[go: up one dir, main page]

CN1615124A - 配方 - Google Patents

配方 Download PDF

Info

Publication number
CN1615124A
CN1615124A CNA038022869A CN03802286A CN1615124A CN 1615124 A CN1615124 A CN 1615124A CN A038022869 A CNA038022869 A CN A038022869A CN 03802286 A CN03802286 A CN 03802286A CN 1615124 A CN1615124 A CN 1615124A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formulation
composition according
prepared
polyol
molecular weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA038022869A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100455287C (zh
Inventor
D·法纳拉
M·贝尔韦尔
A·吉绍
M·德莱斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB Farchim SA
Original Assignee
UCB Farchim SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UCB Farchim SA filed Critical UCB Farchim SA
Publication of CN1615124A publication Critical patent/CN1615124A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100455287C publication Critical patent/CN100455287C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及活性化合物口服给药的药物组合物。

Description

配方
发明领域
本发明涉及活性化合物口服给药的药物组合物。
本发明打算使用的活性化合物是2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-乙酸及其具通式I的酰胺。
通式I
其中，
R1是-COOH基或-CONH2基，和
X1和X2各自表示氢原子、卤原子、直链或支链C1-C4的烷氧基或三氟甲基以及它们药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非对映异构体及其混合物。
发明背景
根据通式I的化合物是具口服活性和选择性的组胺H1-受体拮抗剂。它们被描述于EP0058146中，所述内容在此引入作为参考。这些化合物的实施例包括西替立嗪，以商标名Zytec市售的它的二盐酸形式，(S)异构体，左旋西替立嗪，以商标名Xyzal市售的它的二盐酸形式和二盐酸形式的efletirizine。
这些活性化合物的口服制剂遇到了一系列的问题是它们由通式I的活性化合物的苦味引起的味道。这在咀嚼片和速溶制剂中特别明显。
在现有技术中已有几种方法用于掩盖大多数活性物质的苦味。
例如US5,244881教导，包埋于环糊精中可以掩盖活性物质丙咪嗪或它的衍生物三甲丙咪嗪的苦味。这种包埋的复合物通过将丙咪嗪或三甲丙咪嗪和环糊精溶于少量的水或溶剂中，小心混合所获得的混合物，蒸发所述混合物来制备。
然而，掩盖味道不总是足以获得可口的药物组合物。良好的口感通常需要进一步添加多元醇到组合物中。在此所使用的术语“多元醇”包括木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖糊精、α环糊精、β环糊精、γ环糊精和多糖，但不仅限于此。甘露醇已经证明为用于提高含有通式I的活性化合物制剂口感的特别适合的物质。然而，这样的组合物有严重的缺陷。通式I的化合物在某些多元醇，包括甘露醇的存在下，会产生不希望的反应产物，例如在EP0811374A1所公开的。这种副反应在水的存在下和/或温度升高时增加。甘露醇和其它多元醇的存在可能会产生通式I的化合物的稳定性问题。
直到现在，为了避免不希望的反应产物，没有其它选择而只能避免在组合物中使用这些多元醇，或在配制之前包衣通式I的化合物，例如用纤维素或丙烯酸聚合物包衣。
在第一种情况下，使用其它的赋形剂如微晶纤维素损害片剂的味道，事实上，微晶纤维素不完全溶于水，因此会在口中有沙样感。
在第二种情况下，为避免通式I的活性化合物和多元醇之间的反应所需的包衣厚度妨碍药物从剂型中的迅速释放。
EP0811374 A1教导，所有的剂型必须不含活性醇，包括多元醇。因此，根据该启示，改善口感的多元醇不可以在所有口服组合物中使用。EP0811374的实施例2，其陈述示例一个优选的实施方案，清楚显示没有改善口感的多元醇，在该组合物中存在的唯一多元醇是聚乙二醇，一种高分子量多元醇(MW3350)，其具有的功能不同于味道掩盖剂。
发明内容
本发明的目的是克服有多元醇存在时失去稳定性的缺点，在一定程度上可口而且又避免在产品性能中的不良改变。
通过本发明解决的问题是，改善含有通式I的活性化合物和改善口感的多元醇的口服组合物的味道和口感，而同时避免任何稳定性下降问题并且维持活性化合物最佳释放动力学。
掩盖味道的多元醇一般是固体，并且具有少于3000的分子量。
发明者已经发现，由通式I的活性化合物和多元醇相互作用造成的稳定性损失与多元醇的分子量减少相关。
表1.某些多元醇的分子量
    多元醇     MW
    木糖醇     152.15
    甘露醇     182.17
    山梨醇     182.17
