ES2281527T3 - Formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden modafinilo. - Google Patents

Abstract

Comprimido que comprende: del 30% al 50% en peso del comprimido de modafinilo; del 25% al 35% en peso del comprimido de un diluyente de lactosa monohidratada; del 5% al 15% en peso de un diluyente de celulosa microcristalina; del 5% al 15% en peso del comprimido de un disgregante de almidón pregelatinizado, del 1% al 10% en peso del comprimido de un disgregante de carboximetilcelulosa de sodio reticulada; del 1% al 10% en peso del comprimido de un aglutinante de polivinilpirrolidona; y del 0, 2% al 2, 0% en peso del comprimido de lubricante de estearato de magnesio; siempre que el comprimido no incluya silicato de magnesio ni talco.

Description

Formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden modafinilo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones de comprimidos de modafinilo. La presente invención se refiere a composiciones que incluyen modafinilo y uno o más diluyentes, disgregantes, aglutinantes y lubricantes.

Antecedentes de la invención

Modafinilo, C_{15}H_{15}NO_{2}S, también conocido como 2-(benzhidrilsulfinil)acetamida, o 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida, es un derivado de acetamida sintético con actividad de estimulación de la vigilia, cuya estructura se ha descrito en la patente francesa número 78 05 510 y en la patente de los EE.UU. número 4.177.290 ('290), y que se ha aprobado por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos para el uso en el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva asociada a la narcolepsia. Modafinilo se ha probado para el tratamiento de varios estados del comportamiento en combinación con varios agentes que incluyen apomorfina, anfetamina, reserpina, oxotremorina, hipnóticos, yohimbina, 5-hidroxitriptófano, e inhibidores de la monoaminooxidasa, tal como se describe en las patentes citadas. Un método de preparación de una mezcla racémica se describe en la patente '290 y un método de preparación de una isómero levorrotatorio en la patente de los EE.UU. número 4.927.855 (ambas incorporadas en el presente documento como referencia). Se informa de que el isómero levorrotatorio es útil para el tratamiento de la hipersomnia, depresión, enfermedad de Alzheimer y que tiene actividad frente a los síntomas de demencia y pérdida de memoria, especialmente en los ancianos.

La actividad farmacológica primaria de modafinilo es estimular la somnolencia. Modafinilo estimula la somnolencia en ratas (Touret et al., 1995; Edgar y Seidel, 1997), gatos (Lin et al., 1992), perros (Shelton et al., 1995) y primates no humanos (Hernant et al., 1991) así como en modelos de simulación de las situaciones clínicas, tales como apnea del sueño (modelo de respiración trastornada por el sueño del bulldog inglés) (Panckeri et al., 1996) y narcolepsia (perro narcoléptico) (Shelton et al., 1995).

También se ha descrito modafinilo como un agente con actividad en el sistema nervioso central, y como un agente útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (patente de los EE.UU. número 5.180.745); en la protección del tejido cerebral de la isquemia (patente de los EE.UU. número 5.391.576); en el tratamiento de la incontinencia urinaria y fecal (patente de los EE.UU. número 5.401.776); y en el tratamiento de las apenas del sueño y trastornos de origen central (patente de los EE.UU. número 5.612.379). La patente de los EE.UU. número 5.618.845 describe preparaciones de modafinilo de un tamaño de partícula definido inferior a aproximadamente 200 micras. Además, puede utilizarse modafinilo en el tratamiento de los trastornos de la alimentación, o para estimular el aumento de peso o estimular el apetito en seres humanos o animales (solicitud de patente provisional de los EE.UU. número 60/150.071, incorporada en el presente documento como referencia), o en el tratamiento del trastorno de hiperactividad con falta de atención (ADHD), o fatiga, especialmente la fatiga asociada con la esclerosis múltiple (solicitud de patente provisional de los EE.UU. número 60/149.612, incorporada en el presente documento como referencia).

