CN100536850C - 包含星孢素的组合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用FLT-3激酶抑制剂和组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAI)的药物组合治疗骨髓增生异常综合征、淋巴瘤和白血病以及实体瘤的方法。还涉及组蛋白脱乙酰酶抑制剂和FLT-3激酶抑制剂的药物组合在治疗上文提到的疾病或恶性瘤中的用途以及这种药物组合物在制备用于治疗这些疾病或恶性瘤的药物中的用途。
Description
本发明涉及用FLT-3激酶抑制剂和组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAI)的药物组合治疗骨髓增生异常综合征、淋巴瘤和白血病且特别是急性髓样白血病(AML)以及实体瘤例如结肠直肠癌(CRC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的方法。还涉及组蛋白脱乙酰酶抑制剂和FLT-3激酶抑制剂的药物组合在治疗上文提到的疾病或恶性瘤中的用途以及这种药物组合物在制备用于治疗这些疾病或恶性瘤的药物中的用途。
现在已经出人意料地发现FLT-3激酶抑制剂和组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAI)的组合具有治疗性质，这使它们可特别用于治疗骨髓增生异常综合征、淋巴瘤和白血病且特别是急性髓样白血病(AML)以及实体瘤例如结肠直肠癌(CRC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。
用于本发明组合的特别重要的FLT-3激酶抑制剂为式(I)至(VI)的星孢素衍生物或其盐(如果存在至少一个成盐基团的话)，
或
其中(II)为化合物(I)的部分氢化衍生物，
或
或
或或
其中R1和R2相互独立地为未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；
n和m相互独立地为从0且包括0至4且包括4的数；
n′和m′相互独立地为从0且包括0至4且包括4的数；
R3、R4、R8和R10相互独立地为氢，-O-，含有最多30个碳原子的酰基，各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团，各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环或杂环-脂肪族基团，或含有最多30个碳原子的酰基，其中R4也可以不存在；
或者如果R3为含有最多30个碳原子的酰基，则R4不为酰基；
如果R4不存在，则p为0，或者如果R3和R4均存在且各自为上述基团之一，则p为1；
R5为氢，各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团，各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环或杂环-脂肪族基团，或者含有最多30个碳原子的酰基；
R7、R6和R9为酰基或-(低级烷基)-酰基、未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、羰基、羰基二氧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；
X表示2个氢原子；1个氢原子和羟基；O；或者氢和低级烷氧基；
Z表示氢或低级烷基；并且
环A中以波形线表征的两条键不存在并且被4个氢原子替换，环B中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；
或者，环B中以波形线表征的两条键不存在并且被总共4个氢原子替换，环A中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；
或者，环A和环B中所有的4条波形键均不存在并且被总共8个氢原子替换。
对于星孢素衍生物，上下文所用的一般的术语和定义优选具有以下含义：
前缀“低级”表示所定义的基团优选具有最多且包括7个碳原子，特别是具有最多且包括4个碳原子。
低级烷基特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基以及戊基、己基或庚基。
未取代或取代的烷基优选为C1-C20烷基，特别是低级烷基，通常为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，它可以是未取代的或者特别被如下基团取代：卤素，例如氟、氯、溴或碘；C6-C14芳基，例如苯基或萘基；羟基；醚化的羟基，例如低级烷氧基、苯基-低级烷氧基或苯氧基；酯化的羟基，例如低级烷酰基氧基或苯甲酰氧基；氨基；单或二取代的氨基，例如低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、苯基-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N，N-二-(苯基-低级烷基)氨基；氰基；巯基；取代的巯基，例如低级烷硫基；羧基；酯化的羧基，例如低级烷氧羰基；氨甲酰基；N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基，例如N-低级烷基氨甲酰基或N，N-二-低级烷基氨甲酰基；磺基；取代的磺基，例如低级链烷磺酰基或低级烷氧磺酰基；氨基磺酰基或N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基，例如N-低级烷基氨基磺酰基或N，N-二-低级烷基氨基磺酰基。
卤素优选为氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
醚化的羟基特别是低级烷氧基、C6-C14芳氧基如苯氧基，或者C6-C14芳基-低级烷氧基如苄氧基。
酯化的羟基优选为低级烷酰基氧基或C6-C14芳基羰氧基，例如苯甲酰氧基。
单或二取代的氨基特别是被低级烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基-低级烷基、低级烷酰基或C6-C12芳基羰基单取代或二取代的氨基。
取代的巯基特别是低级烷硫基、C6-C14芳硫基、C6-C14芳基-低级烷硫基、低级烷酰基硫基或C6-C14芳基-低级烷酰基硫基。
酯化的羧基特别是低级烷氧羰基、C6-C14芳基-低级烷氧羰基或C6-C14芳氧羰基。
N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基特别是被低级烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低级烷基N-单取代或N，N-二取代的氨甲酰基。
取代的磺酰基特别是C6-C14芳基磺酰基如甲苯磺酰基、C6-C14芳基-低级链烷磺酰基或低级链烷磺酰基。
N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基特别是被低级烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低级烷基N-单取代或N，N-二取代的氨基磺酰基。
C6-C14芳基为环系中含有6至14个碳原子的芳基，例如苯基、萘基、芴基或茚基，它可以是未取代的或特别被如下基团取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、苯基或萘基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、苯氧基、低级烷酰基氧基、苯甲酰氧基、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、苯基-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N，N-二-(苯基-低级烷基)氨基、氰基、巯基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、氨甲酰基、N-低级烷基氨甲酰基、N，N-二-低级烷基氨甲酰基、磺基、低级链烷磺酰基、低级烷氧磺酰基、氨基磺酰基、N-低级烷基氨基磺酰基或N，N-二-低级烷基氨基磺酰基。
下标n和m各自优选为1、2或特别是0。通常，特别优选其中n和m各自为0的式I化合物。
含有最多29个碳原子的脂肪族烃基团R3、R4、R8或R10(可以被非环状取代基取代，优选具有最多18个、特别是最多12个、通常不多于7个碳原子)可以是饱和或不饱和的，并且特别是未取代或者被非环状取代基取代的直链或支链的低级烷基、低级链烯基、低级链二烯基或低级炔基。低级烷基例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基以及正戊基、异戊基、正己基、异己基和正庚基；低级链烯基例如为烯丙基、丙烯基、异丙烯基、2-或3-甲代烯丙基和2-或3-丁烯基；低级链二烯基例如为1-戊-2，4-二烯基；低级炔基例如为炔丙基或2-丁炔基。在相应的不饱和基团中，双键特别位于比自由价的-位高的位置。取代基特别是下文被定义为Ro的取代基的酰基，优选游离或酯化的羧基(例如羧基或低级烷氧羰基)，氰基或二-低级烷基氨基。
各自含有最多29个碳原子的碳环或碳环-脂肪族基团R3、R4、R8或R10特别是芳香族、脂环族、脂环族-脂肪族或芳香族-脂肪族基团，它们以未取代的形式存在或者被下文定义为Ro的取代基的基团取代。芳香族基团(芳基)R3或R4最特别是苯基、萘基如1-或2-萘基、联苯基如特别是4-联苯基、蒽基、芴基和薁基以及它们的含有一个或多个饱和环的芳香族类似物(以未取代的形式存在或被下文被定义为Ro的取代基的基团取代)。优选的芳香族-脂肪族基团为芳基-低级烷基和芳基-低级链烯基，例如含有末端苯基的苯基-低级烷基或苯基-低级链烯基，例如苄基、苯乙基、1-、2-或3-苯丙基、二苯甲基、三苯甲基和肉桂基以及1-或2-萘甲基。对于带有非环状基团(例如低级烷基)的芳基，特别提及的是邻、间和对甲苯基以及甲基位于不同位置的二甲苯基。
含有最多29个碳原子的脂环族基团R3、R4、R8或R10特别是取代的或优选未取代的单、二或多环环烷基、环烯基或环二烯基。优选含有最多14个、特别是12个环碳原子和3-至8-、优选5-至7-且最特别是6-元环的基团，它们还可以带有作为取代基的一个或多个、例如两个脂肪烃基团(例如上文定义的那些)、特别是低级烷基或其它脂环族基团。优选的取代基为下文Ro所定义的非环状取代基。
含有最多29个碳原子的脂环族-脂肪族基团R3、R4、R8或R10为其中非环状基团且特别是含有最多7个、优选最多4个碳原子的非环状基团(例如特别是甲基、乙基和乙烯基)带有一个或多个如上文定义的脂环族基团的那些。特别提及的是环烷基-低级烷基以及它们的在环和/或链中是不饱和的但不是芳香性的类似物，它们在链的末端碳原子处带有环。优选的取代基为下文Ro所定义的非环状取代基。
各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环基团R3、R4、R8或R10特别是单环基团，还可以是具有芳香族特征的二环或多环、氮杂、硫杂、氧杂、硫氮杂、氧氮杂、二氮杂、三氮杂或四氮杂环状基团，以及这类相应的部分或最特别是全部饱和的杂环基团，需要时这些基团还可能带有非环状、碳环或杂环基团和/或可能被官能团、优选上文被定义为脂肪烃基团的取代基的那些单、二或多取代。它们最特别是未取代或取代的含有氮、氧或硫原子的单环基团(例如2-氮丙啶基)和特别是此类的芳香族基团，例如吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，以及噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基；含有氧、硫或氮原子的类似二环基团例如为吲哚基且通常为2-或3-吲哚基，喹啉基且通常为2-或4-喹啉基，异喹啉基且通常为3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基且通常为2-苯并呋喃基，色烯基且通常为3-色烯基，或苯并噻吩基且通常为2-或3-苯并噻吩基；优选的含有数个杂原子的单环和二环基团例如为咪唑基且通常为2-或4-咪唑基，嘧啶基且通常为2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常为2-噁唑基，异噁唑基且通常为3-异噁唑基，或噻唑基且通常为2-噻唑基，以及苯并咪唑基且通常为2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常为2-苯并噁唑基，或喹唑啉基且通常为2-喹唑啉基。还可以考虑适宜的部分或特别是完全饱和的类似基团，例如2-四氢呋喃基，2-或3-吡咯烷基，2-、3-或4-哌啶基，以及2-或3-吗啉基，2-或3-硫吗啉基，2-哌嗪基和N-单-或N，N′-双-低级烷基-2-哌嗪基。这些基团还可以带有一个或多个非环状、碳环或杂环基团，特别是上文提到的那些基团。杂环基团R3或R4的自由价必须来自其碳原子之一。杂环基可以是未取代的或被一个或多个、优选一个或两个下文Ro所定义的取代基取代。
杂环-脂肪族基团R3、R4、R8或R10特别是带有一个、两个或多个杂环基团、例如前一段落定义的那些的低级烷基、特别是含有最多7个、优选最多4个碳原子的低级烷基、例如上文定义的那些，其中杂环可能通过其氮原子之一被连接到脂肪链上。优选的杂环-脂肪族基团R1例如为咪唑-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基以及吡啶-3-基甲基。杂环基可以是未取代的或被一个或多个、优选一个或两个下文Ro所定义的取代基取代。
各自含有最多20个碳原子且各自含有最多10个杂原子的杂脂肪族基团R3、R4、R8或R10为含有相同或不同杂原子(例如特别是氧、硫和氮)来代替一个、两个或多个碳原子的脂肪族基团。杂脂肪族基团R1特别优选的排列采取氧杂-烷基的形式，其中，在优选为直链的烷基中，一个或多个碳原子被优选被数个(特别是2个)碳原子相互隔开的氧原子替换，以使它们形成重复基团，需要时为多-重复基团(O-CH2-CH2-)q，其中q＝1至7。
除酰基外，R3、R4、R8或R10特别优选为低级烷基，尤其是甲基或乙基；低级烷氧羰基-低级烷基，特别是甲氧羰基甲基或2-(叔丁氧羰基)乙基；羧基-低级烷基，特别是羧甲基或2-羧乙基；或氰基-低级烷基，特别是2-氰乙基。
含有最多30个碳原子的酰基R3、R4、R6、R7、R8、R9或R10衍生自羧酸(需要时被官能团修饰)、有机磺酸或磷酸(例如焦磷酸或正磷酸，需要时被酯化)。
