CN101031290A - 改良释放的莫达非尼药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了包括莫达非尼的药物组合物。该药物组合物可具有与常规莫达非尼药物组合物不同的释放曲线。

Description

改良释放的莫达非尼药物组合物

本申请要求提交于2003年9月18日的美国临时申请60/504,028的利益。

发明领域

本发明涉及乙酰胺衍生物莫达非尼。莫达非尼(C₁₅H₁₅NO₂S)为2-(二苯甲基亚磺酰)乙酰胺，也称为2-[(二苯基甲基)亚磺酰]乙酰胺。

发明背景

1.莫达非尼

据描述，莫达非尼呈现“神经精神药理学谱，其特征在于，存在伴有活动过度的兴奋和运动过强；以及不存在刻板症(除了高剂量时)和阿扑吗啡和安非他明的效果强化”(美国专利4,177,290；以下称为“‘290专利”，该文献引入本文以供参考)。单独服用莫达非尼会引起小鼠的运动力增加以及猴子的夜间活动增加(Duteil等人，Eur.J.Pharmacol.180：49(1990))。莫达非尼的神经精神药理学性质显著不同于安非他明(Saletu等人，Int.J.Clin.Pharm.Res.9：183(1989))。莫达非尼被认为可以调节中枢突触后α₁-肾上腺素能受体，而不参与多巴胺能系统(Duteil等人，supra)。莫达非尼已经被成功试验用于人体，以治疗特发性睡眠过度和发作性睡病(Bastuji等人，Prog.Neuro-Psych.Biol.Psych.12：695(1988))。

莫达非尼已经显示能有效地治疗发作性睡病、嗜睡、过度嗜睡(例如伴随睡眠和觉醒障碍的嗜睡)、伴随发作性睡病的过度日间嗜睡、帕金森病、尿失禁、多发性硬化疲劳、ADHD、阿尔茨海默病、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、抑郁和缺血。

发作性睡病是一种慢性疾病，其特征为：间歇性睡眠发作、持久过度的日间嗜睡和反常的快速眼动(“REM”)睡眠指征如睡眠-发作REM周期、猝倒、睡眠性麻痹和睡前幻觉、或二者都有(Assoc.of SleepDisorders Centers，Sleep 2：1(1979))。大多数具有发作性睡病的患者的夜间睡眠也会被破坏(Montplaisir，in Guilleminault等人编，Narcolepsy，Spectrum Pub.，New York，pp.43-56)。病理性嗜睡，无论是由于发作性睡病或其它原因，都是致残性的和具有潜在危险的。除了发作性睡病外，病理性嗜睡的原因包括慢性睡眠损失(Carskadon等人，Sleep，5：S73(1982)；Carskadon等人，Psychophysiology，18：107(1981))；睡眠呼吸暂停(Kryger等人，Principles and Practice of Sleep Medicine(睡眠学的原理和实践)，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，Pa.(1989))；和其它睡眠障碍(International Classification of Sleep Disorders：Diagnostic andCoding Manual(睡眠障碍的国际分类：诊断和编码手册)，American SleepDisorder Association，Rochester，Minn.(1990))。无论是由于发作性睡病或其它原因，病理性嗜睡都会产生无意识睡眠的发作、注意力降低和行为错误。因而，它与多种运输和工业事故有关(Mitler等人，Sleep11：100(1988))。可以减少或消除病理性嗜睡的治疗剂将不仅对单个患者而且对公众健康和安全具有重要意义。

莫达非尼的其它用途已经被提出。美国专利5,180,745公开了使用莫达非尼为人体提供神经保护作用，特别是用于治疗帕金森病。莫达非尼的左旋形式，即(-)二苯甲基亚磺酰-乙酰胺可能对抑郁、睡眠过度和阿尔茨海默病的治疗具有潜在好处(美国专利4,927,855)。欧洲公布申请547952(公布于1993年6月23日)公开了使用莫达非尼作为抗缺血药。欧洲公布申请594507(公布于1994年4月27日)公开了使用莫达非尼来治疗尿失禁。

美国专利RE37,516公开了具有限定粒度的药物组合物，尤其是如下组合物，其中组合物中占累积总有效量95％的莫达非尼粒子具有小于约200微米的直径。

可以通过沉淀、造粒和研磨或通过挤出/滚圆(spheronization)来形成莫达非尼粒子。

2.替换剂型：通用

当不能使用常规口服或可注射配方时，递药控制是很重要的。控释的特征包括但不限于：

a.水溶性药物的缓释；

b.低溶解性药物的速释；

c.递送至特定位置；

d.在同一配方中递送两种或更多种活性物；和

e.基于能溶解或降解并易于消除的载体的系统。

受控递药还能提供以下优点：

a.排除用药过量或剂量不足；

b.将药物水平保持在所需范围内；

c.减少重复给药的需要；

d.增加患者顺从性；和

e.协助改变或防止副作用。

能提供零级或一级释放的口服剂型是已知的，其中每单位时间以基本上稳定的释放速率来释放药物。这些剂型对于施用许多药物的药物剂型是令人满意的。这些剂型使药物的血液水平增加到峰值，然后当药物被代谢或以其它形式排泄时开始回落。

但是，在某些环境中，需要更稳定的药物血液水平或多个峰值。能提供这种效果的剂型通常被称为“延长释放剂型”。用于本文时，随时间提供通常稳定的药物血液水平的延长释放剂型被称为“缓释形式”，随时间提供可区分的药物血液水平峰的剂型被称为“脉冲释放形式”。在下面对这两种形式进行一般描述。

A.缓释形式

缓释药物配方能提供药物的速释，还能延长药物的释放，从而在一段时间内将药物的血液水平保持在相对狭窄的范围内。

可以通过例如水凝胶片剂技术，按照常规将缓释药物配方制成为压缩片剂。在其它替代方法中，在药物工业中按常规将提供缓释性质的药物配方装入胶囊。在这种情况下，可以通过如下方法配制缓释胶囊剂型：将药物与一种或多种粘合剂混合，形成均匀的混合物，然后用水或溶剂如乙醇将混合物润湿，形成可挤出的塑性块，从中挤出小直径、典型地为1mm直径的药物/基体圆柱，断裂成合适的长度，用标准的滚圆装置转化为球状体。在将球状体干燥后，接着可以进行薄膜包衣以延缓溶出。然后以获得所需治疗效果而需要的量，将薄膜包衣的球状体放入可药用的胶囊如淀粉或明胶胶囊中。可以将具有不同释药速率的球状体组合到胶囊中，以获得所需的释放速率和血液水平。美国专利4,138,475公开了由硬明胶胶囊组成的延长释放药物组合物，用由丙醇和微晶纤维素的混合物组成的薄膜包衣球状体填充该硬明胶胶囊，其中薄膜衣料由乙基纤维素与任选的羟丙基甲基纤维素和/或增塑剂组成。

B.脉冲释放形式

如上所述，根据患者的需要，在某些情况下施用药物时，提供零级或一级释放的口服剂型可能是令人满意的，其中每单位时间内以基本上稳定的释放速率来释放药物。

但是，在一些情况下，可以典型地以每个剂量之间的预定时间段、或者在胃肠道的特定位置，用脉冲释放形式提供两个或更多个药物剂量，而不需要两次或多次口服给药。但是，仅有少量的这种可口服施用的脉冲释放系统，这是由于对剂型所用的尺寸或材料的潜在限制。

术语“脉冲释放形式”(下文有时称为“脉冲形式”)与术语“调控递送系统”是同义的，根据Peppas(N.A.Peppas，Preface in R.Gurny；H.E.Junginger；N.A.Peppas(Eds.)Pulsatile Drug Delivery，CurrentApplications and Future Trends，1Ed.，page 5-5，Wiss.Verlagsges.，Stuttgart 1993)，该术语是指能在预定间隔内递送所含药剂的递药系统。