    葡萄糖     198.17
    蔗糖     342.30
    乳糖     342.30
    麦芽糖糊精     从900.00开始
    α环糊精     972.00
    β环糊精     1135.00
    γ环糊精     1297.00
    微晶纤维素     36000
一般来说，低分子量的多元醇，如木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖或蔗糖(参见表1)是有活性的或很有活性的，会造成大量的不希望得到的反应产物。另一方面，高分子量的多元醇，如环糊精(参见表1)活性很小。
出人意外的是，分子量和活性的关系对乳糖是不适用的。乳糖具有与蔗糖相同的分子量，但是，显示与通式I的活性化合物几乎没有活性。
很有活性的多元醇可能因此被定义为那些具有低于300分子量的多元醇。有活性的多元醇具有的分子量是在300至950之间，乳糖除外。
发明人进一步发现，如果这些多元醇和活性化合物的摩尔比不超过10，甚至有活性和很有活性的多元醇与通式I的活性化合物均不会造成不希望产生的反应产物达到不可忍受的数量。如果有活性或很有活性的多元醇与通式I的活性化合物的摩尔比不高于5，不希望的副反应产物的百分比甚至进一步减少。
基于这些发现，根据本发明，技术问题已经得到解决，通过提供一种由两种配方制备的组合物，其中在第一种配方中，含有通式I的活性化合物与至多仅达临界水平的有活性或很有活性的多元醇，其中在第二种配方中，含有需要达到一种愉快味道的多元醇，但是没有药物化合物。由此，不希望的反应产物的形成被大大地消除，不愉快的味道被有效的减少或掩盖。
问题的解决很不同于EP0811374A1的教导。该文件教导，在即时释放的西替立嗪成分引入剂型时和之后，剂型中应当基本上不含活性醇，因此，活性多元醇不得不排除在整个组合物之外。在EP0811374A1公开的醇履行的功能完全不同于本发明，即或者作为溶剂(低分子量醇如甲醇、乙醇、异丙醇和丙三醇)或者作为高分子量化合物(聚乙二醇)以利于伪麻黄碱的释放。在加入西替立嗪之前，低分子量的醇被除去以防止不希望的反应产物。
根据本发明，活性多元醇可以以任意数量存在于第二层中。的确，根据本发明在第二种配方中具有小于3000分子量的固体多元醇的存在是改善口感的需要，其是可嚼或速溶的药物组合物所必需的。
EP0811374A1作为剂型没有涉及味道掩盖，因为它没有打算在口中分散，而是将其整体吞咽。
因此，本发明涉及一种口服药物组合物，其含有至少两种分离的配方：
-第一种配方，其中含有一种活性成分，选自于2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-乙酸和具通式I的酰胺。
通式I
Figure A0380228600091
其中，
R1是-COOH基或-CONH2基，
X1和X2各自表示氢原子、卤原子、直链或支链C1-C4的烷氧基或三氟甲基和它们药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非对映异构体及其混合物，其中多元醇和通式I的活性化合物之间的摩尔比超过10时，第一种配方中不含分子量小于300的多元醇；和
-第二种配方，其中含有一种或多种分子量小于3000的固体多元醇并且不合任何药物。
固体多元醇定义为一种多元醇，其在室温和大气压力下不是液体。
在优选的实施方案中，在多元醇和通式I的活性化合物之间的摩尔比超过10时，第一种配方不含分子量小于950的多元醇，乳糖除外。因为乳糖与通式I活性化合物没有明显的反应性，因此它可以以高比例存在。
在本发明的另一优选实施方案中，在多元醇和通式I的活性化合物之间的摩尔比超过5时，第一种配方不含分子量小于300的多元醇。
在更优选的实施方案中，在多元醇和通式I的活性化合物之间的摩尔比超过5时，第一种配方不含分子量小于950的多元醇，乳糖除外。
在甚至更优选的实施方案中，第一种配方不含分子量小于300的多元醇。
在另一更优选的实施方案中，第一种配方不含分子量小于950的多元醇，乳糖除外。
如在本发明使用的，术语通式I的活性化合物涉及2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-乙酸和如上定义的通式I的酰胺和无毒的药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非对映异构体及其混合物(消旋体)。在优选的实施方案中，在第一种配方中的活性化合物是二盐酸西替立嗪，二盐酸左旋西替立嗪或二盐酸efletirizine。
术语药物包括通式I的活性化合物及其它的药物。
优选的，口服药物组合物仅含有一种活性成分。
在第二种配方中使用的多元醇是典型的具有减少通式I活性化合物苦味、改善制剂口感性质的那些。例如包括山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇(maltitol)、葡萄糖、蔗糖、多糖和优选甘露糖。
配方可以制备成粉剂、颗粒剂、溶液或混悬液。
溶液或混悬液用以进行包衣。
第一种和/或第二种配方也可以含有一种碱性(alcalinizing)物质，优选柠檬酸钠。这种物质进一步减少多元醇和通式I的活性化合物之间不希望的反应产物的产生。
第一种配方可以含有一种或多种附加的赋形剂，如胶态无水二氧化硅、微晶纤维素、硬脂酸镁、调味香料、着色剂或其混合物。
第一种配方也可以含有多元醇，条件是它们以不落入上述设定的在特别的摩尔比下的特别的分子量内。第一种配方还可进一步含有非多元醇的甜味剂如双氧噁噻嗪K、天冬甜素、糖精、糖精钠、环磺酸盐。
适合本发明使用的调味香料包括必需的油和合成的调味香料，如柑橘属果树油、果树香精、薄荷油、绿薄荷油、丁香油、冬绿树油、茴香、桉树等。本领域已知的其它人造调味剂也同样在本发明的范围内。
通过本发明，其设计包括口服组合物的所有形式，包括片剂、口香糖、泡腾片和干糖浆。
干糖浆定义为固体的制剂如粉剂或颗粒剂，目的是以这种形式或加入液体后口服给药。
