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CN1010778B - 喹啉羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents

喹啉羧酸衍生物的制备方法

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CN1010778B
CN1010778B CN85107319A CN85104693A CN1010778B CN 1010778 B CN1010778 B CN 1010778B CN 85107319 A CN85107319 A CN 85107319A CN 85104693 A CN85104693 A CN 85104693A CN 1010778 B CN1010778 B CN 1010778B
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fluoro
carboxylic acid
acid
water
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CN85107319A
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铃江清吾
村山哲
平井敬二
石崎孝义
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及可用作有效抗菌剂的具有下列通式的喹啉羧酸衍生物的制备方法
(式中R为氢原子或甲基)。

Description

本发明是关于一些用途新颖的喹啉羧酸衍生物的制备方法。
本发明提供了通式为（Ⅰ）的化合物
（式中R为氢原子或甲基），及其水合物和其可入药的盐。
本发明人曾研制出诺氟氯西林（NorfLoxacin），使新的喹诺酮（quinolone）抗菌剂的研制获得成功。
已知喹诺酮（quinolone）对控制DNA局部结构的DNA促族酶起抑制作用。
对其作用方式的研究结果表明，抗菌活性与药物穿过细胞外膜孔进入菌体细胞的渗透性有关。
考虑到上述情况，本发明人认为，新型抗菌剂应满足下列要求：
（1）必须能抑制DNA促旋酶。
（2）必须有较强的渗透性，易于穿过膜孔进入菌体细胞。
（3）必须能够抗格兰氏阳性菌，特别是葡萄球菌。
（4）必须具有原有药物的对格兰氏阳性菌的抗菌活性及其它抗菌活性。
（5）必须具有抗锯杆菌（Serratia    sp）和假单胞菌属绿脓杆菌（pseudomonas    aeruginosa）的高活性。
（6）必须能有效地抗厌氧菌。
（7）必须能使人和动物口服后易于吸收，并且具有无抗代谢作用。
（8）作用于人和动物体时，必须毒性小，无副作用。
（9）产率必须较高。
本发明人合成出由通式（Ⅰ）表示的新型化合物并研究了其作用机理，这些化合物满足上述要求。其化学结构特征是在喹诺酮（quinolone）骨架的六号位上带有氟原子，八号位上带有氯原子。
在此之前，本发明人已研制出在喹诺啉（quinolone）骨架六号位上带有氟原子的诺氟氯西林（Norfloxacin）。
自从验证了诺氟氯西林（Norfloxacin）在临床治疗细菌感染的疗效后，日本和其它国家已经对喹啉羧酸（quinolonecarboxy    Lic    acid）类似物进行了广泛的研究，并在临床治疗方面取得显著进展。这类化合物被称为新型喹诺啉（quinolone）或氟代喹诺啉（fluoroquinolone）。
我们在继续研究的基础上，发现在扩大抗菌范围，提高药物活性及易于吸收性方面，八号位上取代基的作用至关重要。
我们因此而制备了在八号位上带有取代基的各种不同的化合物，并测定了它们的抗菌活性，利用定量结构活性关系（Quantitative    Structure    Activity    Relationship）等手段对结果作了分析，意外地发现当八号位上的取代基是氯原子时，活性最高。
在八号位上带氯原子的新型化合物比带氢或氟原子的类似化合物显示出更高的抗格兰氏阳性菌和厌氧菌的活性。
