TWI619716B - 含維生素ｃ或其衍生物的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法 - Google Patents

Abstract

本發明涉及一種替莫唑胺醫藥組成物，該醫藥組成物包含替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽，以及維生素C和/或其衍生物。維生素C或其衍生物能夠保證醫藥組成物中替莫唑胺的穩定性，此外還提高了替莫唑胺的溶解性能。這有效的提高了藥物使用過程中的安全性和有效性。

Description

含維生素C或其衍生物的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法

本發明涉及一種穩定的替莫唑胺醫藥組成物，其由包含抗腫瘤藥替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽、維生素C或其衍生物或它們的藥學上可接受的鹽。

替莫唑胺(temozolomide)化學名：3,4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑並[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-8-醯胺，為咪唑並四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑，由先靈葆雅公司開發。替莫唑胺適用於新診斷的多形性膠質母細胞瘤，開始先與放療聯合治療，隨後作為輔助治療；替莫唑胺還適用於常規治療後復發或進展的多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤。1998年替莫唑胺膠囊在歐盟首先上市，隨後1999年經美國FDA批准在美國上市。替莫唑胺是目前治療惡性腦瘤的一線藥物，被美國與歐洲醫學界評定為治療惡性腦瘤的“金標準”。

目前國內替莫唑胺上市製劑為硬膠囊，口服製劑使用方便，口服後可被完全吸收，生物利用度高達98%，主要的副作用為噁心、嘔吐、乏力、便秘和輕度的骨髓抑制，其中重度噁心、嘔吐等副反應常見。這常常造成藥物吸收的波動，從而影響生物利用度。一些患者噁心、嘔吐反應過於嚴重而難以藉由口服給藥，並且在臨床上有很多患者吞咽困難，不能藉由口服給藥，臨床急需能夠靜脈給藥的替莫唑胺製劑。但是替莫唑胺在pH<7下穩定，pH>7時易 分解，替莫唑胺作為前體藥物，在水溶液中易降解為活性產物，製備成為常規的靜脈注射液不能保證長期穩定性。

為實現替莫唑胺的非胃腸道給藥，美國專利US6251886中公開了一種以微粒化的懸浮液給藥的替莫唑胺製劑，但是，懸浮製劑並不理想，它可以導致血管堵塞。考慮到替莫唑胺在水溶液中不穩定的特性，因此將其藉由冷凍乾燥固化而製備成為無菌凍乾粉臨用前將其使用注射用的水性稀釋劑重建得到能夠非胃腸道給藥的替莫唑胺注射劑，將是一個很好的策略。

此外，美國專利US6987108公開了一種替莫唑胺的凍乾粉針劑，用於替莫唑胺的靜脈注射給藥。但是其替莫唑胺的凍乾前溶液濃度為2.5mg/mL，濃度過低，這就導致其凍乾前體積過大，不利於製劑的製備。因此需要研究開發一種能夠保證替莫唑胺非胃腸道給藥，穩定的並且能夠增加替莫唑胺溶解度的技術及其製劑。

本發明的主要目的是提供一種穩定的替莫唑胺醫藥組成物，在其中替莫唑胺能夠很好的溶解，以及該組成物的製備方法。發明人藉由研究發現維生素C及其衍生物有改善替莫唑胺溶解性的作用。

本發明提供一種醫藥組成物，其特徵在於包含替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種維生素C或其衍生物或它們的藥學上可接受的鹽。可用于本發明的維生素C或其衍生物包括維生素C的各種酯或結構修飾物，例如 磷酸酯、棕櫚酸酯、葡萄糖化物等，維生素C的藥學上可接受的鹽包括各種金屬鹽，例如VC鈉、VC鈣、VC磷酸酯鈉等。

較佳應用於本發明的維生素C或其衍生物或它們的藥學上可接受的鹽是維生素C。

進一步，本發明的醫藥組成物還包含至少一種水性稀釋劑。

本發明的醫藥組成物較佳是可注射的胃腸外用藥物製劑，更較佳所述組合物是凍乾粉形式。

本領域技術人員可以認識到，只要添加本發明的維生素C或其衍生物就會對替莫唑胺有提高溶解性的作用，其用量沒有特別限制。較佳的醫藥組成物中，以替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽以替莫唑胺計，維生素C或其衍生物或它們的藥學上可接受的鹽以維生素C計，維生素C與替莫唑胺的重量比為0.5至10：1；較佳重量比為1至5：1；更較佳重量比為2：1。

