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KR101468153B1 - 5α-안드로스테인-3β,5,6β-트리올 주사제 및 제조방법 - Google Patents

5α-안드로스테인-3β,5,6β-트리올 주사제 및 제조방법 Download PDF

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KR101468153B1
KR101468153B1 KR1020137006176A KR20137006176A KR101468153B1 KR 101468153 B1 KR101468153 B1 KR 101468153B1 KR 1020137006176 A KR1020137006176 A KR 1020137006176A KR 20137006176 A KR20137006176 A KR 20137006176A KR 101468153 B1 KR101468153 B1 KR 101468153B1
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KR
South Korea
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injection
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광메이 얀
하이얀 후
징시아 장
펭신 키우
링 리
닝 티안
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광저우 셀프로텍 파머수티컬 리미티드
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Abstract

본 발명은 5α-안드로스테인-3β,5,6β-트리올 주사제(YC-6라 함) 및 제조방법에 관한 것이다. 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 이용하여 용해 보조제로 하며, YC-6가 1-20 중량부, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린이 40-500 중량부를 차지하는 것이 바람직하다. 그 외의 질량%는 등삼 조절제가 1-100 중량부, 동결 건조 충전제가 0-200 중량부, 용매가 0-2000 중량부를 차지하는 것이 바랍직하다. 제조 방법에 있어서, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린, YC-6과 그 외의 가용성 보조 재료를 순서대로 주사용 물에 각각 용해시키며, 탈색, 열원 제거, 여과하며, 여과액을 멸균하여 액체 상태의 주사제를 얻으며, 혹은 여과액을 건조하여 고체 상태의 주사제를 얻는다. 본 발명은 YC-6가 구급용 약으로서, 주사 투여를 할 수 있는데 이점이 있다. 또한, 용해도가 안정하며, 자극성이 없으며, 치료 효과가 안정하며, 제조 공정이 간단하며, 용이하게 얻을 수 있는 등 특점을 구비한다.