相应地，本发明在特定的实施方案中涉及双层片剂，其中，每一层是由其中一种配方制备的。
两种配方的粉末被单独地混合，然后在双层旋转片剂压制机中压制。
术语压缩定义为由于压力的应用而使粉末床体积减少(参见“药物粉末压缩技术”(Pharmaceutical powder compaction technology)由Gran Alderborn和Chryster Nystrm编辑，p.vii，MarcelDekker，Inc.，纽约)。
在另一实施方案中，本发明涉及三层片剂，其中惰性层分隔由这两种配方制备的层。
也是根据本发明的进一步的片剂设计，包括如“三明治”的设计，其中由一种配方制备的内层在两边都由其它配方制备的层包衣，或者双层片具有其中一种配方制备的内核和由另一种配方制备的外壳，或者多层片包含更多的层，除了由第一种和第二种配方制备的第一和第二层外还包括其它层。
本发明进一步的实施方案涉及一种干糖浆，其由两种配方制备成颗粒形式的混合物制备，一种含有通式I的活性化合物，一种含有多元醇。
在这种情况下，粉末配方是单独地混合，然后单独地压缩、研磨和过筛，获得两种颗粒。这些颗粒混合在一起得到最终的产品。
每种配方单独压缩对制备有效的干糖浆是优选的。
术语压缩定义为通过粉末压紧，将粉末转变为一定形状的产品(参见“药物粉末压缩技术”(Pharmaceutical powder compactiontechnology)由Gran Alderborn和Chryster Nystrm编辑，p.vii，Marcel Dekker，Inc.，纽约)。
本发明还有进一步的实施方案涉及口香糖，例如由第一种配方和另外含有的树胶基质制备的内核，和由第二种配方制备的包衣组成。或者，口香糖可以由第二种配方和另外含有的树胶基质制备内核，和由第一种配方制备的包衣组成。
本发明使用的用于制备口香糖的树胶基质可以是本领域已知的任何适合的树胶基质，包括天然与合成的树胶基质。
根据本发明的所有组合物可以含有一种或多种附加的外包衣。
当存在环糊精时，环糊精和通式I的活性物质摩尔比范围从10∶1到1∶1。
第一种配方和第二种配方的重量比为1∶20到20∶1。
根据本发明的组合物是可以在口中分散的，不需要摄入水，相反，在EP0811374A1中公开的剂型不得不用水吞咽。本发明的组合物是例如以口分散片的形式(片剂被放入口中，在吞咽之前它们迅速分散)，它们可以是咀嚼的或预定为被咬碎或吮吸的。
试验结果证明，根据本发明的在口中分散的组合物，其生物等效于吞咽剂型。
优选的，根据本发明的组合物是即时释放的制剂，即，药物制剂不会或很少影响活性成分到作用部位的转运速度。
另一实施方案涉及一种制备根据本发明组合物的方法，包括单独地制备第一种配方、第二种配方和联合这两种配方。这些配方是通过通常的技术获得的，如压制、直接压制、制粒、湿法制粒、包衣。该技术是本领域技术人员已知的。
其它掩味技术可以在本发明中一起使用。掩味性能可以通过对一种或两种的配方应用掩味技术而获得。
本发明通过以下实施例举例说明。
实施例1.西替立嗪双层咀嚼片。
两种配方分别制备。表2和表3给出了这些配方的组成。
表2.双层片的二盐酸西替立嗪配方的组合物
组分                                组合物(mg/片)
二盐酸西替立嗪                      10.00
β环糊精                            82.50
双氧噁噻嗪K                         3.50
胶态无水二氧化硅                    1.10
微晶纤维素                          43.86
调味香料                            0.80
一水乳糖                            55.00
着色剂                              0.48
硬脂酸镁                            2.76
表3.双层片的甘露醇配方的组合物
组分                                组合物(mg/片)
甘露醇                              241.21
双氧噁噻嗪K                         4.69
调味香料                            1.00
着色剂                              0.60
硬脂酸镁                            2.50
西替立嗪和甘露醇配方然后在旋转双层片压制机中压制(如，Courtoy 292/43)。
在25℃-60％相对湿度(RH)、30℃-60％RH和40℃-75％RH下将片剂置于铝/铝泡(Alu/Alu blister)和高密度聚乙烯(HDPE)瓶中3个月。表4给出了稳定性研究的结果。
表4.西替立嗪咀嚼双层片的稳定性研究。
包装            条件           西替立嗪(％)      反应产物(％)
HDPE瓶          25℃-60％RH    100.50            0.10
                30℃-60％RH    100.00            0.20
                40℃-75％RH    99.27             0.29
Alu/Alu泡       25℃-60％RH    96.28             0.10
                30℃-60％RH    99.32             BLQ
                40℃-75％RH    99.99             0.22
BLQ：低于定量的限度(＝0.1％)
水含量、破损抵抗力、崩解时间、溶解动力学均被测定，所有的片剂，无论何种储存条件均满足规格。
实施例2.西替立嗪干糖浆。
两种配方单独制备。表5和6给出了这些配方的组合物。
