CN110028461A - 一种坎地沙坦酯的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种坎地沙坦酯的制备方法及其中间体，所述的中间体为
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种坎地沙坦酯的制备方法及其中间体，具体来说该中间体为2-（（苄氧羰基）-（（2'-（1-三苯甲基-1H-四唑-5-基）-[1,1'-联苯] -4-基）甲基）氨基）-3-硝基苯甲酸-1-（（（环己氧基）羰基）氧基）乙酯及该中间体用于制备坎地沙坦酯。
背景技术
坎地沙坦酯是一种良好的抗高血压药物活性成分。坎地沙坦酯作为前药形式，在体内经肠道吸收，完全水解为坎地沙坦(Candesartan)活性代谢物，高选择性地与血管紧张素II亚型I受体(AT1)结合，产生抗高血压作用，其结构如下式式I所示:
。
专利EP459136的方法应用较为广泛。该方法以2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯为原料，经过N烷基化、脱叔丁氧羰基保护基、还原、环合形成了2-乙氧基苯并咪唑环，再经四氮唑化、水解、三苯甲基保护四氮唑氨基、和环己基氯(或碘)乙基碳酸酯反应成酯、最后在酸性条件下脱去三苯甲基保护基，共九步反应得到坎地沙坦酯。其中四氮唑化反应需用到三烷基氯化锡与叠氮化钠，在100℃以上与氰基反应形成四氮唑环，需要特别注意健康防护并采取严格的安全措施。另外，叔丁氧羰基和三苯甲基保护基在路线中需两步分别脱除，增加了反应步骤，且脱除三苯甲基时需要用到酸性条件，会影响含有环己基碳酸酯侧链的稳定性，易产生杂质。
专利CN101646659B报道了一类坎地沙坦酯的改进的合成方法，以氨基保护的2-氨基-3-硝基苯甲酸乙酯，如2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯为起始物料，经N-烷基化、水解、酯化、还原-脱保护-环合得到坎地沙坦酯或N-烷基化、水解、酯化、脱保护、还原-环合得到坎地沙坦酯。本发明专利采用了两种方案合成坎地沙坦酯，一是采用还原-脱保护-环合“一锅多步法”，虽简化了反应步骤，但是反应中使用强酸三氟乙酸，影响环己基碳酸酯稳定性，杂质多，不易纯化，导致产品的纯度低；二是采用先脱保护基团，再还原-环合方式，本发明实施例中以叔丁氧羰基为保护基，采用脱保护的方法有两种，采用强酸三氟醋酸或低级脂肪醇中得到脱保护化合物，再经还原-环合得到坎地沙坦酯。采用强酸脱保护基对环己基碳酸酯有影响，杂质多，进一步造成产品纯度低，而采用低级脂肪醇脱叔丁氧羰基转化率低，反应时间长，且在脱保护的过程中三苯甲基会迁移到氨基上给坎地沙坦酯的工业化生产带来一定的困难。
专利CN105272969A为了避免专利CN101646659B脱保护过程中三苯甲基迁移到氨基上，采用分步脱保护，即先在低级脂肪醇或在酸催化剂存在的条件下脱去四氮唑上的保护基，再经还原，脱保护-环合得到坎地沙坦酯。该方法虽然避免了三苯甲基迁移到氨基上，但是反应步骤多，且脱保护-环合步骤，采用弱酸，脱保护效果差，进而影响环合反应；采用强酸，不可避免影响环己基碳酸酯侧链的稳定性，造成产品纯度差。
专利EP3083582公开了一种坎地沙坦酯的制备方法，采用还原、脱保护及环合方法制备得到坎地沙坦酯。该方案中脱保护采用强酸脱去叔丁氧羰基和三苯甲基保护基，而采用强酸不可避免影响环己基碳酸酯侧链的稳定性，造成产品纯度差。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种坎地沙坦酯的合成方法，该方法避免了使用强酸脱去保护基的条件，进而避免了环己基碳酸酯侧链的降解，所制备的产品纯度高，反应条件温和，适合工业化生产。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种式III所示化合物:
所述的式III化合物为2-（（苄氧基）羰基）-（（2'-（1-三苯甲基-1H-四唑-5-基）-[1,1'-联苯] -4-基）甲基）氨基）-3-硝基苯甲酸-1-（（（环己氧基）羰基）氧基）乙酯。
所述的式III化合物是通过如下反应得到的，在碱存在条件下，式 IV所示化合物与1-卤代乙基环己基碳酸酯在有机溶剂中反应，
X为卤素，具体讲，X为氯，溴，碘中的一种；
所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺中的一种，优选碳酸钾；
所述的有机溶剂为DMF、DMSO、丙酮、四氢呋喃，优选DMF；
所述的反应温度为40～80℃，优选60℃；