Modafinilo se conoció en la técnica en forma de un paquete terapéutico, comercializado con el nombre Provigil®. Provigil® es un producto farmacéutico fabricado por Cephalon, Inc. de West Chester, PA y también se comercializa por Cephalon, Inc. Provigil® se suministra en comprimidos que contienen 100 mg o 200 mg de modafinilo, con varios excipientes, que incluyen silicato de magnesio y talco. En el uso comercial, los paquetes terapéuticos que contienen modafinilo fueron etiquetados o en cualquier caso indicados en la técnica anterior para el uso en pacientes con narcolepsia.

Se desea optimizar la formulación de una forma farmacéutica sólida de modafinilo, y los métodos de su preparación a escala comercial. En particular, se han descubierto nuevas formulaciones de modafinilo que muestran estabilidad, tasa de disolución, dureza, friabilidad, espesor, disgregación, tamaño y forma y características de variación de peso comparables a los de Provigil®. Además, se ha descubierto que pueden prepararse formas farmacéuticas sólidas de modafinilo, con propiedades similares a las de Provigil®, sin la inclusión de silicato de magnesio o talco.

Además, las formulaciones descubiertas recientemente utilizan preferiblemente un número mínimo de excipientes, y utilizan excipientes de grado farmacéutico que no son caros, disponibles fácilmente y que facilitan la fabricación rentable a escala comercial.

Adicionalmente, existe una necesidad de mejorar el proceso de fabricación de la forma de comprimido de modafinilo. Las mejoras en la preparación comercial incluyen minimizar el número de excipientes, eliminar el uso de disolventes orgánicos, reducir el número de etapas, y reducir el tiempo y los gastos de la fabricación. La presente invención se refiere a estos, así como otros, fines importantes.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a composiciones de comprimidos novedosas de modafinilo según la reivindicación 1. En particular, modafinilo se mezcla con varios excipientes para formular una dosis sólida de modafinilo.

Otros aspectos de la presente invención incluyen el uso de estas composiciones para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto con necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de las composiciones de la presente invención.

Descripción detallada de la invención

Tal como se usa en el presente documento, "aproximadamente" se refiere a un intervalo de valores \pm el 10% de un valor especificado. Por ejemplo, "aproximadamente 20" incluye \pm el 10% de 20, o desde 18 hasta 22.

Tal como se usa en el presente documento, "modafinilo" se refiere a modafinilo, sus mezclas racémicas, isómeros individuales, sales de adición de ácido, tales como un ácido metabólico de modafinilo, ácidos benzhidrilsulfinilacéticos, y sus formas sulfona, sus formas hidroxiladas, sus formas polimórficas, análogos, derivados, congéneres y profármacos del mismo. Los profármacos se conocen en la técnica como compuestos que se convierten en el principio activo (modafinilo) en el cuerpo de un sujeto.

Tal como se usa en el presente documento, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas farmacéuticas que, dentro del alcance del criterio médico responsable, son adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones problemáticas excesivas según una razón de beneficio/riesgo razonable.

Tal como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamífero, preferiblemente un ser humano o un niño humano, que está aquejado de o tiene la posibilidad de resultar aquejado de una o más enfermedades y estados descritos en el presente documento.

Tal como se usa en el presente documento, "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz para reducir, eliminar, tratar, prevenir o controlar los síntomas de las enfermedades y estados descritos en el presente documento. El término "controlar" se propone para referirse a todos los procedimientos en los que puede existir una disminución, una interrupción, una detención o una parada de la progresión de las enfermedades y estados descritos en el presente documento, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas de la enfermedad y estado, y se propone para incluir el tratamiento profiláctico.

Tal como se usa en el presente documento, "dosis unitaria" significa una única dosis que puede administrarse a un sujeto, y que puede manipularse y envasarse fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende o bien modafinilo, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende
modafinilo.

En una realización, la presente invención proporciona composiciones de modafinilo sin silicato de magnesio o talco. Otras realizaciones incluyen composiciones de modafinilo con uno o más diluyentes, disgregantes, aglutinantes y lubricantes. Preferiblemente, los excipientes cumplen las normas del National Formulary ("NF") o de la Farmacopea de los Estados Unidos ("USP"). En una realización particular, se ha proporcionado una composición que consiste en modafinilo con uno o más diluyentes, disgregantes, aglutinantes y lubricantes.

