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KR102656841B1 - 레파뮬린의 주사가능한 약제학적 제형 - Google Patents

레파뮬린의 주사가능한 약제학적 제형 Download PDF

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KR102656841B1
KR102656841B1 KR1020177037107A KR20177037107A KR102656841B1 KR 102656841 B1 KR102656841 B1 KR 102656841B1 KR 1020177037107 A KR1020177037107 A KR 1020177037107A KR 20177037107 A KR20177037107 A KR 20177037107A KR 102656841 B1 KR102656841 B1 KR 102656841B1
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나브리바 테라퓨틱스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물을 포함하는 주사가능한 약제학적 제형:
Figure 112017128417959-pct00004

상기 제형은 약제학적으로 허용가능한 pH-값, 특히 pH-값 2 내지 6, 특히 pH 값 3 내지 5.5, 바람직하게는 pH-값 4 내지 5, 특히 바람직한 약 5로 완충화된다.

Description

레파뮬린의 주사가능한 약제학적 제형
본 발명은 화학식(I)의 화합물, 즉 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-히드록시-시클로헥실술파닐]-아세틸}-무틸린 (이하 "BC-3781"라 함)뿐만 아니라 이들의 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Figure 112017128417959-pct00001
플류로무틸린, 즉 다음 화학식의 화합물은
Figure 112017128417959-pct00002
예를 들어, 담자균류 느타리속 무틸러스(basidiomycetes Pleurotus mutilus) 및 P. 패스섹케리아누스(passeckerianus)에 의해 제조된 자연 발생된 항생제이며, 예를 들어 다음을 참조하라: The Merck Index, 12th edition, item 7694.
플류로무틸린의 주요 링 구조체를 갖고 1차 히드록시기에서 치환된 수 많은 추가 플류로무틸린은, 예를 들어 항균물질(antimicrobial)로서 개발되어 왔다. 이들의 확연한 항균 활성으로 인하여, 일군의 플류로무틸린 유도체, 국제공개공보 WO 2008/113089에 개시된 것처럼, 아미노-히드록시-치환된 시클로헥실술파닐아세틸무틸린이 특히 흥미로운 것으로 발견되었다. 국제공개번호 WO2008/113089에 설명된 것처럼, 14-O-{[(4-아미노-2-히드록시-시클로헥실)-술파닐]-아세틸}-무틸린은, 특히 호흡기관 (respiratory tract) 및 피부 및 피부구조 감염 측면에서 그램-양성 및 그램-음성 병원균에 대한 이들의 활성 때문에, 특히 유용한 화합물이다. 특히, 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-히드록시-시클로헥실술파닐]-아세틸}-무틸린 (이하 "BC-3781" 또는 "레파뮬린"라 함)는 인간에서 심각한 감염을 치료하기 위한 체계적 용도를 위해 개발되어 왔다. BC-3781는 그 중에서도 다음에 설명되어 있다: R. Novak, Are pleuromutilin antibiotics finally fit for human use?, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1241 (2011) 71-81 and W. T. Prince et al, Phase II Clinical Study of BC-3781, a pleuromutilin Antibiotic, in Treatment of Patients with Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections, Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol 57, No 5 (2013), 2087-2094. 후자 문헌은 체계적 투여를 통해 인간에서 심각한 감염을 치료하는 플류로무틸린 유도체의 컨셉의 첫번째 증거를 설명한다. 레파뮬린은 경구적으로 그리고 정맥으로 투여될 수 있다. 화합물들을 정맥으로 투여할 때, 때때로 주사 사이트 내성(injection site intolerability)이 관찰된다. 주사 사이트 자극은, 화합물이 정맥 주사로 송달될 때, 때때로 보다 두드러지고, 인간 세팅에서 온순, 중간 및 심각의 범위로 변화될 수 있다. 국소 내성(local intolerance) 효과는 고통, 홍반(erythema) 및 정맥염(phlebitis)을 포함한다. S.H. Yalkowsky et al, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 87, No 7, 1998, 787는 정맥 약물 송달과 관련된 제형 관련 문제들을 설명하였고, 주요 부작용 효과로서 용혈(hemolysis), 침전, 정맥염 및 고통을 보고하였다. 그러나, 일반적으로 플류로무틸린 또는 특히 레파뮬린에 대한 제형 또는 제형 개발이 선행 문헌에 개시된 바 없다.
G. Eichenbaum et al, Journal of Pharmacological 및 Toxicological Methods, 68, 2013, 394는 생리학적 혈액 pH, e.g., pH 7.4에서 낮은 용해도를 갖는 화합물에 대하여 FIN(first-in-human) 시험 전에 정맥 제형의 주사 사이트 내성을 평가하고 개선하는 방법을 설명하고 있다. 조사는 주피터 이온형 (zwitter-ionic)인 모델 화합물 JNJ-X에 중점을 두었으나, BC-3781는 주피터 이온도 아니고 혈액 pH에서 낮은 용해도를 갖지도 않는다.