另外，与在原有技术化合物中对格兰氏阴性菌具有最强活性的Ciprofloxacin相比，新型化合物抗格兰氏阴性菌活性与之相当，对锯杆菌属灵杆菌和假单胞菌属绿脓杆菌（这两种菌对各种抗菌素产生抗药作用）抗菌活性更高。
另一方面，新型化合物在活体内稳定性高，在动物身上毒性低。
通式（Ⅰ）的化合物是由通式（Ⅱ）的化合物
Figure 85104693_IMG6
（式中X为卤原子，R′为氢原子或低级烷基）
与通式（Ⅱ）的化合物
Figure 85104693_IMG7
（式中R为氢原子或甲基）进行合成反应得到的。在室温到200℃，最好在室温到160℃下，将两种反应物置于溶剂，如水、醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、吡啶、皮考啉及类似物中加热，或者，不用溶剂，必要时，与无机或有机酸受体，如碱金属碳酸盐，或叔胺进行反应。最好每摩尔化合物（Ⅱ）与稍过量的仲胺（通式（Ⅲ））反应，加入的溶剂要能在通式（Ⅱ）的化合物（化合物（Ⅲ）的2-10倍体积量）溶解后，使混合物保持均相。
当通式（Ⅱ）中R′为低级烷基时，按常规方法皂化反应产物（羧酸酯）得到相应的羧酸。
皂化反应是将通式（Ⅳ）的化合物用碱金属氢氧化物溶液，如氢氧化钠，氢氧化钾或无机酸如盐酸，硫酸水溶液，含水醇或含水醋酸，在室温到所用溶剂的沸点温度下进行处理。
通式（Ⅱ）的初始化合物也是新物质通过下列合成路线反应得到。
Figure 85104693_IMG9
Figure 85104693_IMG10
此外，必要时，通式（Ⅰ）的化合物可经酸或碱处理而转变成可入药的铵盐或金属羧酸盐。酸可以是有机酸或无机酸，例如，盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲磺酸、草酸和乳酸。金属羧酸盐可以是钠、钾、镁、钙、铝、铈、铬、钴、铜、铁、锌、铂和银的盐。
通式（Ⅰ）的化合物及其水合物和盐作为药用，可按方便的药用形式配制，例如，可制成片状、胶囊、粉末、软膏、栓剂、注射液或眼药水，以适于通过口服、肠外、肠内或局部用药。
下列实施例将进一步说明本发明，但发明并不仅限于此。
实施例一
N-（3-氯-4-氟代苯基）乙酰胺
将200毫升醋酸酐缓慢加到100克3-氯-4-氟代苯胺中，静置30分钟后，将反应混合物倒入一升水中。过滤收集产生的沉淀物，沉淀物在含水酒精中重结晶，得到119.4克标题化合物，其熔点为118-119℃。
实施例二
N-（3-氯-4-氟-6-硝基苯基）乙酰胺
在冰-盐浴中将154毫升浓硝酸（d＝1.42）在5-10℃，不断搅拌的情况下，一小时内滴加到N-（3-氯-4-氟代苯基）乙酰胺（35克）的浓硫酸（165毫升）中。上述温度下搅拌一小时后，将反应混合物倒入 冰水中。过滤收集产生的沉淀物，用水充分洗涤滤饼，在乙腈中重结晶，得到48.9克黄色针状标题化合物，其熔点为114-115℃。
分析C8H6ClFNO3成份（%）：计算值（实验值）：碳，41.31（41.98）;氢，2.60（2.52）;氮，12.04（12.13）
实施例三
3-氯-4-氟-6-硝基苯胺
将含有30克N-（3-氯-4-氟-6-硝基苯基）乙酰胺的50毫升浓盐酸和200毫升酒精的混合溶液回流2.5小时。然后，将冰水（300毫升）加到反应混合液中。过滤收集产生的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到24.9克黄色针状标题化合物，其熔点为149.5-150℃。
分析C6H4ClFN2O2成份（%）：计算值（实验值）：碳，37.82（37.85）;氢，2.11（2.03），氮，14.70（14.80）。
实施例4
2，3-二氯-4-氟-6-硝基苯胺
在18-20℃温度下，向150毫升含有14.3克3-氯-4-氟-6-硝基苯胺的醋酸溶液中通氯气鼓泡70分钟。将反应混合物倒入300毫升冰水中，过滤收集产生的沉淀物，用水洗涤并在乙醇中重结晶，得到14.33克黄色针状标题化合物，其熔点为161℃。
分析C6H3CL2FN2O2成份：计算值（实验值）：碳，32.03（32.17）;氢，1.34（1.26）;氮，12.45（12.65）。
实施例五
2，3，4-三氯-5-氟代硝基苯
