JPH02231451A - キノロンカルボン酸中間体の合成方法 - Google Patents
キノロンカルボン酸中間体の合成方法Info
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- JPH02231451A JPH02231451A JP1304566A JP30456689A JPH02231451A JP H02231451 A JPH02231451 A JP H02231451A JP 1304566 A JP1304566 A JP 1304566A JP 30456689 A JP30456689 A JP 30456689A JP H02231451 A JPH02231451 A JP H02231451A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗菌活性を持つ６−フルオロ−７−置換キノロ
ンカルボン酸合成のための６−フルオロ−７−ハローキ
ノロンカルボン酸中間体の合成に有用了中間体およびそ
のような中間体の合成のたＲ３ （ 式中Ｒ ｚはエチル、Ｌ−ブチル、シクロプロビル
、フェニル、４−フルオロフエニル、または２，４−ジ
フルオロフェニルであり、Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ，Ｃ，
アルコキシ、アミノまたはＣ，−Ｃ，アルキルアミノで
あり、Ｘはフッ素または塩素である）の７一ハローキノ
ロンカルポン酸中間体およびそのうちで有用な新規中間
体の合成のための新規の方法に関する． 本発明の中間体の一群は弐 ものである）の新規化合物である． 本発明により、式Ｉの化合物は式 ｎ Ｃ式中Ｒｒは水素またはＣ，−Ｃ．アルキルであり、ｈ
はヨウ素、【−プチルアミノ、シクロプ口ビルアミン、
フエニルアミノ、４−フルオコフエニルアミノまたは２
．４−ジフルオ口フエニルアミノであり、Ｘはフッ素ま
たは塩素であり、，但しＲｚがヨウ素である時にはＲ＋
は水素である）の新規化合物である．この群に入る好適
な中間体はＲ，が水素であり、Ｘがフ・冫素であり、Ｒ
ｇが田ウ素、シクロプロビルアミノまたは２．４−ジフ
ルオ口フェニルアミノである弐■の化合物である． 本発明のもう一つの中間体群は式 ｎ ｌ Ｒ３ （式中χおよびＲ，は式Ｉに関して上で定義された■ Ｒ８ （式中Ｒ，およびＸは上で定義されたものである）の化
合物を式 １１０ｃＨ ＝ ＣＨ − ＣＯＲ ４（式中Ｒ４は式
Ｉに関して上で定義されたものである）の化合物のアル
カリ金属塩と反応させることによって合成される。
ンカルボン酸合成のための６−フルオロ−７−ハローキ
ノロンカルボン酸中間体の合成に有用了中間体およびそ
のような中間体の合成のたＲ３ （ 式中Ｒ ｚはエチル、Ｌ−ブチル、シクロプロビル
、フェニル、４−フルオロフエニル、または２，４−ジ
フルオロフェニルであり、Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ，Ｃ，
アルコキシ、アミノまたはＣ，−Ｃ，アルキルアミノで
あり、Ｘはフッ素または塩素である）の７一ハローキノ
ロンカルポン酸中間体およびそのうちで有用な新規中間
体の合成のための新規の方法に関する． 本発明の中間体の一群は弐 ものである）の新規化合物である． 本発明により、式Ｉの化合物は式 ｎ Ｃ式中Ｒｒは水素またはＣ，−Ｃ．アルキルであり、ｈ
はヨウ素、【−プチルアミノ、シクロプ口ビルアミン、
フエニルアミノ、４−フルオコフエニルアミノまたは２
．４−ジフルオ口フエニルアミノであり、Ｘはフッ素ま
たは塩素であり、，但しＲｚがヨウ素である時にはＲ＋
は水素である）の新規化合物である．この群に入る好適
な中間体はＲ，が水素であり、Ｘがフ・冫素であり、Ｒ
ｇが田ウ素、シクロプロビルアミノまたは２．４−ジフ
ルオ口フェニルアミノである弐■の化合物である． 本発明のもう一つの中間体群は式 ｎ ｌ Ｒ３ （式中χおよびＲ，は式Ｉに関して上で定義された■ Ｒ８ （式中Ｒ，およびＸは上で定義されたものである）の化
合物を式 １１０ｃＨ ＝ ＣＨ − ＣＯＲ ４（式中Ｒ４は式
Ｉに関して上で定義されたものである）の化合物のアル
カリ金属塩と反応させることによって合成される。
式■の化合物は、本発明によって、式
Ｒ３
（式中ＸおよびＲ，は上で定義されたものである）の化
合物を式 ＲｓＲ．Ｃ−０ （式中Ｒ．およびＲ．は両方とも塩素またはトリクロル
メチロヰシであるか、またはＲ，は塩素でＲ，はＣ，Ｃ