WO 1999/30728는 주사 사이트에서 내성 효과를 피하거나 또는 줄이고자 하는 첨가제와 함께 수성 용액 중 달포프리스틴(dalfopristine)/퀴누프리스틴(quinupristine)을 포함하는 주사가능한 조성물을 설명한다. 첨가제는 완충 용액을 포함한다. 그러나, 상기 문헌은 플류로무틸린 유도체, 예를 들어 BC-3781에 대해 구조 및 생화학적 성질에서 매우 다른 2개의 별개 화합물들인 달포프리스틴/퀴누프리스틴의 조합을 응용한 것에 관한 것이다. 게다가, BC-3781는 매우 저항적 병원균으로 야기된 것들 중에서 심각한 감염을 치료하는 단일 화합물로 사용된다.
추가로, 선행 문헌은 주사 사이트 내성의 개발에 관련된 별개 분자들에 대한 제형 개발 및 연구를 설명한다. 그러한 선행 문헌들 중 간단히 개략적으로 선택한 것은 다음에 나열하였다:
a) S. Gupta et al, Parenteral Formulation Development of Renin Inhibitor Abbott-72517, J. of Pharm. Sci. & Tech. 48(2):86-91 (1994)
b) P. Simamora et al, "Studies in Phlebitis VIII: Evaluations of pH Solubilized Intravenous Dexverapamil Formulations", PDA J. of Pharm. Sci. & Tech. 50(2):123-128 (1996)
c) L. Willems et al, Itraconazole oral solution and intravenous formulations: a review of pharmacokinetics and pharmacodynamics, Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2001, 26, 159.
이들 선행 문헌에 설명된 모든 분자들은 BC-3781와 비교할 때 구조 및 생화학적 성질에서 플류로무틸린 유도체와 매우 다르다. 그러므로, 레파뮬린에 대한 국소 내성이 개선된 제형을 개발하기 위한 목적은 선행문헌에 기술된 접근법과 매우 다르다.
이 목적은 청구항 1의 주제로 해소된다. 바람직한 실시예는 종속항에 기술되어 있다.
특히, 본 발명은 특히 정맥 투여를 위한, BC-3781의 주사가능한 제형에 관한 것이다.
BC-3781 및 이의 합성은 예를 들어 WO 2008/113089에 설명되어 있다.
약제학적으로 허용가능한 pH-값, 특히 2~6의 pH 값, 특히 3~5.5의 pH, 바람직한 약 4~5의 pH 값, 특히 바람직한 약 5pH로 완충된 BC-3781을 포함하는 주사가능한 제형은, 특히 주사 사이트에서 내성 효과를 피하거나 적어도 줄인다는 것을 발견하였다.
게다가, 완충제는 바람직하게는 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 바람직하게 선택되는 것을 발견하였다. 바람직한 시트레이트 완충제는 시트르산을 트리소듐 시트레이트와 혼합하여 제조된다.
제형 내에서 완충제, 특히 시트레이트 완충제의 함량은 바람직하게는 5mM 내지 25mM, 바람직하게는 8mM 내지 20mM, 특히 바람직하게는 약 10mM 내지 약 20mM의 범위이다.
가장 바람직한 것은 10mM 내지 20mM 시트레이트 완충제, 특히 10mM 시트레이트 완충제이고, 바람직하게는 인간 내에서 임상 제형에 사용된다.
주사가능한 제형의 남은 성분들뿐만 아니라 이들의 각 함량은 이용가능한 일반 상식을 기초로 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
예를 들어, 주사가능한 제형은 0.9% (w/v) NaCl (이하 약어로 "NSS"라 함)을 포함하는 생리 식염수 또는 물 중 5% (w/v)(무수)덱스트로스(이하 "D5W"라 함)와 같은 물 중 덱스트로스 용액을 기초로 할 수 있다.
바람직한 조성물은 NSS를 기초로 하고, 10mM 시트레이트 완충제 내지 20mM 시트레이트 완충제, 특히 바람직한 10mM 시트레이트 완충제를 포함한다.
제형에서 BC-3781의 함량은 100 mg/250 ml 내지 300　mg/250　ml 용액, 바람직하게는 약 150 mg/250ml 용액의 범위일 수 있고, 유리 염기 형태로 BC-3781로서 계산된다.
BC-3781는 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 결정성 염의 형태로 본 발명에 따른 주사가능한 제형의 제조를 위해 사용될 수 있다.