表5.干糖浆的二盐酸西替立嗪配方的组合物。
组分                                组合物
                       A              B             C
二盐酸西替立嗪         10.00          10.00         10.00
β环糊精               82.50          82.50         82.50
双氧噁噻嗪K            3.00           3.00          3.00
微晶纤维素             279.00         83.70         0.00
一水乳糖               0.00           195.30        0.00
柠檬酸钠               25.50          25.50         0.00
共计                   400.00         400.00        95.00
表6.干糖浆的甘露醇配方的组合物。
组分                          组合物(mg)
                              D
甘露醇                        399.60
调味香料                      0.40
共计                          400.00
配方A、B、C和D被单独地压制、研磨和过筛，得到颗粒A’、B’、C’和D’。根据表7描述的比例，干糖浆的最终组合物通过混合颗粒A’、B’、C’和D’得到。
表7.干糖浆组合物
组合物                          组分(mg)
                 A’       B’       C’     D’
E                400.00    0.00      0.00    400.00
F                0.00      400.00    0.00    400.00
G                0.00      0.00      95.00   404.50
H                100.00    0.00      0.00    200.00
在25℃-60％RH、30℃-60％RH和40℃-75％RH下将干糖浆置于铝/铝泡中10周。表8给出了在制剂中测定的不希望反应产物的百分比。
表8. 10周后在干糖浆中不希望的反应产物的百分比。
组合物                条件                反应产物(％)
E                     25℃-60％RH         0.00
                      30℃-60％RH         0.00
                      40℃-75％RH         0.26
F                     25℃-60％RH         0.00
                      30℃-60％RH         0.00
                      40℃-75％RH         0.31
F                     25℃-60％RH         0.00
                      30℃-60％RH         0.06
                      40℃-75％RH         0.34
G                     25℃-60％RH         0.03
                      30℃-60％RH         0.04
                      40℃-75％RH         0.30
所有的配方均满足规格。
实施例3.西替立嗪口香糖。
在表9给出了一种口香糖的组合物，其由含有通过压制获得的西替立嗪的内核和含有多元醇的包衣组成。
表9.口香糖的组合物。
    组分                                组合物(mg)
内核：
    盐酸西替立嗪                        10.00
    β环糊精                            100.00
    树胶基质                            660.00
    天冬甜素                            3.00
    双氧噁噻嗪K                         2.00
    胶态二氧化硅                        30.00
    滑石粉                              30.00
    硬脂酸镁                            20.00
    甜味剂                              65.00
    调味香料                            80.00
包衣：
    木糖醇                              382.50
    甘露醇                              85.00
    聚乙二醇6000                        10.00
    二氧化钛                            10.00
    阿拉伯胶                            10.00
    调味香料                            2.50
    巴西棕榈蜡                          0.0015
如同双层片和干糖浆，口香糖符合稳定性的要求。