标明为Ac1且衍生自羧酸(需要时被官能团修饰)的酰基特别是具有亚式Y-C(＝W)-的酰基，其中W为氧、硫或亚氨基，Y为氢、含有最多29个碳原子的烃基Ro、烃氧基Ro-O-、氨基或取代的氨基且特别是具有式RoHN-或RoRoN-(其中Ro基团可以彼此相同或不同)的氨基。
烃基Ro为各自含有最多29个碳原子、特别是最多18个碳原子、优选最多12个碳原子的非环状(脂肪族)、碳环或碳环-非环状烃基团，并且是饱和或不饱和的、未取代或取代的。它可以在非环状和/或环状部分中含有相同或不同的杂原子(例如特别是氧、硫和氮)来代替一个、两个或多个碳原子；对于后者，它被叙述为杂环基团或杂环-非环状基团。
不饱和基团是含有一个或多个、特别是共轭和/或孤立的多键(双键或三键)的那些。术语环状基团还包括含有共轭双键的芳香族和非芳香族基团，例如其中至少一个6-元碳环或5-至8-元杂环含有最多数目的非聚集双键的那些。其中至少一个环作为6-元芳香环(即苯环)存在的碳环基团被定义为芳基。
非环状的未取代烃基团Ro特别是直链或支链的低级烷基、低级链烯基、低级链二烯基或低级炔基。低级烷基Ro例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基以及正戊基、异戊基、正己基、异己基和正庚基；低级链烯基例如为烯丙基、丙烯基、异丙烯基、2-或3-甲代烯丙基和2-或3-丁烯基；低级链二烯基例如为1-戊-2，4-二烯基；低级炔基例如为炔丙基或2-丁炔基。在相应的不饱和基团中，双键特别位于比自由价的-位高的位置。
碳环烃基团Ro特别是单、二或多环环烷基、环烯基或环二烯基或者相应的芳基。优选含有最多14个、特别是12个环碳原子和3-至8-、优选5-至7-且最特别是6-元环的基团，它们还可以带有一个或多个、例如两个非环状基团(例如上文定义的那些)、特别是低级烷基或其它碳环基团。碳环-非环状基团是其中非环状基团、特别是含有最多7个、优选最多4个碳原子的非环状基团(例如特别是甲基、乙基和乙烯基)带有一个或多个上文定义的碳环(需要时为芳香族基团)的那些。特别提及的是在环和/或链中是不饱和的且在链的末端碳原子处带有环的环烷基-低级烷基和芳基低级烷基以及它们的类似物。
环烷基Ro最特别具有3至最多且包括10个碳原子，例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基以及二环[2，2，2]辛基、2-二环[2，2，1]庚基和金刚烷基，它还可以被1、2或多个例如低级烷基、特别是甲基取代；环烯基例如为在1-、2-或3-位上带有双键的已经定义的单环环烷基之一。环烷基-低级烷基或-低级链烯基例如为被上文定义的环烷基之一取代的-甲基、-1-或-2-乙基、-1-或-2-乙烯基、-1-、-2-或-3-丙基或-烯丙基，优选在直链末端被取代的那些。
芳基Ro最特别是苯基、萘基如1-或2-萘基、联苯基如特别是4-联苯基以及蒽基、芴基和薁基，以及它们的含有一个或多个饱和环的芳香族类似物。优选的芳基-低级烷基和-低级链烯基例如为含有末端苯基的苯基-低级烷基或苯基-低级链烯基，例如苄基、苯乙基、1-、2-或3-苯丙基、二苯甲基、三苯甲基和肉桂基以及1-或2-萘甲基。芳基可以是未取代或取代的。
包括杂环-非环状基团的杂环基团特别是单环基团，还可以是具有芳香族特征的二环或多环、氮杂、硫杂、氧杂、硫氮杂、氧氮杂、二氮杂、三氮杂或四氮杂环状基团，以及这类相应的部分或最特别是全部饱和的杂环基团；需要时，例如对于上文提到的碳环或芳基而言，这些基团还可以带有非环状、碳环或杂环基团和/或可以被官能团单、二或多取代。杂环-非环状基团中的非环状部分例如具有相应的碳环-非环状基团所指明的含义。它们最特别是未取代或取代的含有氮、氧或硫原子的单环基团(例如2-氮丙啶基)和特别是此类的芳香族基团，例如吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，以及噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基；含有氧、硫或氮原子的类似二环基团例如为吲哚基且通常为2-或3-吲哚基，喹啉基且通常为2-或4-喹啉基，异喹啉基且通常为3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基且通常为2-苯并呋喃基，色烯基且通常为3-色烯基，或苯并噻吩基且通常为2-或3-苯并噻吩基；优选的含有数个杂原子的单环和二环基团例如为咪唑基且通常为2-咪唑基，嘧啶基且通常为2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常为2-噁唑基，异噁唑基且通常为3-异噁唑基，或噻唑基且通常为2-噻唑基，以及苯并咪唑基且通常为2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常为2-苯并噁唑基，或喹唑啉基且通常为2-喹唑啉基。还可以考虑适宜的部分或特别是完全饱和的类似基团，例如2-四氢呋喃基，4-四氢呋喃基，2-或3-吡咯烷基，2-、3-或4-哌啶基，以及2-或3-吗啉基，2-或3-硫吗啉基，2-哌嗪基和N，N′-双-低级烷基-2-哌嗪基。这些基团还可以带有一个或多个非环状、碳环或杂环基团，特别是上文提到的那些。杂环-非环状基团特别衍生自含有最多7个、优选最多4个碳原子的非环状基团，例如上文定义的那些，并且可以带有一个、两个或多个杂环基团，例如上文定义的那些，环可能通过其氮原子之一被连接到脂肪链上。
如已经提到的，烃基(包括杂环基)可以被一个、两个或多个相同或不同的取代基(官能团)取代；可以考虑一个或多个以下取代基：低级烷基；游离、醚化和酯化的羟基；羧基和酯化的羧基；巯基-和低级烷硫基，需要时为取代的苯硫基；卤素原子，通常为氯和氟，还可以是溴和碘；卤素-低级烷基；以甲酰基(即醛基)和酮基(还作为相应的缩醛或缩酮)形式存在的氧代；叠氮基；硝基；氰基；伯、仲和优选的叔氨基，氨基-低级烷基，单-或二取代的氨基-低级烷基，被常规保护基团(特别是低级烷氧羰基，通常为叔丁氧羰基)保护的伯或仲氨基，低级亚烷二氧基，以及游离或被官能团修饰的磺基且通常为氨磺酰基或者以游离形式或作为盐存在的磺基。烃基还可以带有游离的或带有一个或两个取代基的氨甲酰基、脲基或胍基基团以及氰基。以上使用单词“基(团)”还用于表示单独的基团。
卤素-低级烷基优选含有1至3个卤素原子；优选为三氟甲基或氯甲基。
作为取代基存在于烃基中的醚化羟基例如为低级烷氧基，通常为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基，它们还可以被取代，特别是被如下基团取代：(i)杂环基，杂环基可以优选具有4至12个环原子，可以是不饱和的或者部分或全饱和的，可以是单环或二环，可以含有最多三个选自氮、氧和硫的杂原子，最特别是吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，以及噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基，吲哚基且通常为2-或3-吲哚基，喹啉基且通常为2-或4-喹啉基，异喹啉基且通常为3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基且通常为2-苯并呋喃基，色烯基且通常为3-色烯基，苯并噻吩基且通常为2-或3-苯并噻吩基，咪唑基且通常为1-或2-咪唑基，嘧啶基且通常为2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常为2-噁唑基，异噁唑基且通常为3-异噁唑基，噻唑基且通常为2-噻唑基，苯并咪唑基且通常为2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常为2-苯并噁唑基，喹唑啉基且通常为2-喹唑啉基，2-四氢呋喃基，4-四氢呋喃基，2-或4-四氢吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-吗啉基，2-或3-硫吗啉基，2-哌嗪基或N，N′-双-低级烷基-2-哌嗪基；以及(ii)卤素原子，例如特别在2-位被单、二或多取代，如在2，2，2-三氯乙氧基、2-氯乙氧基或2-碘乙氧基中；(iii)羟基；或(iv)低级烷氧基，各自优选特别在2-位被单取代，如在2-甲氧乙氧基中。这样的醚化羟基还可以是未取代或取代的苯氧基和苯基-低级烷氧基，例如特别是苄氧基、二苯甲氧基和三苯基甲氧基(三苯甲氧基)以及杂环氧基，其中杂环基可以优选具有4至12个环原子，可以是不饱和的或者部分或全部饱和的，可以是单或二环，可以含有最多三个选自氮、氧和硫的杂原子，最特别是吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，以及噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基，吲哚基且通常为2-或3-吲哚基，喹啉基且通常为2-或4-喹啉基，异喹啉基且通常为3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基且通常为2-苯并呋喃基，色烯基且通常为3-色烯基，苯并噻吩基且通常为2-或3-苯并噻吩基，咪唑基且通常为1-或2-咪唑基，嘧啶基且通常为2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常为2-噁唑基，异噁唑基且通常为3-异噁唑基，噻唑基且通常为2-噻唑基，苯并咪唑基且通常为2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常为2-苯并噁唑基，喹唑啉基且通常为2-喹唑啉基，2-四氢呋喃基，4-四氢呋喃基，2-或4-四氢吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-吗啉基，2-或3-硫吗啉基，2-哌嗪基或N，N′-双-低级烷基-2-哌嗪基；例如特别是2-或4-四氢吡喃氧基。
本文中的醚化羟基用于包括甲硅烷基化的羟基，一般例如为三-低级烷基甲硅烷氧基，通常为三甲基甲硅烷氧基和二甲基-叔丁基甲硅烷氧基，或者是苯基二-低级烷基甲硅烷氧基和低级烷基-二苯基甲硅烷氧基。
作为取代基存在于烃基中的酯化羟基例如为低级烷酰基氧基。
作为取代基存在于烃基中的羧基是其中氢原子被上文表征的烃基之一、优选低级烷基-或苯基-低级烷基替换的羧基；酯化羧基的实例有低级烷氧羰基和苯基低级烷氧羰基(如有必要在苯基部分被取代)，特别是甲氧基、乙氧基、叔丁氧基和苄氧羰基以及内酯化的羧基。
作为烃基的取代基的伯氨基-NH2还可以以被常规保护基团保护的形式存在。仲氨基带有烃基来代替两个氢原子之一，其中所述的烃基优选是未取代的，通常为上文所定义的烃基之一，特别是低级烷基，并且还可以以被保护的形式存在。
作为取代基存在于烃基中的叔氨基带有2个不同或优选相同的烃基(包括杂环基)，例如上文表征的未取代的烃基，特别是低级烷基。
优选的氨基是式R11(R12)N-的氨基，其中R11和R12各自独立地为氢、未取代的非环状C1-C7-烃基(例如特别是C1-C4烷基或C2-C4链烯基)或者单环芳基、芳烷基或芳链烯基，需要时可被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素和/或硝基取代，具有最多10个碳原子，其中含碳基团可以通过碳-碳键或者氧原子、硫原子或氮原子相互连接，需要时可被烃基取代。在这种情况下，它们可形成含有氨基氮原子的含氮杂环。以下为特别优选的二取代氨基的实例：二-低级烷基氨基且通常为二甲基氨基或二乙基氨基，吡咯烷子基，咪唑-1-基，哌啶子基，哌嗪子基，4-低级烷基哌嗪子基，吗啉代基，硫吗啉代基和哌嗪子基或4-甲基哌嗪子基，以及二苯基氨基和二苄基氨基，需要时可特别在苯基部分例如被低级-烷基、低级烷氧基、卤素和/或硝基取代；被保护基团的实例特别有低级烷氧羰基氨基且通常为叔丁氧羰基氨基，苯基-低级烷氧羰基氨基且通常为4-甲氧基苄氧羰基氨基和9-芴基甲氧羰基氨基。
氨基-低级烷基最特别在低级烷基链的1-位被氨基取代，特别为氨基甲基。
单或二取代的氨基-低级烷基为被一个或两个基团取代的氨基-低级烷基，其中氨基-低级烷基最特别在低级烷基链的1-位被氨基取代，特别为氨基甲基；本文的氨基取代基优选(如果各氨基相互独立地存在2个取代基)选自低级烷基且例如特别是甲基、乙基或正丙基，羟基-低级烷基且通常为2-羟基乙基，C3-C8环烷基且通常为环己基，氨基-低级烷基且通常为3-氨基丙基或4-氨基丁基，N-单-或N，N-二(低级烷基)-氨基-低级烷基且通常为3-(N，N-二甲基氨基)丙基，氨基，N-单-或N，N-二-低级烷基氨基和N-单-或N，N-二-(羟基-低级烷基)氨基。
二取代的氨基-低级烷基还可以是5或6元的饱和或不饱和杂环基，该杂环基通过氮原子(优选在1-位)与低级烷基键合，并且具有0至2个、特别是0或1个选自氧、氮和硫的其它杂原子，它是未取代的或特别被一个或两个选自低级烷基、一般为甲基的基团取代，并且还可以被氧代。本文优选的是吡咯烷子基(1-吡咯烷基)、哌啶子基(1-哌啶基)、哌嗪子基(1-哌嗪基)、4-低级烷基哌嗪子基且通常为4-甲基哌嗪子基、咪唑子基(1-咪唑基)、吗啉代基(4-吗啉基)或者硫吗啉代基、S-氧代-硫吗啉代基或S，S-二氧代硫吗啉代基。
低级亚烷二氧基特别是亚甲二氧基。
带有一个或两个取代基的氨甲酰基特别是在氮处被一个或两个基团取代的氨羰基(氨甲酰基)；本文的氨基取代基优选(如果各氨基相互独立地存在2个取代基)选自低级烷基且例如特别是甲基、乙基或正丙基，羟基-低级烷基且通常为2-羟基乙基，C3-C8环烷基且通常为环己基，氨基-低级烷基且通常为3-氨基丙基或4-氨基丁基，N-单-或N，N-二(低级烷基)-氨基-低级烷基且通常为3-(N，N-二甲基氨基)丙基，氨基，N-单-或N，N-二-低级烷基氨基和N-单-或N，N-二-(羟基-低级烷基)氨基；氨基氨甲酰基中的二取代氨基还可以是5或6元的饱和或不饱和杂环基，该杂环基含有键合的氮原子及0至2个、特别是0或1个选自氧、氮和硫的其它杂原子，它是未取代的或特别被一个或两个选自低级烷基、一般为甲基的基团取代，并且还可以被氧代。本文优选的是吡咯烷子基(1-吡咯烷基)、哌啶子基(1-哌啶基)、哌嗪子基(1-哌嗪基)、4-低级烷基哌嗪子基且通常为4-甲基哌嗪子基、咪唑子基(1-咪唑基)、吗啉代基(4-吗啉基)或者硫吗啉代基、S-氧代-硫吗啉代基或S，S-二氧代硫吗啉代基。
被标明为Ac2的衍生自有机磺酸的酰基特别是亚式Ro-SO2-的酰基，其中Ro为在一般和具体含义中如上文定义的烃基，在本文中通常优选后者。特别优选的是低级烷基苯基磺酰基，特别是4-甲苯磺酰基。