ｂアルコキシ、トリクロルメチロキシ、フエニルまたは
１個、２個または３個のハロゲン、二トロ、Ｃ，−Ｃ，
アルキルまたはトリフルオロメチルのような反応条件下
で不活性な置換基によって置換されたフエニルである）
の化合物と反応させることによって合成される。好適な
のはＲ，およびれが両方ともトリクロルメチロキシまた
は塩素であるか、またはＲ，が塩素でＲ．がトリクロル
メチロキシである。
合物を式 ＲｓＲ．Ｃ−０ （式中Ｒ．およびＲ．は両方とも塩素またはトリクロル
メチロヰシであるか、またはＲ，は塩素でＲ，はＣ，Ｃ
ｂアルコキシ、トリクロルメチロキシ、フエニルまたは
１個、２個または３個のハロゲン、二トロ、Ｃ，−Ｃ，
アルキルまたはトリフルオロメチルのような反応条件下
で不活性な置換基によって置換されたフエニルである）
の化合物と反応させることによって合成される。好適な
のはＲ，およびれが両方ともトリクロルメチロキシまた
は塩素であるか、またはＲ，が塩素でＲ．がトリクロル
メチロキシである。
弐■の化合物は、本発明によって、式
（式中Ｘはフッ素または塩素であり、Ｈａｌはヨウ素、
臭素または塩素である）の化合物を式１？３ＭＢ！（式
中Ｒ ３はエチル、ｔ−ブチル、シクロプロビル、フヱ
ニル、４−フルオロフエニルまたは２．４−ジフルオロ
フエニルである）の化合物と銅または銅化合物の存在下
で反応させることによって合成されス 弐■および■の化合物の合成のための上記の中間体の合
成手段による弐■の化合物から式Ｉの化合物を合成する
ための全反応も発明の一部である．１！ａｌがヨウ素で
ある弐■の化合物は新規化合物である．それらの化合物
は既知化合物２−アミノー４．５−ジフルオ口安患香酸
を希硫酸溶液中で亜硝酸ナトリウムと常圧下約−１０〜
０゛Ｃの温度で反応させることによって合成され得る．
形成されたジアゾニウム化合物を次に約−１０〜０゛Ｃ
の温度でコウ化カリウムの希硫酸溶液で処理し、生じた
黒いスラリーを室温にゆっくり暖め約１２〜２４時間攪
拌した． 弐■の化合物から弐■のアントラニル酸化合物の合成は
触媒量の銅（０）または酸化第２銅や酸化第１屑のよう
な胴化合物または酢酸第２銅、硫酸第２＃Ｒ、塩化第２
ｗ４、臭化第２銅、トリフレイト第２屑、塩化第Ｉｗ４
、臭化第１銅およびトリフレイト第ｌｇ４の存在下で行
なわれる。銅触媒は一般的には少なくとも約５モル％の
量、通常は約１０から２０モル％の量，で存在する。反
応はジメチルホルムアミド、テトラヒド口フラン、ジメ
トキシエタン、Ｎ−メチルーピロリジノン、ジメチルア
セトアミドまたはジメチルホルホキシドのような不活性
で双極性の非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンまた
はジイソプ口ピルエチルアミンのような三級アミン塩基
を随意に存在させてピリジンまたはジメチルアミノピリ
ジンのような有機塩基の存在下で行なう．有機塩基は一
般的には１〜２モル当量、通常は１．５モル当量存在さ
せる．反応温度は弐■中のＨａｌがヨウ素、臭素または
塩素であるのかに依る， Ｈａｌがヨウ素の時は、反応
は約１０〜４０゜Ｃで行なうことができ、約２０〜２５
゜Ｃのような室温が有利である， Ｈａｔが臭素の時は
、反応温度は約２５〜５０“Ｃである．Ｈａｌが塩素の
時は、反応温度は約５０〜１００゜Ｃで、通常は７０’
Ｃ以上であり、１気圧から約２気圧の間の反応圧力を生
ずる密封容器中で反応を行なう． 弐■中の｝Ｉａｌがヨウ素または塩素の時は、反応容器
中に窒素のような不活性ガスを導入するかまたは密封容
器中で反応を行なうかして、少なくとも最初のうちは反
応を空気の無い状態で行なう．式ＲＳＮＨＩの試薬約２
モル当量、ジメチルホルムアミド中有機塩基のビリジン
約１，５モル当量および銅触媒約０，２モル当量を用い
ると高収率が得られることが判明した． 反応はＲｓＮＨ２ １当量、銅またはその塩１当量お
よびジメチルホルムアミド中のどリジン１．５当量でも
行ない得る． 式■のイサト酸無水物は弐■の化合物を式ＲｓＲ４Ｃ”
Ｏ （式中Ｒ，およびＰ，は上で定義されたものであ
る）の試薬と反応させて合成される。例えば、試薬とし
てはホスゲンがあるが、市販されていて固体である゜た
め取扱い易いビス−（トリクロロメチル）カルボネイト
（トリホスゲン）が好ましい．上記試薬が固体の時は、
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素またはジクロ
ルエタンのような塩素化アルカンまたはトルエン、ベン