Claims (22)

1.口服药物组合物，其含有至少两种单独的配方：
-第一种配方，其含有一种活性化合物，选自于2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-乙酸及其具有通式I的酰胺。
通式I
其中，
R1是-COOH基或-CONH2基，和
X1和X2各自表示氢原子、卤原子、直链或支链C1-C4烷氧基或三氟甲基以及它们药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非对映异构体及其混合物，其在多元醇和通式I的活性化合物之间的摩尔比高于10时，第一种配方不含分子量小于300的多元醇；和
-第二种配方，其含有一种或多种分子量小于3000的固体多元醇及不含任何药物。
2.根据权利要求1的组合物，其中在多元醇和通式I的活性化合物之间的摩尔比大于10时，第一种配方不含分子量小于950的多元醇，乳糖除外。
3.根据权利要求1的组合物，其中在多元醇和通式I的活性化合物之间的摩尔比大于5时，第一种配方不含分子量小于300的多元醇。
4.根据权利要求1-3任一项的组合物，其中第一种配方不含分子量小于300的多元醇。
5.根据权利要求1-3任一项的组合物，其中在多元醇和通式I的活性化合物之间的摩尔比大于5时，第一种配方不含分子量小于950的多元醇，乳糖除外。
6.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中第一种配方不含分子量小于950的多元醇，乳糖除外。
7.根据权利要求1-6任一项的组合物，其中配方被配制成粉剂、颗粒剂、溶液或混悬液的形式。
8.根据权利要求1-7任一项的组合物，其中在第二种配方中的多元醇是甘露醇。
9.根据权利要求1-7任一项的组合物，其中在第二种配方中的多元醇是多糖。
10.根据权利要求1-9任一项的组合物，其中至少一种配方中还含有一种碱性物质。
11.根据权利要求10的组合物，其中碱性物质是柠檬酸钠。
12.根据权利要求1-10任一项的组合物，其中第一种配方还含有一种或多种赋形剂，其选自于环糊精、胶态无水二氧化硅、微晶纤维素、硬脂酸镁、调味香料或着色剂。
13.根据权利要求1-12任一项的组合物，其中第一种配方还含有非多元醇甜味剂，如双氧噁噻嗪K、天冬甜素、糖精、糖精钠或环磺酸盐。
14.根据权利要求1-13任一项的组合物，其中在第一种配方中的活性化合物是二盐酸西替立嗪、二盐酸左旋西替立嗪或二盐酸efletirizine。
15.根据权利要求1-14任一项的组合物，其中它呈口香糖、片剂或泡腾片的形式。
16.根据权利要求15的组合物，以多层片的形式，其中，每层是由其中一种配方制备的。
17.根据权利要求16的组合物，以多层片的形式，其中，惰性层分隔由这两种配方制备的层。
18.根据权利要求15的组合物，其中它是一种片剂，具有由一种配方制备的内核和由另一种配方制备的外壳。
19.根据权利要求15的组合物，其中它是一种口香糖，含有
-由第一种配方与另外含有的树胶基质制备的内核，和
-由第二种配方制备的包衣。
20.根据权利要求15的组合物，其中它是一种口香糖，含有
-由第二种配方与另外含有的树胶基质制备的内核，和
-由第一种配方制备的包衣。
21.根据权利要求1-14任一项的组合物，其中它是由两种类型的颗粒混合制备的干糖浆，其中，一种类型的颗粒是由第一种配方压缩制备的，另一种类型的颗粒是由第二种配方压缩制备的。
22.权利要求1-21任一组合物的制备方法，包括独立制备第一种配方、第二种配方和联合这两种配方。
CNB038022869A 2002-01-15 2003-01-14 配方 Expired - Lifetime CN100455287C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02000871 2002-01-15
EP02/000871.0 2002-01-15