在60-62℃下，将18.05克2，3-二氯-4-氟-6-硝基苯胺在30分钟内分批加入100毫升含有13.58克无水氯化铜和12.4克亚硝酸叔丁酯的无水乙腈混合物中，60-65℃下搅拌30分钟后，将反应混合物倒入300毫升10%的冰冷的稀盐酸中，用苯萃取。分别用稀盐酸和水依次洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩。经蒸馏提纯获得的残余物，得到17.26克标题化合物，27mmHg下的沸点为137-142℃。
核磁共振（在CDCl3中的δ），7.65（d，J＝7.5Hz）
实施例六
3-氯-2，4，5-三氟代硝基苯
将54.4克2，3，4-三氯-5-氟代硝基苯在140℃下加入到230毫升含有64.9克氟化钾的无水二甲亚砜悬浮液中，并在同一温度下搅拌10分钟。将反应混合物倒入700毫升冰水中，用石油醚进行萃取。其有机相分别用水，碳酸钾水溶液，水依次进行洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。将获得的残余物蒸馏提纯，得到9.7克标题化合物，30mmHg下沸点为95-108℃。
核磁共振（在CDCl3中的δ），7.94（ddd，J＝6.7-7.6，9.0Hz）
实施例七
3-氯-2-环丙基氨基-4，5-二氟代硝基苯
将30毫升含有9.7克的3-氯-2，4，5-三氟代硝基苯在3-5℃，不断搅拌的情况下，在四十分钟内滴加到20毫升含2.8克环丙胺和5.1克三乙胺的无水甲苯溶液中，在上述相同温度下搅拌3小时。将反应混合物倒入150毫升冰水中，并用二氯甲烷进行萃取。有机相用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后浓缩。将获得的剩余物在硅胶柱色谱上分离提纯，用正辛烷-二氯甲烷做洗脱剂，得到4.4克红色油状标题化合物。
核磁共振（在CDCl3中的δ），0.5-1.0（4H，m， ），3.0-3.2（1H，m，
Figure 85104693_IMG12
），7.19（1H，S，NH），7.85（1H，dd，J＝8.2，9.9Hz，5-H）
实施例八
N-（2-氯-3，4-二氟-6-硝基苯基）-N-环丙基乙酰胺
将15毫升醋酸酐一次加入4.4克3-氯-2-环丙氨基-4，5-二氟代硝基苯中，混合物在室温下搅拌30分钟，随后倒入100毫升冰水中。过量的醋酸酐用碳酸钾粉末分解，然后，将混合物在5℃下静置过夜。
过滤收集产生的沉淀物，用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到2.7克标题化合物，其熔点为98-99.5℃。
分析C11H9ClF2N2O3成份（%）计算值（实验值）：碳，45.46（45.56）;氢，3.12（3.00）;氮，9.64（9.69）。
实施例九
N-（2-氯-3，4-二氟代苯基）-N-环丙基乙酰胺
将2.7克N-（2-氯-3，4-二氟-6-硝基苯基）-N-环丙基乙酰胺和50毫升含0.5克10%钯-活性碳的酒精混合液在冰浴中，2-3℃，常压下加氢反应40分钟。滤掉催化剂，浓缩滤出液。随后，将得到的晶状剩余物于室温下真空干燥10小时。将15毫升含剩余物的无水二甲基甲酰胺溶液在50-52℃下，13分钟内滴加到10毫升含1.72克亚硝酸叔丁酯的无水二甲基甲酰胺中，所得反应混合物在同一温度下搅拌5分钟，随后倒入冰水中并用乙醚萃取。有机层分别用水、 稀盐酸和水依次进行洗涤，在无水硫酸钠上干燥后浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱分离提纯，用正己烷-乙酸乙酯作洗脱剂，最后在石油醚中重结晶，得到0.44克标题化合物，其熔点为60.5-61.5℃。
分析C11H10ClF2NO成份（%）计算值（实验值）：碳，53.78（53.87）;氢，4.10（4.02）;氮，5.70（5.78）
实施例十
N-环丙基-2-氯-3，4-二氟代苯胺
将7毫升含有0.44克N-（2-氯-3，4-二氟代苯基）-N-环丙基乙酰胺的20%稀盐酸溶液在80-100℃下搅拌6小时，随后冷却。反应混合物倒入冰水中，用氢氧化钠水溶液碱化后，用乙醚进行萃取。醚层用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后浓缩。获得的剩余物经硅胶柱色谱分离提纯，用石油醚作洗脱剂，最后，得到100毫克橙色油状标题化合物。