在本發明的醫藥組成物中，以醫藥組成物總重量計維生素C或其衍生物或它們的藥學上可接受的鹽的含量為10wt%至80wt%，較佳25wt%至65wt%；以醫藥組成物總重量計替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽含量為5wt%至60wt%，較佳10wt%至30wt%。

本發明的醫藥組成物可以包含賦形劑、潤濕劑、pH調節劑或緩衝劑中的一種或多種，較佳賦形劑為甘露醇；該潤濕劑為聚山梨醇酯，較佳為聚山梨醇酯80；該pH調節劑為鹽酸；該緩衝劑選自枸櫞酸鈉、醋酸和醋酸鹽。

本發明提供了以下兩種具體實施方式，醫藥組成物含有以下重量比的組分，或由以下重量比的組分組成：

另外，本發明還提供了醫藥組成物的製備方法。該製備方法包括將替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽與至少一種維生素C或其衍生物或它們的藥學上可接受的鹽均勻混合的步驟。

具體的，本發明的製備方法包括下列步驟：1)將至少一種維生素C或其衍生物或它們的藥學上可接受的鹽溶解在水性稀釋劑中形成溶液，較佳溶液溫度調控在0至60℃；2)將替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽加入上述溶液中溶解。

上述製備方法，具體包括以下步驟：1)稱取處方量的維生素C或其衍生物或它們的藥學上可接受的鹽，以及任選的潤濕劑、賦形劑或緩衝劑，攪拌溶解在水性稀釋劑中；2)稱取處方量的替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽，攪拌溶解在上述溶液中，使用pH調節劑對溶液pH值進行調整；較佳pH為2.0至6.0，更較佳為2.5至5，最較佳為3至4.5；3)加入水性稀釋劑至最終體積，攪拌均勻。

上述製備方法中所使用的水性稀釋劑選自水、生理鹽水、5%的右旋糖溶液或它們的混合物。

製備本發明的醫藥組成物，可以進一步製備成凍乾粉製劑，將替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽和維生素C或其衍生物或它們的藥學上可接受的鹽的混合溶液進行冷凍乾燥。

發明人在研究中發現在替莫唑胺組合物中加入維生素C後，在保證最終製備得到的替莫唑胺凍乾粉的穩定的情況下，具有增加替莫唑胺溶解度的作用，這是本領域的技術人員預料不到的。

在本發明的另一個具體實施方案中，該醫藥組成物還包含至少一種潤濕劑。所述的潤濕劑選自聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、膽汁鹽、卵磷脂、聚乙二醇或它們的混合物，較佳為聚山梨醇酯，最較佳為聚山梨醇酯-80。

在本發明的另一個具體實施方案中，該醫藥組成物還包括至少一種緩衝劑。該緩衝劑選自枸櫞酸鹽，乳酸鹽，醋酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽或它們的混合物，較佳選自枸櫞酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或它們的混合物，最較佳為醋酸鹽或枸櫞酸鹽。

在本發明的另一個具體實施方案中，該醫藥組成物它還包括至少一種pH調節劑。該pH調節劑選自鹽酸、氫氧化鈉、枸櫞酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸或它們的混合物，較佳為鹽酸或醋酸。本發明製備成溶液製劑，特別注射製劑時，溶液的pH為2.0至6.0，更較佳為2.5至5，最較佳為3至4.5。

用於本發明的術語“重量百分比”(wt%)是在醫藥組成物的總重量的基礎上計算的。

本發明藉由維生素C和/或其衍生物的加入，能夠增加替莫唑胺的溶解速度和溶解度，從而能夠使凍乾前溶液體積減小。

本發明藉由潤濕劑的加入，改善了替莫唑胺因為水難溶性，難以被水潤濕溶解的特點，增加了替莫唑胺的溶解速率，減少了整個溶液的配製時間，減少了替莫唑胺在溶液中降解的時間，從而減少了替莫唑胺的降解。

將本發明的醫藥組成物製備成凍乾製劑時，藉由賦形劑的加入，保證了替莫唑胺凍乾粉針劑最後的成形性，並且有賦形劑的保護支撐作用，使替莫唑胺凍乾粉針劑重建為適宜患者給藥的製劑的時間，大大減少。當賦形劑在藥物製劑中使用時，它在藥物製劑中以製劑總重量計的wt%可以在5wt%至80wt%。本發明藉由緩衝劑和常規pH調節劑的加入，保證了替莫唑胺在溶液狀態時在一個比較低的pH環境和一定的緩衝體系中，降低了其的降解速率。當緩衝劑在藥物製劑中使用時，它在藥物製劑中以製劑總重量計的wt%可以在5wt%至60wt%。當常規pH調節劑在藥物製劑中使用時，它在藥物製劑中以製劑總重量計的wt%可以在0.1wt%至20wt%。