BC-3781의 바람직한 결정성 염은 국제공개공보 WO 2011/146954에 개시되어 있다.
본 발명의 일 양상에서, 주사가능한 제형은 BC-3781의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 아세테이트 및/또는 L-락테이트가 바람직하게 사용되며, 가장 바람직하게는 아세테이트 염을 사용한다.
추가 양상에서, 본 발명은 정맥 어플리케이션, 특히 정맥 주사 후 BC-3781의 국소 내성을 개선하는 정맥 제형을 제공한다.
다양한 매질 내 BC-3781 아세테이트의 용해도는 다음 표 1과 같다.
매질 용해도 [mg/ml]
물
≥ 100



≥ 100
0.9% (w/v) 염류 용액
pH 1 (0.1 M HCl)
pH 6.8 (150 mM 포스페이트 완충제)
pH 7.4 (300 mM 포스페이트 완충제)
보고된 국소 내성 문제는 때때로 생리학적 pH에서 화합물의 불충분한 용해도와 관련되어 있으나, 이는 BC-3781에 대한 경우는 아니다. 국소 내성 문제를 야기하는 다른 문제는 생리학적 pH(예를 들어, pH 6.8 내지 7.4)에서 화합물의 안정성 문제와 관련되어 있을 수 있으나, 이는 우수한 안정성이 이들 pH 범위에서 관찰되었기 때문에 다시 한번 BC-3781에 대한 경우는 아니라는 것이다.
BC-3781의 측정된 pKa 값이 9.41이며, 이는 생리학적 pH에서 대부분의 화합물이 이온화되어 있다는 것을 의미한다.
본 출원에서 설명된 완충화된 제형 및 제형 컨셉으로 송달될 때 BC-3781의 개선된 내성의 효과는 완전히 놀랍다.
원리적으로, 완충제 용액은 약산 및 이들의 염(소듐 염, 등)의 조합 또는 약알칼리 및 이들의 염의 조합으로서 제조된다.
일 양상에서, 제형은 산/염기 시스템을 사용하여 제조되며, 여기서 상기 성분들의 적어도 하나는 약산이거나 또는 약 염기이고, 이들의 pKa 값은 2 내지 6의 범위 내이고, 상기 시스템의 결과 pH는 상기 pKa 값 영역이거나 그 이하이다.
인간에 투여되는 제형의 바람직한 pH 범위는 3 내지 5.5, 보다 바람직하게는 4 내지 5, 특히 바람직하게는 약 5이다. 추가로 바람직한 pH 범위는 4 내지 6, 바람직하게는 5 내지 6이다.
보다 바람직하게는, 상기 시스템은 pKa 값이 2 내지 6인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 약 유기 또는 무기산과, 이의 콘쥬게이트 염기, 강 염기 또는 약 염기를 조합하여 포함하며, 대안적으로 상기 시스템은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 강한 유기 또는 무기산을, pKa 값이 2 내지 6인 산/염기 커플에 속하는 적어도 하나의 약 염기와 조합하여 포함한다.
다음 산(또는 이들의 콘쥬게이트 염기)은 상기 시스템의 조성물의 일부를 형성할 수 있는 산의 예들이다: 시트르산, 아세트산, 젖산, 아미노산, 말산, 아스코르브산, 글루탐산, 벤조산, 히스티딘, 글루타르산, 프로피온산, 숙신산, 포름산, 말레산, 아스파르트산, 말론산, 글루콘산, 글루코헵톤산, 및 인산. 이들 산은 이들의 콘쥬게이트 염기, 다른 약산의 콘쥬게이트 염기 또는 소듐 히드록시드와 조합될 수 있다. 상기 언급된 산의 콘쥬게이트 염기는, 적당한 경우, 메탄술폰산, 염산, 인산 또는 황산과 조합될 수 있다.
이들 예 중에서, 임의 제한을 내포하는 것은 아니며, 가장 유리한 것들은 시트르산, 인산 및 이들의 조합 및/또는 이들의 콘쥬게이트 염기이다.
얻어진 혼합물은 결과적으로 완충화된 용액을 형성한다.
본 발명에 따른 완충화된 제형은 약제학적으로 허용가능한 비이클을 포함할 수 있으며, 생리 식염수 용액, 5% 덱스트로스 용액 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 바람직하게 선택되며, 가장 바람직하게는 생리 식염수가 선택된다.
다른 약제학적으로 허용가능한 비이클은 이중에서도 10% 또는 40% 글루코오스의 수용액, 20% 자일리톨의 수용액, 락테이트된 링거 용액(이하 'LRS"라 함), 및 이들의 혼합물이다.