Description

5α-안드로스테인-3β,5,6β-트리올 주사제 및 제조방법{5α-ANDROSTANE-3β,5,6β-TRIOL INJECTION AND PREPARATION METHOD THEREFOR}
본 발명은 제약 영역에 관한 것이며, 구체적으로 5α-안드로스테인-3β,5,6β-트리올 주사제 및 제조방법에 관한 것이다.
5α-안드로스테인-3β,5,6β-트리올(이하 YC-6라 함)은 우리가 새롭게 발견한 신경 보호제이다. 현재, 급성 허혈성 뇌졸중의 치료는 주로 혈전(血栓) 용해와 신경 보호 두가지 방법으로 진행된다. 신경 보호제는 뇌경색 면적을 감소시키며, 출혈을 유도하지 않으며, 혈전 용해, 항응고 치료에 따른 출혈 합병증이 없으며, 사용하기 전에 상세한 병인 감별 진단이 필요하지 않으며, 조기 치료가 가능하기에, 뇌졸중 치료의 연구 핫스팟으로 되고 있다.
하지만, 지금까지 안전하며 유효적이라고 증명된 신경 보호제가 발견되지 않았으며, 현재 임상 시험을 진행하는, 잠재 임상 응용 전경을 가지고 있는 약으로는, 칼슘 통로 차단제(CCB), 칼슘 통로 조절제, 아르기닌 해제 억제제, GABA 수용체 작용제, 유리기 제거제, 항세포 사이 접착 분자 항체 등이 있다. 많은 화합물 중에서 신경 활성 스테로이드가 신경 보호에 대하여 광범한 효과를 가져 날라리 주목받고 있다. 특히 YC-6은 새로 발견된 신경 보호제로서, 그 역할은 신경 보호에만 한하지 않는다. 체내외(體內外)에서 뇌빈혈 및 척수 빈혈에 대하여 유효적이며, 1일 사용 용량은 50-100mg이다. 하지만, 물 중에서 YC-6의 용해도가 작으며, 일반적으로 사용되는 비수용매 및 혼합 용매는 용해도를 제고시키지만, 비교적 큰 자극성이 존재하며, 또한 물에 희석 된 후 석출되기에, 치료 효과와 안전성에 영향을 주며, 주사제의 YC-6의 광범한 응용을 제한한다.
상기와 같은 결점을 극복하기 위하여, 본 발명은 YC-6 주사제 및 제조방법을 제공한다. 본 발명은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 용해 보조제 (solubilizing agent)로 하며, 현재, YC-6 주사제를 사용하는 과정에서 징명도(澄明度)의 불안정과 자극성 문제를 성공적으로 해결하였다.
상기 목적을 실현하기 위하여, 본 발명의 YC-6주사제는, 액체 상태의 주사액 혹은 고체 상태의 주사액을 포함한다. 주사액을 배합하는 가용성 보조 재료 중에는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이 포함된다. 당연히, 상기 주사액의 가용성 보조재료는 등삼(等渗) 조절제 또는 동결 건조 충진제를 포함한다.
YC-6과 히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 중량비가 1-20:40-500인 것이 바람직하다.
주사제에 있어서, 각 조성물의 중량%를, YC-6이 1-20 중량부, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린이 40-500 중량부, 등삼 조절제가 1-100 중량부, 동결 건조 충전제가 0-200 중량부, 용매가 0-2000 중량부로 하여 제조한다.
상기 등삼 조절제는 염화 나트륨, 포도당, 만니톨(甘露醇), 유당(乳糖), 자일리톨, 솔비톨 또는 말티톨 중의 1종 또는 복수종을 포함한다.
상기 동결 건조 충진제는 염화 나트륨, 포도당, 만니톨, 유당, 자일리톨, 솔비톨 또는 말티톨 중의 1종 또는 복수종을 포함한다.
액체 상태의 주사제를 배합할 때, 용매는 프로필렌 글리콜, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 200, 글리세롤 또는 물 중의 1종 또는 복수종으로 선택할 수 있다.
본 발명의 주사액은 다음에 나타내는 제조 방법으로 제조할 수 있다. 먼저, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, YC-6, 그 외의 가용성 보조　재료를 순서에 따라 주사용 물에 각각 용해시키며, 탈색, 여과, 항균 과정을 거쳐 "주사액"을 얻는다.
"동결 건조 분말 주사"를 제조하는 방법은, 상기의 여과된 후의 여과액을 병에 넣어, 냉동 건조시켜 "동결 건조 분말 주사"를 얻는다.
"무균 분말 주사"를 제조하는 방법은, 상기의 여과액을 분무 건조, 분리 포장하여 "무균 분말 주사"를 얻는다.
상기의 방법에서는 0.1-0.3 %의 활성탄을 이용하여 탈색하며, 살균을 행하는 온도가 115℃이며 살균 시간이 30분이며, 또는 살균을 행하는 온도가 121℃이며 살균 시간이 15분이다.
물론, 동일한 원리를 이용하여 YC-6를 포도당 주사액, 염화 나트륨 주사액 또는 포도당 염화 나트륨 주사액으로 제조할 수 있다.
본 발명은 종래 기술에 비하여 아래에 나타내는 유익한 기술 효과를 가진다.
본 발명은 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 비수용매/혼합 용매를 이용하여 YC-6의 용해도를 제고시킴으로써, YC-6이, 물, 비수용매 또는 혼합 용매를 용매로 한 주사액, 주사용 무균 분말, 동결 건조 분말 주사, 포도당 주사액, 염화 나트륨 주사액 또는 포도당 염화 나트륨 주사액으로 제조될 수 있다. YC-6이 구급용 약으로서, 주사 투여가 가능하다. 또한, 용해도가 안정하며, 자극성이 없으며, 치료 효과가 안정하며, 제조 공정이 간단하며, 용이하게 얻을 수 있는 등 이점이 있다.
실시예 1
본 실시예에서는 200개 YC-6 주사액(규격 5ml: 50mg)을 제조한다.
배합은:
YC-6 10g
2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 200g
염화 나트륨 1.25g
주사용 물을 1000ml가 되게 첨가한다.
제조 공정: 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 취하여, 배합양의 80%로 되는 신선한 주사용 물에 용해시키며, YC-6을 첨가하여 실온에서 전부 용해되게 10-20분간 교반한다. 염화 나트륨을 첨가 교반하여 용해시키며, 주사용 물을 충분한 양이 되게끔 첨가하며, 0.1%의 활성탄을 천천히 첨가하여 60℃ 온도에서 15분간 보온하여 방냉(放冷)하며, 0.22μm 미세공 여과막으로 여과시킨다. 여과액을 5ml 주사액으로 되게 관봉(灌封)하며, 121℃에서 15분간 균멸하여 얻는다.
실시예 2
본 실시예에서는 200개 YC-6 주사액(규격 10ml: 80mg)을 제조한다.
YC-6 16g
3-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 400g
포도당 13.9g
주사용 물을 2000ml가 되게 첨가한다.
제조 공정: 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 취하여, 배합양의 80%로 되는 신선한 주사용 물에 용해시키며, YC-6을 첨가하여 실온에서 전부 용해되게 10-20분간 교반한다. 포도당을 첨가 교반하여 용해시키며, 주사용 물을 충분한 양이 되게 끔 첨가하며, 0.1%의 활성탄을 천천히 첨가하여 60℃온도에서 15분간 보온하여 방냉(放冷)하며, 0.22μm 미세공 여과막으로 여과시킨다. 여과액을 10ml 주사액으로 되게 관봉(灌封)하며, 121℃에서 15분간 균멸하여 얻는다.
실시예 3
본 실시예에서는 200개 YC-6 주사액(규격 5ml: 100mg)을 제조한다.
YC-6 20g
2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 400g
주사용 물을 1000ml가 되게 첨가한다.
제조 공정: 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 취하여, 배합양의 80%로 되는 신선한 주사용 물에 용해시키며, YC-6을 첨가하여 실온에서 전부 용해되게 10-20분간 교반한다. 주사용 물을 충분한 양이 되게 끔 첨가하며, 0.1%의 활성탄을 천천히 첨가하여 60℃ 온도에서 15분간 보온하여 방냉(放冷)하며, 0.22μm 미세공 여과막으로 여과시킨다. 여과액을 5ml주사액으로 되게 관봉(灌封)하며, 115℃에서 30분간 균멸하여 얻는다.
실시예 4
본 실시예에서는 200개 YC-6 무균분말(규격 80mg/개)을 제조한다.
YC-6 16g
2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 400g
염화 나트륨 2.5g
200개로 되게 분리 포장한다.
제조 공정: 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 취하여, 배합양의 80%로 되는 신선한 주사용 물에 용해시키며, 용해된 후 YC-6을 첨가하여 실온에서 전부 용해되게 10-20분간 교반한다. 염화 나트륨을 첨가하여 용해되게 교반하며, 주사용 물을 2000ml로 되게끔 첨가한다. 0.1%의 활성탄을 천천히 첨가하여 60℃ 온도에서 15분간 보온하여 방냉(放冷)하며, 0.22μm 미세공 여과막으로 여과시킨다. 여과액을 분무 건조하여 200개로 되게 분리 포장하여 얻는다.
실시예 5
본 실시예에서는 200개 YC-6 동결 건조 분말 주사(규격 5ml: 60mg)을 제조한다.
YC-6 12g
3-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 200g
포도당 7g
주사용 물을 1000ml로 되게 첨가한다.
제조 공정: 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 취하여, 배합양의 80%로 되는 신선한 주사용 물에 용해시키며, 용해된 후 YC-6을 첨가하여 실온에서 전부 용해되게 10-20분간 교반한다. 염화 나트륨을 첨가하여 용해되게 교반하며, 주사용 물을 2000ml로 되게끔 첨가한다. 0.1%의 활성탄을 천천히 첨가하여 60℃ 온도에서 15분간 보온하여 방냉(放冷)하며, 0.22μm 미세공 여과막으로 여과시킨다. 여과액을 5ml/페니실린 병(penicillin bottle）로 되게 분리 표장하여, 냉동 건조시켜 얻는다.
실시예 6
YC-6 주사제와 상용 수액(輸液)의 배오(配伍)의 안정성 연구
실시예 1에서의 YC-6 주사액 2개（5ml×2）를 취하여 상용 수액중에 첨가하며, YC-6주사액과 상용 수액을 8h 내에서의 배오 안정성을 관찰한다. 관찰 항목은 색택, 징명도, pH 및 YC-6의 함유량이며, 그 결과를 아래의 표에 나타낸다.
[표 1] YC-6 주사제와 상용 수액 배오 방식
Figure 112013020934578-pct00001
[표 2] 상용 수액과 YC-6 주사액을 배오한 후의 색택과 징명도의 변화
Figure 112013020934578-pct00002
[표 3] 상용 수액과 YC-6 주사액을 배오한 후의 pH의 변화
Figure 112013020934578-pct00003
[표 4] 상용 수액과 YC-6 주사액을 배오한 후 수액 중의 YC-6의 함유량의 변화 (μg/ml)
Figure 112013020934578-pct00004