到目前为止，药物脉冲形式的优选应用领域是以下疾病，如缺血性心脏病、哮喘、关节炎、避免产生对存在吸收窗的硝酸盐、抗生素和甾体避孕药的耐受性、HIV/AIDS和疼痛状态(H.E.Junginger，OralApplications of Pulsatile Drug Delivery in R.Gurny；H.E.Junginger；N.A.Peppas(Eds.)Pulsatile Drug Delivery，Current Applications and FutureTrends，Ed.1，pages 113-134，Wiss.Verlagsges.，Stuttgart 1993)。这些疾病或疼痛状态受时间变化的影响，从而可以用能使药剂的间隔(脉冲)释放适应疾病事件或疼痛侵袭发生的药物形式来最好地治疗它们。清楚地，在这些情况下，“时间控制的”脉冲递药系统是更有利的。在其他情况下，“位置控制的”递药系统(例如治疗结肠病，或使用结肠作为基于肽和蛋白质的产物的吸收位置)被证明是更有效的。

典型的药物脉冲形式在一个步骤(单脉冲系统)、两个步骤(双峰、双脉冲系统)内递送所含的药剂。让而，此外已经描述了可能在几个步骤内递送药物的更复杂的系统和混合系统。

Junginger(H.E.Junginger，Oral Applications of Pulsatile DrugDelivery in R.Gurny；H.E.Junginger；N.A.Peppas(Eds.)Pulsatile DrugDelivery，Current Applications and Future Trends，Ed.1.，pages 113-134，Wiss.Verlagsges.，Stuttgart 1993)给出了药物脉冲形式的例子，具体列举了：包衣片剂、小丸或微球、渗透系统、特殊胶囊、时控爆释系统和特殊的分层片剂。

3.莫达非尼的给药

典型地，对患有用莫达非尼治疗有响应的疾病的人，每天一次或两次施用100mg和/或200mg剂量的莫达非尼。优选地，向醒着的患者施用含有效量莫达非尼的单个剂量。但是，在一些情况下，为了将莫达非尼的血液水平增至足以连续治疗对莫达非尼有响应的一种或多种病症，在第一个剂量后约六小时至十二小时，可以施用也包含有效量莫达非尼的第二个剂量。

对于常规给药，希望药物的血液水平维持在最大血液水平和最小值之间，最大血液水平代表毒性水平，而低于最小值时药物不再有效。但是，很难维持血液水平。例如，常规剂型会提供不稳定的血液浓度曲线。在施用第一个剂量后，血液水平可能增加并超过最大所需水平，然后在施用第二个或随后的剂量之前，回落到低于最小有效水平的水平。随后服用莫达非尼，可能不利地重复上述循环。

发明概述

在本发明的一个实施方案中，可以在延长的时间段内，将药物的血液水平曲线维持在高于最小有效水平并低于最大所需水平。因此，在一个实施方案中，本发明提供了包含莫达非尼的剂型，它能在约6小时至12小时的时间段内提供延缓效果。

在本发明的另一个实施方案中描述了一种药物组合物，该组合物包括但不限于释放机理不同于Provigil(莫达非尼)释放机理的莫达非尼药物组合物，并提供了能有效改变患者嗜睡状态以及其它能用莫达非尼治疗的神经学病症如ADHD的组合物。

在一个实施方案中，本发明包括单位剂型的药物组合物，从而当给药时，该单位剂型释放两个或更多个有效量的莫达非尼，其中至少一个有效量莫达非尼的释放落后一个时间间隔，在该时间间隔中基本上没有药物从剂型中释放出来。

在另一个实施方案中，本发明包括单位剂型的药物组合物，从而当给药时，该单位剂型释放第一个有效量的莫达非尼，然后是其中基本上没有药物从剂型中释放出的时间间隔，在该时间间隔后从药物组合物中释放第二个有效量的莫达非尼。

在另一个实施方案中，本发明包括单位剂型的药物组合物，从而当给药时，该单位剂型能立即释放有效量的莫达非尼，本发明还提供了释放较慢的第二个量的莫达非尼，其中在给定的时间间隔内发生第二个量莫达非尼的释放，在该时间间隔内莫达非尼的血液水平保持在通常稳定的水平，其典型地处于或高于有效治疗对莫达非尼有响应的疾病或病症必需的最小水平。

在还一个实施方案中，本发明包括通过向哺乳动物施用本发明延长释放剂型中有效量的莫达非尼，以改变哺乳动物如人的嗜睡状态的方法。

在还一个实施方案中，本发明包括通过向哺乳动物施用有效量的本发明组合物，以改变哺乳动物如人的嗜睡状态的方法。

附图简述

图1显示了本发明延迟延长释放剂型的一个实施方案的莫达非尼释放曲线。

图2显示了本发明延迟延长释放剂型的一个实施方案的预测莫达非尼血浆浓度曲线。

图3显示了六个说明性莫达非尼配方的溶出度曲线。

图4显示了三个说明性莫达非尼配方的溶出度曲线。

图5显示了根据本发明制备的加箍(banded)片剂。

图6显示了来自表1的说明性莫达非尼配方相比于来自表1的莫达非尼配方加箍片剂的溶出度曲线。

图7显示了说明性莫达非尼缓释配方在酸性介质中的溶出度曲线。

图8显示了说明性莫达非尼缓释配方在酸性介质中的溶出度曲线。

图9显示了“片剂胶囊”、“颗粒囊片(granulation caplet)”、“分层片剂”和单层缓释片剂的溶出度曲线。

发明详述

如本文所公开和如本发明组合物和方法中所使用的，莫达非尼化合物可以包括外消旋混合物，可以任选地为：酸形式，例如莫达非尼的代谢酸或二苯甲基亚磺酰乙酸；砜形式；羟基化形式；共轭形式如莫达非尼化合物与蛋白质、多糖、葡糖苷酸或硫酸盐共轭；或多晶型形式；它可以包括含有莫达非尼苯基的等排取代物的化合物，和莫达非尼的多晶型种类或类似物、对映异构体、或同源物和前药的衍生物。在优选实施方案中，莫达非尼化合物为例如Provigil(莫达非尼)中所含的莫达非尼化合物。但是应注意，莫达非尼的其它形式也适用于本发明，例如与Provigil(莫达非尼)生物等效的莫达非尼稳定多晶型。在本领域中已知，前药是可在患者体内被转化为活性剂(莫达非尼)的化合物。

根据本发明，可以在改良释放剂型如脉冲释放剂型和/或缓释剂型中提供莫达非尼，如下面部分中更详细描述的。

莫达非尼的脉冲释放剂型

在一个实施方案中，本发明的莫达非尼脉冲释放形式可以包括其上面具有一种或多种衣料的莫达非尼活性核心，在本文中称为“莫达非尼的包衣核心”。莫达非尼的包衣核心也可以与一定量适合速释的莫达非尼、包括但不限于Provigil(莫达非尼)组合使用，如下所述。

在另一个实施方案中，本发明可以包括一定量适于速释的莫达非尼以及至少第二个量的莫达非尼，配制它们使第二个量的莫达非尼在释放发生前具有延迟，并使第二部分莫达非尼的释放可以随时间延长。该实施方案在本文中称为“莫达非尼的延迟延长释放”。下面描述各种脉冲释放剂型。

A.莫达非尼的包衣核心

在一个实施方案中，本发明剂型的活性核心可以包括惰性粒子如市售极品(non-pareil)糖球。核心中的莫达非尼量取决于希望的剂量。通常，按核心的总重量计，核心会包含约5wt％至90wt％、更典型地为5wt％至60wt％的药物。本领域技术人员能够选择合适量的莫达非尼用于包衣或包括到核心内，以获得所需的剂型。典型地，包衣核心可以包括约5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg或约400mg莫达非尼。