En ciertas realizaciones preferidas, la composición comprende modafinilo; uno o más diluyentes, cada uno seleccionado independientemente de un almidón, una lactosa monohidratada o una celulosa microcristalina; uno o más disgregantes, cada uno seleccionado independientemente de un almidón pregelatinizado o una carboximetilcelulosa de sodio reticulada; un aglutinante y un lubricante. En otras realizaciones preferidas, el aglutinante es una polivinilpirrolidona, y el lubricante es estearato de magnesio. En ciertas realizaciones más preferidas, un diluyente es Fast Flo® número 316, un segundo diluyente es Avicel® PH 102; un disgregante es Starch 1500®, un segundo disgregante es Ac-Di-Sol®; y el aglutinante es Povidona K-29/32.

Los excipientes se seleccionan para garantizar la administración de una cantidad consistente de modafinilo en una forma farmacéutica unitaria conveniente y para optimizar el coste, la facilidad y la fiabilidad del proceso de fabricación. Todos los excipientes deben ser inertes, organolépticamente aceptables, y compatibles con modafinilo. Los excipientes utilizados en una formulación oral sólida, comúnmente incluyen productos de relleno o diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, antiadherentes, deslizantes, agentes humectantes y tensioactivos, colorantes y pigmentos, agentes aromatizantes, edulcorantes, adsorbentes, y enmascaradores del sabor.

Normalmente se añaden diluyentes a una cantidad pequeña del principio activo para aumentar el tamaño del comprimido. El diluyente más común es la lactosa, que existe en dos formas isoméricas, alfa-lactosa o beta-lactosa, y puede ser o bien cristalina o bien amorfa. Varios tipos de lactosa incluyen la lactosa monohidratada secada por pulverización (tal como Super-Tab^{TM}), alfa-lactosa monohidratada (tal como Fast Flo®), alfa-lactosa anhidra, beta-lactosa anhidra, y lactosa aglomerada. Otros diluyentes incluyen azucares, tales como azúcar NF compresible, excipiente de dextrosa NF, y dextratos NF. Un diluyente preferido es la lactosa monohidratada (tal como Fast Flo®). Otros diluyentes preferidos incluyen la celulosa microcristalina (tal como Avicel® PH, y Ceolus^{TM}), y celulosa microfina (tal como Elcema®).

Los diluyentes pueden incluir almidón o derivados del almidón. Los almidones incluyen almidones naturales obtenidos del trigo, maíz, arroz o patatas. Otros almidones incluyen almidón pregelatinizado NF, y glicolato de almidón de sodio NF. Los almidones y derivados del almidón también funcionan como disgregantes. Otros diluyentes incluyen sales inorgánicas, tales como fosfato de calcio dibásico USP (tal como Di-Tab® y Emcompress®), fosfato de calcio tribásico NF (tal como Tri-Tab® y Tri-Cafos®), y sulfato de calcio NF (tal como Compactrol®). También pueden servir como diluyentes los polioles tales como manitol USP, sorbitol NF, y xilitol NF. Muchos diluyentes también funcionan como disgregantes y aglutinantes, y estas propiedades adicionales deben tenerse en cuenta cuando se desarrolla una formulación.

Los disgregantes se incluyen en las formulaciones de comprimidos para romper los comprimidos en partículas del principio activo farmacéutico y excipientes que facilitarán la disolución del principio activo y favorecerán la biodisponibilidad del principio activo. El almidón y los derivados del almidón, incluyendo la sal de sodio reticulada de un carboximetil éter de almidón (tal como el glicolato de almidón de sodio NF, Explotab®, y Primogel®) son disgregantes útiles. Un disgregante preferido es el almidón pregelatinizado, tal como Starch 1500®. Otro disgregante preferido es la carboximetilcelulosa de sodio reticulada (tal como Croscarmelosa de sodio NF, Ac-Di-Sol®). Otros disgregantes incluyen polivinilpirrolidona reticulada (tal como Crospovidona NF), celulosa microcristalina (tal como
Avicel® PH).