실시예 7
YC-6의 초보 안전성 평가
곤명(昆明) 마우스를 체중에 따라 매개조가 10마리씩 5개 그룹으로 나누어 바구니에 넣되, 암컷과 수컷이 절반씩 차지하게 한다. 실시예 3에서의 YC-6주사액（20mg/ml）을 용량이 서로 다르게 꼬리 정맥(caudal vein)에 주사하여, 그 즉시로 현상을 기록하며, 살이있는 마우스를 한주일 관찰한 후 죽이며, 매일 동물 독성 반응 정황 및 사망수를 기록하여, LD50 및 95% 신뢰 구간을 계산한다. YC-6의 LD50>400±121 mg/kg이다.
뉴질랜드 토끼 혈액을 취하여 상용 방법으로 혈구를 제조하며, 또한 생리식염수로 2%의 현탁액으로 희석하여 주사제를 첨가한다. 37℃온도에서 3시간 부화시켜, 비색법(比色法)으로 용혈율을 측정한다. 그 결과, 주사제의 용혈율이 1%보다 작았다.
백색 기니피그를 취하여 통상 방법으로 과민 시험을 진행한 결과 YC-6 주사액은 기니피그에 대하여 과민 반응을 일으키지 않는다.
뉴질랜드 토끼를 이용하여 정맥 주사 혈관 자극성 시험을 행하였다. 결과, 약을 이용한 그룹의 귀정맥(ear vein)의 조직변화는 대조 그룹과 비슷하며, 각 토끼의 귀정맥의 혈관이 완벽하며, 내피의 손상, 주위 조직의 수종 등 병리적 변화를 발견하지 못하였으며, 정맥 혈관 구조가 정상이였다.