可以使用水性介质或可药用溶剂介质来制备核心粒子。用于将水溶性药物粘合至惰性粒子的惰性粘合剂类型不是关键的，但典型地使用水溶性或醇溶性粘合剂。通过以约0.5wt％至5wt％的浓度将粘合剂分散在水中，可以使用粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧烷基纤维素、聚氧化乙烯、多糖如葡聚糖、玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素(在旧专论命名法中称为“HPMC”；新专论名称为“羟丙甲纤维素(hypromellose)”)、羟丙基纤维素。莫达非尼可以以溶液形式存在于或悬浮于该衣料配方中。药物浓度可以在约10wt％至30wt％之间，这取决于衣料配方的粘度。

在一个实施方案中，可以通过造粒或通过挤出和滚圆来制备活性核心。可以在高剪切造粒机如Fielder造粒机、或流化床造粒机如GlattGPCG造粒机中，将莫达非尼、粘合剂如PVP、任选的溶出速率控制聚合物如高粘度HPMC(或“羟丙甲纤维素”)和任选的其它可药用赋形剂(如下所述)掺混在一起，通过添加/喷洒造粒流体如水或醇而造粒，以形成团块，干燥。可以使用挤出机将湿块挤出并滚圆，以制备球状粒子(珠子)。在这些实施方案中，按挤出或造粒核心的总重量计，药物载量可以高至90wt％。

包衣在含药粒子上的一个膜层可以包括增塑的肠溶聚合物，而另一层可以包括水不溶性聚合物和增塑水分散性/肠溶聚合物的混合物，其中存在的水不溶性聚合物和水分散性聚合物的重量比可以为10∶1至1∶1、典型地为约4∶1至1∶1，按多微粒剂型的总重量计，衣料的总重量为约15wt％至80wt％，更典型地为约20wt％至60wt％。

任选的中间含酸膜可以包括有机酸如富马酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸和马来酸；和粘合剂如PVP。应注意，通常使用水溶性或醇溶性聚合物。按包衣珠子的总重量计，该酸性衣料的重量为约5wt％至20wt％。该膜中的酸能延迟内层中肠溶聚合物的溶解，从而增加迟滞时间，并降低活性成分从包衣珠子中的释放速率。还可以优化聚合物膜外层的组成以及内膜层、中间膜层和外膜层的单个重量，从而基于预测的体外/体内相关性实现莫达非尼的脉冲释放曲线。因此，可以优化本发明的脉冲释放剂型，从而在预定时间段后和/或在施用剂型的患者消化道内的特殊位置释放一定量的莫达非尼，优选有效量的莫达非尼。

用于本发明的肠溶聚合物的代表性例子包括纤维素的酯及其衍生物(乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、pH-敏感型甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和紫胶。这些聚合物可以用作干燥粉末或水分散体。可以使用的一些市售材料为：由Rhom Pharma制造的以商品名Eudragit(L100、S100、L30D)出售的甲基丙烯酸共聚物、来自EastmanChemical Co.的Cellacefate(乙酸邻苯二甲酸纤维素)、来自FMC Corp.的Aquateric(乙酸邻苯二甲酸纤维素水分散体)和来自Shin Etsu K.K.的Aqoat(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素水分散体)。

用于本发明的水不溶性聚合物的代表性例子包括纤维素衍生物(例如乙基纤维素)、聚乙酸乙烯酯(来自BASF的Kollicoat SR30D)、基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、具有季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物如Eudragit NE、RS或RS30D、RL或RL30D等。

通常将用于形成膜的肠溶性和水不溶性聚合物两者都增塑。可以用于将膜增塑的增塑剂的代表性例子包括：甘油三乙酸酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙酰化单甘油酯等、或其混合物。按聚合物计，增塑剂的量可以为约3wt％至30wt％，更典型地为约10wt％至25wt％。增塑剂的类型及其含量取决于聚合物，和/或包衣系统的性质(例如基于水或溶剂的、基于溶液或分散体的和全部固体)。

通常，希望通过应用羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)(Opadry Clear)膜，以在应用脉冲释放膜衣料之前将粒子表面打底(prime)，或分离不同的膜层。虽然典型地使用HPMC(或羟丙甲纤维素)，但也可以使用其它涂底物如羟丙基纤维素(HPC)。

可以使用制药工业中通常使用的任何包衣技术将膜衣料应用到核心上，但流化床包衣是特别有用的。

本发明还提供了制备定时脉冲释放剂型的方法，该方法包括以下步骤：

1)用药物和聚合物粘合剂将惰性粒子如极品种子(糖球)包衣，或者通过造粒或/和挤出/滚圆制备含药粒子，以形成活性药物粒子；

2)用增塑的肠溶衣料将所述活性药物粒子包衣，从而形成增塑的肠溶包衣药物粒子；和

3)用水不溶性聚合物和肠溶聚合物的混合物将所述增塑的肠溶包衣药物粒子包衣。

在本发明中，第二个操作和第三个操作可以互换，在调整药物粒子的释放曲线时，该特征提供了额外的适应性。本发明的另一个额外适应性是，在第二个操作和第三个包衣操作之间任选地应用含有机酸(例如富马酸或琥珀酸)的膜，从而进一步调整药物粒子的迟滞时间和释放曲线。包括多层包衣的含药粒子的本发明剂型可以采用多种形式。

在一个实施方案中，配方可以使用单一的微粒形式，从而在口服后几小时提供药物的时控脉冲释放，或者靶向至特定吸收位置。在另一个实施方案中，可以在复合剂型中(例如在明胶胶囊中)将包括多层包衣含药粒子的本发明剂型与一定量适于速释的莫达非尼组合，从而提供具有莫达非尼速释部分和时控脉冲释放部分的复合剂型。

因为任选的速释部分和莫达非尼的包衣核心可以各自包括约5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg或约400mg莫达非尼，所以本发明的包衣核心剂型可以包含约10mg至800mg莫达非尼。

B.莫达非尼的延迟延长释放形式

在还一个实施方案中，提供了能够至少提供莫达非尼双峰血液曲线(例如图2中所示的曲线)的莫达非尼剂型。尤其是，本发明可以包括如下剂型，其中该剂型包含至少一部分适于速释的莫达非尼和适于延迟延长释放的第二个量的莫达非尼。

在该实施方案中，如图1所示，第一部分莫达非尼被立即释放，如图1中1小时处的竖条所示。具体地，在施用后第一个小时内，可以从本发明剂型中释放一部分莫达非尼(例如100mg，如图1所示)。而且如图1所示，存在一个时间段，其中基本上没有莫达非尼1)被释放和/或2)能够进入患者血流和/或3)从所施用的第二部分莫达非尼进行生物利用，如图1中2小时和3小时处溶出度条的缺少所示。但是，在约0至3小时后，更优选在约4小时后，额外的莫达非尼可以从本发明剂型中释放出来，第二部分的释放能在初始施用后持续约3小时至12小时或更长时间。

如图1中4小时至10小时的竖条所示，在延长的时间段内发生第二部分莫达非尼的释放，并典型地在没有莫达非尼释放的迟滞时间后发生。因此，在本文中，能够在开始释放一定量莫达非尼、优选有效量莫达非尼之前具有延迟的这种剂型被称为“延迟延长释放”剂型或组合物。该剂型可以单独施用或与其它剂型组合施用。

可以参考图1和2描述本发明这种剂型或组合物对血液水平的影响。对于莫达非尼，典型地希望莫达非尼的血液水平上升到至少约2μg/ml。该血液浓度对应于施用后第一个小时内莫达非尼速释后可生物利用的莫达非尼量，如图1所示和上面所述。但是，在约2小时至4小时后，莫达非尼的血液水平可能降低，在一些情况下减至低于所需水平，如图2所示。本发明被设计为，典型地在已经释放莫达非尼的速释部分之后，在一些优选实施方案中，在莫达非尼血液水平开始降低之后，第二部分莫达非尼可进入血流，因此希望不需要施用第二个莫达非尼剂量，就可将血液水平增加到和/或保持在或大于约2μg/ml。

因此，在本发明的一个实施方案中，第一部分莫达非尼可以具有与市售莫达非尼形式、尤其是Provigil(莫达非尼)的曲线基本上一致的初始药动学曲线。因此，本发明可以包括约5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg或约400mg具有速释曲线的莫达非尼。