BC-3781의 최종 제형(약제학적으로 허용가능한 비이클, 완충제 및 BC-3781 염과 선택적으로 아주반트)는 약제학적으로 허용가능한 삼투압몰 농도, 예를 들어 250 내지 400mosm/kg을 가질 것이다.
본 발명에 따라, 상기 완충제 용액은 공통으로 사용된 알려진 방법에 따라 제조될 수 있으며, 특히 소듐 히드록사이드를 소정 함량의 산에 첨가하여 원하는 pH인, 2 내지 6에 도달하게 한 후, 이어서 물을 첨가하여 원하는 부피로하여 제조될 수 있다.
본 발명의 일 양상에서, BC-3781의 완충화된 용액은 100Mm 내지 1000mM 완충제 농축 용액, 바람직하게는 200mM 내지 800mM, 가장 바람직하게는 250mM 내지 540mM을 약제학적으로 허용가능한 정맥 비이클 내로 재구성하고, 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 아세테이트 염(Ac라 약칭) 또는 L-락테이트 염(La라 약칭)로서 BC-3781를 우선적으로 첨가하거나, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 아세테이트 또는 L-락테이트 염으로서 1　mg/ml 내지 100 mg/ml, 바람직하게는 5 mg/l 내지 50 mg/ml, 가장 바람직하게는 10 mg/ml 내지 15 mg/ml 용액의 BC-3781을 첨가하여, 결과적으로 최종 원하는 농도의 BC-3781를 얻는 것으로 성립될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은, 제형의 모든 성분들, 예를 들어 완충제 성분들 및 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염으로서 BC-3781을 약제학적으로 허용가능한 정맥 비이클에 직접적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 일 양상에서, 완충제 시스템은 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 아세테이트 완충제, 바람직하게는 시트레이트 완충제 및 포스페이트 완충제 또는 이들의 혼합물, 가장 바람직하게는 3 내지 6의 pH, 바람직하게는 4 내지 6의 pH, 가장 바람직하게는 pH 5의 시트레이트 완충제를 포함한다.
상기 완충제 시스템은 물 또는 바람직하게는 허용가능한 정맥 비이클 중 유기산, 예를 들어 시트르산 및 아세트산, 또는 무기산, 예를 들어 인산을 용해시키고, 염기, 바람직하게는 알칼리 염기, 예를 들어 KOH 및 NaOH, 가장 바람직하게는 NaOH을 가지고 pH를 조절하여 제조될 수 있다.
대안적으로, 완충제 시스템은, 물 또는 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 정맥 비이클에 유기산, 예를 들어 시트르산 및 아세트산, 또는 무기산, 예를 들어 인산을, 적당한 콘쥬게이트 염기, 예를 들어 트리소듐 시트레이트, 소듐 디히드로겐 포스페이트 또는 소듐 아세테이트와 함께 용해시켜 제조될 수 있다. 선택적으로 pH는 염산 또는 소듐 히드록시드를 가지고 최종 원하는 pH로 조정될 수 있다.
선택적으로, 완충화된 제형내에서 글루코오스, 소듐 클로라이드, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨, 프룩토오스 또는 덱스트란 40 및 70으로부터 바람직하게 선택된 긴장성 약제(tonicity agent)외에, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 아주반트를 포함할 수 있으며, 이 아주반트는 공용매, 안정화제, 동해방지제(cryprotective agent), 건조제(desiccant), 필러로부터 선택된다. 임의 제한을 내포하지 않고, 공용매 및 용매화제는 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 (e.g. 폴리에틸렌 글리콜 300 및 400), 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 계면활성제, 예를 들어, 폴리소르베이트 80 또는 폴리옥시에틸렌화된 유도체 (크레모포르)로부터 선택되며; 상기 필러 및 동해방지제는 바람직하게는 단당류, 예를 들어, 글루코오스, 만니톨, 프룩토오스 또는 소르비톨, 이당류, 예를 들어, 슈크로오스, 락토오스, 트레할로오스 또는 말토오스로부터 선택되며; 또는 물-용해성 폴리머, 예를 들어 덱스트란, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴으로부터 선택되며;
및 안정화제는 바람직하게는 항산화제 (e.g. 아스코르브산, 아세틸시스테인, 아황산염, 모노티오글리세롤)로부터 선택된다. 비경구 제형에서 사용된 부형제는 다음에 기술되어 있다: Y. Mehmood et al, Open Science Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2015, 3(3), 19-27 및 R. G. Strickley, Pharmaceutical Research, Vol 21, No 2, 201 - 230.
