CN100522953C

CN100522953C - 一种缬沙坦的新合成方法

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Publication number: CN100522953C
Application number: CNB2007100906887A
Authority: CN
Inventors: 屠勇军; 张毅; 程荣德; 李美君; 高伟
Original assignee: Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-04-03
Filing date: 2007-04-03
Publication date: 2009-08-05
Anticipated expiration: 2027-04-03
Also published as: CN101045712A

Abstract

本发明涉及一种缬沙坦(Valsartan)的新合成方法，包括中间体——N-(1-氧戊基)-N-[[2′-(N′-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1′-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸的制备方法。将2′-(N-三苯甲基)四氮唑基-4-溴甲基联苯与缬氨酸甲酯(或其盐)进行烷基化反应、酰化反应后，经碱解、酸化后得到中间体N-(1-氧戊基)-N-[[2′-(N′-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1′-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸，再经解保护得缬沙坦。本发明属于药物化学和有机化学领域，本发明具有原料稳定易得、收率较高、所得缬沙坦光学纯度高、容易产业化操作等优点。

Description

一种缬沙坦的新合成方法

技术领域

本发明属于药物化学和有机化学领域，具体而言，本发明涉及缬沙坦(Valsartan，1)的新合成方法，及其中间体——N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(2)的制备方法。

背景技术

缬沙坦(Valsartan)是一种非肽类血管紧张素II(ATII)受体拮抗剂，缬沙坦的化学名为N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸，缬沙坦的化学结构如式(1)所示。

已知缬沙坦和(或)中间体的合成方法如专利US 5,399,578，US 5,965,592，WO 02/006253，CN 1317485，WO 04/026847，WO 04/111018，WO 05/049586，WO05/049587和J.Med.Chem.1991，34(8)，2525-2574，Bioorganic & Med.Lett.1994，4(1)，29-34。

美国专利US 5,399,578描述的缬沙坦合成方法如反应式(1)所示，以2’-氰基-4-甲酰基联苯(3)为原料，与L-缬氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐(4)经还原胺化反应，正戊酰化反应，成四氮唑，去保护得缬沙坦(2)。该方法的缺点是：其一，采用三烷基叠氮化锡与氰基在120—140℃下反应生成四氮唑，但三烷基叠氮化锡毒性大。专利CN 1317485对四氮唑合成方法进行改进，采用叠氮化钠为原料，三烷基叠氮化锡和端羟基被硅烷化的聚乙二醇为催化剂，虽然减少了三烷基叠氮化锡的用量，但叠氮化钠危险性较大。其二，采用催化加氢的方法脱去苄基保护基，需用加氢设备。此外，世界专利WO 04/111018对脱去苄基的方法进行了改进，采用碱性条件下水解，避免了催化加氢；但缬沙坦粗品的光学纯度未见报道，收率较低。

反应式(1)：

世界专利WO 04/026847描述的缬沙坦合成方法如反应式(2)所示，以四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-甲酰基联苯(4)为原料，与L-缬氨酸或衍生物(5)缩合生成席夫碱，再经催化加氢或金属氢化物还原，所得仲胺与正戊酰氯在水存在下进行酰化反应，得到高光学纯度的缬沙坦(1)。该方法的缺点是：其一，2’-四氮唑基-4-甲酰基联苯(或四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-甲酰基联苯)需另行制备，成本高。其二，需采用采用催化加氢或金属氢化物还原席夫碱。其三，正戊酰化反应中，水的存在一方面可提高产物缬沙坦的光学活性；但同时导致正戊酰氯部分水解为正戊酸，影响缬沙坦的结晶纯化。

反应式(2)：

已有专利WO 05/049586描述的缬沙坦合成方法如反应式(3)所示，以四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯(7)为原料，与羧基被酯化保护的L-缬氨酸(6)缩合制备仲胺，经正戊酰化反应，脱去四氮唑的保护基，然后再通过酯基水解反应，得到缬沙坦(1)。在该专利报道中，解四氮唑保护基和酯基水解反应两步步骤的收率为50％，且所得缬沙坦的手性纯度未报道。