Claims (10)

  1. 용매를 함유하는 액체 상태 주사액 또는 고체 상태 주사액을 포함하며, 주사제의 배합에는 가용성 보조 재료가 함유되는 5α-안드로스테인-3β,5,6β-트리올 주사제에 있어서, 상기 가용성 보조 재료는 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 것을 특징으로 하는 5α-안드로스테인-3β,5,6β-트리올 주사제.
  2. 청구항 1에 있어서,
    5α-안드로스테인-3β,5,6β-트리올과 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 중량%비가 1-20：40-500인 것을 특징으로 하는 주사제.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 가용성 보조 재료는 등참 조절제 또는 동결 건조 충전제 중의 1종 또는 2종을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 주사제.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 등참 조절제는 염화 나트륨, 포도당, 만니톨, 유당, 자일리톨, 솔비톨 또는 말티톨 중의 1종 또는 복수종을 포함하는 것을 특징으로 하는 주사제.
  5. 청구항 3에 있어서,
    상기 동결 건조 충전제는 염화 나트륨, 포도당, 만니톨, 유당, 자일리톨, 솔비톨 또는 말티톨 중의 1종 또는 복수종을 포함하는 것을 특징으로 하는 주사제.
  6. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 액체 상태 주사제의 용매는 프로필렌 글리콜, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 200, 글리세롤 또는 물 중의 1종 또는 복수인 것을 특징으로 하는 주사제.
  7. 청구항 3에 있어서,
    상기 주사제에서 각 조성물은, 5α-안드로스테인-3β,5,6β-트리올이 1-20 중량부, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린이 40-500 중량부, 등참 조절제가 1-100 중량부, 동결 건조 충전제가 0-200 중량부, 용매가 0-2000 중량부인 것을 특징으로 하는 주사제.
  8. 청구항 1에 기재된 주사제의 제조 방법은,
    (a) 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 용액, 5α-안드로스테인-3β,5,6β-트리올과 등참 조절제를 순서대로 주사용 물에 각각 용해시켜 주사용 용액을 제조하고,
    (b1) 상기 (a) 단계의 용액에 탈색 흡착제를 첨가하여 탈색한 후, 열원을 제거하고 여과한 후, 살균함으로써 “주사액”을 얻거나,
    (b2) 상기 (a) 단계의 용액에 동결건조 충진제를 첨가하고, 탈색 흡착제를 첨가하여 탈색한 후, 열원을 제거하고 여과한 후, 상기 여과액을 병에 넣어 냉동 건조시킴으로써 "주사용 동결 건조 분말"을 얻거나,
    (b3) 상기 (a) 단계의 용액에 탈색 흡착제를 첨가하여 탈색한 후, 열원을 제거하고 여과한 후, 상기 여과액을 분무 건조한 후, 분리 포장하여 "주사용 무균 분말"을 얻을 수 있는 것을 특징으로 하는, 주사제의 제조 방법.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 탈색 흡착제는 활성탄이며, 주사제 100 질량부 기준으로 0.05 내지 0.3질량부의 용량으로 첨가되는 것을 특징으로 하는 주사제의 제조 방법.
  10. 청구항 8에 있어서,
    상기 살균은 115℃에서 30분, 또는 121℃에서 15분간 이루어지는 것을 특징으로 하는 주사제의 제조 방법.
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