완충화된 제형 중 BC-3781의 인간 복용량은 10 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 15 mg 내지 500 mg, 가장 바람직하게는 25 mg 내지 300 mg e.g. 150　mg일 것이다. 선택적으로, 상기 제형은 하루 서너번 투여될 수 있으며, 예를 들어 치료 필요성에 따라 BID, TID로 투여될 수 있다. 투여 부피는 성인 기준으로 10ml 내지 1000ml, 바람직하게는 20ml 내지 500ml, 가장 바람직하게는 20ml 내지 300ml, 예를 들어 250ml 또는 300ml로 변화할 수 있다.
본 발명에 따른 제형의 바람직한 실시예에서, 상기 완충제는 10mM 내지 20mM 시트레이트 완충제이며, 상기 제형의 pH 값은 3 내지 5.5, 바람직하게는 pH 5이고, BC-3781의 농도는 0.2 내지 3 mg/ml (유리 염기 형태로 계산됨)이며, 상기 제형은 약제학적으로 허용가능한 비이클을 포함한다.
보다 바람직한 실시예에서, 상기 완충제는 10　mM 시트레이트 완충제이고, 상기 제형의 pH-값은 3 내지 5.5, 바람직하게는 pH 5이며, BC-3781의 농도는 0.3 내지 1.2 mg/ml (유리 염기 형태로 계산됨)이며, 상기 제형은 약제학적으로 허용가능한 비이클을 포함한다.
추가 바람직한 실시예에서, 상기 완충제는 10　mM 시트레이트 완충제이며, 상기 제형의 pH-값은 3 내지 5.5, 바람직하게는 pH 5이며, BC-3781의 농도는 0.3 내지 0.6 mg/ml (유리 염기 형태로 계산됨)이고, 상기 제형은 약제학적으로 허용가능한 비이클을 포함한다.
선택적으로 아주반트와 함께 BC-3781의 제형을 위한 프레젠테이션 키트는 또한 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해된다. 임의 형태의 프레젠테이션 키트는 적당하게 제조될 수 있다.
예를 들어, 상기 완충제는 완충제 농축 용액으로서 선택적으로 유리 바이알로 제시되며, 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 정맥 비이클 중에서 추가 희석될 수 있다. 상기 완충제 농축물은 약제학적으로 허용가능한 정맥 비이클로 충진된 상업적으로 이용가능한 인퓨전백(infusion bag) 또는 병 내로 원하는 몰 농도까지 희석될 수 있다. BC-3781를 농축 용액으로서 원하는 농도 또는 용량까지 첨가한다.
대안적으로, 상기 완충제 농축물을 사용하여 빈 인퓨전 백(e.g. EVA 백)을 채우고, 약제학적으로 허용가능한 정맥 비이클로 원하는 몰농도까지 희석하고 최종적으로 BC-3781을 원하는 농도로 용액 또는 고체 화합물로서 첨가한다.
게다가, 완충제는 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 정맥 비이클에서 선택된 몰농도로 인퓨전 백 또는 인퓨전 병으로 제시될 수 있으며, BC-3781의 재구성을 위하여, BC-3781을 용액으로서 완충화된 인퓨전 백/보틀 내로 첨가할 수 있다.
대안적으로, BC-3781은, 완충제 비이클 내로 추가 희석을 하기 위하여 유리 바이알 내에서 동결건조물 또는 농축 용액으로서 제시될 수 있으며, 바람직하게는 둘 다 약제학적으로 허용가능한 정맥 비이클에 기반을 둔다.
게다가, 상기 프레젠테이션 키트는 완충제, 약제학적으로 허용가능한 정맥 비이클, 선택적으로 아주반트 및 BC-3781을 포함하는 사용준비된(Ready to Use) 인퓨전백 및 보틀을 포함할 수 있다.
본 발명의 멸균 제형, 예를 들어 이중에서 인간 투여에 적당한 멸균 제형은 공통적으로 사용된 알려진 방법들, 예를 들어 멸균 여과, 멸균 여과 및 무균적으로 충진, 열 멸균 또는 감마 조사로 제조될 수 있다. 선택된 방법은 멸균되는 화합물 또는 용액의 안정성에 따라 선택될 것이며, 예를 들어 BC-3781가 없는 약제학적으로 허용가능한 정맥 비이클 중에서 완충제 용액을 멸균하는 바람직한 방법은 멸균 여과 후 열 멸균하는 것이다. BC-3781을 포함하는 용액은 바람직하게는 멸균 여과 후 적당한 용기, 예를 들어 유리 바이알, 유리병, 인퓨전 백 안으로 무균 충진하는 것이다.
모든 상기 언급된 실시예에서, 약제학적으로 허용가능한 비이클은 바람직하게는 NSS, LRS 및/또는 D5W, 가장 바람직하게는 NSS이다.
게다가, 모든 상기 언급된 실시예에서, BC-3781는 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 아세테이트 및/또는 L-락테이트, 특히 바람직하게는 아세테이트로서 사용된다.
