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CN100417416C - 含新鱼腥草素钠和Solutol HS15的药物组合物 - Google Patents

含新鱼腥草素钠和Solutol HS15的药物组合物 Download PDF

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CN100417416C
CN100417416C CNB2006100386407A CN200610038640A CN100417416C CN 100417416 C CN100417416 C CN 100417416C CN B2006100386407 A CNB2006100386407 A CN B2006100386407A CN 200610038640 A CN200610038640 A CN 200610038640A CN 100417416 C CN100417416 C CN 100417416C
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sodium
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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及含新鱼腥草素钠和Solutol HS15的药物组合物。

Description

含新鱼腥草素钠和Solutol HS15的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种胃肠外施用的透明药物组合物，其包含新鱼腥草素钠和Solutol HS15。本发明属于医药技术领域。
背景技术
新鱼腥草素钠化学名为十二酰乙醛亚硫酸氢钠，对肺炎双球菌、伤寒杆菌、金色葡萄球菌、大肠杆菌及孢子丝菌等有明显抑制作用。新鱼腥草素钠注射液浓度为2mg/ml，经肌内注射或静脉滴注，临床上用于盆腔炎、附件炎、慢性宫颈炎等妇科炎症的治疗。
新鱼腥草素钠是一种非常难溶解于水的化合物。国家药品标准化学药品地方标准上升国家标准第五册P273(标准号：WS-10001-(HD-0484)-2002)指出：本品在热水中易溶，在水、乙醇中微溶，在氯仿、苯中基本不溶，在氢氧化钠试液中易溶，但同时分解。因此，将其制备成胃肠外施用的制剂，特别是静脉用的液体制剂时，为避免产生用药过程中的不良后果，需要寻找合适的方法增加其溶解度。目前用来增加新鱼腥草素钠在水溶液中溶解度的方法主要分为两类。公开号为CN1404825、CN1650851、CN1640390、CN1526386、CN1561985、CN1602852等专利采用聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆等来增加新鱼腥草素钠在水中的溶解度。公开号为CN1459284、CN14498342、CN1515250、CN1513446、CN1552316等专利采用环糊精或羟丙基β环糊精来增加新鱼腥草素钠在水中的溶解度。
国家药品标准(化学药品地方标准上升国家标准第四册P323)新鱼腥草素钠注射液说明书的注意事项中指出：在低温时可能析出乳白色小点或结晶，在热水中浸溶后，仍可使用。这为该品的临床使用带来了不便，同时也表明了该品存在缺点：在贮存期内不稳定，新鱼腥草素钠在注射液中的溶解性不足，随温度的降低易于析出。
发明内容
本发明针对上述问题，发明了一种采用Solutol HS15溶解新鱼腥草素钠制备澄明溶液的方法。
Solutol HS15是一种聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯，已收载于欧洲药典(EP5.5)和英国药典2005年版，符合Macrogol-15-Hydroxystearate项下的规定。文献报道的药理毒理实验数据表明，Solutol HS15经静脉注射后动物体内组胺水平极显著性地低于聚山梨酯80，这说明Solutol HS15具有低溶血性和更好的生理耐受性，是一种低毒性的非离子型增溶剂。
本发明的发明人令人惊喜地发现，在水溶液中加入一定量的Solutol HS15可显著增加新鱼腥草素钠在水溶液中的溶解度，所得溶液浓度可高于临床产品的浓度(2mg/ml)。在37度条件下，新鱼腥草素钠在20％Solutol HS15中也能迅速溶解，溶解度甚至达到令人惊奇的7mg/ml。Solutol HS15在组合物中的用量为20至500毫克/1毫升溶液，优选用量为50至300毫克/1毫升溶液。
新鱼腥草素钠的溶解速度与温度有直接关系，经反复试验比较发现，在使用吐温80溶解新鱼腥草素钠的过程中，将溶液加热至70～80度才能完全溶解新鱼腥草素钠；而使用SolutolHS15时，在37度或室温(25度左右)就能使新鱼腥草素钠迅速溶解，操作时间极显著性地缩短。