被标明为Ac3的衍生自磷酸(需要时可被酯化)的酰基特别是亚式RoO(RoO)P(＝O)-的酰基，其中基团Ro相互独立地如在上文表明的一般和具体含义中所定义。
上下文中给出的取代基的简化数据被认为是优选的。
优选的本发明的化合物例如为其中Ro具有以下优选含义的那些：低级烷基且特别是甲基或乙基，氨基-低级烷基(其中氨基是未被保护的或被常规氨基保护基团保护，特别是被低级烷氧羰基、一般为叔-低级烷氧羰基如叔丁氧羰基保护)如氨基甲基、R，S-、R-或优选S-1-氨基乙基、叔丁氧羰基氨基甲基或者R，S-、R-或优选S-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基，羧基-低级烷基且通常为2-羧基乙基，低级烷氧羰基-低级烷基且通常为2-(叔丁氧羰基)乙基，氰基-低级烷基且通常为2-氰基乙基，四氢吡喃氧基-低级烷基且通常为4-(四氢吡喃基)-氧基甲基，吗啉代基-低级烷基且通常为2-(吗啉代基)乙基，苯基，低级烷基苯基且通常为4-甲基苯基，低级烷氧基苯基且通常为4-甲氧基苯基，咪唑基-低级烷氧基苯基且通常为4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基，羧基苯基且通常为4-羧基苯基，低级烷氧羰基苯基且通常为4-乙氧羰基苯基或4-甲氧基苯基，卤素-低级烷基苯基且通常为4-氯甲基苯基，吡咯烷子基苯基且通常为4-吡咯烷子基苯基，咪唑-1-基苯基且通常为4-(咪唑基-1-基)苯基，哌嗪子基苯基且通常为4-哌嗪子基苯基，(4-低级烷基哌嗪子基)苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基)苯基，吗啉代基苯基且通常为4-吗啉代基苯基，吡咯烷子基-低级烷基苯基且通常为4-吡咯烷子基甲基苯基，咪唑-1-基-低级烷基苯基且通常为4-(咪唑基-1-基甲基)苯基，哌嗪子基-低级烷基苯基且通常为4-哌嗪子基甲基苯基，(4-低级烷基哌嗪子基甲基)-苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基甲基)苯基，吗啉代基-低级烷基苯基且通常为4-吗啉代基甲基苯基，哌嗪子基羰基苯基且通常为4-哌嗪子基羰基苯基，或(4-低级烷基-哌嗪子基)苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基)苯基。
优选的酰基Ac1为以亚式Ro-CO-表征的羧酸的酰基，其中Ro具有上文烃基Ro的一般和优选含义之一。本文特别优选的基团Ro为低级烷基且特别是甲基或乙基，氨基-低级烷基(其中氨基是未被保护的或被常规氨基保护基团保护，特别是被低级烷氧羰基、一般为叔-低级烷氧羰基如叔丁氧羰基保护)如氨基甲基、R，S-、R-或优选S-1-氨基乙基、叔丁氧羰基氨基甲基或者R，S-、R-或优选S-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基，羧基-低级烷基且通常为2-羧基乙基，低级烷氧羰基-低级烷基且通常为2-(叔丁氧羰基)乙基，四氢吡喃氧基-低级烷基且通常为4-(四氢吡喃基)氧基甲基，苯基，咪唑基-低级烷氧基苯基且通常为4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基，羧基苯基且通常为4-羧基苯基，低级烷氧羰基苯基且通常为4-乙氧羰基苯基，卤素-低级烷基苯基且通常为4-氯甲基苯基，咪唑-1-基苯基且通常为4-(咪唑基-1-基)苯基，吡咯烷子基-低级烷基苯基且通常为4-吡咯烷子基甲基苯基，哌嗪子基-低级烷基苯基且通常为4-哌嗪子基甲基苯基，(4-低级烷基哌嗪子基甲基)苯基且通常为4-(4-甲基-哌嗪子基甲基)苯基，吗啉代基-低级烷基苯基且通常为4-吗啉代基甲基苯基，哌嗪子基羰基苯基且通常为4-哌嗪子基羰基苯基，或(4-低级烷基哌嗪子基)-苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基)苯基。
另一个优选的酰基Ac1衍生自碳酸单酯并以亚式Ro-O-CO-表征。在这些衍生物中，低级烷基且特别是叔丁基为特别优选的烃基Ro。
另一个优选的酰基Ac1衍生自碳酸(或还有硫碳酸)酰胺并以式RoHN-C(＝W)-或RoRoN-C(＝W)-表征，其中基团Ro相互独立地如上文所定义，W为硫且特别是氧。具体而言，优选其中Ac1为式RoHN-C(＝W)-基团的化合物，其中W为氧且Ro具有以下优选的含义之一：吗啉代基-低级烷基且通常为2-吗啉代基乙基，苯基，低级烷氧基苯基且通常为4-甲氧基苯基或4-乙氧基苯基，羧基苯基且通常为4-羧基苯基，或低级烷氧羰基苯基且通常为4-乙氧羰基苯基。
优选的具有亚式Ro-SO2-的酰基Ac2为低级烷基苯基磺酰基，通常为4-甲苯磺酰基，其中Ro为如上文一般和具体含义中所定义的烃基。
如果p为0，则结合有R3的氮原子不带电荷。如果p为1，则R4也必须存在，而且结合有R3和R4的氮原子(季氮)则带正电荷。
各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团的定义，或者各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环基或杂环-脂肪族基团的定义，或者各自含有最多30个碳原子的酰基的定义，优选符合相应基团R3和R4所给出的定义。特别优选的是R5低级烷基，特别是甲基，或最特别是氢。
Z特别是低级烷基，最特别是甲基或氢。
如果环A中没有波形线表示的两条键，则式I中标有数字1、2、3和4的碳原子之间不存在双键(四氢化衍生物)而仅存在单键，而环B为芳香性的(式I中标有8和9的碳原子之间以及标有10和11的碳原子之间存在双键)。如果环B中没有波形线表示的两条键，则式I中标有数字8、9、10和11的碳原子之间不存在双键(四氢化衍生物)而仅存在单键，而环A为芳香性的(式I中标有1和2的碳原子之间以及标有3和4的碳原子之间存在双键)。如果环A和B中没有波形线表示的全部四条键并且被总共8个氢原子替换，则式I中标有数字1、2、3、4、8、9、10和11的碳原子之间不存在双键(八氢化衍生物)而仅存在单键。
根据本发明化合物的性质，它们还可以以可药用即可生理用的盐的形式存在，条件是它们含有成盐基团。为了分离和纯化，还可以使用不可药用的盐。为了治疗的用途，仅可使用可药用的盐且优选这些盐。
因此，具有游离酸基团例如游离磺基、磷酰基或羧基的式I化合物可以作为与成盐碱性组分的盐、优选可生理用的盐而存在。这些盐可以主要是金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或适宜有机胺、特别是叔单胺和杂环碱、例如三乙胺、三-(2-羟乙基)-胺、N-乙基哌啶或N，N′-二甲基哌嗪的铵盐。
具有碱性性质的本发明化合物还可以作为加成盐、特别是作为与无机和有机酸的酸加成盐而存在，还可以作为季盐存在。因此，例如，具有碱性基团、例如氨基作为取代基的化合物可以与常见的酸形成酸加成盐。适宜的酸例如为氢卤酸如盐酸和氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸或高氯酸，或者脂肪族、脂环族、芳香族或杂环羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、草酸、丙酮酸、苯基乙酸、苯甲酸、对-氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、乙二磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或对氨基苯磺酸，还有蛋氨酸、色氨酸、赖氨酸或精氨酸以及抗坏血酸。
由于游离形式及其盐(包括例如在新化合物的纯化或鉴定中可用作中间体的那些盐)和溶剂化物形式的化合物(特别是式I化合物)之间的密切关系，因此当适宜和有利时上下文中任何游离化合物的称谓还可被理解为相应的盐及其溶剂化物，例如水合物。
式A、B、C、D、I、II、III、IV、V或VI化合物，特别是其中R5为氢的那些，具有有价值的药理特性。
对于上下文提到的基团或化合物，一般定义可以适宜和有利地被上下文所述的更具体的定义所替换。
优选如下定义的式I、II、III、IV、V、VI化合物或其盐(如果存在至少一个成盐基团的话)：其中，
R1和R2相互独立地为低级烷基；被如下基团取代的低级烷基：卤素、C6-C14芳基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、苯氧基、低级烷酰基氧基、苯甲酰氧基、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、苯基-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N，N-二-(苯基-低级烷基)氨基、氰基、巯基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、氨甲酰基、N-低级烷基氨甲酰基、N，N-二-低级烷基氨甲酰基、磺基、低级链烷磺酰基、低级烷氧磺酰基、氨基磺酰基、N-低级烷基氨基磺酰基或N，N-二-低级烷基氨基磺酰基；卤素；低级烷氧基；C6-C14芳氧基；C6-C14芳基-低级烷氧基；低级烷酰基氧基；C6-C14芳基羰基氧基；被低级烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基-低级烷基、低级烷酰基或C6-C12芳基羰基单取代或二取代的氨基；氰基；硝基；巯基；低级烷硫基；C6-C14芳硫基；C6-C14芳基-低级烷硫基；低级烷酰基硫基；C6-C14芳基-低级烷酰基硫基；羧基；低级烷氧羰基，C6-C14芳基-低级烷氧羰基；C6-C14芳氧羰基；氨甲酰基；被低级烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低级烷基N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基；磺基；C6-C14芳基磺酰基；C6-C14芳基-低级链烷磺酰基；低级链烷磺酰基；或者被低级烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低级烷基N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基，其中C6-C14芳基为环系中含有6至12个碳原子的芳基，它可以是未取代的或被如下基团取代：卤素、苯基或萘基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、苯氧基、低级烷酰基氧基、苯甲酰氧基、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、苯基-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N，N-二-(苯基-低级烷基)氨基、氰基、巯基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、氨甲酰基、N-低级烷基氨甲酰基、N，N-二-低级烷基氨甲酰基、磺基、低级链烷磺酰基、低级烷氧磺酰基、氨基磺酰基、N-低级烷基氨基磺酰基或N，N-二-低级烷基氨基磺酰基；
n和m相互独立地为0或1或2，优选为0；
R3、R4、R8、R10相互独立地为氢、低级烷基、低级链烯基或低级链二烯基，它们各自为未取代的或者被独立地选自如下基团的取代基单取代或多取代、优选单取代或二取代：低级烷基；羟基；低级烷氧基，它可以是未取代的或者被如下基团单-、二-或三-取代：(i)具有4至12个环原子的杂环基，它可以是不饱和的、全饱和的或部分饱和的，可以是单环或二环，可以含有最多三个选自氮、氧和硫的杂原子，最特别是吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，或在更广泛意义上还有噻吩基如2-或3-噻吩基，或者呋喃基如2-呋喃基，吲哚基且通常为2-或3-吲哚基，喹啉基且通常为2-或4-喹啉基，异喹啉基且通常为3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基且通常为2-苯并呋喃基，色烯基且通常为3-色烯基，苯并噻吩基且通常为2-或3-苯并噻吩基，咪唑基且通常为1-或2-咪唑基，嘧啶基且通常为2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常为2-噁唑基，异噁唑基且通常为3-异噁唑基，噻唑基且通常为2-噻唑基，苯并咪唑基且通常为2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常为2-苯并噁唑基，喹唑啉基且通常为2-喹唑啉基，2-四氢呋喃基，4-四氢呋喃基，4-四氢吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-吗啉基，2-或3-硫吗啉基，2-哌嗪基或N，N′-双-低级烷基-2-哌嗪基，(ii)卤素，(iii)羟基或(iv)低级烷氧基；苯氧基；苯基-低级烷氧基；杂环氧基，其中杂环基为吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，或在更广泛意义上还有噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基，吲哚基且通常为2-或3-吲哚基，喹啉基且通常为2-或4-喹啉基，异喹啉基且通常为3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基且通常为2-苯并呋喃基，色烯基且通常为3-色烯基，苯并噻吩基且通常为2-或3-苯并噻吩基，咪唑基且通常为1-或2-咪唑基，嘧啶基且通常为2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常为2-噁唑基，异噁唑基且通常为3-异噁唑基，噻唑基且通常为2-噻唑基，苯并咪唑基且通常为2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常为2-苯并噁唑基，喹唑啉基且通常为2-喹唑啉基，2-四氢呋喃基，4-四氢呋喃基，2-或4-四氢吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-吗啉基，2-或3-硫吗啉基，2-哌嗪基或N，N′-双-低级烷基-2-哌嗪基，例如特别是2-或4-四氢吡喃氧基；低级烷酰基氧基；羧基；低级烷氧羰基；苯基-低级烷氧羰基；巯基；低级烷硫基；苯硫基；卤素；卤素-低级烷基；氧代(1-位除外，因为在其它方面有酰基)；叠氮基；硝基；氰基；氨基；单-低级烷基氨基；二-低级烷基氨基；吡咯烷子基；咪唑-1-基；哌啶子基；哌嗪子基；4-低级烷基哌嗪子基；吗啉代基；硫吗啉代基；未取代或在苯基部分被低级烷基、低级烷氧基、卤素和/或硝基取代的二苯基氨基或二苄基氨基；低级烷氧羰基氨基；未取代或在苯基部分被低级烷基或低级烷氧基取代的苯基-低级烷氧羰基氨基；芴基甲氧羰基氨基；氨基-低级烷基；单取代或二取代的氨基-低级烷基，其中氨基取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、C3-C8环烷基、氨基-低级烷基、N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基-低级烷基、氨基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基和N-单-或N，N-二-(羟基-低级烷基)氨基；吡咯烷子基-低级烷基；哌啶子基-低级烷基；哌嗪子基-低级烷基；4-低级烷基哌嗪子基-低级烷基；咪唑-1-基-低级烷基；吗啉代基-低级烷基；硫吗啉代基-低级烷基；S-氧代-硫吗啉代基-低级烷基；S，S-二氧代硫吗啉代基-低级烷基；低级亚烷二氧基；氨磺酰基；磺基；氨甲酰基；脲基；胍基；氰基；在氮上被一个或两个基团取代的氨羰基(氨甲酰基)和氨羰基氧基，其中氨基取代基相互独立地选自低级烷基、羟基-低级烷基、C3-C8环烷基、氨基-低级烷基、N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基-低级烷基、氨基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基和N-单-或N，N-二-(羟基-低级烷基)氨基；吡咯烷子基羰基；哌啶子基羰基；哌嗪子基羰基；4-低级烷基哌嗪子基羰基；咪唑子基羰基；吗啉代基羰基；硫吗啉代基羰基；S-氧代-硫吗啉代基羰基；和S，S-二氧代硫吗啉代基；