速释部分包含的莫达非尼典型地占速释部分的约60wt％至90wt％。填充剂和其它赋形剂构成最终的重量百分率。在用于本发明延迟延长释放形式的特别优选实施方案中，速释部分包含约79.9wt％莫达非尼、9.9wt％乳糖一水合物、5wt％聚乙烯吡咯烷酮90、5wt％Ac-Di-Sol(交联羧甲基纤维素钠)和0.5wt％硬脂酸镁。

在一些实施方案中，速释的莫达非尼可以是美国专利RE 37,516中所述的莫达非尼，其内容据此引入本文以供参考。可以将速释配方与一定量延迟延长释放配方的莫达非尼组合，如下面进一步的描述，然后组合在剂型如明胶胶囊、优选硬明胶胶囊中，从而形成复合剂型。

下面描述在适于向患者施用的剂型中使用的莫达非尼延迟延长释放组合物。

B1.适于延迟延长释放的配方

能够延迟延长释放的某些莫达非尼配方描述于表1中。

如表1所示，可以将莫达非尼与多元醇如甘露醇、凝结剂如Polyox凝结剂和润滑剂如硬脂酸组合，以获得能提供延迟延长释放莫达非尼组合物的颗粒。在本发明的某些实施方案中，本发明剂型的延迟延长释放部分可以包括约5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg或约400mg莫达非尼。在某些具体的实施方案中，如下面表1所述，可以使用100mg莫达非尼，从而使总延迟延长释放配方重量达到约150mg。

表1：延迟延长配方

	配方1	配方2	配方3	配方4	配方5	配方6	配方8	配方9
									莫达非尼	66.7％	66.7％	66.7％	66.7％	66.7％	66.7％	66.7％	72.0％
甘露醇	18.3％	20.3％	22.3％	24.3％	26.3％	28.3％	13.0％	13.0％
									Polyox凝结剂	13.0％	11.0％	9.0％	7.0％	5.0％	3.0％	13.0％	13.0％
硬脂酸	2.0％	2.0％	2.0％	2.0％	2.0％	2.0％	2.0％	2.0％
									AvicelPH200	0％	0％	0％	0％	0％	0％	5.3％	0％
总计	100.00％	100.00％	100.00％	100.00％	100.00％	100.00％	100.00％	100.00％

使用上述配方，利用标准方法，包括但不限于胶囊化方法，可以制得延迟是否配方的囊片、片剂或其他剂型。但是应注意，如果没有更多的话，这些剂型典型地具有“缓释”血液曲线，即剂型典型地在摄入后立即释放莫达非尼，并随时间连续释放莫达非尼，如图3和4所示。也可以将这些组合物配制成剂型，这些组合物也可以具有延长释放曲线，在摄入后3小时至12小时内、典型地为4小时至12小时内、更典型地为6-12小时内释放莫达非尼。

可以将用表1所述组合物形成的剂型任选地进行底包衣，以将片剂密封用于随后的加工。合适的密封剂包括但不限于：HPMC(或羟丙甲纤维素)、HPC、PEG及其组合。

因此，如果没有更多的话，从按上面表1所述制备的组合物中产生的剂型典型地具有“缓释”曲线，也可以用于制备其它的莫达非尼改良释放剂型，包括但不限于“片剂胶囊”、“颗粒囊片”和“分层片剂”缓释剂型，下面对它们做进一步描述。但是，为了本发明的目的，优选按照上述和表1制备具有延迟延长释放的莫达非尼组合物。

比较按表1所述制备的组合物的溶出度(在0.1N HCl中测试溶出度)，其中组合物随时间的溶出度列于图3和4中，随着多元醇和凝结剂的重量百分率增加，在莫达非尼释放初始发生前的时间延迟也增加。而且如图4所示，相对于表1中所示和所述的配方F1，当莫达非尼的量和/或纤维素(即Avicel PH200)的量增加时，对莫达非尼释放的影响是最小的。

因此，为了进一步减缓莫达非尼的释放，并且在一些实施方案中，为了在一段时间内、典型地为施用后0.5小时至4小时内防止莫达非尼释放，优选用一种或多种聚合物材料的一个或多个带将具有表1所列组成的剂型加箍，如下面更详细地描述。

B2.聚合物材料带

在将莫达非尼剂型加箍、优选绕圆周加箍的本发明实施方案中，聚合物材料带可以由任何聚合物材料组成，优选相对不溶性聚合物材料，更优选在配药期间不侵蚀或不降解的材料。典型的不溶性聚合物包括本文上述的水不溶性聚合物。

在这些实施方案中，带的数量、位置和厚度可以控制莫达非尼的释放速率。在本发明中，如果使用了多个带，可以在带之间存在0.5mm、1.0mm、1.5mm、2.0mm、2.5mm或3.0mm的距离。每个带的宽度可以为0.5mm、1.0mm、1.5mm或2.0mm，厚度为约0.1μm至100μm，更典型地为0.1μm至50μm，在一些更优选的实施方案中为0.1μm至20μm。

如图5所示，在本发明的一个实施方案中，在从上述F1配方中形成的囊片上具有两个环形聚合物带。带20和30的宽度分别为约1mm，它们之间的距离40为约2mm。

用与上述相同的方式(即在0.1N HCl中)进行加箍囊片的溶出。配方F1的加箍囊片相对于无聚合物带的配方F1囊片的溶出度示于图6中。如图6所示，加箍配方进一步减缓了莫达非尼的释放，延长了莫达非尼释放和/或进入血流和/或可生物利用的时间段。在一些实施方案中，带能够延迟莫达非尼释放的发生，从而存在不释放莫达非尼的迟滞时间(也称为“发生延迟”或“延迟释放”)。典型地，莫达非尼的发生延迟可以为施用后0至4小时，更典型地为0至3小时，更典型地为0.5小时至4小时，在一些实施方案中为1小时至2小时。

为了进一步延迟莫达非尼从加箍剂型中的发生，可以任选地用合适的肠溶衣料将加箍剂型包衣。本领域技术人员可以容易地获得合适的肠溶衣料，其包括但不限于Eudragit L30D-55和PEG、与上述莫达非尼包衣核心相关的合适衣料、以及下面表2所列的一种或多种聚合物。肠溶衣料也可以包括其它赋形剂如滑石。可以以约2μg/cm²至10μg/cm²、典型地以约7μg/cm²的水平将加箍剂型包衣。在优选实施方案中，肠溶衣料能延迟莫达非尼的发生，从而在施用剂型后存在其中不释放莫达非尼的时间。典型地，在用合适的肠溶衣料包衣后，莫达非尼从包衣的加箍剂型(例如肠溶包衣的加箍囊片)中的发生延迟为0.5小时至4小时，更典型地为1小时至2小时。

此后，在本发明的一些实施方案中，可以用常规方法将上述速释剂量的莫达非尼和肠溶包衣的加箍囊片组合到单个复合剂型中(例如在单个明胶胶囊中)。因为速释部分和延迟延长释放部分各自可以包括约5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg或约400mg莫达非尼，所以本发明的延迟延长释放复合剂型可以包含约10mg至800mg莫达非尼。该剂型可以获得与上面图2所示的曲线相似的莫达非尼血液曲线。

莫达非尼的缓释剂型

除了上述可包括缓释配方类型的延迟延长释放配方外，下面还描述了莫达非尼缓释配方的其它合适实施方案。下面所述的每种复合组合物至少包括速释配方和缓释配方(下面描述)。因此，在本发明中，称为“缓释”的剂型实施方案在施用后不会典型地具有莫达非尼发生的延迟，这类剂型也不会具有如下显著的时间段，其中从剂型中没有药物可生物利用。