ゼンまたはキシレンのような芳香族溶媒のような不活性
溶媒中で反応を行なう．反応は約−１０〜１５゜Ｃで約
１５分から１．５時間、通常は３０分間行なわれる．試
薬がホスゲンの場合は、溶媒は塩酸のような水性の酸も
使用できる．試薬がメチルクロルホルメイトまたはエチ
ルクロルホルメイトのような液体の場合は、溶媒を除く
こともできるし、代わりに試薬を過剰に使用することも
できる。次に反応混合物を約１５０と２００’Ｃの間の
温度で約１８〜２４時間加熱する．式■のイサト酸無水
物を生成するための反応はトリエチルアミンまたはジイ
ソプ口ピルエチルアミンのような三級アミンを随意に存
在させてピリジンまたはジメチルアミノビリジンのよう
な有機塩基の存在下で行なわれる． 式■のキノロンはイサト酸無水物■を少なくとも約１当
量のＣ，−０３アルキル３−ヒドロキシアクリレイトの
アルカリ金属塩と反応させて合成する．アルカリ金属は
ナトリウム、リチウムまたはカリウムである．反応はジ
メチルホルムアミド、テトラヒド口フラン、ジメトキシ
エタン、Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルアセト
アミドのような双極性の非プロトン性溶媒中で行なう．
反応温度は約２０〜Ｌ００゜Ｃの範囲内で、通常は約５
０’Ｃであり、反応時間は約１〜２４時間であり、通常
は約１時間である．反応はアルカリ金属イオン用のキレ
ート剤の存在下で行なうと有利に進行する．好通なキレ
ート剤の例としてはＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノ
ン、ヘキサメチルホスホリソクトリアミド、Ｎ，Ｎ’−
ジメチルプロピレン尿素およびトリス〔２−（メトキシ
エトキシ）エチル〕アミンが挙げられる． Ｒ４がヒドロキシである式ＩのキノロンはＰ，がｃ１Ｃ
ａアルコキシである弐Ｉの相当するエステルを例えば塩
酸のような酸との加熱のような普通の加水分解して合成
し得る． 以下の実施例は発明を例証する． 皇施■土 機械式撹拌機と２個の滴下漏斗および温度計をとり付け
た１Ｎの四頚丸底フラスコに２−アミノー４．５−ジフ
ルオ口安息香酸２０ ｇ （８６．７１ｍｍｏｌ）およ
び濃硫酸１２．３ａｇを水９０！ｇに溶かした液を入れ
た。
臭素または塩素である）の化合物を式１？３ＭＢ！（式
中Ｒ ３はエチル、ｔ−ブチル、シクロプロビル、フヱ
ニル、４−フルオロフエニルまたは２．４−ジフルオロ
フエニルである）の化合物と銅または銅化合物の存在下
で反応させることによって合成されス 弐■および■の化合物の合成のための上記の中間体の合
成手段による弐■の化合物から式Ｉの化合物を合成する
ための全反応も発明の一部である．１！ａｌがヨウ素で
ある弐■の化合物は新規化合物である．それらの化合物
は既知化合物２−アミノー４．５−ジフルオ口安患香酸
を希硫酸溶液中で亜硝酸ナトリウムと常圧下約−１０〜
０゛Ｃの温度で反応させることによって合成され得る．
形成されたジアゾニウム化合物を次に約−１０〜０゛Ｃ
の温度でコウ化カリウムの希硫酸溶液で処理し、生じた
黒いスラリーを室温にゆっくり暖め約１２〜２４時間攪
拌した． 弐■の化合物から弐■のアントラニル酸化合物の合成は
触媒量の銅（０）または酸化第２銅や酸化第１屑のよう
な胴化合物または酢酸第２銅、硫酸第２＃Ｒ、塩化第２
ｗ４、臭化第２銅、トリフレイト第２屑、塩化第Ｉｗ４
、臭化第１銅およびトリフレイト第ｌｇ４の存在下で行
なわれる。銅触媒は一般的には少なくとも約５モル％の
量、通常は約１０から２０モル％の量，で存在する。反
応はジメチルホルムアミド、テトラヒド口フラン、ジメ
トキシエタン、Ｎ−メチルーピロリジノン、ジメチルア
セトアミドまたはジメチルホルホキシドのような不活性
で双極性の非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンまた
はジイソプ口ピルエチルアミンのような三級アミン塩基
を随意に存在させてピリジンまたはジメチルアミノピリ
ジンのような有機塩基の存在下で行なう．有機塩基は一
般的には１〜２モル当量、通常は１．５モル当量存在さ
せる．反応温度は弐■中のＨａｌがヨウ素、臭素または
塩素であるのかに依る， Ｈａｌがヨウ素の時は、反応
は約１０〜４０゜Ｃで行なうことができ、約２０〜２５
゜Ｃのような室温が有利である， Ｈａｔが臭素の時は
、反応温度は約２５〜５０“Ｃである．Ｈａｌが塩素の
時は、反応温度は約５０〜１００゜Ｃで、通常は７０’
Ｃ以上であり、１気圧から約２気圧の間の反応圧力を生