反应式(3)：

发明内容

本发明的目的是提供了一种制备缬沙坦(1)的新方法。本发明的另一目的是提供了一种N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(2)的制备方法。

本发明人经过研究，找到一种有效的合成N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(2)的方法，并将此方法应用于缬沙坦(1)的制备，研发了一条制备缬沙坦的新路线，由此完成了本发明。

根据本发明，其特征在于，本发明中，缬沙坦(1)是经过中间体N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(2)，通过以下步骤制备的，如反应式(4)所示。

反应式(4)：

根据本发明，上述制备过程中所述的烷基化反应是指2’-(N-三苯甲基)四氮唑基-4-溴甲基联苯(BBTT)与缬氨酸甲酯(Val-OMe)(或其盐)在碱性条件下合成N-[[2’-(N-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(Val-1)的反应。

根据本发明，所述的缬氨酸甲酯盐是指缬氨酸甲酯的无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐；或有机酸盐，如对甲苯磺酸盐。

具体地说，本发明所述的烷基化反应是在有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺等)存在下，由2’-(N-三苯甲基)四氮唑基-4-溴甲基联苯(BBTT)与缬氨酸甲酯(Val-OMe)或其盐在有机溶剂中，经亲核取代反应得到化合物(Val-1)。其中，反应温度在-20—80℃的温度范围内；反应时间在1—24小时内；有机溶剂选自THF、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙腈等。

根据本发明，上述制备过程中所述的酰化反应是指N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(Val-1)与正戊酰氯在碱性条件下合成N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(Val-2)的反应。

具体地说，本发明所述的酰化反应在有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺等)，或者无机碱(例如碳酸钾、碳酸钠)存在下，由化合物(Val-1)与正戊酰氯在有机溶剂中，经酰基化反应得到化合物(Val-2)。其中，反应温度在-20—80℃的温度范围内；有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙腈等；反应时间在1—24小时内。

根据本发明，其特征在于，上述制备过程中所述的碱解反应是指N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(Val-2)在碱性条件下水解甲酯，得到中间体(Val-2’)。

根据本发明，其特征在于，所述的碱解反应是在过量的无机碱存在下，在有机溶剂与水的混合物中进行的。其中，有机溶剂选自极性溶剂，如低级脂肪醇，甲醇、乙醇、正丁醇；或非质子极性溶剂，如1，4-二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜；或其中两种或多种溶剂的混合物。根据选用有机溶剂的不同，水与有机溶剂的比例在1：1000至5：1的范围内变化，优选为1：10至5：1。有机溶剂的用量为化合物(Val-2)的1—100倍，优选为1—30倍。

根据本发明，碱解反应中，所用的碱选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙等。

根据本发明，碱解反应中，碱的用量为N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(Val-2)的5至1000倍(摩尔比)，优选为10至100倍(摩尔比)。

根据本发明，上述碱解反应产物酸化后可得化合物(2)；其中，酸化反应所需的酸优选自有机酸，如乙酸、甲酸、柠檬酸等。

根据本发明，所制备的N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(2)的光学纯度在95％以上。

根据本发明，所述反应式(4)中的解保护反应，是指脱去三苯甲基保护基的反应。可按已知的解三苯甲基的方法进行。

本发明中，化合物(Val-2)先在碱性条件水解酯基，再酸化得到化合物(2)，化合物(2)最后脱去三苯甲基保护基得到缬沙坦(1)，总收率为67％以上，手性纯度可达99％以上。而已有专利WO 05/049586采取先脱去三苯甲基保护基，再用三甲基硅醇钾水解酯基的方法，该专利中实例10报道的收率仅为50％，且该专利方法所得产物缬沙坦的光学纯度未报道。与WO 05/049586相比较，本专利方法收率较高，且可得到高光学纯度的缬沙坦。本发明还具有原料稳定易得、容易产业化操作等优点。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制；在本发明的构思前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