在一个实施方案中，本发明所指的“片剂胶囊”可以包括胶囊，该胶囊包含被配制用于速释的片剂形式的第一部分莫达非尼，和被配制用于缓释的片剂形式的至少第二部分莫达非尼。

在另一个实施方案中，本发明所指的“颗粒囊片”可以包括胶囊或囊片，所述胶囊或囊片包含被配制用于速释的第一部分莫达非尼颗粒和被配制用于缓释的可以是片剂形式的至少第二部分莫达非尼。

在还一个实施方案中，本发明所指的“分层片剂”可以包括具有两层或更多层的片剂。在该实施方案中，片剂可以包含被配制用于速释的莫达非尼。该实施方案还可以包括被配制用于缓释的第二层莫达非尼。

在下面C1至C3部分中将更详细地描述上述每个实施方案。此外，上述每个实施方案可以在第一部分(速释部分)包含总共约5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg或400mg或更多莫达非尼，在第二部分包含5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg或400mg或更多额外量的莫达非尼。因此，本发明的复合缓释剂型可以包括约10mg至约800mg或更多的莫达非尼。

C1.片剂胶囊

在本发明的“片剂胶囊”实施方案中，片剂胶囊包含一定量在摄入时适于速释的莫达非尼和在片剂胶囊摄入后最多6-12小时内持续释放一定量莫达非尼的至少第二部分莫达非尼。

在本发明的该实施方案中，至少50-95％莫达非尼是片剂形式的速释配方，可以是Provigil(莫达非尼)。优选至少约80％的片剂胶囊包括适于速释的莫达非尼组合物。虽然，参考“脉冲释放”配方，片剂胶囊实施方案的剩余物按重量计可以包括上面表1详述的莫达非尼缓释配方，但优选片剂胶囊包括下面C4部分中描述的莫达非尼缓释配方部分。

可以以常规方式，将包含莫达非尼速释配方的片剂与缓释配方的片剂组合到单个剂型如明胶胶囊中。

C2.颗粒囊片

本发明的一个实施方案包括颗粒囊片，其中至少50-95％莫达非尼为速释配方，可以是Provigil(莫达非尼)的颗粒(与片剂区别)。优选至少约80％的颗粒囊片包括适于速释的颗粒形式的莫达非尼组合物，该组合物典型地包含在分离的囊片中。虽然，参考“脉冲释放”配方，颗粒囊片实施方案的剩余物按重量计可以包括上面表1详述的莫达非尼缓释配方，但优选颗粒囊片包括下面C4部分中描述的莫达非尼缓释配方部分。

可以以常规方式，将包含莫达非尼速释配方的囊片与缓释配方组合到单个剂型如明胶胶囊中。

C3.分层片剂

在本发明“分层片剂”实施方案中，分层片剂包含一定量在摄入时适于速释的莫达非尼和在摄入片剂胶囊后最多6-12小时内立即提供一定量莫达非尼的至少第二部分莫达非尼。

在本发明的该实施方案中，至少50-95％莫达非尼是速释配方，可以是Provigil(莫达非尼)。优选至少约80％的分层片剂包括适于立即释放的莫达非尼组合物。虽然，参考“脉冲释放”配方，分层片剂实施方案的剩余物按重量计可以包括上面表1详述的莫达非尼缓释配方，但优选分层片剂包括下面C4部分中描述的莫达非尼缓释配方部分。

可以以常规方式如在压片机中来组合这两种配方，从而在加工后，最终的片状剂型具有两层或更多层，至少第一层包含莫达非尼的速释配方，第二层包含缓释配方。

C4.缓释配方

如上所述，每种缓释组合物包括一定量莫达非尼，将其按如下方式配制，以在4小时至12小时内、更典型地在6小时至12小时内释放莫达非尼。虽然参考缓释所述的配方能取代上述延迟延长释放配方，尤其是表1中所述的配方，但反之亦然，优选用本文下面部分所述的配方制备本发明的缓释剂型。

如上所述，本发明缓释配方可以包括的莫达非尼量典型地为约5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、300mg、或400mg。典型地，本发明的缓释配方还包括至少一种合适的聚合物，该聚合物包括但不限于下面表2中所述的一种或多种聚合物，其中重量百分率也描述于表2最右栏内。

表2：

聚合物	种类	水平(％)
			EudragitRSPORLPONE30D-悬浮液*	丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯聚合物不溶的，高渗透性不溶的，低渗透性不溶的，可渗透	1010、15、3020
Carbopol971P934P974P	交联聚丙烯酸聚合物轻度交联，在SGF中缓慢释放高度交联，在整个GIT中释放刚性交联，在SIF中迅速释放药物	10、151010、20
			MethocelK4M*	水溶性的HPMC，粘度：4000毫帕-秒	15、18、30
Methocel：AvicelK4MK100MK15MK4M*	水溶性的：不溶性MCCK4M粘度：4000毫帕-秒K100M粘度：100000毫帕-秒K15M粘度：15000毫帕-秒	10、14、14.5、15、16.5、18、305107、10、12
			Polyox凝结剂WSRN301WSRN60K	水溶性的，聚(氧化乙烯)聚合物MW：5,000,000MW：4,000,000MW：2,000,000	5、8、9、9.5、10、2010、12.5、15、2020、30、40
KeltoneHVCR	藻酸盐高粘度	10
			乙基纤维素Ethocel 100FP	水不溶性的乙基纤维素粒度40微米	5-15
Kolidon SR	80％聚乙酸乙烯酯和19％Povidone，部分可溶于水	20

应注意，可以通过湿法造粒来添加标有“*”的聚合物。

填充剂包括但不限于乳糖和磷酸二钙，润滑剂包括但不限于硬脂酸镁。

在一些实施方案中，莫达非尼可以占缓释组合物的至少20wt％至30wt％、30wt％至60wt％、或70wt％。组合物的剩余重量可以为填充剂、润滑剂和上述聚合物。在优选实施方案中，聚合物可以占缓释组合物的5wt％至20wt％，更优选7wt％至10wt％、或10wt％至16.5wt％。在高度优选的实施方案中，聚合物为纤维素聚合物如Methocel K4M，含量为约10wt％。可以通过直接压片或湿法造粒来制备缓释配方。

图7和8显示了各种缓释片剂各自的溶出度曲线。从缓释配方中制备缓释片剂，莫达非尼总重为100mg，总片重为250mg。图7显示了通过直接压片制备的片剂的溶出度，图8显示了通过湿法造粒制备的片剂的溶出度。按照本文的教导制备这两种配方。

片剂胶囊、颗粒片剂、分层片剂和各自所用缓释配方的溶出度曲线示于图9中。剂型包括速释部分和缓释部分。缓释部分包含MethocelK4M作为聚合物，其占缓释部分的7wt％至16.5wt％。如图9所示，片剂胶囊实施方案在所示时间段内溶解得更快，而单独的缓释配方溶解得最慢。

赋形剂和其它成分

虽然已经根据某些实施方案描述了本文公开的组合物和方法，但是应该理解，可以用例如惰性稀释剂或可同化的食用载体口服施用本文所述的莫达非尼剂型。也可以将组合物装入硬壳或软壳明胶胶囊中，压入片剂中，或直接包括到饮食的食物中。这些组合物和制剂应该包含至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分率可以变化，可以方便地占单位重量的约2wt％至约60wt％。

片剂、小丸、胶囊等也可以包含下列任何一种物质：粘合剂如黄芪树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉、或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；可以添加甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精，或芳香剂如薄荷、冬青油、或樱桃香料。当剂型为胶囊时，除了上述材料类型外，还可以包含液体载体。各种其它材料可以作为衣料存在，或以其它方式改变剂型的物理形式。例如，可以用紫胶、糖或这两者将片剂、小丸、或胶囊包衣。糖浆或酏剂可以包含：作为甜味剂的活性化合物蔗糖、作为防腐剂的羟苯甲酯和羟苯丙酯、染料和香料例如樱桃或橙香精。当然，用于制备任意剂型的任意材料都应该是药学纯的，在所用的量下基本上是无毒的。此外，可以将活性化合物包括到缓释制剂和配方中。