Los aglutinantes se utilizan como un excipiente de granulación en húmedo para aglomerar el principio activo farmacéutico y los otros excipientes. Un aglutinante se selecciona para mejorar el flujo del polvo y para mejorar la compactabilidad. Los aglutinantes incluyen derivados de la celulosa tales como celulosa microcristalina NF, metilcelulosa USP, carboximetilcelulosa de sodio USP, hidroxipropilmetilcelulosa USP, hidroxietilcelulosa NF, e hidroxipropilcelulosa NF. Otros aglutinantes incluyen polividona, polivinilpirrolidona, gelatina NF, gomas naturales (tales como acacia, tragacanto, goma guar y pectina), pasta de almidón, almidón pregelatinizado NF, sacarosa NF, jarabe de maíz, polietilenglicoles, y alginato de sodio, alginato de calcio y amonio, silicato de aluminio y magnesio, polietilenglicoles. Un aglutinante preferido es polivinilpirrolidona, en particular, Povidona USP, y preferiblemente, Povidona
K-29/32.

Los lubricantes se utilizan en la formulación de comprimidos para evitar la adhesión del comprimido a las caras perforadas y para reducir la fricción durante las etapas de compresión. Normalmente, los lubricantes incluyen aceites vegetales (tal como aceite de maíz), aceites minerales, polietilenglicoles (tales como PEG-4000 y PEG-6000), sales de ácido esteárico (tales como estearato de calcio y estearil fumarato de sodio), sales minerales (tal como talco), sales inorgánicas (tal como cloruro de sodio), sales orgánicas (tal como benzoato de sodio, acetato de sodio, y oleato de sodio) y alcoholes polivinílicos. Un lubricante preferido es el estearato de magnesio.

En otras realizaciones, modafinilo comprende desde aproximadamente el 30-50% en peso de la composición. Preferiblemente, la composición comprende un diluyente que es una lactosa monohidratada, un segundo diluyente que es celulosa microcristalina; un disgregante que es un almidón pregelatinizado, un segundo disgregante que es una carboximetilcelulosa de sodio reticulada; un aglutinante que es una polivinilpirrolidona, y un lubricante que es estearato de magnesio.

En ciertas otras realizaciones preferidas, la lactosa monohidratada es desde aproximadamente el 25-35% en peso de la composición; la celulosa microcristalina es desde aproximadamente el 5-15%, el almidón pregelatinizado es desde aproximadamente el 5-15%, la carboximetilcelulosa de sodio reticulada es desde aproximadamente el 1-10%, la polivinilpirrolidona es desde aproximadamente el 1-10% y el estearato de magnesio es desde aproximadamente el 0,2-2,0%.

En ciertas realizaciones más preferidas, la lactosa monohidratada es Fast Flo® número 316; la celulosa microcristalina es Avicel® PH 102; el almidón pregelatinizado es Starch 1500®, la carboximetilcelulosa de sodio reticulada es Ac-Di-Sol®; y la polivinilpirrolidona es Povidona K-29/32.

En una realización particularmente preferida, modafinilo es aproximadamente el 40,0% en peso de la composición, Fast Flo® número 316 es aproximadamente el 28,7%, el Avicel® PH 102 es aproximadamente el 10,4%, el Starch 1500® es aproximadamente el 10,9%, el Ac-Di-Sol® es aproximadamente el 4,0% la Povidona K-29/32 es aproximadamente el 5,2% y el estearato de magnesio es aproximadamente el 0,8%.

En otras realizaciones, las composiciones comprenden al menos una dosis unitaria de modafinilo. En una realización adicional, las composiciones comprenden una dosis unitaria de modafinilo. Preferiblemente la dosis unitaria es una forma farmacéutica sólida, y más preferiblemente es un comprimido. En particular, el comprimido puede incluir 10, 25, 50 y preferiblemente 100 mg de modafinilo en un comprimido de 250 mg. En otras realizaciones, el comprimido puede incluir 200 mg de modafinilo en un comprimido de 500 mg, 300 mg de modafinilo en un comprimido de 750 mg, y 400 mg de modafinilo en un comprimido de 1000 mg.