本發明藉由降低替莫唑胺的降解速度，特別是溶解過程和溶液狀態時的降解速度，從而保證了替莫唑胺在溶液狀態下可以較長時間保持穩定，因此有利於將替莫唑胺製備成各種製劑，易於實現工業化的生產。

該製備方法中，在藥液的配製過程中應適當的調控溫度，以降低替莫唑胺降解。

為了闡述發明，以凍乾製劑的製劑形式作為實施例進行比較說明。

本發明的藥物製劑通常藉由下面的步驟制得：

1.稱取處方量的維生素C和/或其衍生物、潤濕劑、賦形劑，緩衝劑，攪拌溶解在至少一種水性稀釋劑中，水性稀釋劑為處方量的90%左右，水溫調控在0至60℃。

2.稱取處方量的替莫唑胺，攪拌溶解在上述溶液中，完全溶解後測定溶液的pH值，根據需要，使用常規pH調節劑對溶液pH值進行調整。

3.加入水性稀釋劑至最終體積，將溶液繼續攪拌至混合均勻。

4.將上述的溶液過濾滅菌，冷凍乾燥。

實施例1

稱取2.50g維生素C，2.50g甘露醇，2.35g枸櫞酸鈉，0.80g鹽酸，加入900mL注射用水，於40℃水浴下攪拌溶解，加入2.50g替莫唑胺(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，以下實施例中來源相同)，攪拌溶解，加水至1000 mL，用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，冷凍乾燥，得到替莫唑胺凍乾粉。

實施例2

稱取3.00g聚山梨醇酯-80，2.50g維生素C，2.50g甘露醇，2.35 g枸櫞酸鈉，0.80 g鹽酸，加入900mL注射用水，於40℃水浴下攪拌溶解，加入2.50g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至1000mL，用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，冷凍乾燥，得到替莫唑胺凍乾粉。

實施例3

稱取3.00g聚山梨醇酯-80，10.00g維生素C，6.00g甘露醇，2.35g枸櫞酸鈉，加入900mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為4.0，加入5.00 g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至1000 mL，用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，冷凍乾燥，得到替莫唑胺凍乾粉。

實施例4

稱取3.00g聚山梨醇酯-80，25.00g維生素C，6.00g甘露醇，2.35g枸櫞酸鈉，加入900 mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為4.0，加入5.00 g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至1000mL，用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，冷凍乾燥，得到替莫唑胺凍乾粉。

實施例5

稱取3.00g聚山梨醇酯-80，50.00g維生素C，6.00g甘露醇，2.35g枸櫞酸鈉，加入900mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為4.0，加入10.00 g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至1000mL，用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，冷凍乾燥，得到替莫唑胺凍乾粉。

實施例6

稱取3.00g聚山梨醇酯-80，10.00g維生素C，15.00g甘露醇，5.88g枸櫞酸鈉，加入900mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為3.7，加入5.00g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至1000mL，用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，冷凍乾燥，得到替莫唑胺凍乾粉。

實施例7

稱取3.00g聚山梨醇酯-80，25.00g維生素C，15.00g甘露醇，5.88g枸櫞酸鈉，加入900mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為3.7，加入5.00g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至1000mL，用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，冷凍乾燥，得到替莫唑胺凍乾粉。

對照例1(常規冷凍乾燥處方)

稱取15.00g甘露醇，5.88g枸櫞酸鈉，加入900mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為3.7，加入2.50g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至1000mL，用0.22 μm微孔濾膜過濾，冷凍乾燥，得到替莫唑胺凍乾粉。

對照例2

稱取15.00g甘露醇，3.00g聚山梨酯80，5.88g枸櫞酸鈉，加入900 mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為3.7，加入2.50g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至1000mL，用0.22μm微孔濾膜過濾，冷凍乾燥，得到替莫唑胺凍乾粉。

對照例3(美國專利US6987108實施例2)

稱取15.00g甘露醇，3.00g聚山梨酯80，4.00g L-蘇胺酸，5.88g枸櫞酸鈉，加入900mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為3.7，加入2.50g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至1000mL，用0.22μm微孔濾膜過濾，冷凍乾燥，得到替莫唑胺凍乾粉。

溶解度對比試驗

按照實施例6，7處方配製5.0mg/mL的替莫唑胺溶液，得到透明的澄清溶液，處方量替莫唑胺原料藥可以完全溶解。

按照對照例1，2，3，其他輔料處方不變，替莫唑胺投料量增大為5.00g(濃度5.0mg/mL)，配製替莫唑胺的相應溶液，結果替莫唑胺在相應的溶液中不能完全溶解，有大量未溶解的藥物沉澱在溶液底部。