在一些实施方案中，将崩解剂添加到配方中以帮助所有或一部分剂型在服用后崩解，从而释放至少一部分活性成分。一些普通崩解剂包括几种改性纤维素衍生物如交联羧甲基纤维素钠和其它改性淀粉衍生物如淀粉羟乙酸钠。本领域的普通技术人员还应该理解，其它成分、粘合剂和润滑剂可以进一步影响剂型的溶出度曲线。

此外，也可以在本发明中包括表面活性剂如离子型、非离子型和/或胆汁盐表面活性剂。阴离子表面活性剂包括但不限于：烷基硫酸钠(Sodium Lauryl Sulphate^)以及磺基琥珀酸盐衍生物如多库酯钠。非离子型表面活性剂包括但不限于：聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚山梨酯)如Tween 20^、Tween 80^、Tween 40^、Span 20^；聚乙二醇的脂肪酸酯如Gelucire 44/14^、Gelucire 50/13^、饱和的聚乙二醇化甘油酯(包括甘油单酯、甘油二酯、或甘油三酯)；中链的单酸甘油酯(从6至10个碳原子长)如甘油单辛酸酯(Imwitor 308^)、甘油单己酸酯(CapmulMCM C-8^)、甘油辛酸酯/癸酸酯(Capmul MCM^)；聚氧乙烯甘油辛酸酯和聚氧乙烯甘油己酸酯(Labrasol^)；中链的脂肪酸酯如三癸酸甘油酯和三辛酸甘油酯(Miglyol 612^)；氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯的嵌段共聚物如Poloxamer 188(Pluronic F-68^)、Poloxamer 237(Pluronic F-87^)、Poloxamer 338(Pluronic F-108^)、Poloxamer 407(Pluronic F-127^)、Poloxamer 124(Pluronic L-44^)；硬脂酸聚烃氧基酯-聚乙氧基化(40)硬脂酸(Myrj 52^)、乙氧基化蓖麻油-聚乙氧基化(60)氢化蓖麻油(Cremophor EL^)、乙氧基化氢化硬脂酸(hydrostearic acid)聚乙二醇660羟基硬脂酸酯(Solutol^HS 15)、聚氧乙烯烷基醚(从12至18个碳原子长)例如聚氧乙烯(20)十六烷基-十八烷基醚(Atlas G-3713^)、聚氧乙烯(10)油醚(Brij 96^、Brij 97^、Oleth 10^)、聚乙二醇醚(Triton X-100^、Triton X-114^、Triton X-405^、Triton N-101^)和卵磷脂如磷脂(双肉豆蒄酰DL-α-磷脂酰胆碱)。胆汁盐表面活性剂包括但不限于：脱氧胆酸、脱氧胆酸钠、胆酸、牛磺胆酸钠。

本发明的组合物和方法也可以与有效量的其它药物成分组合，包括但不限于可用于治疗神经学疾病的药物成分。合适的药物成分包括抗抑郁药。有用的抗抑郁药包括但不限于：三环类抗抑郁药(“TCA”)、选择性5-羟色胺重摄取抑制药(“SSRI”)、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制药(“SNRI”)、多巴胺重摄取抑制药(“DRI”)、去甲肾上腺素重摄取抑制药(“NRU”)、多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制药(“DSNRI”)、单胺氧化酶抑制剂(“MAOI”)，包括A型单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMA)。

在某些实施方案中，合适的抗抑郁药可以包括但不限于下列抗抑郁药中的一种或多种：盐酸阿达色林；阿地唑仑；甲磺酸阿地唑仑；阿拉丙酯；盐酸烯丙他明；盐酸氨甲达林；盐酸阿米替林；阿莫沙平；马来酸阿普氮平；富马酸阿扎克生；氮吲哚；盐酸阿齐帕明；盐酸比培那醇；盐酸安非他酮；布他西丁；盐酸布替林；卡罗沙酮；卡他唑酯；西拉吲哚；盐酸西多塞平；甲磺酸西洛巴明；西酞普兰(citalipram)；盐酸氯达酮；盐酸氯米帕明；富马酸可替宁；西克林多；盐酸苯环戊胺；盐酸环丙利多；环丙米特；托西酸达来达林；盐酸达泊西汀；马来酸达扎醇；盐酸氮尼尔；盐酸地昔帕明；右旋米唑；地昔马芬；盐酸二苯西平；盐酸地奥沙屈；盐酸度硫平；盐酸多塞平；盐酸度洛西丁；马来酸依氯他明；恩环丙酯；盐酸依托哌酮；盐酸泛曲酮；盐酸苯美唑(fehmetozole)；苯甲吗酮；富马酸非唑拉明；盐酸氟曲辛；氟西汀；盐酸氟西汀；盐酸氟洛克生；更非辛；硫酸胍诺西芬；盐酸伊马芬；盐酸咪洛克生(imiloxan)；盐酸丙米嗪；盐酸茚洛嗪；盐酸英曲替林；伊普吲哚；异卡波肼；富马酸凯替帕明；盐酸洛非帕明；氯他拉明；马普替林；盐酸马普替林；盐酸美利曲辛；盐酸米拉醋胺；盐酸米那普林；米氯平；吗氯贝胺；硫酸莫达林；盐酸萘帕他定；盐酸奈帕咪唑；盐酸奈法唑酮；尼索西汀；盐酸硝呋坦(nitrafudam)；马来酸诺米芬辛；盐酸去甲替林；磷酸奥克替林；盐酸奥匹哌醇；盐酸羟丙替林；奥昔哌汀；帕罗西汀；硫酸苯乙肼；盐酸吡喃达明；苯噻啶；盐酸普立地芬；盐酸普罗林坦；盐酸普罗替林；马来酸喹哌嗪；罗利普令；盐酸塞罗西汀；盐酸舍曲林；盐酸西布曲明；舒必利；舒立托唑；盐酸他美曲林；富马酸坦帕明；盐酸坦达明；盐酸硫西新；托扎啉酮；盐酸托莫西汀；盐酸曲唑酮；盐酸曲苯佐明；曲米帕明；马来酸曲米帕明；盐酸文拉法辛；盐酸维洛沙秦；盐酸齐美利定；氯苯吡。

在某些实施方案中，抗抑郁药包括：西酞普兰、氟西汀、盐酸氟西汀、帕罗西汀、盐酸帕罗西汀和/或盐酸氯米帕明，其中优选西酞普兰、帕罗西汀、氟西汀、盐酸氟西汀，最优选西酞普兰。

可用于治疗抑郁症的其它药物如噻加宾也可以与本发明组合使用。

配方和给药

莫达非尼的合适剂量在约10mg至约1000mg莫达非尼之间，更典型地在约15mg至800mg莫达非尼之间。特别有用的剂量包括但不限于100mg和200mg莫达非尼。优选地，莫达非尼具有限定的粒度，其中95％的粒子小于或等于约200微米。

最优选以运载体如片剂、胶囊、粉末、小丸、液体/混悬剂或乳剂的形式口服施用本文所述的药物组合物。给药运载体可包括药用载体。载体可以包括有助于运载体或其内容物的溶解度、吸收、味道、颜色或质地的试剂。

由于许多因素，例如运载体制备耐受性和莫达非尼的期望贮藏期限，本发明的运载体可以包括±10-15％莫达非尼粒子。例如，可以在开始用例如55mg或58mg莫达非尼来制备标注为含50mg莫达非尼的运载体，预计在贮存一个月至两年后，其中的莫达非尼活性量已经减少。为了补偿预期的药物降解，用这种调整制备的运载体落入本发明的范围内。

在本发明的剂型中，莫达非尼总量可以为约15mg至约600mg，在其它实施方案中，剂型中莫达非尼的总量可以为至少约50mg至约600mg。在优选实施方案中，剂型包含100mg或200mg莫达非尼。

