全亮，再经除菌滤器过滤至储罐，半成品检验合格后，待灌装；

2)半成品药液按照每瓶5ml分装于10ml管制瓶中灌装，管制瓶置置冷冻干燥机制品室板层，4小时降温至-45℃，并于-45℃保温8小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保温12小时，升温至0℃继续保温4小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温8小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干，真空压塞、轧盖、目检、包装。

对比例3：(采用200510005177.1的实施例1)

称取更昔洛韦75g、水1500g，将更昔洛韦加入到水中，搅拌下滴加氢氧化钠溶液至溶液pH值为11，继续搅拌至更昔洛韦完全溶解，加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌30分钟，过滤，向滤液中补充水至溶液体积等于原加入水的体积，用0.45um的微孔滤膜过滤，灌封安瓿中，100℃灭菌20分钟，即得本发明更昔洛韦注射液。

对比例4：(采用200410049988.7的实施例3，用相同摩尔数的更昔洛韦替换乌拉地尔)

取右旋糖酐30g，加注射用水100ml，加0.1％活性炭，煮沸15分钟，趁热过滤；另取0.395g更昔洛韦，加注射用水100ml，用1mol/L盐酸溶液调节pH值2.3，加热搅拌使得溶液通过滤过右旋糖酐溶液的碳层，滤液与右旋糖酐溶液混合，加注射用水至800ml，混匀，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值5.4，加注射用水至100ml，混匀，测定中间体含量，合格后用微孔滤膜过滤，灌封，在115℃下灭菌30分钟，灯检，用玻璃瓶包装。

实验例1：安全性试验

对实施例和对比例制备的更昔洛韦注射用粉针进行安全性试验考察，试验方法及结果如下：

一、血管刺激性实验

取体重为2.0-2.5kg的健康兔子78只，随机分为空白对照组、阳性实验1-8组、实验1-4组，每组6只，采用兔耳缘静脉缓慢注射，注射量为10ml/kg。其中空白对照组采用氯化钠注射液，阳性对照1-8组分别采用实施例1-8制备更昔洛韦冻干粉针制剂，实验1-4组分别采用对比例1-4制备的更昔洛韦冻干粉针，分别加注射用水溶解后注射。

每天一次，连续给药7天，于最后一次给药24小时后剪短兔耳，置于10％甲醛溶液中固定标本，然后送病理进行组织学检查(在兔耳缘静脉的不同部位的5处取材，即从注射初始部位开始向心端每隔1cm作一切片)。

经兔耳缘静脉病理学检查，空白对照组和阳性对照1-8组的耳缘静脉管壁完整，内皮细胞结构清楚，无明显病变，血管轻度扩张充血，无炎细胞浸润。实验1-4组出现部分血管轻度扩张充血，本发明的各个实验组血管正常，未见有血管轻度扩张、血管变性、坏死等明显刺激反应。

二、溶血实验

实验观察了氯化钠空白对照组、阳性对照1-8组与实验1-4组对家兔血的体外溶血作用，其中空白对照组采用氯化钠注射液，阳性对照1-8组分别采用实施例1-8制备更昔洛韦冻干粉针制剂，实验1-4组分别采用对比例1-4制备的更昔洛韦冻干粉针，分别加注射用水溶解后注射。

结果表明37℃、3小时，实验1-4组出现了红细胞聚集现象，而其余空白对照组及阳性对照1-8组均无溶血现象，未见红细胞聚集现象出现。

三、过敏实验

观察豚鼠静脉注射氯化钠空白对照组、阳性实验1-8组与实验1-4组的过敏反应，其中空白对照组采用氯化钠注射液，阳性对照1-8组分别采用实施例1-8制备更昔洛韦冻干粉针制剂，实验1-4组分别采用对比例1-4制备的更昔洛韦冻干粉针，分别加注射用水溶解后注射。

具体方法是：实验动物间日给予腹腔注射对比例1的更昔洛韦注射液致敏，连续三次，然后将实验动物分为空白对照组、阳性对照1-8组、实验1-4组，共12组，并于致敏开始的第14天及21天分别攻击给药，立即观察1小时。

结果显示，实验1-4组出现了竖毛、呼吸困难、喷嚏、干呕、咳嗽或罗音、抽搐、虚脱、死亡等现象，其余各组未出现上述现象。

实验例2：稳定性实验

室温下放置9个月，分别放置0天、1个月、3个月、6个月、9个月及12个月按照中国药典2000年版第二部附录IX B中规定检测澄明度，观察溶液外观，结果见下表：

表1：稳定性检测数据

表2：稳定性检测数据

结果显示：对比例1、2、4在1个月后，溶液略有浑浊，3个月后，4个对比例均出现浑浊；而本发明制备的实施例外观和澄明度一直保持在稳定的状态。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及实验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种含更昔洛韦化合物的药物组合物，其特征在于，该组合物由更昔洛韦、右旋糖酐、氢氧化钠和聚山梨酯80组成。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该组合物由以下重量份的成分组成：更昔洛韦250、右旋糖酐50、氢氧化钠5-8，聚山梨酯80 20-130。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，该组合物由以下重量份的成分组成：更昔洛韦250、右旋糖酐50、氢氧化钠6-8和聚山梨酯80 50-100。

4.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于，该组合物由以下重量份的成分组成：更昔洛韦250、右旋糖酐50、氢氧化钠6.5-7.83和聚山梨酯80 60-80。

5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述右旋糖酐选自中分子右旋糖酐、低分子右旋糖酐或小分子右旋糖酐中的一种或几种。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述右旋糖酐优选为右旋糖酐-70、右旋糖酐-40、右旋糖酐-20或右旋糖酐-10中的一种或几种。

7.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为注射用冻干粉针。

8.一种制备权利要求7所述的药物组合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：