所述的式IV化合物可以以2-苄氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯为起始物料，经取代、水解得到式IV化合物，可参考专利EP3083582进行制备。
本发明还提供了一种式III化合物用于制备坎地沙坦酯方法，其特征在于制备包括如下步骤：
1）由2-（（苄氧羰基）-（（2'-（1-三苯甲基-1H-四唑-5-基）-[1,1'-联苯] -4-基）甲基）氨基）-3-硝基苯甲酸-1-（（（环己氧基）羰基）氧基）乙酯经催化加氢反应得到2-（（（2'-（1H-四唑-5-基）-[1,1'-联苯] -4-基）甲基）氨基）-3-氨基苯甲酸-1-（（（环己氧基）羰基）氧基）乙酯；
2）由2-（（（2'-（1H-四唑-5-基）-[1,1'-联苯] -4-基）甲基）氨基）-3-氨基苯甲酸-1-（（（环己氧基）羰基）氧基）乙酯在弱酸催化下与原碳酸四乙酯进行关环反应得到坎地沙坦酯。
其中步骤1）中催化剂为钯碳或雷尼镍，优选钯碳。
其中步骤1）中反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种，优选乙醇。
其中步骤1）中反应温度为20～60℃，优选40℃。
其中步骤1）中反应压力为0.1～1.0MPa，优选0.2MPa。
其中步骤2）中催化用的酸为冰乙酸、磷酸、对甲苯磺酸，优选冰乙酸。
其中步骤2）中反应温度为30～60℃，优选45℃。
本发明还提供了一种式II化合物的制备方法，其特征在于，所述式II所示化合物，是由2-（（苄氧羰基）-（（2'-（1-三苯甲基-1H-四唑-5-基）-[1,1'-联苯] -4-基）甲基）氨基）-3-硝基苯甲酸-1-（（（环己氧基）羰基）氧基）乙酯在中性条件下经催化加氢反应得到，
其中所述方法中采用的催化剂为钯碳或雷尼镍，优选钯碳。
其中所述方法中反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种，优选乙醇。
其中所述方法中反应温度为20～60℃，优选40℃。
其中所述方法中反应压力为0.1～1.0MPa，优选0.2MPa。
本文中所述的式II化合物化学名称为2-（（（2'-（1H-四唑-5-基）-[1,1'-联苯] -4-基）甲基）氨基）-3-氨基苯甲酸-1-（（（环己氧基）羰基）氧基）乙酯，所述式III化合物化学名称为2-（（苄氧羰基）-（（2'-（1-三苯甲基-1H-四唑-5-基）-[1,1'-联苯] -4-基）甲基）氨基）-3-硝基苯甲酸-1-（（（环己氧基）羰基）氧基）乙酯。
本发明的有益技术效果是，本发明采用苄氧羰基为氨基保护基，采用Pd/C加氢，在中性条件下即可一锅实现脱保护-还原反应，避免了强酸存在的条件下环己基碳酸酯侧链的降解，提高了产品的质量，并且经检验分析无三苯甲基迁移到氨基上产物产生，进一步反应得到的坎地沙坦酯纯度大于99.50%。
本文中未明确指明的都是按照常规方法。
附图说明
图1实施例2坎地沙坦酯纯度HPLC谱图
图2实施例2坎地沙坦酯MS谱图
具体实施例
实施例1：2-（（（2'-（1H-四唑-5-基）-[1,1'-联苯] -4-基）甲基）氨基）-3-氨基苯甲酸-1-（（（环己氧基）羰基）氧基）乙酯（化合物）的制备
向小型氢化反应釜中加入96.2g化合物、962ml乙醇、9.6g 5%Pd/C，关闭反应釜。启动搅拌，抽真空至-0.09MPa以上后补充入氮气至常压，再次抽真空至-0.09MPa以上后补充入氢气至0.2Mpa，控温40±5℃反应，TLC监控至反应完全。过滤，滤饼Pd/C收集回收套用，滤液负压浓缩至小体积，冷却至10℃析晶1小时。过滤，烘干得类白色固体50.7g，摩尔收率94.7%，HPLC检测纯度为99.3%。
实施例2：坎地沙坦酯（化合物）的制备
向反应瓶中加入27.8g化合物、乙酸乙酯139ml、冰乙酸1.4g、原碳酸四乙酯48g，搅拌升温至45℃反应，TLC监控至反应完全。负压浓缩至小体积，冷却至10℃析晶1小时。过滤，烘干得类白色固体28.4g，摩尔收率93.1%，HPLC检测纯度为99.92%，MS[M-H]-:609.1。
实施例3：2-（（（2'-（1H-四唑-5-基）-[1,1'-联苯] -4-基）甲基）氨基）-3-氨基苯甲酸-1-（（（环己氧基）羰基）氧基）乙酯（化合物）的制备
向小型氢化反应釜中加入100g化合物、800ml乙酸乙酯、5g5%Pd/C，关闭反应釜。启动搅拌，抽真空后充入氮气至常压，再次抽真空后充入氢气至0.5Mpa，控温25±5℃反应，TLC监控至反应完全。过滤，滤饼Pd/C收集回收套用，滤液负压浓缩，冷却至5℃析晶1小时。过滤，烘干得类白色固体54g，摩尔收率93.4%，HPLC检测纯度为99.1%。