苯基、萘基、含有末端苯基的苯基-低级烷基或苯基-低级链烯基，它是未取代的或者被上文作为低级烷基、低级链烯基或低级链二烯基的取代基定义的基团单取代或二取代；
或者杂环基-低级烷基，其中杂环基为吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，或在更广泛意义上还有噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基，吲哚基且通常为2-或3-吲哚基，喹啉基且通常为2-或4-喹啉基，异喹啉基且通常为3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基且通常为2-苯并呋喃基，色烯基且通常为3-色烯基，苯并噻吩基且通常为2-或3-苯并噻吩基，咪唑基且通常为1-或2-咪唑基，嘧啶基且通常为2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常为2-噁唑基，异噁唑基且通常为3-异噁唑基，噻唑基且通常为2-噻唑基，苯并咪唑基且通常为2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常为2-苯并噁唑基，喹唑啉基且通常为2-喹唑啉基，2-四氢呋喃基，4-四氢呋喃基，2-或4-四氢吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-吗啉基，2-或3-硫吗啉基，2-哌嗪基或N，N′-双-低级烷基-2-哌嗪基，它们各自是未取代的或者被上文作为低级烷基、低级链烯基或低级链二烯基的取代基定义的基团单取代或二取代；
或者亚式Y-C(＝W)-的酰基，其中W为氧且Y为氢、Ro、Ro-O-、RoHN-或RoRoN-(其中基团Ro可以相同或不同)，
或者亚式Ro-SO2-的酰基，
由此对于式II化合物还可以不存在R4；
或者
对于式II化合物不存在R4，对于式I化合物R4为氢或CH3，且
R3为亚式Y-C(＝W)-的酰基，其中W为氧且Y为氢、Ro、Ro-O-、RoHN-或RoRoN-(其中基团Ro可以相同或不同)，
或者为亚式Ro-SO2-的酰基，
其中所述基团中的Ro具有以下含义：取代或未取代的低级烷基，特别是甲基或乙基，氨基-低级烷基羟基-低级烷基(其中氨基是未被保护的或被常规氨基保护基团保护，特别是被低级烷氧羰基、一般为叔-低级烷氧羰基如叔丁氧羰基保护)如氨基甲基、R，S-、R-或优选S-1-氨基乙基、叔丁氧羰基氨基甲基或者R，S-、R-或优选S-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基，羧基-低级烷基且通常为2-羧基乙基，低级烷氧羰基-低级烷基且通常为2-(叔丁氧羰基)乙基，氰基-低级烷基且通常为2-氰基乙基，四氢吡喃氧基-低级烷基且通常为4-(四氢吡喃基)-氧基甲基，吗啉代基-低级烷基且通常为2-(吗啉代基)乙基，苯基，低级烷基苯基且通常为4-甲基苯基，低级烷氧基苯基且通常为4-甲氧基苯基，咪唑基-低级烷氧基苯基且通常为4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基，羧基苯基且通常为4-羧基苯基，低级烷氧羰基苯基且通常为4-乙氧羰基苯基或4-甲氧基苯基，卤素-低级烷基苯基且通常为4-氯甲基苯基，吡咯烷子基苯基且通常为4-吡咯烷子基苯基，咪唑-1-基苯基且通常为4-(咪唑基-1-基)苯基，哌嗪子基苯基且通常为4-哌嗪子基苯基，(4-低级烷基哌嗪子基)苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基)苯基，吗啉代基苯基且通常为4-吗啉代基苯基，吡咯烷子基-低级烷基苯基且通常为4-吡咯烷子基甲基苯基，咪唑-1-基-低级烷基苯基且通常为4-(咪唑基-1-基甲基)苯基，哌嗪子基-低级烷基苯基且通常为4-哌嗪子基甲基苯基，(4-低级烷基哌嗪子基甲基)-苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基甲基)苯基，吗啉代基-低级烷基苯基且通常为4-吗啉代基甲基苯基，哌嗪子基羰基苯基且通常为4-哌嗪子基羰基苯基，或(4-低级烷基哌嗪子基)苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基)苯基；
如果R4不存在，则p为0，或者如果R3和R4均存在且各自为上述基团之一，则p为1(对式II化合物而言)；
R5为氢或低级烷基，特别是氢，
X表示2个氢原子；O；1个氢原子和羟基；或者1个氢原子和低级烷氧基；
Z为氢或特别是低级烷基，最特别是甲基；
并且对于式II化合物，环A中以波形线表征的两条键优选不存在并且被4个氢原子替换，环B中的两条波形线分别与各自的平行键表示双键；
或者，环B中以波形线表征的两条键不存在并且被总共4个氢原子替换，环A中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；
或者，环A和环B中所有的4条波形键均不存在并且被总共8个氢原子替换。
特别优选如下定义的式I化合物或其盐(如果存在至少一个成盐基团的话)，其中：
m和n各自为0；
R3和R4相互独立地为
氢，
低级烷基，它是未取代的或者被相互独立地选自羧基、低级烷氧羰基和氰基的基团单或二取代、特别是单取代；
或者
R4为氢或-CH3，且
R3如上定义，或者优选R3为
具有亚式Ro-CO的酰基，其中Ro为低级烷基；氨基-低级烷基，其中氨基以未被保护的形式存在或者被低级烷氧羰基保护；四氢吡喃氧基-低级烷基；苯基；咪唑基-低级烷氧基苯基；羧基苯基；低级烷氧羰基苯基；卤素-低级烷基苯基；咪唑-1-基苯基；吡咯烷子基-低级烷基苯基；哌嗪子基-低级烷基苯基；(4-低级烷基哌嗪子基甲基)苯基；吗啉代基-低级烷基苯基；哌嗪子基羰基苯基；或(4-低级烷基哌嗪子基)苯基；
或者为具有亚式Ro-O-CO-的酰基，其中Ro为低级烷基；
或者为具有亚式RoHN-C(＝W)-的酰基，其中W为氧且Ro具有以下含义：吗啉代基-低级烷基、苯基、低级烷氧基苯基、羧基苯基或低级烷氧羰基苯基；
或者R3为低级烷基苯基磺酰基，通常为4-甲苯磺酰基；
对于优选的式II化合物，下文还描述了优选的R3基团的其它具体实例，
R5为氢或低级烷基，特别是氢，
X表示2个氢原子或表示O；
Z为甲基或氢。
特别优选如下定义的式II化合物或其盐(如果存在至少一个成盐基团的话)，其中：
m和n各自为0；
R3和R4相互独立地为
氢，
低级烷基，它是未取代的或者被相互独立地选自羧基、低级烷氧羰基和氰基的基团单或二取代、特别是单取代；
由此R4还可以不存在；
或者
R4不存在，且
R3为具有亚式Ro-CO的酰基，其中Ro为低级烷基，特别是甲基或乙基；氨基-低级烷基(其中氨基是未被保护的或者被低级烷氧羰基、一般为叔-低级烷氧羰基如叔丁氧羰基保护)，例如氨基甲基，R，S-、R-或优选S-1-氨基乙基，叔丁氧羰基氨基甲基或者R，S-、R-或优选S-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基；四氢吡喃氧基-低级烷基且通常为4-(四氢吡喃基)氧基甲基；苯基；咪唑基-低级烷氧基苯基且通常为4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基；羧基苯基且通常为4-羧基苯基；低级烷氧羰基苯基且通常为4-甲氧-或4-乙氧羰基苯基；卤素-低级烷基苯基且通常为4-氯甲基苯基；咪唑-1-基苯基且通常为4-(咪唑基-1-基)-苯基；吡咯烷子基-低级烷基苯基且通常为4-吡咯烷子基甲基苯基；哌嗪子基-低级烷基苯基且通常为4-哌嗪子基甲基苯基；(4-低级烷基哌嗪子基甲基)苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基甲基)苯基；吗啉代基-低级烷基苯基且通常为4-吗啉代基甲基苯基；哌嗪子基羰基苯基且通常为4-哌嗪子基羰基苯基；或(4-低级烷基哌嗪子基)苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基)苯基；或者为具有亚式Ro-O-CO-的酰基，其中Ro为低级烷基；
或者为具有亚式RoHN-C(＝W)-的酰基，其中W为氧且Ro具有以下优选的含义：吗啉代基-低级烷基且通常为2-吗啉代基乙基，苯基，低级烷氧基苯基且通常为4-甲氧基苯基或4-乙氧基苯基，羧基苯基且通常为4-羧基苯基，或低级烷氧羰基苯基且通常为4-乙氧羰基苯基；
或者为低级烷基苯基磺酰基且通常为4-甲苯磺酰基；
如果R4不存在，则p为0，或者如果R3和R4均存在且各自为上述基团之一，则p为1；
R5为氢或低级烷基，特别是氢，
X表示2个氢原子或表示O；
Z为甲基或氢；
并且环A中以波形线表征的两条键优选不存在并且被4个氢原子替换，环B中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；
或者，环B中以波形线表征的两条键不存在并且被总共4个氢原子替换，环A中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；
或者，环A和环B中所有的4条波形键均不存在并且被总共8个氢原子替换。
最特别优选的式II化合物选自：
8，9，10，11-四氢星孢素；
N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(4-氯甲基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-乙基-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-甲氧羰基甲基-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-羧基甲基-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-对苯二酰甲基酯-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-对苯二酰-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(4-乙基哌嗪基羰基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(2-氰乙基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢星孢素；
碘化N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-BOC-甘氨酰-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-甘氨酰-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(3-(叔丁氧羰基)丙基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(3-羧基丙基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(4-咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-[(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙酰基]-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-BOC-l-丙氨酰基-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-l-丙氨酰基-1，2，3，4-四氢星孢素盐酸化物；
N-甲基-1，2，3，4-四氢-6-甲基星孢素；
N-(4-羧基苯基氨羰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(4-乙基苯基氨羰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(N-苯基氨羰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(N-[2-(1-吗啉代基)乙基]氨羰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(N-[4-甲氧基苯基]氨羰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
1，2，3，4-四氢-6-甲基星孢素；
N-BOC-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-BOC-1，2，3，4-四氢-6-甲基星孢素；