在一个实施方案中，配方可以包含具有不同释放特性的两种或更多种药物粒子，例如将具有明显不同迟滞时间和释放速率的一种或多种改良释放珠子与或不与速释珠子组合，以形成定时脉冲释放递药系统。或者，可以将缓释剂型与脉冲释放剂型组合。

也可以将两种或更多种药物的多层包衣微粒组合，以获得协同效果和增强的患者顺从性。

治疗方法

虽然本文提出的具体实施例涉及具有限定粒度的莫达非尼，但本领域已经提出莫达非尼的其它用途(例如治疗帕金森病、尿失禁、阿尔茨海默病、ADHD等)，将那些用涂适当地与本文所公开的发明联合。

因此，本发明还包括通过向哺乳动物如人施用本发明组合物中有效量的莫达非尼来改变哺乳动物嗜睡状态的方法。

此外，本发明包括通过施用本发明组合物中有效量的莫达非尼来增强警觉性或增强睡眠节奏规律性的方法。

本发明在其范围内还包括一种方法，该方法通过将一定量的莫达非尼作为一个或多个口服单位剂量施用，其中单位剂量包含有效量的在本发明组合物中的莫达非尼，从而治疗经诊断患有莫达非尼-响应疾病或症状的哺乳动物，所述疾病或症状包括但不限于：发作性睡病、嗜睡、过度嗜睡(例如伴随睡眠和觉醒障碍的嗜睡)、伴随发作性睡病的过度日间嗜睡、帕金森病、尿失禁、多发性硬化疲劳、ADHD、阿尔茨海默病、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、抑郁和缺血。

溶出度试验

如本文所参考的，使用Vankel USP Type III装置，以20浸/分(dipper minute)对来自各个配方的片剂进行溶出度试验，并保持漏槽条件(sink condition)。以0.5小时的间隔取样，用UV分光光度计进行分析。图7和8显示随时间从每个配方中释放的莫达非尼累积百分率。

实施例1：

使用低剪切乙醇造粒法，用手制备表1所列每个配方的100g批。将颗粒湿磨通过16目手工筛(hand screen)，然后在环境温度下盘式干燥过夜。将干颗粒干磨通过16目手工筛，然后用手与硬脂酸干混。用Globe Pharma手动压片机，以1000lb压力将相当于100mg莫达非尼的150mg最终掺混物手动压制成4×12mm的囊状片剂。将所有片剂进行底包衣以将片剂密封，为随后的加箍提供合适的表面。使用VectorLDCS 20/30包衣装置，用HPMC/PEG 8000(按重量计50∶50)对片剂进行底包衣。

实施例2：

将带绕圆周应用到实施例1的核心片剂表面上。使用含8wt％甘油三乙酸酯作为增塑剂的EudragitNE30D溶液，将两个宽1mm、间隔2mm的带应用在单站片剂加箍机(single station tablet banding machine)上。加箍溶液还包括少量FD&C Red 40，以允许目视检查带。将带应用到每个核心基体片剂的表面上，在环境温度下干燥过夜。

干燥后，将加箍片剂进行顶包衣，以密封表面并减少带的粘性。用HPMC/PEG 8000(按重量计50∶50)对片剂进行顶包衣。

实施例3：

用肠溶聚合物将加箍片剂包衣，以适当延迟释放的发生(约两小时)。使用Vector LDCS 20/30包衣装置，用EudragitL30-55/PEG 8000/滑石(按重量计84∶8∶8)将加箍片剂包衣。

实施例4：

可以从Cephalon，Inc以商品名Provigil(莫达非尼)获得莫达非尼速释部分的配方。为了用于加箍片剂，用Hobart行星式混合机，通过低剪切水性造粒法来制备速释部分。在50℃的强制空气烘箱中，盘式干燥颗粒，至含湿量小于2％。使用Erweka振动研磨机将干颗粒研磨通过40目筛，然后使用Patterson-Kelly V形掺合机将其与硬脂酸镁干混。

实施例5：

将一定量的实施例4速释配方与实施例3的肠溶包衣加箍片剂组合到#1尺寸的明胶胶囊中，以提供具有莫达非尼双峰释放曲线的复合剂型，其中速释部分从剂型中释放并且被生物利用，然后是其中基本上没有另外的莫达非尼被释放和生物利用的时间段。在大约2小时后，释放并生物利用另外的莫达非尼。

实施例6：

对于通过直接压片制备的缓释配方，将莫达非尼、聚合物和填充剂添加到Turbula混合机中，混合10分钟至20分钟。添加润滑剂，再混合5分钟。然后在Manesty Beta压片机上，在9.5mm处进行倒圆加工(round tooling)压缩混合物，以形成总重量为250mg的片剂，其中总片重中100mg为莫达非尼。

实施例7：

对于通过湿法造粒制备的缓释剂型，将莫达非尼、聚合物、填充剂添加到Erweka混合机中，混合5分钟至20分钟。然后向混合机中添加造粒流体，再混合5分钟。然后在Blue M电烘箱中以40℃干燥混合物，直到含湿量小于或等于1.5％。然后使干混合物通过装有16目筛的Erweka混合机。然后在Turbula混合机中合并干混合物和硬脂酸镁，混合5分钟。然后在Manesty Beta压片机上压缩混合物，在9.5mm处进行倒圆加工，形成总重量为250mg的片剂，其中总片重中100mg为莫达非尼。

定义

本文所用的“粒子”是指乙酰胺化合物的聚集物理单元，即一块或一粒乙酰胺。

本文所用的“约”是指加上或减去所示值的百分之十，因而“约20mg”是指18至22mg。

本文所用的“基本由...组成”是指排除其它活性成分，但包括赋形剂和附加量的活性成分以解决降解或其它问题。

本文所用的“有效量”是指一定量的莫达非尼，它可以有效治疗嗜睡或瞌睡状态，即能减少或消除瞌睡状态症状的莫达非尼量。有效量的本发明药物组合物可用于增强警觉性、或增加睡眠节奏规律性，并治疗本文所述的其它疾病。

本文所用的“药物组合物”是指用于治疗哺乳动物的药剂，它包括以适合哺乳动物服用的方式制备的莫达非尼。本发明的药物组合物也可以，但不是必须，包括无毒的可药用载体。药物组合物还可以包括用于制备剂型的散装活性莫达非尼。

“受控递药”是指散装材料的预定释放。

“一级释放”是指药物释放随速率常数和浓度而改变，即在给定时间段内所释放的药物量取决于剂型中药物的多少。

“零级释放”是指以恒定速率进行药物释放，直到剂型中药物的量被耗尽，即无论存在多少药物，相同量的药物都会在给定量的时间内消耗掉。

尽管已参照具体实施方案公开了本发明，但是显而易见的是，在不背离本发明真正精神和范围的情况下，本领域技术人员可以设计其它的实施方案和变体。所附权利要求书应该被解释为包括所有这些实施方案和等同的变体。此外，本文引用的所有参考文献的内容均据此引入本文以供参考。

Claims (56)

1.一种单位剂型的药物组合物，其中在向患者给药后，该组合物释放两个或更多个量的莫达非尼化合物。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中在向患者给药后，该单位剂型释放第一个有效量的莫达非尼化合物，然后是基本上没有莫达非尼化合物从剂型中释放出的时间间隔，在该时间间隔后，从剂型中释放第二个量的莫达非尼化合物。

3.如权利要求1所述的药物组合物，该药物组合物包括：

a)含有有效量的莫达非尼化合物的核心粒子；

b)含有肠溶聚合物的第一种膜；

c)含有水不溶性聚合物和肠溶聚合物的第二种膜，其中在第二种膜中存在的水不溶性聚合物和肠溶聚合物的重量比为约10∶1至1∶1；

其中以任意顺序用第一种膜和第二种膜将核心粒子包衣，以形成活性药物粒子，第一种膜和第二种膜的总重量占活性药物粒子总重量的约15wt％至80wt％。

4.如权利要求3所述的药物组合物，还包括含有机酸的中间膜，其中中间膜将核心粒子包衣，且位于第一种膜和第二种膜之间。

5.如权利要求3所述的药物组合物，其中核心粒子为用莫达非尼化合物和聚合物粘合剂包衣的极品糖种子。

6.如权利要求3所述的药物组合物，其中通过沉淀、造粒和研磨、或挤出/滚圆来制备核心粒子。

7.如权利要求3所述的药物组合物，其中肠溶聚合物各自独立地选自：纤维素的酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、pH-敏感型甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和紫胶。