实施例4：坎地沙坦酯（化合物）的制备
向反应瓶中加入30g化合物、乙酸乙酯120ml、冰乙酸1g、原碳酸四乙酯41g，搅拌升温至30℃反应，TLC监控至反应完全。负压浓缩至小体积，冷却至10℃析晶3小时。过滤，烘干得类白色固体30.9g，摩尔收率93.9%，HPLC检测纯度为99.86%。
实施例5：2-（（（2'-（1H-四唑-5-基）-[1,1'-联苯] -4-基）甲基）氨基）-3-氨基苯甲酸-1-（（（环己氧基）羰基）氧基）乙酯（化合物）的制备
向小型氢化反应釜中加入100g化合物、1200ml四氢呋喃、2g 5%Pd/C，关闭反应釜。启动搅拌，抽真空后补充入氮气至常压，再次抽真空后补充入氢气至0.7Mpa，控温50±5℃反应，TLC监控至反应完全。过滤，滤饼Pd/C收集回收套用，滤液负压浓缩至小体积，冷却至10℃析晶2小时。过滤，烘干得类白色固体51g，摩尔收率91.6%，HPLC检测纯度为99.4%。
实施例6：坎地沙坦酯（化合物）的制备
向反应瓶中加入30g化合物、乙酸乙酯180ml、冰乙酸0.3g、原碳酸四乙酯60g，搅拌升温至60℃反应，TLC监控至反应完全。负压浓缩，冷却至5℃析晶1小时。过滤，烘干得类白色固体30.1g，摩尔收率91.4%，HPLC检测纯度为99.94%。
对比实施例1：2-（（（2'-（1H-四唑-5-基）-[1,1'-联苯] -4-基）甲基）氨基）-3-硝基苯甲酸-1-（（（环己氧基）羰基）氧基）乙酯的制备
向反应瓶中加入9.3g化合物2-（（叔丁氧羰基）-（（2'-（1-三苯甲基-1H-四唑-5-基）-[1,1'-联苯] -4-基）甲基）氨基）-3-硝基苯甲酸-1-（（（环己氧基）羰基）氧基）乙酯、乙酸乙酯60ml、甲醇60ml，升温至回流，保温反应1小时后取样HPLC，检测结果显示无目标产物2-（（（2'-（1H-四唑-5-基）-[1,1'-联苯] -4-基）甲基）氨基）-3-硝基苯甲酸-1-（（（环己氧基）羰基）氧基）乙酯生成。
Claims (10)
1.式III所示化合物：
其特征在于，所述的化合物用于制备坎地沙坦酯，在中性、催化剂存在的条件下经氢化得到式II化合物，
其中所述的催化剂为Pd/C或雷尼镍。
2.一种坎地沙坦酯的制备方法，其特征在于制备包括如下步骤：
1）由2-（（苄氧羰基）-（（2'-（1-三苯甲基-1H-四唑-5-基）-[1,1'-联苯] -4-基）甲基）氨基）-3-硝基苯甲酸-1-（（（环己氧基）羰基）氧基）乙酯经催化加氢反应得到2-（（（2'-（1H-四唑-5-基）-[1,1'-联苯] -4-基）甲基）氨基）-3-氨基苯甲酸-1-（（（环己氧基）羰基）氧基）乙酯；
2）由2-（（（2'-（1H-四唑-5-基）-[1,1'-联苯] -4-基）甲基）氨基）-3-氨基苯甲酸-1-（（（环己氧基）羰基）氧基）乙酯在弱酸催化下与原碳酸四乙酯进行关环反应得到坎地沙坦酯。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在1）中，催化剂为钯碳或雷尼镍，优选钯碳。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在1）中，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种，优选乙醇。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在1）中，反应压力为0.1～1.0MPa，优选0.2MPa。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在2）中，催化用的酸为冰乙酸、磷酸、对甲苯磺酸，优选冰乙酸。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在2）中，反应温度为30～60℃，优选45℃。
8.一种式II所示化合物的制备方法，其特征在于，所述式II所示化合物，是由2-（（苄氧羰基）-（（2'-（1-三苯甲基-1H-四唑-5-基）-[1,1'-联苯] -4-基）甲基）氨基）-3-硝基苯甲酸-1-（（（环己氧基）羰基）氧基）乙酯在中性条件下经催化加氢反应得到，
。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，反应采用的催化剂为钯碳或雷尼镍，优选钯碳。
10.一种根据权利要求2所述方法制备的坎地沙坦酯，其特征在于，所述的坎地沙坦酯纯度大于99.50%。
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