N-BOC-1，2，3，4-四氢-6-甲基-7-氧代-星孢素；
1，2，3，4，8，9，10，11-八氢星孢素；
或其可药用盐(如果存在至少一个成盐基团的话)。
最特别优选为被指定为1，2，3，4-四氢星孢素的式I化合物或其(特别是可药用)盐(此处，式I中的m和n为0，R3为氢，R4不存在，条件是盐不存在(p＝0)，或者如果盐存在的话(p＝1)则R4为氢，R5为氢，环A中以波形线表示的两条键不存在并且被总共4个氢原子替换，环B中以波形线表示的两条键各自与平行键一起为双键，X表示2个氢原子，且Z为甲基)。
最特别优选为如下定义的式A化合物，其中：
A)X＝O；R1、R2、R5＝H；Q＝-(CH2)2-O-CH(CH2)OH-(CH2)2-
B)X＝O；R1、R2、R5＝H；Q＝-(CH2)2-O-CH(CH2N(CH3)2)-(CH2)2-
C)X＝2个氢原子；R1、R2、R5＝H；Q＝
最特别优选为如下定义的式I化合物，其中：
A)X＝2个氢原子；R1、R2、R3、R5＝H；R4＝CH3；Z＝CH3(星孢素)
B)X＝(R)或(S)同分异构形式的1个氢原子和1个羟基；R1、R2、R3、R5＝H；R4＝CH3；Z＝CH3(UCN-01和UCN-02)
C)X＝2个氢原子；R1、R2、R5＝H；R4＝CH3；R3＝苯甲酰基；Z＝CH3(CGP41251或PKC412或米哚妥林(MIDOSTAURIN))
D)X＝O；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；R4＝乙氧羰基；Z＝CH3(NA 382；CAS＝143086-33-3)
E)X＝1个氢原子和1个羟基；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；Z＝CH3；且R4选自-(CH2)2OH；-CH2CH(OH)CH2OH；-CO(CH2)2CO2Na；-(CH2)3CO2H；-COCH2N(CH3)2；
F)X＝2个氢原子；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；Z＝CH3；且R4选自N-[O-(四氢吡喃-4-基)-D-乳酰基]；N-[2-甲基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)-丙酰基；N-[O-(四氢吡喃-4-基)-L-乳酰基]；N-[O-(四氢吡喃-4-基)-D-乳酰基]；N-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙酰基]
G)X＝O；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；Z＝CH3；且R4选自N-[O-(四氢吡喃-4-基)-D-乳酰基]；N-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙酰基]
H)X＝1个氢原子和1个羟基；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；Z＝CH3；且R4选自N-[O-(四氢吡喃-4-基)-D-乳酰基]；N-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙酰基]。
缩写“CAS”表示化学文摘登记号。
最优选的式I化合物、例如米哚妥林[国际非专有名称]包括在1988年12月21日公开的欧洲专利号0 296 110中以及1992年3月3日公开的美国专利5,093,330和日本专利2708047中并被具体描述。其它优选的化合物被包括在均于1995年12月7日公开的专利申请WO 95/32974和WO 95/32976中并被描述。这些文献中所述的所有化合物引入本申请作为参考。
最特别优选为如下定义的式III化合物，其中：
A)X＝2个氢原子；R1、R2、R5＝H；R6＝CH3；R7＝甲氧羰基；Z＝H(2-甲基K252a)
B)X＝2个氢原子；R1、R2、R5、R6＝H；R7＝甲氧羰基；Z＝H(K-252a)
C)X＝2个氢原子；R1、R2、R5、R6＝H；R7＝甲氧羰基；Z＝CH3(KT-5720)。
最特别优选为如下定义的式IV化合物，其中：
A)X＝O；R1、R2、R5＝H；R9＝CH2-NMe2；R8＝CH3；m′＝n′＝2
B)X＝O；R1、R2、R5＝H；R9＝CH2-NH2；R8＝CH3；m′＝2；n′＝1(Ro-31-8425；CAS＝151342-35-7)。
最特别优选为如下定义的式V化合物，其中：
A)X＝O；R1、R2、R5＝H；R8＝CH3；R10＝-(CH2)3-NH2；(Ro-31-7549；CAS＝138516-31)
B)X＝O；R1、R2、R5＝H；R8＝CH3；R10＝-(CH2)3-S-(C＝NH)-NH2；(Ro-31-8220；CAS＝125314-64-9)
C)X＝O；R1、R2、R5＝H；R8＝CH3；R10＝-CH3。
最特别优选为如下定义的式VI化合物，其中：
A)X＝2个氢原子；R1、R2、R5＝H；R4＝CH3；Z＝CH3；R3选自甲基或(C1-C10)烷基、芳基甲基、C6H2CH2-。
星孢素衍生物及其制备方法已经在本领域技术人员众所周知的多种现有文件中有具体叙述。
式A、B、C、D化合物及其制备方法已经例如在1995年6月14日公开的欧洲专利0 657 458号、1994年11月17日公开的欧洲专利0 624 586号、1992年2月12日公开的欧洲专利0 470 490号、1989年8月16日公开的欧洲专利0328 026号、1990年8月29日公开的欧洲专利0 384 349号以及多种出版物如“Barry M.Trost＊和Weiping Tang Org.Lett.，3(21)，3409-3411”中有描述。
式I化合物及其制备方法已经在1988年12月21日公开的欧洲专利0 296110号以及1992年3月3日公开的美国专利5,093,330号和日本专利2 708 047号中有具体叙述。在R4处具有(四氢吡喃-4-基)-乳酰基取代的式I化合物已经在1994年11月17日公开的欧洲专利0 624 590号中有描述。其它化合物已经在1993年12月29日公开的欧洲专利0 575 955号、1987年9月23日公开的欧洲专利0 238 011号(UCN-O1)、1998年7月3日作为WO99/02532公开的国际专利申请EP98/04141中有描述。
式II化合物及其制备方法已经在1988年12月21日公开的欧洲专利0 296110号以及1992年3月3日公开的美国专利5,093,330号和日本专利2 708 047号中有具体叙述。
式III化合物及其制备方法已经在要求美国专利申请US 920102(于1992年7月24日提交)的优先权的专利申请(即1997年4月16日公开的欧洲专利0 768 312号、2000年5月24日公开的1 002 534号、1995年5月10日公开的0651 754号)中有具体叙述。
式IV化合物及其制备方法已经在要求英国专利申请GB 9309602和GB9403249(分别于1993年5月10日和1994年2月21日提交)的优先权的专利申请(即1994年11月17日公开的欧洲专利0 624 586号、2000年5月24日公开的1002 534号、1995年5月10日公开的0 651 754号)中有具体叙述。
式V化合物及其制备方法已经在要求英国专利申请GB 8803048、GB8827565、GB 8904161和GB 8928210(分别于1988年2月10日、1988年11月25日、1989年2月23日和1989年12月13日提交)的优先权的专利申请(即1989年8月16日公开的欧洲专利0 328 026号和1990年8月29日公开的0 384 349号)中有具体叙述。
式VI化合物及其制备方法已经在要求美国专利申请07/777,395(Con)(于1991年10月10日提交)的优先权的专利申请(即1993年4月15日公开的国际专利申请WO 93/07153)中有具体叙述。
当特别为星孢素衍生物化合物而引用专利申请或科学出版物时，其各自的终产物、药物制剂和权利要求的主题在此处被引入本申请作为这些公开内容的参考。
通过代码、通用名或商品名而被识别的活性剂的结构可从标准目录“默克索引”的现行版本或从数据库、例如Patents International(例如IMS世界出版物)中获得。其相应的内容在此处被引入作为参考。
本发明优选的星孢素衍生物为式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并
[1，2，3-gh:3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其盐(下文称为“式VII化合物或米哚妥林”)：
式VII化合物还称为米哚妥林[国际非专有名称]或PKC412。
米哚妥林为天然存在的生物碱星孢素的衍生物，并且已经在1988年12月21日公开的欧洲专利0 296 110号以及1992年3月3日公开的美国专利5,093,330号和日本专利2 708 047号中有具体叙述。
用于本发明组合的特别重要的HDAI化合物为由式X所述的异羟肟酸化合物或其可药用盐：
其中，
R1为H、卤代或直链C1-C6烷基(特别是甲基、乙基或正丙基，这些甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或被一个或多个下文对烷基取代基所述的取代基取代)；
R2选自H、C1-C10烷基(优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH)、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、C4-C9杂环烷基烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nOC(O)R6、氨基酰基、HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-和-(CH2)nR7；
R3和R4相同或不同并且独立地为H、C1-C6烷基、酰基或酰基氨基，或者R3和R4以及它们所连接的碳一起代表C＝O、C＝S或C＝NR8，或者R2以及它所连接的氮和R3以及它所连接的碳一起可形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香多杂环或混合芳基及非芳基多杂环；
R5选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、芳香多环、非芳香多环、混合芳基及非芳基多环、多杂芳基、非芳香多杂环和混合芳基及非芳基多杂环；
n、n1、n2和n3相同或不同并且独立地选自0-6，当n1为1-6时，每个碳原子可任选并且独立地被R3和/或R4取代；
X和Y相同或不同并且独立地选自H、卤代、C1-C4烷基例如CH3和CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；
R6选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基、2-苯乙烯基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、OR12和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H、OR15、NR13R14、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；
R9选自C1-C4烷基例如CH3和CF3、C(O)-烷基例如C(O)CH3和C(O)CF3；
R10和R11相同或不同并且独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；
R12选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、C4-C9杂环烷基烷基、芳基、混合芳基及非芳基多环、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；
R13和R14相同或不同并且独立地选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、氨基酰基，或者R13和R14以及它们所连接的氮一起为C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香多杂环或混合芳基及非芳基多杂环；
R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、多杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、芳香多环、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、多杂芳基和NR13R14；
m为选自0至6的整数；并且
Z选自O、NR13、S和S(O)。
本文未取代的当适宜时表示没有取代基或取代基仅为氢，并且对于组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAI)，上下文所用的一般的术语和定义优选具有以下含义：
卤素优选为氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
除非另有说明，烷基取代基包括直链和支链C1-C6烷基。适宜的直链和支链C1-C6烷基取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。除非另有说明，烷基取代基包括未取代的烷基和被一个或多个适宜的取代基取代的烷基，适宜的取代基包括不饱和状态(即有一条或多条C-C双键或三键)、酰基、环烷基、卤代、氧基烷基、烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基和OR15例如烷氧基。对于烷基，优选的取代基包括卤代、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨基烷基。
除非另有说明，环烷基取代基包括C3-C9环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。除非另有说明，环烷基取代基包括未取代的环烷基和被一个或多个适宜的取代基取代的环烷基，适宜的取代基包括C1-C6烷基、卤代、羟基、氨基烷基、氧基烷基、烷基氨基和OR15例如烷氧基。对于环烷基，优选的取代基包括卤代、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨基烷基。