ずる密封容器中で反応を行なう． 弐■中の｝Ｉａｌがヨウ素または塩素の時は、反応容器
中に窒素のような不活性ガスを導入するかまたは密封容
器中で反応を行なうかして、少なくとも最初のうちは反
応を空気の無い状態で行なう．式ＲＳＮＨＩの試薬約２
モル当量、ジメチルホルムアミド中有機塩基のビリジン
約１，５モル当量および銅触媒約０，２モル当量を用い
ると高収率が得られることが判明した． 反応はＲｓＮＨ２ １当量、銅またはその塩１当量お
よびジメチルホルムアミド中のどリジン１．５当量でも
行ない得る． 式■のイサト酸無水物は弐■の化合物を式ＲｓＲ４Ｃ”
Ｏ （式中Ｒ，およびＰ，は上で定義されたものであ
る）の試薬と反応させて合成される。例えば、試薬とし
てはホスゲンがあるが、市販されていて固体である゜た
め取扱い易いビス−（トリクロロメチル）カルボネイト
（トリホスゲン）が好ましい．上記試薬が固体の時は、
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素またはジクロ
ルエタンのような塩素化アルカンまたはトルエン、ベン
ゼンまたはキシレンのような芳香族溶媒のような不活性
溶媒中で反応を行なう．反応は約−１０〜１５゜Ｃで約
１５分から１．５時間、通常は３０分間行なわれる．試
薬がホスゲンの場合は、溶媒は塩酸のような水性の酸も
使用できる．試薬がメチルクロルホルメイトまたはエチ
ルクロルホルメイトのような液体の場合は、溶媒を除く
こともできるし、代わりに試薬を過剰に使用することも
できる。次に反応混合物を約１５０と２００’Ｃの間の
温度で約１８〜２４時間加熱する．式■のイサト酸無水
物を生成するための反応はトリエチルアミンまたはジイ
ソプ口ピルエチルアミンのような三級アミンを随意に存
在させてピリジンまたはジメチルアミノビリジンのよう
な有機塩基の存在下で行なわれる． 式■のキノロンはイサト酸無水物■を少なくとも約１当
量のＣ，−０３アルキル３−ヒドロキシアクリレイトの
アルカリ金属塩と反応させて合成する．アルカリ金属は
ナトリウム、リチウムまたはカリウムである．反応はジ
メチルホルムアミド、テトラヒド口フラン、ジメトキシ
エタン、Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルアセト
アミドのような双極性の非プロトン性溶媒中で行なう．
反応温度は約２０〜Ｌ００゜Ｃの範囲内で、通常は約５
０’Ｃであり、反応時間は約１〜２４時間であり、通常
は約１時間である．反応はアルカリ金属イオン用のキレ
ート剤の存在下で行なうと有利に進行する．好通なキレ
ート剤の例としてはＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノ
ン、ヘキサメチルホスホリソクトリアミド、Ｎ，Ｎ’−
ジメチルプロピレン尿素およびトリス〔２−（メトキシ
エトキシ）エチル〕アミンが挙げられる． Ｒ４がヒドロキシである式ＩのキノロンはＰ，がｃ１Ｃ
ａアルコキシである弐Ｉの相当するエステルを例えば塩
酸のような酸との加熱のような普通の加水分解して合成
し得る． 以下の実施例は発明を例証する． 皇施■土 機械式撹拌機と２個の滴下漏斗および温度計をとり付け
た１Ｎの四頚丸底フラスコに２−アミノー４．５−ジフ
ルオ口安息香酸２０ ｇ （８６．７１ｍｍｏｌ）およ
び濃硫酸１２．３ａｇを水９０！ｇに溶かした液を入れ
た。
そのスラリーを氷−アセトン浴上で０６から−５℃に冷
却した．滴・下漏斗の一方に亜硝酸ナトリウム６．５７
ｇ （９５．２２ｓｍｏｌ）を水３０Ｍ１に溶かした
液を入れて、ゆっくり添加した．内部の反応温度が０゜
Ｃ以上に上らないようにしながらその溶液を５分後には
全て滴下した．第２の滴下漏斗にヨウ化カリウム２１．
６ｇ （１２８．３１ｓｎｏｌ）をＩＮ硫酸４５ｍに熔
かした液を入れた．次にこの溶液を内部温度がＯ′Ｃ以
下に保ちながらｌＯ分間かけて滴加した。滴加中、反応
混合物は窒素ガスを放出し、泡立つ．添加が完了したら
、その黒色の混合物を室温にゆっくりと暖めながら一晩
攪拌した．反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム３０ｇを
水１６５ｄに溶かした液を加えて反応を止め、その懸濁
液を６Ｎ塩酸５ｄでｐｉ２．５に調整した。生じたスラ
リーを０゜Ｃで３０分攪拌してから濾過した．酢酸エチ
ルに大部分の固体を溶解して、次に活性炭によって清澄
化および処理して、黒色の物質を精製した。フィルター
エイド（セライ１−）によって漏下して留去すると２−