实施例十一
8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
于100-135℃下，将N-环丙基-2-氯-3，4-二氟苯胺（100mg）和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（100mg）的混合物搅拌10.5小时，同时通入氮气流，带走生成的乙醇，然后冷却。混入多磷酸（1g），在125-135℃下搅拌3小时。冷却后，将反应混合物倒入冰水，用氯仿萃取。先后用含水碳酸钾和水洗涤有机相，在无水硫酸钠上干燥后，浓缩。得到的剩余物经硅胶薄层色谱提纯（以乙醚为洗脱剂），最后得到无色针状标题化合物（11mg），熔点160-162.5℃。
核磁共振：（在CDCl3中的δ）1.0-1.5（4H，m
Figure 85104693_IMG13
），1.40（3H，t，J＝7.0Hz，-CH3），4.1-4.4（1H，m，
Figure 85104693_IMG14
），4.38（2H，J＝7.0Hz，-CH2-CH3），8.22（1H，dd，J＝8.8，9.7Hz，5-H），8.66（1H，S，2-H）
实施例十二
2，3，4-三氯-5-氟苯胺
在50-60℃，剧烈搅动下，向铁粉（54.6g）的悬浮水溶液（60ml水）中，缓慢加入浓盐酸（6.7ml）。混入乙醇（150ml）后，在60-70℃，一小时内，向悬浮液分批加入2，3，4-三氯-5-氟代硝基苯（75.1g），80℃下搅拌一小时后，将热的反应混合物过滤，先后用热乙醇（100ml）和苯（300ml）洗涤不溶物。将滤液和洗涤液合并后与冰水混合。收集有机相，用苯（200ml）萃取水相。有机相经水洗涤，在无水硫酸钠上干燥后浓缩。残留物从正己烷中重结晶，得到浅棕色针状标题化合物（58.6g），熔点118-120℃。
实施例十三
2，3，4-三氯-5-氟代苄腈
在-2～0℃，剧烈搅动下，20分钟内，向2，3，4-三氯-5-氟苯胺（43.8g）的浓盐酸（300ml）悬浮液内加亚硝酸钠（21.1g）水溶液（50ml水）。搅拌30分钟后，将混合物倒入含四氟硼酸钠（67.2g）的冰水（300ml）中，剧烈搅动后，在冰浴中静置30分钟。过滤收集生成的沉淀物，依次用冰冷水和乙醚洗涤。将此浅黄色沉淀物在30分钟内，在室温及剧烈搅动下，分批加到氰化亚铜（36.5g）、氰化钾（53.0g）、和碳酸钠（11.1g）的水溶液（300ml水）中，搅拌30分钟后，加300ml苯到该悬浮液中，再搅拌15分钟。过滤收集不溶物，用苯（150ml）洗涤。滤液和洗涤液合并后，依次用20%氰化钾水溶液和水洗涤，在无水硫酸钠上干燥后浓缩。剩余物从正己烷中重结晶得到浅棕色针状标题化合物（27g），熔点97-99℃。
实施例十四
3-氯-2，4，5-三氟代苄腈
在130℃，搅拌下，向氟化钾（31.7g）的二甲亚砜（100ml）溶液内加2，3，4-三氯-5-氟代苄腈（15g），然后，于140℃搅拌1.5小时。冷却后，将反应混合物倒入冰水（300ml），用二氯甲烷萃取。有机相经水洗涤、在无水硫酸钠上干燥后浓缩，得到浅棕色油状标题化合物（11.9g）。
实施例十五
3-氯-2，4，5-三氟代苯甲酰胺
3-氯-2，4，5-三氟苄腈（11.9g）的30%溴化氢-醋酸（150ml）溶液回流80分钟后，倒入冰水（350ml），用乙醚萃取。醚相依次经1N的氢氧化钾溶液和水洗涤，在无水硫酸钠上干燥后浓缩。剩余物在硅胶色谱上提纯，经正己烷-醋酸乙酯洗脱，得到标题化合物（0.397g），熔点110-113.5℃。
实施例十六
3-氯-2，4，5-三氟代苯甲酸
于125-135℃下，将3-氯-2，4，5-三氟代苯甲酰胺（3.97g）和18N硫酸（20ml）的混合物搅拌9小时后，倒入冰水（100ml）。静置过夜后，过滤收集生成的沉淀物。用乙醚萃取母液，在无水硫酸钠上干燥乙醚相，浓缩后与沉淀物混合。上述沉淀物与剩余物的二氯甲烷（150ml）溶液通过硅藻土填料过滤。浓 缩滤液，得到标题化合物（2.38g），熔点115-116.5℃。
分析（%）：C7H2ClF3O2：计算值（实验值）：C，39.93（40.18）;H，0.96（0.80）。
实施例十七
3-氯-2，4，5-三氟代苯甲酰氯