上文烷基和环烷基取代基的讨论还应用于其它取代基的烷基部分，例如而不限于烷氧基、烷基氨基、烷基酮、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基磺酰基和烷基酯取代基等。
杂环烷基取代基包括含有一至三个选自氮、硫、氧的杂原子的3至9元脂肪环，例如4至7元脂肪环。适宜的杂环烷基取代基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢硫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉代基、1，3-二氮杂环庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧杂氮杂环庚烷和1，4-氧杂硫杂环庚烷。除非另有说明，环是未取代的或在碳原子上被一个或多个适宜的取代基取代，适宜的取代基包括C1-C6烷基、C4-C9环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、卤代、氨基、烷基氨基和OR15例如烷氧基。除非另有说明，氮杂原子是未取代的或被H、C1-C4烷基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、酰基、氨基酰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基取代。
环烷基烷基取代基包括式-(CH2)n5-环烷基化合物，其中n5为1-6的数。适宜的烷基环烷基取代基包括环戊基甲基-、环戊基乙基、环己基甲基等。这些取代基是未取代的或者在烷基部分或在环烷基部分被适宜的取代基取代，适宜的取代基包括上文对烷基和环烷基列出的那些。
芳基取代基包括未取代的苯基和被一个或多个适宜的取代基取代的苯基，适宜的取代基包括C1-C6烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、O(CO)烷基、氧基烷基、卤代、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、芳基磺酰基和OR15例如烷氧基。优选的取代基包括C1-C6烷基、环烷基(例如环丙基甲基)、烷氧基、氧基烷基、卤代、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和氨基磺酰基。适宜的芳基的实例包括C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、羟乙基苯基、二甲基氨基苯基、氨基丙基苯基、乙氧羰基苯基、甲磺酰基苯基和甲苯基磺酰基苯基。
芳香多环包括萘基和被一个或多个适宜的取代基取代的萘基，适宜的取代基包括C1-C6烷基、烷基环烷基(例如环丙基甲基)、氧基烷基、卤代、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基和OR15例如烷氧基。
杂芳基取代基包括含有含一个或多个、例如1至4个选自N、O和S的杂原子的5至7元芳香环的化合物。通常的杂芳基取代基包括呋喃基、噻吩基、吡咯、吡唑、三唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、异噁唑基、吡嗪等。除非另有说明，杂芳基取代基是未取代的或者在碳原子上被一个或多个适宜的取代基取代，适宜的取代基包括烷基、上文确定的烷基取代基和另一个杂芳基取代基。氮原子是未取代的或例如被R13取代；特别有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
芳基烷基取代基包括式-(CH2)n5-芳基、-(CH2)n5-1-(CH-芳基)-(CH2)n5-芳基或-(CH2)n5-1CH(芳基)(芳基)的基团，其中芳基和n5为上文所定义。这些芳基烷基取代基包括苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、甲苯基-3-丙基、2-苯基丙基、二苯基甲基、2-二苯基乙基、5，5-二甲基-3-苯基戊基等。芳基烷基取代基是未取代的或者在烷基部分或芳基部分或这两部分如上文对烷基和芳基取代基所述被取代。
杂芳基烷基取代基包括式-(CH2)n5-杂芳基基团，其中杂芳基和n5为上文所定义并且桥连基团与杂芳基部分的碳或氮连接，例如2-、3-或4-吡啶基甲基、咪唑基甲基、喹啉基乙基和吡咯基丁基。杂芳基取代基是未取代的或如上文对杂芳基和烷基取代基所讨论被取代。
氨基酰基取代基包括式-C(O)-(CH2)n-C(H)(NR13R14)-(CH2)n-R5基团，其中n、R13、R14和R5为上文所述。适宜的氨基酰基取代基包括天然和非天然氨基酸，例如甘氨酰基、D-色氨酰基、L-赖氨酰基、D-或L-高丝氨酰基、4-氨基丁酰基、±-3-氨基-4-己烯酰基。
非芳香多环取代基包括二环和三环稠合环系，其中每个环可以是4-9元环并且每个环可含有0、1或多条双键和/或三键。适宜的非芳香多环的实例包括十氢萘、八氢茚、全氢苯并环庚烯、全氢苯并-[f]-薁。这些取代基是未取代的或如上文对环烷基所述被取代。
混合芳基及非芳基多环取代基包括二环和三环稠合环系，其中每个环可以是4-9元环并且至少一个环为芳香环。适宜的混合芳基及非芳基多环的实例包括亚甲二氧基苯基、双-亚甲二氧基苯基、1，2，3，4-四氢萘、二苯并环庚烷、二氢蒽、9H-芴。这些取代基是未取代的或者被硝基或如上文对环烷基所述被取代。
多杂芳基取代基包括二环和三环稠合环系，其中每个环可独立地为5或6元环并且含有一个或多个、例如1、2、3或4个选自O、N或S的杂原子，以使稠合环系为芳香环系。适宜的多杂芳基环系的实例包括喹啉、异喹啉、吡啶并吡嗪、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲哚、苯并噁唑、吡咯并喹啉等。除非另有说明，多杂芳基取代基是未取代的或在碳原子上被一个或多个适宜的取代基取代，适宜的取代基包括烷基、上文确定的烷基取代基和式-O-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2))1-3H取代基。氮原子是未取代的或例如被R13取代；特别有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
非芳香多杂环取代基包括二环和三环稠合环系，其中每个环可以是4-9元环、含有一个或多个、例如1、2、3或4个选自O、N或S的杂原子并且含有零条或一条或多条C-C双键或三键。非芳香多杂环的适宜实例包括己糖醇、顺-全氢-环庚并[b]吡啶基、十氢-苯并[f][1，4]氧杂氮杂
基、2，8-二氧杂二环[3.3.0]辛烷、六氢-噻吩并[3，2-b]噻吩、全氢吡咯并[3，2-b]吡咯、全氢二氮杂萘、全氢-1H-二环戊并[b，e]吡喃。除非另有说明，非芳香多杂环取代基是未取代的或在碳原子上被一个或多个取代基取代，一个或多个取代基包括烷基和上文确定的烷基取代基。氮原子是未取代的或例如被R13取代；特别有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
混合芳基及非芳基多杂环取代基包括二环和三环稠合环系，其中每个环可以是4-9元环、含有一个或多个选自O、N或S的杂原子并且至少一个环必须为芳香环。混合芳基及非芳基多杂环的适宜实例包括2，3-二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、5，11-二氢-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂、5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂、1，2-二氢吡咯并[3，4-b][1，5]苯并二氮杂、1，5-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂-4-酮、1，2，3，4，6，11-六氢-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-5-酮。除非另有说明，混合芳基及非芳基多杂环取代基是未取代的或在碳原子上被一个或多个适宜的取代基取代，适宜的取代基包括-N-OH、＝N-OH、烷基和上文确定的烷基取代基。氮原子是未取代的或例如被R13取代；特别有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
氨基取代基包括伯氨基、仲氨基和叔氨基以及盐形式的季氨基。氨基取代基的实例包括单-和二-烷基氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-芳基烷基氨基、芳基-芳基烷基氨基、烷基-芳基氨基、烷基-芳基烷基氨基等。
磺酰基取代基包括烷基磺酰基和芳基磺酰基，例如甲磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基等。
酰基取代基包括式-C(O)-W、-OC(O)-W、-C(O)-O-W或-C(O)NR13R14基团，其中W为R16、H或环烷基烷基。
酰基氨基取代基包括式-N(R12)C(O)-W、-N(R12)C(O)-O-W和-N(R12)C(O)-NHOH取代基，其中R12和W为上文所定义。
R2取代基HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-为下式基团：
每一个取代基的优选包括以下取代基：
R1为H、卤代或直链C1-C4烷基；
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；
R3和R4相同或不同并且独立地选自H和C1-C6烷基，或者R3和R4以及它们所连接的碳一起代表C＝O、C＝S或C＝NR8；
R5选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳香多环、非芳香多环、混合芳基及非芳基多环、多杂芳基、非芳香多杂环和混合芳基及非芳基多杂环；
n、n1、n2和n3相同或不同并且独立地选自0-6，当n1为1-6时，每个碳原子是未取代的或独立地被R3和/或R4取代；
X和Y相同或不同并且独立地选自H、卤代、C1-C4烷基、CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；
R6选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、OR12和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H、OR15、NR13R14、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
R9选自C1-C4烷基和C(O)-烷基；
R10和R11相同或不同并且独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；
R12选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
R13和R14相同或不同并且独立地选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基酰基；
R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和NR13R14；
m为选自0至6的整数；并且
Z选自O、NR13、S、S(O)，
或其可药用盐。
有用的式(I)化合物包括其中R1、X、Y、R3和R4各自为H的那些，包括其中n2和n3之一为0而另一个为1的那些，特别是其中R2为H或-CH2-CH2-OH的那些。
适宜的一类异羟肟酸化合物为如下定义的式Xa化合物或其可药用盐：
其中，
n4为0-3，
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；
R5′为杂芳基、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、芳香多环、非芳香多环、混合芳基及非芳基多环、多杂芳基或混合芳基及非芳基多杂环。
适宜的另一类异羟肟酸化合物为如下定义的式Xa化合物或其可药用盐，其中：
n4为0-3，
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；
R5′为芳基、芳基烷基、芳香多环、非芳香多环和混合芳基及非芳基多环；特别是芳基如对-氟苯基、对-氯苯基，对-O-C1-C4-烷基苯基如对-甲氧基苯基，和对-C1-C4-烷基苯基；以及芳基烷基如苄基、邻-、间-或对-氟苄基、邻-、间-或对-氯苄基，邻-、间-或对-单-、二或三-O-C1-C4-烷基苄基如邻-、间-或对-甲氧基苄基、间，对-二乙氧基苄基、邻，间，对-三甲氧基苄基，和邻-、间-或对-单、二或三C1-C4-烷基苯基如对-甲基，间，间-二乙基苯基。
感兴趣的另一类为式Xb化合物或其可药用盐：
其中
R2′选自H、C1-C6烷基、C4-C6环烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)和(CH2)2-4OR21，其中R21为H、甲基、乙基、丙基和异丙基，并且
R5＂为未取代的1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基，或者取代的1H-吲哚-3-基例如5-氟-1H-吲哚-3-基或5-甲氧基-1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基。
感兴趣的另一类异羟肟酸化合物为式Xc化合物或其可药用盐：
其中
含有Z1的环为芳香或非芳香环，其中非芳香环是饱和或不饱和的，
Z1为O、S或N-R20，
R18为H、卤代、C1-C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)、C3-C7环烷基、芳基例如未取代的苯基或被4-OCH3或4-CF3取代的苯基，或者杂芳基例如2-呋喃基、2-噻吩基或2-、3-或4-吡啶基；
R20为H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C3-C9环烷基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、酰基(乙酰基、丙酰基、苯甲酰基)或磺酰基(甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基)；