본 발명의 추가 양상은, 미생물에 의해 매개되는 질병의 치료에 사용되는 본 발명에 따른 제형에 관한 것이다.
바람직한 실시예에서, 상기 제형은 정맥 어플리케이션을 통해 투여된다.
게다가, 본 발명은 본 발명에 따른 주사가능한 제형을 포함하는 약제학적 프레젠테이션에 관한 것이다.
게다가 본 발명은, 미생물에 의해 매개되는 질병의 치료 방법에 관한 것으로 이 방법에서 본 발명에 따른 제형이 이를 필요로 하는 대상에 투여된다.
본 발명에 따른 방법에서 상기 제형은 바람직하게는 정맥 어플리케이션을 통해 바람직하게 투여된다.
정맥 어플리케이션은, 지속적인 주입을 포함하는 약 한 덩어리, 느린 약 한덩어리 및 주입 투여를 포함한다.
다음 약어가 사용된다:
API 활성 약제학적 성분
BID 1일 2회 (하루 두 번)
EP European Pharmacopoeia
g gram
JP Japanese Pharmacopoeia
kg kilogram
l liters
M molar
mM millimolar
min 분
ml milliliters
NF National formulary
q.s. quantum satis
TID 하루 3회(하루 세번)
USP Unites States Pharmacopoeia
w/v 중량/부피
실시예 :
임상(인간)제형 또는 이들의 성분을 제조하기 위하여 사용된 부형제는 약전(Pharmacopoeial grade), e.g. USP 및/또는 EP, 및/또는 NF 및/또는 JP의 것이다.
실시예 1: 랫트 등 꼬리 혈관 모델에서 내성(tolerability)을 조사하기 위하여 사용된 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-히드록시-시클로헥실술파닐]-아세틸}-무틸린 (BC-3781) 제형의 제조
a) 약제학적 비이클의 제조/구매
약제학적 비이클 NSS의 제조는, NaCl 0.9% (w/v)를 용해시키는 것으로 성립된다. D5W는 Fresenius Kabi에서 구매한다.
b) 완충제 용액의 제조
20mM 시트레이트 완충제 pH 5.0 (0.9% (w/v) NaCl): NaOH으로 pH 5.0로 조절된, 250ml 0.9% (w/v) NaCl 중 1.05g 시트르산
20mM 시트레이트 완충제 pH 6.0 (0.9% (w/v) NaCl): NaOH로 pH 6.0로 조절된, 250ml 0.9% (w/v) NaCl 중 1.05g 시트르산
20mM 시트레이트 완충제 pH 7.0 (0.9% (w/v) NaCl): NaOH로 pH 7.0로 조절된, 250ml 0.9% (w/v) NaCl 중 1.05g 시트르산
10mM 시트레이트 완충제 pH 5.0 (0.9% (w/v) NaCl): 1ml의 20mM 시트르산 완충제 (0.9% (w/v) NaCl) + 1ml 0.9% (w/v) NaCl
20mM 시트레이트 완충제 pH 5.0 (5% (w/v) 덱스트로스): NaOH으로 pH 5.0로 조절된, 250ml 5% (w/v) 덱스트로스 중 1.05g 시트르산
20mM 시트레이트 완충제 pH 7.0 (5% (w/v) 덱스트로스): NaOH로 pH 7.0로 조절된 250ml 5% (w/v) 덱스트로스 중 1.05g 시트르산
20mM 시트레이트 완충제 pH 4.5 (0.9% (w/v) NaCl): NaOH로 pH 4.5로 조절된, 250ml 0.9% (w/v) NaCl 중 1.05g 시트르산
100 mM 시트르산 모노히드레이트 100ml H2O에 용해된 2.10g 시트르산
200 mM Na2HPO4x2H2O 100ml H2O에 용해된 3.56g Na2HPO4x2H2O
100 mM 시트레이트/포스페이트 완충제 pH 5.0 49 ml 100 mM 시트르산 모노히드레이트 + 51 ml 200 mM Na2HPO4x2H2O
20 mM 시트레이트/포스페이트 완충제 pH 5.0 0.7% (w/v) NaCl 0.9% (w/v) NaCl로 25 ml까지 희석된 5 ml 100 mM 시트레이트/포스페이트 완충제 pH 5.0
c) 제형의 최종 제조
시험 화합물 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-히드록시-시클로헥실술파닐]-아세틸}-무틸린 (BC-3781)을, 약제학적으로 허용가능한 염, e.g. 아세테이트 또는 L-락테이트로서 제시하고, 완충제 용액, NSS 또는 D5W 내에 용해시켜 농도 6 mg/ml (유리 염기 형태로서 계산됨)를 얻었다.