ジードー４．５−ジフルオ口安息香Ｍ（腸ｐ． １２６
−１２７’Ｃ）が２０ｇ （８２％）得られた．皇旌貞
エ 機械式攪拌棒および窒素導入口をとり付けた３５〆一頚
丸底フラスコに青銅４５１ｇ （０．７０４ｍｍｏｌ）
、無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） ５ ｄ、ピリ
ジン４３０ｐｉ （５．２８−■ｏｌ）およびシクロフ
゜ロビノレアミン５３７ｐｌ （７．７５ａ＋ｓｏｌ）
を入れた．次に生じた懸濁液を２−ヨード−４．５−ジ
フルオ口安息香酸１ ｇ （３．５２＋＋ｎｏｌ）をＤ
ＭＦ５ｍに溶かした液で処理し、その混合物を室温で一
晩攪拌した．ほぼ溶液となった反応混合物を清澄化し、
ｐＨ４．５の水１００ｄを加えた。直ちにスラリーが生
成するが、濾過する前にその混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ４
．５に再び調整してＯ℃に冷却した．白色固体を濾過す
ると２−Ｎ−シクロプロビルアミノー４．５−ジフルオ
口安息香酸（＋ｐ １７５１７６゜Ｃ）が０．７２０ｇ
（９５％）得られた．皇嵐拠ｌ 攪拌用磁石およびテフロン製セプタムキャップをとり付
けた１０ｄの再封可能の圧力反応フラスコに２−クロル
ー４，５−ジフルオロ安息香酸１．Ｏｇ（５． １９ｓ
ｍｏｌ）、シクロブロビルアミン１９ｈｌ （１１．４
３ｓａｏｌ） 、ヨウ化銅（ １ ）８００＊ （４．
１５ｍｓｏｌ）およびピリジン６３０ｕｌ（７．７９
ａｎｏｌ）をＩｔ，Ｎ’−ジメチノレアセトアミド８，
Ｏｄに溶かした液を入れた。フラスコを封じ、攪拌しな
がら１６時間７０゜Ｃに加熱した．反応混合物を室温に
冷やし、次に水１００ｄを加えた。
却した．滴・下漏斗の一方に亜硝酸ナトリウム６．５７
ｇ （９５．２２ｓｍｏｌ）を水３０Ｍ１に溶かした
液を入れて、ゆっくり添加した．内部の反応温度が０゜
Ｃ以上に上らないようにしながらその溶液を５分後には
全て滴下した．第２の滴下漏斗にヨウ化カリウム２１．
６ｇ （１２８．３１ｓｎｏｌ）をＩＮ硫酸４５ｍに熔
かした液を入れた．次にこの溶液を内部温度がＯ′Ｃ以
下に保ちながらｌＯ分間かけて滴加した。滴加中、反応
混合物は窒素ガスを放出し、泡立つ．添加が完了したら
、その黒色の混合物を室温にゆっくりと暖めながら一晩
攪拌した．反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム３０ｇを
水１６５ｄに溶かした液を加えて反応を止め、その懸濁
液を６Ｎ塩酸５ｄでｐｉ２．５に調整した。生じたスラ
リーを０゜Ｃで３０分攪拌してから濾過した．酢酸エチ
ルに大部分の固体を溶解して、次に活性炭によって清澄
化および処理して、黒色の物質を精製した。フィルター
エイド（セライ１−）によって漏下して留去すると２−
ジードー４．５−ジフルオ口安息香Ｍ（腸ｐ． １２６
−１２７’Ｃ）が２０ｇ （８２％）得られた．皇旌貞
エ 機械式攪拌棒および窒素導入口をとり付けた３５〆一頚
丸底フラスコに青銅４５１ｇ （０．７０４ｍｍｏｌ）
、無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） ５ ｄ、ピリ
ジン４３０ｐｉ （５．２８−■ｏｌ）およびシクロフ
゜ロビノレアミン５３７ｐｌ （７．７５ａ＋ｓｏｌ）
を入れた．次に生じた懸濁液を２−ヨード−４．５−ジ
フルオ口安息香酸１ ｇ （３．５２＋＋ｎｏｌ）をＤ
ＭＦ５ｍに溶かした液で処理し、その混合物を室温で一
晩攪拌した．ほぼ溶液となった反応混合物を清澄化し、
ｐＨ４．５の水１００ｄを加えた。直ちにスラリーが生
成するが、濾過する前にその混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ４
．５に再び調整してＯ℃に冷却した．白色固体を濾過す
ると２−Ｎ−シクロプロビルアミノー４．５−ジフルオ
口安息香酸（＋ｐ １７５１７６゜Ｃ）が０．７２０ｇ
（９５％）得られた．皇嵐拠ｌ 攪拌用磁石およびテフロン製セプタムキャップをとり付
けた１０ｄの再封可能の圧力反応フラスコに２−クロル
ー４，５−ジフルオロ安息香酸１．Ｏｇ（５． １９ｓ
ｍｏｌ）、シクロブロビルアミン１９ｈｌ （１１．４
３ｓａｏｌ） 、ヨウ化銅（ １ ）８００＊ （４．
１５ｍｓｏｌ）およびピリジン６３０ｕｌ（７．７９
ａｎｏｌ）をＩｔ，Ｎ’−ジメチノレアセトアミド８，
Ｏｄに溶かした液を入れた。フラスコを封じ、攪拌しな
がら１６時間７０゜Ｃに加熱した．反応混合物を室温に