A1为1、2或3个取代基，该取代基独立地为H、C1-C-6烷基、-OR19、卤代、烷基氨基、氨基烷基、卤代或杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)，
R19选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)和-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2))1-3H；
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；
v为0、1或2，
p为0-3，并且
q为1-5且r为0，或者
q为0且r为1-5。
其它可变的取代基如上文所定义。
特别有用的式(Xc)化合物是其中R2为H或-(CH2)pCH2OH的那些，其中p为1-3，特别是其中R1为H的那些；例如其中R1为H且X和Y各自为H并且其中q为1-3且r为0或其中q为0且r为1-3的那些，特别是其中Z1为N-R20的那些。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH并且q和r的总和优选为1。
感兴趣的另一类异羟肟酸化合物为式(Xd)化合物或其可药用盐：
其中
Z1为O、S或N-R20，
R18为H、卤代、C1-C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)、C3-C7环烷基、芳基例如未取代的苯基或被4-OCH3或4-CF3取代的苯基，或者杂芳基，
R20为H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C3-C9环烷基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、酰基(乙酰基、丙酰基、苯甲酰基)或磺酰基(甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基)，
A1为1、2或3个取代基，该取代基独立地为H、C1-C-6烷基、-OR19或卤代，
R19选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；
p为0-3，并且
q为1-5且r为0，或者
q为0且r为1-5。
其它可变的取代基如上文所定义。
特别有用的式(Xd)化合物是其中R2为H或-(CH2)pCH2OH的那些，其中p为1-3，特别是其中R1为H的那些；例如其中R1为H且X和Y各自为H并且其中q为1-3且r为0或其中q为0且r为1-3的那些。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH并且q和r的总和优选为1。
本发明还涉及式(Xe)化合物或其可药用盐。可变的取代基如上文所定义。
特别有用的式(Xe)化合物是其中R18为H、氟、氯、溴、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C3-C7环烷基、未取代的苯基、在对位被取代的苯基或杂芳基(例如吡啶基)环的那些。
另一组有用的式Xe化合物是其中R2为H或-(CH2)pCH2OH的那些，其中p为1-3，特别是其中R1为H的那些；例如其中R1为H且X和Y各自为H并且其中q为1-3且r为0或其中q为0且r为1-3的那些。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH并且q和r的总和优选为1。在这些化合物中，p优选为1并且R3和R4优选为H。
另一组有用的式(Xe)化合物是如下定义的那些：其中R18为H、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基或2-、3-或4-吡啶基，其中2-呋喃基、2-噻吩基和2-、3-或4-吡啶基取代基是未取代的或如上文对杂芳基环所述被取代；R2为H或-(CH2)pCH2OH，其中p为1-3；特别是其中R1为H且X和Y各自为H并且其中q为1-3且r为0或其中q为0且r为1-3的那些。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH并且q和r的总和优选为1。
那些其中R20为H或C1-C6烷基、特别是H的式Xe化合物是上文所述的式Xe化合物的每一亚类的重要部分。
N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐是重要的式(Xe)化合物。
本发明还涉及式(Xf)化合物或其可药用盐。可变的取代基如上文所定义。
有用的式(Xf)化合物包括其中R2为H或-(CH2)pCH2OH的那些，其中p为1-3，特别是其中R1为H的那些；例如其中R1为H且X和Y各自为H并且其中q为1-3且r为0或其中q为0且r为1-3的那些。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH并且q和r的总和优选为1。
N-羟基-3-[4-[[[2-(苯并呋喃-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐是重要的式(Xf)化合物。
本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂、即上文所述的并且与上文提到的FLT-3激酶抑制剂组合使用的HDAI化合物的合成可按照EP 1 318 980和WO 02/22577中概括和具体公开的方法来制备，其整体内容引入本文作为参考。
本发明的组合中所用的HDAI化合物通常是在WO 02/22577的实施例B2所述的组蛋白脱乙酰酶抑制试验中其IC50低于2μM、特别是低于500nM、最优选低于100nM的那些。
本发明特别提供了治疗骨髓增生异常综合征、淋巴瘤和白血病且特别是急性髓样白血病(AML)以及实体瘤例如结肠直肠癌(CRC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的各自分别为游离形式或者可药用盐或前药形式的FLT-3激酶抑制剂和组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAI)的组合。
本发明优选提供了用于治疗患有骨髓增生异常综合征、淋巴瘤和白血病且特别是急性髓样白血病(AML)以及实体瘤例如结肠直肠癌(CRC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的哺乳动物、特别是人的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh:3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其可药用盐与N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐或前药或者N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐或前药的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及各自分别为游离形式或者可药用盐或前药形式的FLT-3激酶抑制剂和组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAI)的组合在治疗骨髓增生异常综合征、淋巴瘤和白血病且特别是急性髓样白血病(AML)以及实体瘤例如结肠直肠癌(CRC)和非小细胞肺癌(NSCLC)中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及各自分别为游离形式或者可药用盐或前药形式的FLT-3激酶抑制剂和组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAI)的组合在制备用于治疗骨髓增生异常综合征、淋巴瘤和白血病且特别是急性髓样白血病(AML)以及实体瘤例如结肠直肠癌(CRC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的药物组合物中的用途。
根据本发明，式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh:3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其可药用盐与N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐或前药或者N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐或前药的组合为优选的FLT-3激酶抑制剂与组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAI)的组合。
用于治疗骨髓增生异常综合征、淋巴瘤和白血病且特别是急性髓样白血病(AML)以及实体瘤例如结肠直肠癌(CRC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的各自分别为游离形式或者可药用盐或前药形式的FLT-3激酶抑制剂与组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAI)的组合可以是组合组分的自由或固定组合。
一方面，本发明还涉及组合，例如组合制剂或药物组合物，该组合包含(a)FLT-3抑制剂，特别是上文具体提到的FLT-3抑制剂，特别是作为优选而被提到的那些，和(b)HDAI，特别是上文提到的HDAI，特别是作为优选而被提到的那些，其中活性成分(a)和(b)各自以游离形式或以可药用盐形式存在，用于同时、共同、分别或依次使用。
术语“组合制剂”特别定义了“成套药盒”，成套药盒意指如以上定义的组合组分(a)和(b)可单独或通过使用含有不同量的组合组分(a)和(b)的不同固定组合来给药，即同时、共同、分别或依次给药。成套药盒的各部分则可例如同时或按时间顺序交错施用，即对成套药盒的任何部分而言，在不同时间点以相同或不同时间间隔施用。组合制剂中所施用的组合组分(a)和组合组分(b)的总量比例可以改变，例如为了应对待治疗患者亚群的需要或单个患者的需要而改变，这些不同的需要可归因于患者的具体疾病、疾病的严重性、年龄、性别、体重等。
如以上所提到的，用于治疗上文提到的疾病和病症的FLT-3抑制剂和HDAI的准确剂量取决于若干个因素，包括宿主、所治疗病症的性质和严重性、施用方式。然而，当FLT-3抑制剂以0.1至10mg/kg体重、优选1至5mg/kg体重的日剂量经胃肠道外(例如腹膜内、静脉内、肌内、皮下、肿瘤内或直肠)或肠内(例如口服)、优选静脉内或优选口服、静脉内施用时，通常会取得满意的结果。在人试验中，225mg/日的总剂量最可能为最大耐受剂量(MTD)。优选的静脉内日剂量为0.1至10mg/kg体重，或者对于多数较大的灵长类动物，日剂量为200-300mg。通常静脉内剂量为3至5mg/kg，一周3至5次。
FLT-3抑制剂、特别是米哚妥林最优选通过剂型(例如微乳、软凝胶或固体分散体)以最多约250mg/日、特别是225mg/日的剂量口服施用，每日施用一次、两次或三次。
通常，开始时施用小剂量，剂量逐渐增大直到确定对所治疗宿主而言的最佳剂量。剂量的上限受副反应影响并且可以通过对正在治疗的宿主进行的试验来确定。
FLT-3抑制剂和HDAI化合物可以和一种或多种可药用载体及任选的一种或多种其它常规药物佐剂合并，并且可以以片剂、胶囊剂、胶囊形片剂等形式经肠内(例如口服)或者以无菌注射溶液或混悬液的形式经胃肠道外(例如腹膜内或静脉内)施用。肠内和胃肠道外组合物可以通过常规方法来制备。
本发明的输注溶液优选为无菌的。这可以例如通过经无菌滤膜过滤来容易地实现。无菌形成液体形式的任何组合物、无菌灌注小瓶和/或在无菌条件下合并本发明的药物组合物和适宜稀释剂对于技术人员来说是众所周知的。
FLT-3抑制剂和HDAI化合物可以被配制成肠内和胃肠道外药物组合物、单位剂型的这些组合物以及包含可药用载体的这些组合物，其中所述的组合物含有一定量的有效治疗上文命名的疾病和病症的活性物质。
有用的FLT-3抑制剂组合物的实例在欧洲专利0 296 110号、0 657 164号、0 296 110号、0 733 372号、0 711 556号、0 711 557号中有描述。
优选的FLT-3抑制剂组合物在1995年6月14日公开的欧洲专利0 657164号中有描述。所述的药物组合物包含式I化合物如米哚妥林的饱和聚亚烷基乙二醇甘油酯溶液或分散液，其中乙二醇甘油酯为甘油基和一种或多种C8-C18饱和脂肪酸的聚乙二醇酯的混合物。
这些FLT-3抑制剂组合物的两种制备方法叙述如下。
组合物A：
将Gelucire 44/14(82份)加热至60℃熔化。向熔化的材料中加入米哚妥林粉末(18份)。将所得混合物匀化并将所得分散体加入不同大小的硬明胶胶囊中，以使一些胶囊含有25mg剂量而其它含有75mg剂量的米哚妥林。所得胶囊适于口服施用。
组合物B：
将Gelucire 44/14(86份)加热至60℃熔化。向熔化的材料中加入米哚妥林粉末(14份)。将混合物匀化并将所得分散体加入不同大小的硬明胶胶囊中，以使一些胶囊含有25mg剂量而其它含有75mg剂量的米哚妥林。所得胶囊适于口服施用。
从Gattefoss6购得的Gelucire 44/14为C8-C18饱和脂肪酸甘油酯和具有约1500分子量的聚乙二醇的混合物，脂肪酸组分的重量组成规格为4-10％辛酸、3-9％癸酸、40-50％月桂酸、14-24％肉豆蔻酸、4-14％棕榈酸和5-15％硬脂酸。
Gelucire处方的优选实例的组成如下：
Gelucire(44/14)：47g
米哚妥林：3.0g(装入60mL拧开瓶中)
软凝胶的优选实例含有以下微乳：
玉米油甘油酯 85.0mg
聚乙二醇400 128.25mg
Cremophor RH 40 213.75mg
米哚妥林 25.0mg
DLα生育酚 0.5mg
无水乙醇 33.9mg
总共 486.4mg
但是，应当清楚地理解这仅是为了说明。
通过下述的试验方法，可以表明FLT-3抑制剂和HDAI化合物的组合比用任意一种药物单独治疗更有效。在这些研究中，证明了组蛋白脱乙酰酶抑制剂、优选异羟肟酸肉桂酯和FLT-3激酶抑制剂、优选4-苄基星孢素对抗人AML细胞所诱导的细胞周期作用和凋亡，其中所述AML细胞表达组成活性突变体或野生型FLT-3酪氨酸激酶。