3-氯-2，4，5-三氟代苯甲酸（2.38g）的亚硫酰（二）氯（10ml）溶液回流2.5小时后浓缩，剩余物在氮气氛中精馏提纯得到标题化合物（1.99g）。19mmHg下沸点88℃。
实施例十八
3-氯-2，4，5-三氟代苯甲酰丙二酸二乙酯
向无水乙醇（1.5ml）内加镁屑（0.22g）和四氯化碳（0.1ml）。于47-60℃，搅拌下，28分钟内，向该悬浮液内滴加丙二醇二乙酯（1.4g）和无水乙醇（2ml）的甲苯（6ml）溶液。搅拌80分钟后，置于丙酮-干冰浴中冷却。在-12～8℃，13分钟内，向上述溶液内滴加3-氯-2，4，5-三氟代苯甲酰氯（1.99g）的无水甲苯（2ml）溶液。于-10～-5℃下搅拌2小时后，在室温下静置过夜。然后与含浓硫酸（0.4ml）的冰水（6ml）混合。收集有机相，用甲苯萃取水相。把有机相合并，经水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到浅黄色油状标题化合物（3.05g）。
实施例十九
3-氯-2，4，5-三氟代苯甲酰醋酸乙酯
向3-氯-2，4，5-三氟代苯甲酰丙二酸二乙酯（3.05g）与水（4ml）的乳浊液内加对-甲苯磺酸（4mg），剧烈搅动下回流4小时。冷却后，用二氯甲烷萃取反应混合物。有机相经水洗涤，在无水硫酸钠上干燥后浓缩。剩余物在乙醚-正己烷中重结晶，得到标题化合物（1.22g），熔点80-83℃。
分析（%）C11H8ClF3O3：计算值（实验值）：C，47.08（46.96）;H，2.87（2.77）。
实施例二十
2-（3-氯-2，4，5-三氟代苯甲酰基）-3-乙氧基丙烯酸乙酯
118-143℃下，将3-氯-2，4，5-三氟代苯甲酰醋酸乙酯（1.22g），原甲酸乙酯（0.97g）与醋酸酐（1.12g）的混合物搅拌3小时后，浓缩得到黄色油状标题化合物（1.4g）。
实施例二十一
2-（3-氯-2，4，5-三氟代苯甲酰基）-3-环丙基氨基丙烯酸乙酯
在5-10℃，15分钟内，向2-（3-氯-2，4，5-三氟代苯甲酰基）-3-乙氧基丙烯酸乙酯（1.4g）的无水乙醇（3ml）溶液内加环丙胺（0.26g）的无水乙醇（2ml）溶液。混合物在5℃下静置1.5小时后，在室温下搅拌一小时。过滤收集生成的沉淀物。滤液浓缩后，与沉淀物混合，在石油醚中重结晶，得到标题化合物（1.09g），熔点84-85.5℃。
分析（%）C15H13ClF3NO3：计算值（实验值）：C，51.81（51.76）;H，3.77（3.74）;N，4.03（4.03）。
实施例二十二
8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯。
向2-（3-氯-2，4，5-三氟代苯甲酰基）-3-环丙基氨基丙烯酸乙酯（1.09g）的无水二甲基甲酰胺（5ml）溶液内加氟化钠（0.21g），在130-156℃下搅拌3.5小时后，倒入冰水（50ml）。过滤收集生成的沉淀物，水洗涤后，在醋酸乙酯中重结晶，得到标题化合物（0.96g），熔点158°-159℃。
分析（%）C15H12ClF2NO3：计算值（实验值）：C，54.98（54.96）;H，3.69（3.57）;N，4.27（4.25）。
实施例二十三
8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（0.24g），醋酸（2ml），水（1.5ml）与浓硫酸（0.25ml）的混合物回流一小时后，倒入冰水。过滤收集生成的沉淀物，依次用水和乙醚洗涤后得到标题化合物（0.17g），熔点194-195℃。
分析（%）C13H8ClF2NO3，计算值（实验值）：C，52.11（52.00）;H，2.69（2.53）;N，4.67（4.64）。
实施例二十四
8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）喹啉-3-羧酸乙酯
向无水哌嗪（0.39g）的二甲亚砜溶液内加8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（0.30g），在50-60℃下搅拌75分钟。冷却后，与氯仿（10ml）和碳酸钾水溶液混合。收集有机相，用氯仿（5ml）萃取水相（三次）。用3%盐酸（5ml）萃取合并的有机相（三次）。用氢氧化钠水溶液将水相pH调到10-11后，用氯仿快速萃取。氯仿相经水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩。剩余物与丙酮（10ml）一起研制，过滤收集生成的沉淀物，得到无色针状 标题化合物（0.08g），熔点184-186℃。