冷やし、次に水１００ｄを加えた。
その懸濁液に水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１３に調整
し、室温で１５分間攪拌した．懸濁液を濾過し、濾液を
濃塩酸でｐＨ４．５に調整した．生じたスラリーを濾過
するき２−シクロプロビルアミノー４．５−ジフルオ口
安息香酸（ｍｐ １７５−１７６゜Ｃ）が４５１■（４
１％）得られた． 実ｍ セブタムおよび攪拌用磁石棒をとり付けた１０ａｉ！一
頚丸底フラスコに２−Ｎ−シクロブ口ピルアミノー４．
５−ジフルオロ安息香酸１０（＋＋＋ｇ（０．４６−■
ｏｌ）およびトリエチルアミン６２μＺ（０．４４＋ｉ
ａ＋ｏｌ）を塩化メチレン２ｍｌに溶かした液を入れた
．その溶液をＯ′Ｃに冷却してビス−（トリクロルメチ
ル）カルボネイト４５■（０．１４７ｍｍｏｌ）を溶か
した液で処理した．最後に触媒量のジメチルアミノピリ
ジン（１０■）を塩化メチレン（０．５ａｆ）で溶液と
して混合した．？℃で１．５時間攪拌した後、少量のＩ
Ｎ塩酸を添加して反応を停止させた．有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、次いで濃縮するとＮ−シクロプロピル
−６．７−ジフルオ口−２Ｈ−３．１−ペンゾキサジン
−２，４（ｌ｝Ｉ）ジオンｌ１４ｇ（ＩＱ■χ）が黄色
油状物として得られた．生成物を熱エタノールから結晶
化させた；一ρ．１３８４３９゜Ｃ． ス崖１又 攪拌用磁石を入れた１５ａｆｆｉ−頚丸底フラスコに窒
素雰囲気下でメチル３−ヒドロキシアクリレイトのナト
リウム塩６０■（０．４８４＋ｎｏｌ）のＤＭＦ （１
．５ａｔｉ）溶液を添加した．生じた溶液を４八のモレ
キュラーシーブ存在下で一晩撹拌し、冷却器、窒素ライ
ンおよび攪拌用磁石を付けた他の反応容器中に濾過した
．その混合物にＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン５
２ｐｌ （０．４６７ｓ＋ｍｏｌ）を加え、その溶液を
５５゜Ｃに加熱した．この反応物にＮ−シクロプロピル
ー６，７−ジフルオ口−２Ｈ−３．１−ペンゾキサジン
−２．４（ＩＨ）シオン９３■（０．３８８鵬−ｏ１）
をＤ門Ｆｌ．５ｍに熔かした溶液を添加．した。反応混
合物を５５℃で１時間攪拌した．その系を室温に冷却し
、次にｐＨ４．０の水３０ｄに添加した．生じた懸濁液
のｐＨを５．５に調整し、混合物をＯ℃に冷却して濾過
した．乾燥後、メチルｌ−シク口プロビル−６．７−ジ
フルオ口−１，４−ジヒドロ−４−オキソー３−キノリ
ンカルボキシレイト（ｍｐ．２２３−２２４゜ｃ）５ｋ
（４６％）が得られた．濾液を塩化メチレンで抽出し
、乾燥して留去すると目的の生成物が更に４７＋ｌｇ
（４３．５％、全収率８９．５％）得られた。
し、室温で１５分間攪拌した．懸濁液を濾過し、濾液を
濃塩酸でｐＨ４．５に調整した．生じたスラリーを濾過
するき２−シクロプロビルアミノー４．５−ジフルオ口
安息香酸（ｍｐ １７５−１７６゜Ｃ）が４５１■（４
１％）得られた． 実ｍ セブタムおよび攪拌用磁石棒をとり付けた１０ａｉ！一
頚丸底フラスコに２−Ｎ−シクロブ口ピルアミノー４．
５−ジフルオロ安息香酸１０（＋＋＋ｇ（０．４６−■
ｏｌ）およびトリエチルアミン６２μＺ（０．４４＋ｉ
ａ＋ｏｌ）を塩化メチレン２ｍｌに溶かした液を入れた
．その溶液をＯ′Ｃに冷却してビス−（トリクロルメチ
ル）カルボネイト４５■（０．１４７ｍｍｏｌ）を溶か
した液で処理した．最後に触媒量のジメチルアミノピリ
ジン（１０■）を塩化メチレン（０．５ａｆ）で溶液と
して混合した．？℃で１．５時間攪拌した後、少量のＩ
Ｎ塩酸を添加して反応を停止させた．有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、次いで濃縮するとＮ−シクロプロピル
−６．７−ジフルオ口−２Ｈ−３．１−ペンゾキサジン
−２，４（ｌ｝Ｉ）ジオンｌ１４ｇ（ＩＱ■χ）が黄色
油状物として得られた．生成物を熱エタノールから結晶
化させた；一ρ．１３８４３９゜Ｃ． ス崖１又 攪拌用磁石を入れた１５ａｆｆｉ−頚丸底フラスコに窒
素雰囲気下でメチル３−ヒドロキシアクリレイトのナト
リウム塩６０■（０．４８４＋ｎｏｌ）のＤＭＦ （１
．５ａｔｉ）溶液を添加した．生じた溶液を４八のモレ
キュラーシーブ存在下で一晩撹拌し、冷却器、窒素ライ
ンおよび攪拌用磁石を付けた他の反応容器中に濾過した