使用新发展的利用抗FLT-3或磷酸(p)-FLT-3抗体的流式细胞测定(FCM)试验来证明当MV4-11(MV)细胞表达FLT-3和p-FLT-3时，RS4-11(RS)细胞在其细胞表面仅表达FLT-3。与20至200nM优选的FLT-3抑制剂接触可诱导细胞周期G1期聚积，并且以剂量依赖的方式显著诱导比RS细胞更多的MV凋亡。如通过蛋白质印迹分析所测定的，这与p-FLT-3、p-AKT和p-ERK1/2而不是FLT-3、AKT或ERK1/2的水平显著降低有关。优选的FLT-3抑制剂还抑制在MV细胞上p-FLT-3而不是FLT-3的表面表达(如可通过FCM测定)。如可通过蛋白质印迹和FCM分析所测定的，与优选的FLT-3抑制剂相比，用优选的HDAI化合物处理可以以剂量依赖的方式降低在MV和RS细胞中的FLT-3和p-FLT-3的水平。与优选的HDAI化合物(20至100nM)接触还可下调p-FLT-3、p-AKT和p-ERK1/2的水平。有意义的是，用优选的FLT-3抑制剂和优选的HDAI化合物共同处理可出人意料地诱导MV和RS细胞的凋亡。这与MV细胞中更低的p-FLT-3、p-AKT和p-ERK1/2有关。
优选至少有一种有利的作用，例如第一种和第二种活性成分的相互促进作用，特别是协同作用，例如大于累加作用，以及另外的有利作用、更小的副作用、在第一种和第二种活性成分之一或两者的其它非有效剂量的组合治疗作用，以及特别是活性成分的显著协同作用。
组合中FLT-3抑制剂/HDAI化合物的摩尔比例通常为1/10至10/1，优选1/5至5/1，例如1/2、1/1、2/1或3/1。
在来自患有AML的复发患者、高表达p-FLT-3的原代白血病母细胞的三个样本中，用优选的FLT-3抑制剂和优选的HDAI化合物组合处理再次可以以更为协同的、优选累加的方式诱导更多的凋亡和更低的p-FLT-3水平。总之，这首次清楚地证明了：a)优选的FLT-3抑制剂和优选的HDAI化合物的组合可以高度有效地降低p-FLT-3、p-AKT和p-ERK1/2并且诱导具有组成性活性的FLT-3酪氨酸激酶的人AML细胞的凋亡，和b)以FCM为基础的试验可用于区别具有p-FLT-3和FLT-3的组成性较高的细胞表面表达的AML以及评价AML细胞中对p-FLT-3激酶抑制剂的响应。
使用流式细胞测定试验同时测定急性白血病细胞中的表面FLT-3激酶和磷酸(P Y591)FLT-3激酶可按以下方法进行：
通过于4℃、1000rpm下旋转5分钟收集白血病细胞。将细胞用冷磷酸盐缓冲盐水(PBS)(1×)冲洗两次。使用相同数目的细胞用于FLT-3和p-FLT-3分析。
对于表面FLT-3表达，将细胞在含有3％胎牛血清(FBS)的PBS(1×)(封闭缓冲液)中于冰上孵育30分钟。随后，将细胞用冷PBS(1×)冲洗两次。然后将细胞用稀释于封闭缓冲液中的0.2μg抗FLT-3抗体(sc-19635，SantaCruz Biotechnology，CA)或浓度匹配的同种型对照抗体(IgG1，Caltag，Burlingame，CA)孵育并且在冰上保持1小时。然后将细胞用PBS(1×)冲洗两次并且在结合FITC的第二种抗体(Molecular Probes，Eugene，OR)中在冰上另外孵育30分钟。然后将细胞用PBS(1×)清洗两次并重新混悬于400μL PBS(1×)中。通过FACScan细胞仪(San Jose，CA)测定荧光。
为了测定p-FLT-3表达，将白血病细胞固定并透化。将细胞用1％甲醛于37℃固定10分钟，随后在冰上孵育10分钟。然后使细胞旋转下降并通过将其重新混悬于冰冷的90％甲醇中透化30分钟。随后，将细胞用封闭缓冲液(含有0.5％BSA的PBS(1×))冲洗两次，然后在封闭缓冲液中于室温(RT)另外孵育10分钟。然后，向细胞中加入0.4μg p-FLT-3的单克隆抗体(CellSignaling，Beverley，MA)或同种型对照抗体(IgG2b，Caltag，Burlingame，CA)，然后将细胞于室温孵育30分钟。然后将细胞用封闭缓冲液冲洗两次，随后用结合FITC的第二种抗体(Molecular Probes，Eugene，OR)孵育。孵育30分钟后，将细胞用PBS(1×)冲洗两次并重新混悬于400μL PBS(1×)中，通过FACScan进行分析。
实施例1
研究设计：
试剂：LAQ824和PKC412由Novartis Pharmaceutical Inc.(东汉诺威市，NJ)提供。用于免疫印迹分析的抗体如下购买：FLT-3、STAT5和c-Myc购自Santa Cruz Biotechnology Inc.(圣克鲁斯，CA)；p-FLT-3和p-ERK1/2购自Cell Signaling Technology(Beverly，MA)；p-STAT5购自UpstateBiotechnology，Inc.(普莱西德湖城，NY)，制瘤素M购自R & D Systems Inc.(明尼阿波利斯，MN)。这些研究中所用的其它抗体的来源先前已有叙述。
细胞：急性白血病MV4-11(在FLT-3的外显子14中含有30个碱基对长度的ITD)和RS4-11(含有野生型FLT-3)细胞由美国组织培养物保藏中心(American Tissue Culture Collection，马纳萨斯，VA)获得并按照以前所述的方法培养维持。按照以前所述的方法收集并纯化来自四名患有AML的复发患者的原代白血病母细胞，研究方案由当地机构审查委员会(IRB)批准。
用于细胞周期状态和凋亡评价的流式细胞测定：进行了细胞周期状态和细胞亚G1凋亡群落的流式细胞测定评价。
非活性和凋亡细胞％的评价：将原代AML细胞用台盼蓝(Sigma，St.Louis，MO)染色。通过计数表现出吸收台盼蓝的细胞，使用血细胞计数器测定非活性细胞的数目，报告为未经处理的对照细胞的％。通过流式细胞测定法检测凋亡细胞的％。
蛋白质印迹分析：对来自未经处理和药物处理细胞的蛋白质进行蛋白质印迹分析。
FLT-3的自磷酸化作用：用抗FLT-3抗体孵育后，冲洗蛋白质G琼脂糖小珠并用未经处理或药物处理细胞的细胞溶解物孵育，如前所述。洗涤免疫沉淀物，蛋白质用SDS加样缓冲液洗脱，然后将SDS-PAGE用抗磷酸酪氨酸抗体(PharMingen，圣地亚哥，CA)进行免疫印迹。
FLT-3mRNA水平的RT-PCR试验：按照以前所述的方法进行RT-PCR分析。为了检测FLT-3ITD，引物序列如下：正向引物：5′-TGT CGA GCAGTA CTC TAA ACA-3′，反向引物：5′-ATC CTA GTA CCT TCC CAAACT C-3′。对于β-肌动蛋白，引物序列为：正向引物：5′-CTA CAA TGAGCT GCG TGT GG-3′，反向引物：5′-AAG GAA GGC TGG AAG AGTGC-3′。放大产物的大小分别为395个碱基对(对于FLT-3)和527个碱基对(对于β-肌动蛋白产物)。
STAT5a的电泳迁移率变动分析(EMSA)：将未经处理或者LAQ824和/或PKC412处理的细胞溶解，得到核提取物，进行STAT5a的DNA结合活性EMSA。
结果和讨论：与10.0至50nM LAQ824接触48小时可以以剂量依赖性增加的方式诱导比RS4-11细胞更多的MV4-11凋亡，还可以更为显著地诱导胱天蛋白酶-3的PARP裂解活性。LAQ824处理可增加MV4-11的细胞周期G1期的百分率(大于RS4-11细胞)，伴有细胞亚二倍体凋亡群落的增加(p<0.01)(数据未显示)。LAQ824处理可诱导p21但是会降低MV4-11中p-FLT-3和FLT-3的表达和RS4-11细胞中FLT-3的水平。如在表1中所表明的，LAQ824介导的p-FLT-3水平的降低最有可能归因于其自磷酸化作用的抑制。
表1
近来，已经证明FLT-3、特别是p-FLT-3作为客户蛋白与hsp90具有伴侣关系，而hsp90抑制剂破坏这种关系，这使FLT-3被多聚遍在蛋白化并发生蛋白酶体降解。此外，我们近来的结果已经证明：用LAQ824处理除了可使组蛋白H3和H4乙酰化外，还可使hsp90乙酰化，这抑制了其伴侣功能并促进其客户蛋白的蛋白酶体降解，特别是如果它们具有突变体构象的话，例如Bcr-Abl。与这些报道一致，用蛋白酶体抑制剂PS-341共同处理可使MV4-11细胞中LAQ824介导的p-FLT-3和FLT-3的降低恢复。此外，用最多50nM LAQ824处理不抑制MV4-11细胞中FLT-3的mRNA转录物的水平，这排除了如下可能性：对于MV4-11细胞中LAQ824介导的FLT-3表达而言，转录下调是重要的贡献机制。还值得注意的是，用pan-胱天蛋白酶抑制剂zVAD-fmk共同处理不会使由LAQ824处理产生的FLT-3水平降低恢复，这使得不可能将降低归因于用LAQ824处理诱导的胱天蛋白酶进行的FLT-3处理。
近来的研究已表明：FLT-3活性可诱导STAT-5的磷酸化作用和若干个赋予增殖和/或存活优点的基因、特别是c-Myc、制瘤素M和Pim-2的转活化作用。该功能还可由下游的磷酸化作用以及ERK1/2和AKT的活性所支持。与此一致，LAQ824介导的FLT-3下调与MV4-11和RS4-11细胞中p-STAT5和pAKT的水平降低有关，而pERK1/2的水平仅在MV4-11细胞中被抑制。p-STAT5被LAQ824所抑制伴随其DNA结合活性降低。这与MV4-11和RS4-11细胞中c-Myc和制瘤素M的水平下调有关。然后我们测定了用LAQ824共同处理是否使MV4-11细胞对由PKC412诱导的细胞凋亡敏感。表明用10或20nM LAQ824共同处理可增加由20或100nM PKC412诱导的细胞凋亡。与任意一种单独的药物比较，用LAQ824(10nM)和PKC412(100nM)共同处理伴有p-FLT-3、FLT-3、p-STAT5、p-AKT、pERK1/2和c-Myc的表达显著降低以及PARP的处理增加。此外，用LAQ824和PKC412组合处理还可比用任意一种单独的药物更能抑制STAT5a的DNA结合活性，此结果与由组合引起的p-FLT-3水平下降更多相一致。
然后我们测定了LAQ824和PKC412的组合是否还具有较高的抗原代AML细胞的活性，原代AML细胞从来自四名患有AML的复发患者的外周血液或骨髓样本中分离。尽管未显示出，但是样本#1细胞含有FLT-3中从碱基对1837至1887的51个碱基对序列的副本，样本#2细胞含有FLT-3的点突变D835Y。样本#3和#4含有野生型FLT-3。该表表明在样本#1和#2中，用LAQ824和PKC412共同处理比用任意一种单独的药物处理产生更高％的非活性细胞。相比之下，样本#3和#4的情况并非如此。尽管与LAQ824接触以剂量依赖的方式增加非活性细胞的％，但是这明显低于样本#1和#2。PKC412处理也可以以剂量依赖的方式增加样本#1和#2中非活性细胞的％，而在样本#3和#4中非活性细胞的％均没有最小程度的增加。
用LAQ824和PKC412共同处理后，进行样本#1的总细胞溶解物的蛋白质印迹分析，表明p-FLT-3和FLT-3的水平比用任意一种单独的药物处理下降得更多。这些数据显著表明：如与任意一种单独的药物相比，LAQ824和PKC412的组合可产生对突变体而言比含有野生型FLT-3的原代AML细胞更强的细胞毒性。因为不同的突变可对FLT-3激酶抑制剂具有不同的敏感性，所以这些结果还可产生基本原理来研究不仅包括FLT-3激酶抑制剂而且还包括可降低突变体FLT-3水平的LAQ824的组合在AML中的临床效能。
Claims (16)
1.(a)FLT-3抑制剂和(b)组蛋白脱乙酰酶抑制剂的组合制剂，用于治疗骨髓增生异常综合征、淋巴瘤和白血病以及实体瘤，其中FLT-3抑制剂为式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh:3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其盐，
且组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其各自的可药用盐。
2.用于同时使用的根据权利要求1的组合制剂。
3.用于共同使用的根据权利要求1的组合制剂。
4.用于分别使用的根据权利要求1的组合制剂。
5.用于依次使用的根据权利要求1的组合制剂。
6.(a)FLT-3抑制剂和(b)组蛋白脱乙酰酶抑制剂的组合在制备用于治疗骨髓增生异常综合征、淋巴瘤和白血病以及实体瘤的药物中的用途，其中FLT-3抑制剂为式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh:3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其盐，
且组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其各自的可药用盐。
7.根据权利要求6的用途，其中所述的药物用于治疗急性髓样白血病、结肠直肠癌或非小细胞肺癌。
8.根据权利要求6或7的组合的用途，用于同时使用。
9.根据权利要求6或7的组合的用途，用于共同使用。
10.根据权利要求6或7的组合的用途，用于分别使用。
11.根据权利要求6或7的组合的用途，用于依次使用。
12.用于治疗骨髓增生异常综合征、淋巴瘤和白血病以及实体瘤的药物组合物，包含(a)FLT-3抑制剂和(b)组蛋白脱乙酰酶抑制剂，其中FLT-3抑制剂为式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh:3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其盐，
且组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其各自的可药用盐。
13.用于同时使用的根据权利要求12的药物组合物。
14.用于共同使用的根据权利要求12的药物组合物。
15.用于分别使用的根据权利要求12的药物组合物。
16.用于依次使用的根据权利要求12的药物组合物。
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| Superior Activity of the Combination of Histone DeacetylaseInhibitor LAQ824 and the FLT-3 Kinase Inhibitor PKC412against Human Acute Myelogenous Leukemia Cells withMutant FLT-3. Purva Bali,et al.Clinical Cancer Research,Vol.10 No.15. 2004 * |
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