Los comprimidos también pueden incluir comprimidos con recubrimiento de azúcar, comprimidos con recubrimiento de película, comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos de compresión múltiple, comprimidos de liberación controlada, comprimidos para disolución, comprimidos efervescentes o comprimidos bucales y sublinguales.

Los comprimidos fabricados por compresión pueden caracterizarse por un número de especificaciones, incluyendo el tamaño de diámetro, la forma, el espesor, el peso, la dureza, la friabilidad, el tiempo de disgregación y las características de disolución. Preferiblemente, las composiciones de la invención actual tienen propiedades similares a las de Provigil®. Preferiblemente, los comprimidos tienen pesos, friabilidad y tasas de disolución según las normas USP. Los intervalos de dureza y espesor preferidos de comprimidos de varios tamaños se muestran a continuación en la tabla 1:

1

Otros aspectos de la invención también incluyen el uso de estas composiciones para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto con la necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de las composiciones de la presente invención. En particular, las presentes composiciones son útiles en el tratamiento de la somnolencia, la estimulación del estado de vigilia, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la isquemia cerebral, el accidente cerebrovascular, las apneas del sueño, los trastornos en la alimentación, la estimulación del apetito y aumento de peso, el tratamiento del trastorno de hiperactividad con falta de atención y fatiga, y la mejora de la disfunción cognitiva.

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Ejemplos

Los materiales, métodos y ejemplos presentados en el presente documento están destinados a ser ilustrativos. A menos que se defina lo contrario, todas las técnicas y términos científicos están destinados a tener sus significados reconocidos en la técnica.

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Ejemplo 1

Formulación de un comprimido de modafinilo 100 mg

2

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Ejemplo 2

Formulación de un comprimido de modafinilo 200 mg

3

Ejemplo 3

Preparación a gran escala (250 kg) de la formulación de modafinilo

Etapa (a)

Mezcla seca

Pasar a través de un tamiz de malla número 10, modafinilo (100,00 kg), lactosa monohidratada NF (71,75 kg), almidón pregelatinizado NF (27,25 kg), celulosa microcristalina NF (26,00 kg), croscarmelosa de sodio NF (10,00 kg) y povidona K29/32 USP (13,00 kg). Añadir el material tamizado a una mezcladora Collette de 600 litros. Mezclar durante 6 minutos a baja velocidad, sin un cortador.

Etapa (b)

Mezcla de granulación en húmedo

Añadir agua purificada USP (100,00 kg) a un tanque de acero inoxidable. Mientras se mezcla la mezcla seca a baja velocidad, bombear el agua purificada dentro de la mezcladora Collette a una velocidad de 14 kg/min. Tras haber añadido el agua, continuar mezclando la mezcla de granulación en húmedo a baja velocidad y bajo corte durante 30 segundos adicionales. Puede requerirse mezclado adicional y/o agua adicional para lograr la consistencia deseada. Descargar la mezcla de granulación en húmedo de la cuba Collette en un vaso de transporte adecuado.

Etapa (c)

Secado de la mezcla de granulación en húmedo

Extender la granulación seca uniformemente, y sin sobrepasar las 2 pulgadas de profundidad, sobre dos pistas de secado forradas con 40 lb de papel Kraft. Colocar las pistas en un horno calentado por vapor G&G. Secar la mezcla de granulación en húmedo a 60ºC \pm 2ºC hasta que se consigue un LD (limite de determinación) del 1,0 - 2,1%.

Etapa (d)

Molido de la mezcla de granulación seca

Pasar la mezcla de granulación seca a través de un molino Fitz® con distribución de tornillo sinfín (modelo DAS06), con cuchillas hacia delante, a velocidad media, a través de un tamiz de 2\ring{A}.