8.如权利要求3所述的药物组合物，其中水不溶性聚合物选自：乙基纤维素；聚乙酸乙烯酯；基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物；和具有季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。

9.如权利要求3所述的药物组合物，其中至少一种膜还包括增塑剂。

10.如权利要求9所述的药物组合物，其中增塑剂选自：甘油三乙酸酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙酰化单甘油酯及其混合物。

11.如权利要求3所述的药物组合物，其中第二种膜具有足够的厚度，以在患者口服后三小时至六小时内，防止莫达非尼化合物的大量释放。

12.如权利要求4所述的药物组合物，其中有机酸选自：富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸和马来酸。

13.如权利要求3所述的药物组合物，其中药物组合物为胶囊。

14.如权利要求13所述的药物组合物，其中药物组合物为硬明胶胶囊。

15.如权利要求13所述的药物组合物，其中胶囊包括单一形式的活性药物粒子，从而在患者口服后，组合物提供莫达非尼化合物的时控脉冲释放。

16.如权利要求15所述的药物组合物，其中在患者口服后三小时至六小时释放莫达非尼化合物。

17.如权利要求13所述的药物组合物，其中胶囊包括具有不同释放时间的两种或更多种活性药物粒子。

18.如权利要求13所述的药物组合物，其中胶囊包括两种或更多种药物的多层包衣粒子。

19.一种制备递药系统的方法，该方法包括：

a)制备含有莫达非尼化合物和聚合物粘合剂的核心粒子；

b)用增塑的肠溶聚合物膜将步骤a)中形成的核心粒子包衣；和

c)用如下膜将步骤b)中形成的增塑肠溶包衣的核心粒子包衣，该膜含有水不溶性聚合物和肠溶聚合物的混合物，其中所存在的水不溶性聚合物和肠溶聚合物的重量比为约10∶1至1∶1；

其中按包衣粒子的总重量计，膜的总重量为15wt％至80wt％。

20.一种制备递药系统的方法，该方法包括：

a)制备包括含莫达非尼化合物的成膜组合物的核心粒子；

b)用增塑的肠溶聚合物膜将步骤a)中形成的核心粒子包衣；

c)用含有机酸的中间膜将步骤b)中形成的增塑肠溶包衣的核心粒子包衣；和

d)用如下膜将步骤c)中形成的有机酸包衣的粒子包衣，该膜含有水不溶性聚合物和肠溶聚合物的混合物，其中所存在的水不溶性聚合物和肠溶聚合物的重量比为约10∶1至1∶1；

其中按包衣粒子的总重量计，膜的总重量为约15wt％至80wt％。

21.如权利要求1所述的药物组合物，其中药物组合物包括莫达非尼化合物的速释配方和莫达非尼化合物的延迟延长释放配方。

22.如权利要求21所述的药物组合物，其中莫达非尼化合物在速释配方中的量占速释配方的60wt％至90wt％。

23.如权利要求22所述的药物组合物，其中速释配方包括：约79.9wt％外消旋莫达非尼、约9.9wt％乳糖一水合物、约5wt％聚乙烯吡咯烷酮90、约5wt％交联羧甲基纤维素钠和约0.5wt％硬脂酸镁。

24.如权利要求21所述的药物组合物，其中延迟延长释放配方为用聚合物加箍和肠溶包衣的剂型。

25.如权利要求21所述的药物组合物，其中用至少2个环形带给延迟延长释放配方进行聚合物加箍。

26.如权利要求21所述的药物组合物，其中莫达非尼化合物在速释配方中的量占速释配方的60wt％至90wt％，而延迟延长释放配方为用聚合物加箍和肠溶包衣的剂型。

27.如权利要求1所述的药物组合物，其中被给药组合物的患者的血液曲线基本上对应于图2所示的曲线。

28.如权利要求1所述的药物组合物，其中药物组合物包括莫达非尼化合物的速释配方和两种不同的延迟缓释配方。

29.一种单位剂型的药物组合物，其中在向患者给药后，该单位剂型释放两个或更多个有效量的莫达非尼化合物，其中第一个有效量的莫达非尼化合物为速释配方，第二个有效量的莫达非尼化合物为缓释配方。

30.如权利要求29所述的药物组合物，其中缓释配方在向患者给药后4小时至12小时内释放有效量的莫达非尼化合物。

31.如权利要求29所述的药物组合物，其中缓释配方还包括至少一种合适的聚合物。

32.如权利要求31所述的药物组合物，其中合适的聚合物为羟丙甲纤维素，其占缓释配方总重量的7wt％至16.5wt％。

33.如权利要求29所述的药物组合物，其中速释配方为颗粒或片剂。

34.如权利要求29所述的药物组合物，其中该单位剂型为胶囊。

35.一种包括莫达非尼化合物的单位剂型的药物组合物，其中在向患者给药后3小时至12小时内释放莫达非尼化合物。

36.如权利要求35所述的药物组合物，其中在4小时至12小时内释放莫达非尼化合物。

37.如权利要求35所述的药物组合物，其中在6小时至12小时内释放莫达非尼化合物。

38.一种通过向患者给药莫达非尼化合物的脉冲释放剂型，以治疗患有对莫达非尼治疗有响应的病症的患者的方法。

39.一种通过向患者给药莫达非尼化合物的延迟延长释放剂型，以治疗患有对莫达非尼治疗有响应的病症的患者的方法。

40.如权利要求38或39所述的方法，其中病症为：发作性睡病、嗜睡、过度嗜睡、伴随发作性睡病的过度日间嗜睡、帕金森病、尿失禁、多发性硬化疲劳、ADHD、阿尔茨海默病、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、抑郁或缺血。

41.如权利要求38或39所述的方法，其中对莫达非尼有响应的病症为ADHD。

42.一种通过向患者给药莫达非尼的缓释剂型，以治疗患有对莫达非尼治疗有响应的病症的患者的方法。

43.如权利要求42所述的方法，其中在给药后3小时至12小时释放莫达非尼化合物。

44.如权利要求42所述的方法，其中病症为：发作性睡病、嗜睡、过度嗜睡、伴随发作性睡病的过度日间嗜睡、帕金森病、尿失禁、多发性硬化疲劳、ADHD、阿尔茨海默病、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、抑郁或缺血。

45.如权利要求1所述的药物组合物，还包括有效量的抗抑郁药。

46.一种单位剂型的药物组合物，包括有效量的莫达非尼化合物的缓释配方。

47.一种单位剂型的药物组合物，包括有效量的莫达非尼化合物的延迟延长释放配方。

48.如权利要求1、3、15、21、29、35、46或47所述的药物组合物，其中莫达非尼化合物为外消旋莫达非尼。

49.如权利要求1、3、15、21、29、35、46或47所述的药物组合物，其中莫达非尼化合物为莫达非尼的左旋形式。

50.如权利要求1、3或21所述的药物组合物，其中剂型中所含莫达非尼化合物的总量包括10mg至800mg外消旋莫达非尼。

51.如权利要求19或20所述的方法，其中莫达非尼化合物为外消旋莫达非尼。

52.如权利要求19或20所述的方法，其中莫达非尼化合物为莫达非尼的左旋形式。

53.如权利要求40所述的方法，其中莫达非尼化合物为外消旋莫达非尼。

54.如权利要求40所述的方法，其中莫达非尼化合物为莫达非尼的左旋形式。

55.如权利要求44所述的方法，其中莫达非尼化合物为外消旋莫达非尼。

56.如权利要求44所述的方法，其中莫达非尼化合物为莫达非尼的左旋形式。

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