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200910005882XA Division CN101632642B (zh) 2002-01-15 2003-01-14 口感和稳定性改善的配方

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1615124A true CN1615124A (zh) 2005-05-11
CN100455287C CN100455287C (zh) 2009-01-28

Family

ID=8185261

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038022869A Expired - Lifetime CN100455287C (zh) 2002-01-15 2003-01-14 配方
CN200910005882XA Expired - Lifetime CN101632642B (zh) 2002-01-15 2003-01-14 口感和稳定性改善的配方

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200910005882XA Expired - Lifetime CN101632642B (zh) 2002-01-15 2003-01-14 口感和稳定性改善的配方

Country Status (20)

Country Link
US (3) US20050038039A1 (zh)
EP (1) EP1467715B1 (zh)
JP (4) JP4724367B2 (zh)
KR (1) KR101005648B1 (zh)
CN (2) CN100455287C (zh)
AT (1) ATE486587T1 (zh)
AU (3) AU2003201161B2 (zh)
BR (1) BR0306870A (zh)
CA (1) CA2472396A1 (zh)
CO (1) CO5590918A2 (zh)
DE (1) DE60334773D1 (zh)
ES (1) ES2354688T3 (zh)
HK (1) HK1076605A1 (zh)
MX (1) MXPA04006775A (zh)
NO (1) NO333936B1 (zh)
NZ (1) NZ534039A (zh)
PL (1) PL212123B1 (zh)
RU (1) RU2004123612A (zh)
WO (1) WO2003059328A1 (zh)
ZA (1) ZA200404796B (zh)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2004129573A (ru) * 2002-04-04 2005-04-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Жевательная таблетка с приятным вкусом
SI2260871T1 (sl) * 2004-04-01 2013-09-30 Pierre Fabre Medicament Kompleksi sestavin, ki vključujejo piroksikam, ciklodekstrin in arginin
US7329418B2 (en) * 2004-05-21 2008-02-12 Accu Break Technologies, Inc. Pharmaceutical tablets having height greater than width
EP1755563B1 (en) * 2004-05-21 2012-01-25 Accu-Break Technologies, Inc. Pharmaceutical tablets comprising two or more unitary segments
US7780985B2 (en) * 2005-07-12 2010-08-24 Accu-Break Technologies, Inc. Tablets having a printed separation mark to guide breaking
US7713547B2 (en) 2004-05-21 2010-05-11 Accu-Break Pharmaceuticals, Inc. Method of administering a partial dose of a segmented pharmaceutical tablet
US7838031B2 (en) 2004-05-21 2010-11-23 Lawrence Solomon Method of administering a partial dose using a segmented pharmaceutical tablet
US7318935B2 (en) * 2004-05-21 2008-01-15 Accu-Break Technologies, Inc. Pharmaceutical tablets with active and inactive segments
US7622137B2 (en) * 2004-05-21 2009-11-24 Accu-Break Technologies, Inc. Dosage forms contained within a capsule or sachet
MX2007000759A (es) * 2004-07-22 2007-03-28 Pfizer Prod Inc Formulacion de enmascaramiento del sabor que comprende el farmaco en una forma de disolucion retardada y/o ciclodextrina en una forma de disolucion mejorada.
US20060083786A1 (en) * 2004-07-29 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited Taste masking pharmaceutical composition containing levocetirizine
KR100714616B1 (ko) * 2005-06-23 2007-05-07 삼성전기주식회사 지수 함수 발생기 및 이를 이용한 가변 이득 증폭기
US20070086974A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-19 Gawande Rahul S Cetirizine compositions
CN101351195A (zh) * 2005-11-18 2009-01-21 阿库布莱克科技公司 分段的药物剂量形式
US20070237815A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Lawrence Solomon Dosage forms and methods comprising amlodipine and chlorthalidone
WO2007144902A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Jubliant Organosys Limited Chewable bilayer tablet formulation
EP2049089A4 (en) * 2006-08-08 2012-07-04 Accu Break Technologies Inc PHARMACEUTICAL TABLET CONTAINING A PLURALITY OF ACTIVE SEGMENTS
EP2083801A1 (en) * 2006-11-30 2009-08-05 Accu-Break Technologies, Inc. Divisible osmotic dosage forms and methods of use
US20090004231A1 (en) 2007-06-30 2009-01-01 Popp Shane M Pharmaceutical dosage forms fabricated with nanomaterials for quality monitoring
EP2178521B1 (en) * 2007-07-11 2014-01-15 Fertin Pharma A/S Stable medicated chewing gum comprising cyclodextrin inclusion complex
EP2178522A1 (en) * 2007-07-11 2010-04-28 Fertin Pharma A/S Compressed chewing gum tablet comprising taste-masking agent
CN102046021A (zh) * 2008-05-26 2011-05-04 费尔廷制药公司 膜包衣压缩口香糖
ES2564056T3 (es) 2008-09-05 2016-03-17 Johnson & Johnson Consumer Inc. Método para hacer pastillas de cetirizina
WO2010107404A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations
WO2011110939A2 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Rubicon Research Private Limited Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines
EP2571484A2 (en) * 2010-05-18 2013-03-27 Mahmut Bilgic Effervescent formulations
US20170105988A1 (en) * 2014-03-27 2017-04-20 Ucb Biopharma Sprl Pharmaceutical Compositions Comprising Levocetirizine
JP2016094364A (ja) * 2014-11-14 2016-05-26 ニプロ株式会社 安定化および苦味抑制された口腔内崩壊製剤
JP7049610B2 (ja) * 2018-05-21 2022-04-07 高田製薬株式会社 レボセチリジン固形製剤
MX2022009557A (es) 2020-02-03 2022-11-14 Johnson & Johnson Consumer Inc Un comprimido masticable de una sola capa que comprende cetirizina.
US20230366038A1 (en) * 2022-05-16 2023-11-16 Bioo Scientific Corporation Compositions and methods relating to loop mediated isothermal amplification (lamp)