Etapa (e)

Mezclado de un lubricante

Añadir la mezcla de granulación seca de la etapa anterior a una mezcladora PK con tambor en V de 20 pies cúbicos (modelo C266200). Pasar estearato de magnesio NF (2,00 kg) a través de un tamiz de malla número 10 a un recipiente preparado adecuadamente. Añadir aproximadamente la mitad del estearato de magnesio a cada lado de la mezcladora PK y mezclar durante 5 minutos.

Etapa (f)

Compresión en comprimidos

Añadir la mezcla de granulación combinada de la etapa anterior a una prensadora de comprimidos Kikusui para la compresión en comprimidos en forma de cápsula. El equipo de compresión puede estar equipado para obtener un mecanizado para dar lugar a comprimido de 100 mg (0,496 x 0,218 pulgadas), un comprimido de 200 mg (0,625 x 0,275 pulgadas, bisectado), un comprimido de 300 mg (0,715 x 0,315 pulgadas) y un comprimido de 400 mg (0,750 x 0,330 pulgadas).

Etapa (f) alternativa

Llenado en las cápsulas

Añadir la mezcla de granulación combinada de la etapa anterior a una máquina H&K 400 para llenar las cápsulas de tamaño apropiado.

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Ejemplo 4

Formulación de cápsulas de modafinilo

4

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Aunque la presente invención se ha descrito en detalle considerable, los expertos en la técnica apreciarán que pueden realizarse numerosos cambios y modificaciones en las realizaciones y las realizaciones preferidas de la invención.

Claims (10)

1. Comprimido que comprende:

del 30% al 50% en peso del comprimido de modafinilo;

del 25% al 35% en peso del comprimido de un diluyente de lactosa monohidratada;

del 5% al 15% en peso de un diluyente de celulosa microcristalina;

del 5% al 15% en peso del comprimido de un disgregante de almidón pregelatinizado,

del 1% al 10% en peso del comprimido de un disgregante de carboximetilcelulosa de sodio reticulada;

del 1% al 10% en peso del comprimido de un aglutinante de polivinilpirrolidona; y

del 0,2% al 2,0% en peso del comprimido de lubricante de estearato de magnesio;

siempre que el comprimido no incluya silicato de magnesio ni talco.

2. Comprimido según la reivindicación 1, en el que la lactosa monohidratada es Fast Flo® número 316; la celulosa microcristalina es Avicel® PH 102; el almidón pregelatinizado es Starch 1500®; la carboximetilcelulosa de sodio reticulada es Ac-Di-Sol®; y la polivinilpirrolidona es Povidona K-29/32.

3. Comprimido según la reivindicación 2, en el que el modafinilo es aproximadamente el 40,0% en peso del comprimido, Fast Flo® número 316 es aproximadamente el 28,7%, el Avicel® PH 102 es aproximadamente el 10,4%, el es Starch 1500® es aproximadamente el 10,9%, el Ac-Di-Sol® es aproximadamente el 4%, la Povidona K-29/32 es aproximadamente el 5,2% y el estearato de magnesio es aproximadamente el 0,8%.

4. Comprimido según la reivindicación 1, en el que el peso del comprimido es de aproximadamente 250 mg.

5. Comprimido según la reivindicación 4, que comprende aproximadamente 100 mg de modafinilo

6. Comprimido según la reivindicación 1, en el que el peso del comprimido es de aproximadamente 500 mg.

7. Comprimido según la reivindicación 6, que comprende aproximadamente 200 mg de modafinilo.

8. Uso de un comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del insomnio, la estimulación del estado de vigilia, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la isquemia cerebral, el accidente cerebrovascular, las apneas del sueño, los trastornos en la alimentación, la estimulación del apetito y aumento de peso, el tratamiento del trastorno de hiperactividad con falta de atención y fatiga, y la mejora de la disfunción cognitiva.

9. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que modafinilo es el isómero levorrotatorio de modafinilo.

10. Uso según la reivindicación 8, en el que el modafinilo es el isómero levorrotatorio de modafinilo.