．その混合物にＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン５
２ｐｌ （０．４６７ｓ＋ｍｏｌ）を加え、その溶液を
５５゜Ｃに加熱した．この反応物にＮ−シクロプロピル
ー６，７−ジフルオ口−２Ｈ−３．１−ペンゾキサジン
−２．４（ＩＨ）シオン９３■（０．３８８鵬−ｏ１）
をＤ門Ｆｌ．５ｍに熔かした溶液を添加．した。反応混
合物を５５℃で１時間攪拌した．その系を室温に冷却し
、次にｐＨ４．０の水３０ｄに添加した．生じた懸濁液
のｐＨを５．５に調整し、混合物をＯ℃に冷却して濾過
した．乾燥後、メチルｌ−シク口プロビル−６．７−ジ
フルオ口−１，４−ジヒドロ−４−オキソー３−キノリ
ンカルボキシレイト（ｍｐ．２２３−２２４゜ｃ）５ｋ
（４６％）が得られた．濾液を塩化メチレンで抽出し
、乾燥して留去すると目的の生成物が更に４７＋ｌｇ
（４３．５％、全収率８９．５％）得られた。
皇旌貞■
トリエチルアミン（ｌ５−、０，１１藤ｏ１）、２．４
−ジフルオ口アニリン（２５ａＬ Ｏ．２４ｍｏｌ）、
青ｔＪｊ４ （２．７ｇ，０．０４ｓ＋ｏｌ）を熱ＤＭ
Ｆ（２５ｍｌ）に懸濁し、２−クロル４、５−ジフルオ
口安息香酸（２３ｇ， ０．１２＋＊ｏｌ）をＤＭＦ２
５ｍｌに溶かした液で処理し、温度を８時間８５゜Ｃに
保った．反応混合物を室温に冷却し、次に一晩攪拌した
。その反応混合物を真空下で留去し、残留物をエーテル
と塩化アンモニウム水溶液に分配した．有機層を２ＮＨ
ｔＪおよび飽和塩化リチウム水溶液で洗浄した．そのエ
ーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥してダルコで処理し、
次に濾過して留去した．残留物をヘキサン〜エーテルか
ら結晶化すると２−（２．４−ジフルオロフェニルアミ
ノ）−４．５ジフルオ口安患香酸（ｍｐ．２１５−２１
６’Ｃ）が２１．６ ｇ（６２％）得られた． （外４名）
−ジフルオ口アニリン（２５ａＬ Ｏ．２４ｍｏｌ）、
青ｔＪｊ４ （２．７ｇ，０．０４ｓ＋ｏｌ）を熱ＤＭ
Ｆ（２５ｍｌ）に懸濁し、２−クロル４、５−ジフルオ
口安息香酸（２３ｇ， ０．１２＋＊ｏｌ）をＤＭＦ２
５ｍｌに溶かした液で処理し、温度を８時間８５゜Ｃに
保った．反応混合物を室温に冷却し、次に一晩攪拌した
。その反応混合物を真空下で留去し、残留物をエーテル
と塩化アンモニウム水溶液に分配した．有機層を２ＮＨ
ｔＪおよび飽和塩化リチウム水溶液で洗浄した．そのエ
ーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥してダルコで処理し、
次に濾過して留去した．残留物をヘキサン〜エーテルか
ら結晶化すると２−（２．４−ジフルオロフェニルアミ
ノ）−４．５ジフルオ口安患香酸（ｍｐ．２１５−２１
６’Ｃ）が２１．６ ｇ（６２％）得られた． （外４名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中Ｒ＿１は水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであ
り、Ｒ＿２はヨウ素、シクロプロピルアミノ、フェニル
アミノ、４−フルオロフェニルアミノ、２，４−ジフル
オロフェニルアミノまたはｔ−ブチルアミノであり、Ｘ
はフッ素または塩素であり、但しＲ＿２がヨウ素の時は
Ｒ＿１は水素である）の化合物。 ２、Ｒ＿１が水素であり、Ｘがフッ素である請求項１の
化合物。 ３、Ｒ＿２がヨウ素、シクロプロピルアミノまたは２，
４−ジフルオロフェニルアミノである請求項１または２
の化合物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＿３はエチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、
フェニル、４−フルオロフェニルまたは２，４−ジフル
オロフェニルであり、Ｘはフッ素または塩素である）の
化合物。 ５、Ｘがフッ素であり、Ｒ＿３がシクロプロピルまたは
２，４−ジフルオロフェニルである請求項４の化合物。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿３はエチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、
フェニル、４−フルオロフェニルまたは２，４−ジフル
オロフェニルであり、Ｒ＿４はヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ