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4238510A (en) * 1979-02-21 1980-12-09 Life Savers, Inc. Sugarless coating for chewing gum and confections and method
US4260596A (en) * 1979-08-13 1981-04-07 Bristol-Myers Company Edible unit dosage form consisting of outer mannitol shell and inner liquid or gel center and method for manufacturing the same
FR2647343B1 (fr) 1989-05-24 1994-05-06 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation
US5460825A (en) * 1990-05-23 1995-10-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets
NZ243667A (en) * 1991-08-02 1995-02-24 Kurihara Yoshie Chewing gum containing coated curculin derivative or fruit containing curculin
TW401300B (en) * 1992-12-25 2000-08-11 Senju Pharma Co Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use
US5380530A (en) * 1992-12-29 1995-01-10 Whitehill Oral Technologies Oral care composition coated gum
CA2128820A1 (en) * 1993-07-27 1995-01-28 Walter G. Gowan, Jr. Rapidly disintegrating pharmaceutical dosage form and process for preparation thereof
HU213407B (en) * 1993-12-09 1997-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing tablet with diffusive-osmotic release
IT1274034B (it) * 1994-07-26 1997-07-14 Applied Pharma Res Composizioni farmaceutiche a base di gomma da masticare e procedimento per la loro preparazione
US5866179A (en) * 1996-05-03 1999-02-02 Avant-Garde Technologies & Products S.A. Medicated chewing gum and a process for preparation thereof
EP0811374A1 (en) 1996-05-29 1997-12-10 Pfizer Inc. Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine
US6172095B1 (en) * 1996-11-25 2001-01-09 The Procter & Gamble Company Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
BE1011251A3 (fr) 1997-07-03 1999-06-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine.
ATE288742T1 (de) * 1997-07-10 2005-02-15 Gergely Dr & Co Lösliche, gummihaltige, dragierte kautablette
DE19814256A1 (de) * 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Feste, schnellzerfallende Cetirizin-Formulierungen
US6319513B1 (en) * 1998-08-24 2001-11-20 The Procter & Gamble Company Oral liquid mucoadhesive compounds
US6627234B1 (en) * 1998-12-15 2003-09-30 Wm. Wrigley Jr. Company Method of producing active agent coated chewing gum products
WO2002013781A1 (en) 2000-08-14 2002-02-21 Fertin Pharma A/S Method for preparation of chewing gum with customer acceptable taste
WO2002049607A2 (en) * 2000-12-20 2002-06-27 Firmenich Sa Flavoured oral drug delivery system
US20030035839A1 (en) * 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
IL159287A0 (en) * 2001-06-28 2004-06-01 Ucb Farchim Sa Tablet comprising cetirizine and pseudoephedrine
RU2004129573A (ru) * 2002-04-04 2005-04-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Жевательная таблетка с приятным вкусом