예를 들어, 다음 함량으로 무게를 재었다:
함량
BC-3781 유리 염기 [mg] 		완충제 부피 [ml]
300 50.0
150 25.0
실시예 2: 임상 단계 1에 사용된 제형 제조는, 국소 내성 차이를 조사하기 위한 연구이며-BC-3781의 10mM 시트레이트 완충제 생리 식염수 제형, BC-3781의 생리 식염수 및 각 약물 비이클("플라시보 제형" 또는 "플라시보"라 함)의 제조.
a) 생리 식염수 중 BC-3781 농축물 용액
BC-3781 용액은, 주사용 물 중 BC-3781을 용해시키고, 추가적으로 NaCl을 용해시켜 제조되었다. 멸균 여과 후, 용액을 연속해서 무균 조건하에서 바이알 내로 충진하였다.
BC-3781 염류 용액 바이알의 정량적 조성.
성분 함량
BC-3781.Ac 150 mg 유리 염기
소듐 클로라이드 0.135 g
주사용 물 15 ml까지
BC-3781의 다른 바람직한 결정성 염은 WO 2011/146954에 개시되어 있다.
b) 시트레이트 완충제 농축 용액
시트레이트 완충제 용액은 별도로 제조된다. 시트르산 및 트리소듐 시트레이트를 주사용 물에 용해시키고 연속해서 바이알에 충진하였다.
250 mM 시트레이트 완충제 농축 용액의 배치 포뮬라(batch formula)
성분 배치 당 함량
시트르산 모노히드레이트 16.8 g
트리소듐 시트레이트 디히드레이트 50.0 g
주사용 물 1000 ml까지
시트레이트 완충제 농축 용액을 멸균 조건하에서 10ml 바이알 내로 충진하였다(e.g. 멸균 여과, 오토클레이빙).
250 mM 시트레이트 완충제 바이알의 정성적 정량적 조성
성분 함량
시트르산 모노히드레이트 0.168 g
트리소듐 시트레이트 디히드레이트 0.500 g
주사용 물 10 ml까지
대안적으로, 상기 시트레이트 완충제는 다른 몰농도로 제조된다.
540 mM 시트레이트 완충제 농축물 용액의 배치 포뮬라
성분 배치 540 mM 농축물 당 함량
시트르산 모노히드레이트 183.0 g
트리소듐 시트레이트 디히드레이트 538.0 g
주사용 물 5000 ml까지
시트레이트 완충제 농축물 용액을 멸균 조건하에서 5 ml 바이알에 충진하였다 (e.g. 멸균 여과, 오토클레이빙).
시트레이트 완충제 바이알의 정량적 조성
성분 함량 540 mM 농축물
시트르산 모노히드레이트 0.183 g
트리소듐 시트레이트 디히드레이트 0.538 g
주사용 물 5 ml까지
c) 임상적 제형
BC-3781 주사 용액의 원하는 부피 및 농도에 따라서, 멸균 백을 원하는 함량의 i) 생리 식염수 중 BC-3781 농축 용액[실시예 2a)에 설명된 제조], ii) 시트레이트 완충제 농축 용액[실시예 2b)에 설명된 제조], 및 iii) 상업적으로 이용가능한 NSS로 충진한다.
BC-3781 시트레이트 완충제 제형을 제조하기 위하여 250mM 시트레이트 완충제 농축물을 사용하여 제제 임상적 제형에 사용된 주입 성분의 함량은 이하 표 9에 보여진 바와 같다. 추가로 표 9는 또한 NSS 및 NSS-플라시보 제형 내에서 BC-3781 참조 제형의 제조를 나열하였다.
최종 BC-3781 농도　/ 부피 제형 비이클 전체
부피 [ml]		 상업적 0.9% (w/v) 염류 용액 [ml] 250 mM 시트레이트 완충제 농축물 [ml] BC-3781
농축물
[ml]
400 mg　/　200 ml 0.9% (w/v) 염류 용액 250 200 - 50
시트레이트 완충화된 0.9% (w/v) 염류 용액# 250 190 10 50
0 mg　/　ml (250 ml 플라시보) 0.9% (w/v) 염류 용액 250 250 - -
150 mg　/　400 ml 시트레이트 완충화된 0.9% (w/v) 염류 용액# 500 461.25 20 18.75
200 mg　/　400 ml 시트레이트 완충화된 0.9% (w/v) 염류 용액# 500 455 20 25
0 mg　/　ml (500 ml 플라시보) 0.9% (w/v) 염류 용액 500 500 - -
# 상기 얻어진 주입액의 pH는 약 5이다.
BC-3781 시트레이트 완충제 제형을 제조하기 위하여 540mM 시트레이트 완충제 농축물을 사용하여 임상적 제형을 제조하는데 사용된 주입 성분의 함량은 이하 표 10에 표시된다. 게다가, 하기 표 10는 또한 생리 식염수 및 생리 식염수에서의 BC-3781 참조 제형 및 생리 식염수 플라시보 제형의 제조를 나열하고 있다.