上述的對比試驗結果說明：維生素C具有顯著的增加替莫唑胺溶解度的能力，研究中還發現即便提高對照例3中L-蘇胺酸的用量後其對於提高藥物的溶解度影響也有限。

長期穩定性實驗

按照實施例3處方配製替莫唑胺的溶液，並將配製得到的溶液冷凍乾燥，製備得到替莫唑胺凍乾粉針劑。將製備得到的替莫唑胺凍乾粉針劑2至8℃留樣考察。

由表1中結果可知，實施例3製備得到的凍乾粉穩定性良好，留樣2個月有關物質均無變化，說明製備得到的替莫唑胺凍乾粉穩定。

從上述兩個實驗可知，維生素C能在保證得到的凍乾粉的穩定性良好的前提下，增加替莫唑胺的溶解度，對於替莫唑胺製劑的製備具有重要意義。

Claims (21)

1. 一種醫藥組成物，其特徵在於包含替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種維生素C或其衍生物或它們的藥學上可接受的鹽，其中以替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽以替莫唑胺計，維生素C或其衍生物或它們的藥學上可接受的鹽以維生素C計，維生素C與替莫唑胺的重量比為1至5：1。
2. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該至少一種維生素C或其衍生物或它們的藥學上可接受的鹽為維生素C。
3. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物還包含至少一種水性稀釋劑。
4. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物為可注射的胃腸外用藥物製劑。
5. 如申請專利範圍第4項所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物為凍乾粉形式。
6. 如申請專利範圍第1至3項中任意一項所述的醫藥組成物，其中該維生素C與替莫唑胺的重量比為2：1。
7. 如申請專利範圍第1至4項中任意一項所述的醫藥組成物，其中以醫藥組成物總重量計維生素C或其衍生物或它們的藥學上可接受的鹽的含量為10wt%至80wt%。
8. 如申請專利範圍第7項所述的醫藥組成物，其中以醫藥組成物總重量計維生素C或其衍生物或它們的藥學上可接受的鹽的含量為25wt%至65wt%。
9. 如申請專利範圍第1至4項中任意一項所述的醫藥組成物，其中以醫藥組成物總重量計替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽含量為5wt%至30wt%。
10. 如申請專利範圍第9項所述的醫藥組成物，其中以醫藥組成物總重量計替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽含量為10wt%至30wt%。
11. 如申請專利範圍第1至4項中任意一項所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含賦形劑、潤濕劑、pH調節劑或緩衝劑中的一種或多種。
12. 如申請專利範圍第11項所述的醫藥組成物，其中該賦形劑為甘露醇；該潤濕劑為聚山梨醇酯-80；所該pH調節劑為鹽酸；該緩衝劑為枸櫞酸鈉。
13. 如申請專利範圍第1至4項中任意一項所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物含有以下重量比的組分：
14. 一種製備如申請專利範圍第1至14項中任意一項所述的醫藥組成物的方法，包括下列將替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽與至少一種維生素C或其衍生物或它們的藥學上可接受的鹽均勻混合的步驟：1)將至少一種維生素C或其衍生物或它們的藥學上可接受的鹽溶解在水性稀釋劑中形成溶液； 2)將替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽加入上述溶液中溶解。
15. 如申請專利範圍第14項所述的方法，其中溶液溫度調控在0至60℃。
16. 如申請專利範圍第14項所述的方法，包括以下步驟：1)稱取處方量的維生素C或其衍生物或它們的藥學上可接受的鹽，以及任選的潤濕劑、賦形劑或緩衝劑，攪拌溶解在水性稀釋劑中；2)稱取處方量的替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽，攪拌溶解在上述溶液中，使用pH調節劑對溶液pH值進行調整；3)加入水性稀釋劑至最終體積，攪拌均勻。
17. 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中該pH為2.0至6.0。
18. 如申請專利範圍第17項所述的方法，其中該pH為2.5至5。
19. 如申請專利範圍第18項所述的方法，其中該pH為3至4.5。
20. 如申請專利範圍第14或16項所述的方法，其中該水性稀釋劑選自水、生理鹽水、5%的右旋糖溶液或它們的混合物。
21. 如申請專利範圍第14或16項所述的方法，還包括將替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽和維生素C或其衍生物或它們的藥學上可接受的鹽的混合溶液進行冷凍乾 燥，以得到一種凍乾粉的步驟。