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003201161B2 (en) 2008-02-28
RU2004123612A (ru) 2005-04-20
CN101632642B (zh) 2011-06-08
JP2012121917A (ja) 2012-06-28
KR20040075075A (ko) 2004-08-26
JP5467685B2 (ja) 2014-04-09
JP5623447B2 (ja) 2014-11-12
MXPA04006775A (es) 2004-11-10
EP1467715B1 (en) 2010-11-03
NZ534039A (en) 2006-08-31
CN101632642A (zh) 2010-01-27
AU2008202280B2 (en) 2009-05-21
CA2472396A1 (en) 2003-07-24
PL370292A1 (en) 2005-05-16
US20050038039A1 (en) 2005-02-17
JP2010120963A (ja) 2010-06-03
AU2009203044A1 (en) 2009-08-13
BR0306870A (pt) 2004-11-03
AU2003201161A1 (en) 2003-07-30
US20090047344A1 (en) 2009-02-19
ATE486587T1 (de) 2010-11-15
JP4724367B2 (ja) 2011-07-13
JP2014024866A (ja) 2014-02-06
ES2354688T3 (es) 2011-03-17
HK1076605A1 (en) 2006-01-20
DE60334773D1 (de) 2010-12-16
EP1467715A1 (en) 2004-10-20
AU2009203044B2 (en) 2010-06-17
AU2008202280A1 (en) 2008-06-12
CO5590918A2 (es) 2005-12-30
CN100455287C (zh) 2009-01-28
PL212123B1 (pl) 2012-08-31
KR101005648B1 (ko) 2011-01-05
ZA200404796B (en) 2005-06-29
WO2003059328A1 (en) 2003-07-24
US20120010218A1 (en) 2012-01-12
NO20043367L (no) 2004-08-13
US8946229B2 (en) 2015-02-03
JP2005518405A (ja) 2005-06-23
NO333936B1 (no) 2013-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1615124A (zh) 配方
CN1165291C (zh) 具有改进的生物利用度的抗真菌组合物
CN1186098C (zh) 在口腔中迅速崩解的片剂
CN1222317C (zh) 可迅速崩解的压模物质及其生产方法
CN1239151C (zh) 口腔内快速崩解片剂
JP2010120963A6 (ja) 処方
CN100339078C (zh) 固体口服剂型药物
CN1592622A (zh) 含有fexofenadine的口溶性片剂
CN1636551A (zh) 聚合物基质的速溶片剂及其制备方法
CN1652824A (zh) 速溶性膜剂
CN1747723A (zh) 含活性成分混合物的组合物及其制备方法
CN1903182A (zh) 小型化盐酸沙格雷酯经口给药制剂
CN1859948A (zh) 促进唾液分泌的喹诺酮衍生物
JP2023534322A (ja) ベングルスタットを含む医薬組成物
CN1468094A (zh) 含有依匹期汀及假麻黄碱的新药物组合物
CN1546010A (zh) 盐酸班布特罗口腔崩解片及其制备方法
CN1429618A (zh) 灯盏花口腔快速崩解片及其制备方法
CN1905879A (zh) 包含单胺神经递质再摄取抑制剂和n－甲基－d－天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂的药物组合物
CN1795860A (zh) 一种遮掩不良口感口服咀嚼用组合物和其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1076605

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1076605

Country of ref document: HK

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20090128

CX01 Expiry of patent term