＿３アルコキシ、アミノまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
アミノであり、Ｘはフッ素または塩素である）の化合物
の製造方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＿３およびＸは上で定義されたものである）の
化合物と式 ＨＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＲ＿４ （式中Ｒ＿４は上で定義されたものである）の化合物の
アルカリ金属塩とを反応させることからなる方法。 ７、Ｘがフッ素であり、Ｒ＿３がシクロプロピルであり
、該アルカリ金属塩がナトリウム塩である請求項６の方
法。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＿３はエチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、
フェニル、４−フルオロフェニルまたは２，４−ジフル
オロフェニルであり、Ｘはフッ素または塩素である）の
化合物の製造方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中ＸおよびＲ＿３は上で定義されたものである）の
化合物と式 Ｒ＿５Ｒ＿６Ｃ＝０ （式中Ｒ＿５およびＲ＿６は両方ともクロルまたはトリ
クロルメトキシであるか、またはＲ＿５はクロルでＲ＿
６はＣ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、トリクロルメトキシ、
フェノキシ、またはハロゲン、ニトロ、Ｃ＿１−Ｃ＿６
アルキルまたはトリフルオロメチルで置換されたフェノ
キシである）の化合物とを反応させることからなる方法
。 ９、Ｒ＿５およびＲ＿６は両方ともトリクロルメトキシ
またはクロルであるか、またはＲ＿５がクロルでＲ＿６
がトリクロルメトキシであり；Ｘがフッ素でＲ＿３がシ
クロプロピルである請求項８の方法。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ＿３はエチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、
フェニル、４−フルオロフェニルまたは２，４−ジフル
オロフェニルであり、Ｘはフッ素または塩素である）の
化合物の製造方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ｈａｌはヨウ素、臭素または塩素である）の化合
物と式Ｒ＿３ＮＨ＿２（式中Ｒ＿３は上で定義されたも
のである）の化合物とを銅または銅化合物の存在下で反
応させることからなる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US275449 | 1988-11-23 | ||
| US07/275,449 US4939290A (en) | 1988-11-23 | 1988-11-23 | Benzoic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02231451A true JPH02231451A (ja) | 1990-09-13 |
| JPH0639446B2 JPH0639446B2 (ja) | 1994-05-25 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1304566A Expired - Lifetime JPH0639446B2 (ja) | 1988-11-23 | 1989-11-22 | キノロンカルボン酸中間体の合成方法 |
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|---|---|
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| FR2436781A1 (fr) * | 1978-09-19 | 1980-04-18 | Berri Balzac | Derives d'amino-3 (1h,3h) quinazolinedione-2,4, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique |
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