以下实例中，化合物的光学纯度用手性HPLC测得。

实例1.N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(Val-1)的制备

在装有干燥管，温度计，滴液漏斗及机械搅拌浆的1000mL四口瓶中，加入缬氨酸甲酯(Val-OMe，24.3g，0.185mol)，二异丙基乙胺(18.7g，0.185mol)，以及二氯甲烷(300mL)，搅拌溶解，降温。在-10～0℃下，滴加N-三苯甲基-2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯(BBTT，100g，0.179mol)的二氯甲烷(300mL)溶液，加毕，在0～10℃下，继续反应4至5小时，TLC(展开剂，正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)显示原料基本消失，加入5％的碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和盐水洗涤，有机相减压脱去二氯甲烷，得N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯粗品110g(HPLC分析结果显示，粗品中Val-1的含量为90％)。该粗产物无需进一步纯化，直接进行下步反应。

实例2.N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(Val-1)的制备

在装有干燥管，温度计，滴液漏斗的100mL三口瓶中，加入缬氨酸甲酯盐酸盐(Val-OMe盐酸盐，3.1g，18.5mmol)，二异丙基乙胺(3.74g，37mmol)，以及二氯甲烷(30mL)，搅拌溶解，降温。在-10～0℃下，滴加N-三苯甲基-2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯(BBTT，9.98g，0.179mol)的二氯甲烷(30mL)溶液，加毕，在0～10℃下，继续反应约5小时，TLC显示原料基本消失，加入5％的碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和盐水洗涤，有机相减压脱去二氯甲烷，得N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯粗品12.1g，该粗产物与实例1所得产物完全相同。

实例3.N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(Val-2)的制备

在装有干燥管，温度计，滴液漏斗及机械搅拌的1000mL四口瓶中，依次加入实例1所得粗产物，乙酸乙酯(500mL)，和三乙胺(21.2g，0.21mol)搅拌溶解后，冷却到-10℃左右，缓慢滴加正戊酰氯(24.2g，0.20mol)。加毕，在此温度下，反应3小时；然后升温，在35℃继续反应5小时，TLC显示反应完成。反应液依次用饱和食盐水、磷酸缓冲液(pH＝7)、去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯粗品110g(HPLC分析结果显示，粗品中Val-2的含量为85.1％)。该粗产物可直接进行下步反应。

实例4.N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(2)的制备

在装有温度计及机械搅拌的1000mL三口瓶中，加入实例3所得Val-2粗品(110g，含量85.1％，0.135mol)，四氢呋喃(500ml)，搅拌溶解后，加入氢氧化锂水溶液(浓度10％，250ml)，于45℃下搅拌反应12小时，TLC(展开剂，正己烷：乙酸乙酯：乙酸＝63：35：2)显示原料消失，分去水相；所得有机相用冰醋酸调节pH为7—8，减压浓缩至小体积，加入乙酸乙酯(1000ml)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，析出固体。所得固体用乙酸乙酯重结晶，得N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(2)68.2g，收率为74.5％(以Val-2计)。熔点：160-161℃，光学纯度97.1％。

元素分析：

分子式：C43H43N5O3

计算值(％)：C，76.16；H，6.35；N，10.33

实测值(％)：C，76.17；H，6.47；N，10.47

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)0.845(t，6H)，0.969(d，J＝6.4Hz，3H)，1.288～1.230(m，2H)，1.599～1.562(m，2H)，2.345～2.279(m，2H)，2.630～2.605(m，1H)，3.791(d，J＝10Hz，1H)，4.470(dd，2H)，7.017～6.948，7.448～7.225(m，18H)，6.957(d，J＝7.6Hz，2H)，7.130(d，J＝7.6Hz，2H)，7.938(d，J＝7.6Hz，1H)，～11(brs，1H)ppm.