分析（%）C19H21ClFN3O3，计算值（实验值）：C，57.94（57.85）;H，5.37（5.20）;N，10.67（10.58）。
实施例二十五
8-氯-1-环丙基-6-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）喹啉-3-羧酸及其盐酸盐。
在80-85℃下，将8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）喹啉-3-羧酸乙酯（70mg）与1N氢氧化钠溶液（1.5ml）的悬浮液搅拌30分钟。热溶液经活性炭处理后过滤。滤液用醋酸中和后静置过夜。过滤收集生成的沉淀物，得到无色棱柱状标题化合物（42mg），熔点：244.5-246.5℃（分解）。
分析（%）C17H17ClFN3O3·H2O，计算值（实验值）：C，53.20（53.29）;H，4.99（4.70）;N，10.95（10.88）。
向上述母液加浓盐酸（5滴）后，过滤收集生成的沉淀物，依次用冰冷水和乙醚洗涤，得到无色棱柱状盐酸盐（13mg），熔点260℃（分解）。
分析（%）C17H17ClFN3O3·HCl，计算值（实验值）：C，50.76（50.66）;H，4.51（4.55）;N，10.45（10.37）。
实施例二十六
8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。
把8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（0.30g）与N-甲基哌嗪（0.19g）按实施例二十四中的方法进行反应，粗制产物在醋酸乙酯中重结晶后，得到浅棕色针状标题化合物（0.12g）熔点197-198℃。
分析（%）C20H23ClFN3O3，计算值（实验值）：C，58.90（58.84）;H，5.68（5.67）;N，10.30（10.24）。
实施例二十七
8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸及其盐酸盐
把8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（110mg）按实施例二十五中的方法进行皂化反应，过滤中性反应混合物，收集到浅棕色针状标题化合物（2mg）。
质谱（m/e）：381（M++2），379（M+），335，299。
向上述母液中加几滴浓盐酸，即得到其无色针状的盐酸盐（79mg），熔点218℃（分解）。
分析（%）C18H19ClFN3O3·HCl·4/5H2O：C，50.20（50.13）H，5.05（4.75）;N，9.76（9.79）。
实验一    抗菌范围
采用日本化学疗法学会（Japan    society    of    Chemo    therapy）介绍的标准方法测定了抗菌活性，结果列在表1中。括号内的数字表示每一实验用化合物的活性与Ciprofloxacin的单位性之比。
实施例二十五和二十七的实验用化合物，比在2-羟基喹啉骨架8号位上有氢（Ciprofloxacin）或氟（参照化合物1和2）原子的相应化合物，对专性厌氧和需氧的革兰氏菌显示更高的抗菌活性。
实验用化合物亦显示出极高的抗革兰氏阴性菌（包括锯杆菌属灵杆菌和假单胞菌属绿脓杆菌）的活性。

Claims (1)

1、一种制备通式(Ⅰ)化合物的方法。
(式中R为氢原子或甲基)，其特征在于该方法包括使通式(Ⅱ)的化合物
Figure 85104693_IMG3
(式中R′为氢原子或低级烷基，X为卤原子)与通式(Ⅲ)的仲胺
Figure 85104693_IMG4
(式中R为氢原子或甲基)进行缩合反应，当R′为低级烷基时，可将缩合产物皂化，得到通式(Ⅰ)的羧酸化合物。
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