实验结果还表明，采用Solutol HS15溶解新鱼腥草素钠得到的澄明溶液在4～8度温度条件下放置，溶液性状不发生任何变化。
本发明的药物组合物中还可加入一定量的抗氧剂，如亚硫酸氢钠等。抗氧剂的用量为0.05～0.2％。
本发明中还可以加入一定量的缓冲盐，如磷酸二氢钠、柠檬酸钠等。缓冲盐的用量为0.05～0.2％。
本发明的药物组合物可通过以下方法制得：
1、称取新鱼腥草素钠和Solutol HS15，加水，搅拌至溶液澄清；
2、在上述溶液中加入NaHSO3或谷氨酸钠等抗氧化剂；
3、在上述溶液中加入磷酸二氢钠、柠檬酸钠等缓冲盐；
4、将上述溶液滤过；
5、整个过程在无菌条件下进行。
按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX A方法，将根据上述制备的溶液置于纳氏比色管中，日光灯下检视，与水相比较应澄清透明，不深于1号比浊液，适合于肌肉注射或静脉注射。
与现有技术相比，本发明具有以下主要的有益效果：
(a)溶解新鱼腥草素钠的能力强，可制备得到更高浓度的新鱼腥草素钠溶液，减小注射给药体积；
(b)消除聚山梨酯80或聚氧乙烯蓖麻油等的溶血性副作用；
(c)在低温下放置不析出，质量更稳定，临床使用方便；
(d)溶解时无需高温加热，生产更为简便。
具体实施例
实施例1
新鱼腥草素钠     10mg
Solutol HS15     750mg
注射用水         至5ml
照《中国药典2005年版(二部)》附录IX A方法，将溶液置于纳氏比色管中，日光灯下检视，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
将本发明药物组合物溶液置于4～8度温度条件下三个月。取出后观察，结果溶液仍澄清透明，无任何析出物。
将2mg/ml规格本发明药物溶液型组合物施用于兔(总剂量分别为10mg)，然后观察兔的反应。结果表明2mg/ml的本发明产品对兔股四头肌的平均反应级为0～1级，且无过敏性、溶血性，而且兔的疼痛表现明显小于对照组。
实施例2
新鱼腥草素钠     10mg
Solutol HS15     750mg
柠檬酸钠         10mg
亚硫酸氢钠       10mg
注射用水至       5ml
照《中国药典2005年版(二部)》附录IX A方法，将溶液置于纳氏比色管中，日光灯下检视，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
将本发明药物组合物溶液置于4～8度温度条件下三个月。取出后观察，结果溶液仍澄清透明，无任何析出物。
将2mg/ml规格本发明药物溶液型组合物施用于兔(总剂量分别为10mg)，然后观察兔的反应。结果表明2mg/ml的本发明产品对兔股四头肌的平均反应级为0～1级，且无过敏性、溶血性，而且兔的疼痛表现明显小于对照组。
实施例3
新鱼腥草素钠     6mg
Solutol HS15     400mg
柠檬酸钠         4mg
亚硫酸氢钠    4mg
注射用水至    2ml
照《中国药典2005年版(二部)》附录IX A方法，将溶液置于纳氏比色管中，日光灯下检视，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
将本发明药物组合物溶液置于4～8度温度条件下三个月。取出后观察，结果溶液仍澄清透明，无任何析出物。
将3mg/ml规格本发明药物溶液型组合物施用于兔(总剂量分别为6mg)，然后观察兔的反应。结果表明3mg/ml的本发明产品对兔股四头肌的平均反应级为0～1级，且无过敏性、溶血性，而且兔的疼痛表现明显小于对照组。
实施例4
新鱼腥草素钠  20mg
Solutol HSl5  1250mg
磷酸二氢钠    10mg
亚硫酸氢钠    10mg
注射用水至    5ml
照《中国药典2005年版(二部)》附录IX A方法，将溶液置于纳氏比色管中，日光灯下检视，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
将本发明药物组合物溶液置于4～8度温度条件下三个月。取出后观察，结果溶液仍澄清透明，无任何析出物。
将4mg/ml规格本发明药物溶液型组合物施用于兔(总剂量分别为8mg)，然后观察兔的反应。结果表明4mg/ml的本发明产品对兔股四头肌的平均反应级为0～1级，且无过敏性、溶血性，而且兔的疼痛表现明显小于对照组。

Claims (3)

1. 一种注射给药的药物组合物，该组合物包括新鱼腥草素钠和Solutol HS15。
2. 根据权利要求1的药物组合物，其特征在于，组合物中Solutol HS15的用量为20至500毫克/1毫升溶液。
3. 根据权利要求1的药物组合物，其特征在于，组合物中Solutol HS15的用量为50至300毫克/1毫升溶液。
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