实例5.N-(1-氧戊基)N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(2)的制备

在装有温度计及机械搅拌的1000mL三口瓶中，加入实例3所得Val-2粗品(110g，含量85.1％，0.135mol)，四氢呋喃(400ml)，搅拌溶解后，加入氢氧化锂(26.4g，1.1mol)和水(40ml)，于60℃下搅拌反应24小时，TLC显示原料消失，分去水相；所得有机相用冰醋酸调节pH为7—8，减压浓缩至小体积，加入乙酸乙酯(1000ml)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，析出固体。所得固体用乙酸乙酯重结晶，得N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(2)73.2g，收率为79％(以Val-2计)。熔点：160-161℃，光学纯度96.9％。

实例6.N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(缬沙坦，1)的制备

N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(2，67.8g，0.1mol)溶于二氯甲烷(250ml)中，加入盐酸(1N，50ml)，于室温下搅拌反应至原料消失，分去水相；有机相用饱和食盐水洗涤，再加入水(300ml)，冰水浴冷却下，用氢氧化钠水溶液(1N)调节pH＝9至10，静置分层。取水层置于1000ml三口瓶中，加入二氯甲烷(300ml)，搅拌下，用盐酸(6N)调节pH＝3至4，分出有机相后，水层用二氯甲烷(150ml)提取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至小体积后，加入乙酸乙酯结晶，得缬沙坦(1)38.3g，收率88.1％，熔点116.3-117.2℃，纯度(HPLC)99.1％。

Claims

1、一种缬沙坦的合成方法，其特征在于反应步骤如反应式4所示：

反应式4

所述反应式4中，以2’-(N-三苯甲基)四氮唑基-4-溴甲基联苯和缬氨酸甲酯或缬氨酸甲酯盐为原料，经过烷基化反应，酰化反应，碱解反应和酸化反应制得中间体N-(1-氧戊基)-N-[[2′-(N′-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1′-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸，所述中间体再经过解保护反应制得缬沙坦。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缬氨酸甲酯盐选自缬氨酸甲酯的无机酸盐、缬氨酸甲酯的有机酸盐中的一种。

3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的烷基化反应是在有机碱存在下，由2′-(N-三苯甲基)四氮唑基-4-溴甲基联苯与缬氨酸甲酯或缬氨酸甲酯盐在有机溶剂中，经亲核取代反应得到化合物N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯；其中，反应温度在-20—80℃的温度范围内；反应时间在1—24小时内；

4、根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺或二异丙基乙胺；所述有机溶剂选自THF、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙腈中的一种。

5、根据权利要求1所述的方法，所述的酰化反应是指N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯与正戊酰氯在有机碱或者无机碱存在下，与正戊酰氯在有机溶剂中，经酰基化反应得到化合物N-(1-氧戊基)-N-[[2′-(N′-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1′-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯；其中，反应温度在-20—80℃的温度范围内，反应时间在1—24小时内。

6、根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺或二异丙基乙胺；所述无机碱选自碳酸钾或碳酸钠；所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙腈中的一种。

7、根据权利要求1所述的方法，所述的碱解反应是指N-(1-氧戊基)-N-[[2′-(N′-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1′-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯在无机碱存在下，在有机溶剂与水的混合物中水解甲酯，得到碱解反应产物；

上述碱的用量为N-(1-氧戊基)-N-[[2′-(N′-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1′-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯的5至1000倍摩尔比；根据选用有机溶剂的不同，水与有机溶剂的比例在1：1000至5：1的范围内变化，有机溶剂的用量为化合物N-(1-氧戊基)-N-[[2′-(N′-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1′-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯的1—100倍。

8、根据权利要求7所述的方法，所用无机碱选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，是氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙中的一种。

9、根据权利要求7所述的方法，所述碱的用量为10至100倍摩尔比。

10、根据权利要求7所述的方法，所述有机溶剂选自极性溶剂、非质子极性溶剂中的一种或者两种的混合物；所述极性溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇中的一种；所述非质子极性溶剂选自1，4-二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种。

11、根据权利要求7所述的方法，所述水与有机溶剂的比例为1：10至5：1。

12、根据权利要求7所述的方法，所述有机溶剂的用量为1—30倍。

13、根据权利要求1所述的方法，所述酸化反应所需的酸选自有机酸，是乙酸、甲酸、柠檬酸中的一种。

14、根据权利要求1所述的方法，所制备的N-(1-氧戊基)-N-[[2′-(N′-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1′-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(2)的光学纯度在95％以上。