최종 BC-3781 농도　/ 부피 제형 비이클 전체 부피
[ml]		 상업적 생리 식염수 용액*
[ml]		 540 mM
시트레이트 완충제
농축물
[ml]		 10 mg/ml BC-3781
농축물
[ml]
150 mg　/　270　ml 0.9% (w/v) 염류 용액 270 255 - 15
150 mg　/　270　ml 시트레이트 완충화된 0.9% (w/v) 염류 용액# 270 250 5 15
0 mg　/　ml (플라시보) 0.9% (w/v) 염류 용액 270 270 - -
*상업적으로 이용가능한 멸균 NaCl 용액, e.g. Ecobags; #얻은 주입액의 pH는 약 5이다.
임상 제형의 주입액 성분을 상업적으로 이용가능한 멸균 빈 인퓨전 백, 예를 들어 300ml 또는 500ml EVA 백 내로 충진하였다.
대안적으로, 상기 제형은, 원하는 함량의 실시예 2a)에 제시된 BC-3781 농축물 용액 및 실시예 2b)에 제시된 완충제 농축물 용액을 상업적으로 사전 충진된 생리 식염수 주입 백에 첨가하여 재구성될 수 있다. 선택적으로, 첨가된 BC-3781 농축물 및 시트레이트 완충제 농축물 용액의 부피는 첨가 전에 상업적 생리 식염수 인퓨전 백으로부터 제외된다.
상기 표에서 설명된 임상 제형은 BC3781 생리 식염수를 BC-3781 생리 식염수 시트레이트 완충제 제형과 국소 내성 차이를 평가하기 위하여 사용되었다. 상기 시트레이트 완충화된 생리 식염수 제형은 생리 식염수 제형에 비하여 우수한 구소 내성을 나타내었다.
구체적으로, 다음의 2개의 다른 BC-3781 제형을 무작위로, 2개 블라인드 플라시보 제어된 임상 단계 1 연구로 조사하였다:
* 1h 동안 주입된 270ml의 150　mg BC-3781 생리 식염수 제형
* 1h 동안 주입된 270ml의 150　mg BC-3781 생리 식염수 시트레이트 완충제 제형
실시예 3:
상기 제형은 물 중에 BC-3781 염, NaCl, 시트르산, 트리소듐 시트레이트를 직접적으로 용해시켜 제조될 수 있었다. 연속해서 이 제형을 무균 조건하에서 적당한 용기, 예를 들어 인퓨전 백, 인퓨전 보틀에 충진할 수 있다. 제형의 pH는 약 5이며, HCL 또는 NaOH를 가지고 필요하다면 정확하게 5.0으로 조절될 수 있다.
사용 준비가 된(RTU) 인퓨전 백의 배치 포뮬라
성분 농도 (g/l) 용량당
(g/250 ml)
BC-3781.Ac. 0.60* 0.175
소듐 클로라이드 9.000 2.2500
시트르산 무수 0.615 0.1537
트리-소듐 시트레이트 디히드레이트 2.000 0.5000
주사용 물 q.s.를 부피까지 q.s.를 250 ml까지
* BC-3781 아세테이트 염의 함량은 보다 높고 API의 효능(유리 염기 함량)에 따라 달라질 것이다. 그러나, 제형 농도는 0.60 g/l BC-3781 유리 염기이다.
실시예 4:
상기 제형은, 또한 바이알 및 무약물 시트레이트 완충제 생리 식염수 백 내로 충진된 BC-3781 농축 용액을 별도 제조하여 제조될 수 있다.
BC-3781 농축 용액은 실시예 2 단계 a)에 설명된 것처럼 제조된다.
완충제 용액을 별도로 제조하고, 세균 및 입자 제거를 위해 0.45㎛ 카트리지를 통해 여과시키고 적당한 용기, 예를 줄어 인퓨전 백 또는 인퓨전 보틀 내로 충진시켰다. pH는 약 5이다.
시트레이트 완충화된 식염수 백에 대한 배치 포뮬라
성분 기능 용량 / 배치 용량 / 백
시트르산 무수 완충산 2829 g 166 mg
트리소듐 시트레이트 디히드레이트 완충염 9200 g 0.54 g
소듐 클로라이드 긴장성 변형제(Tonicity modifier) 41.4 kg 2.43 g
주사용 물 용매 4600 l까지 270 ml 까지
얻어진 완충제 용기는 열 멸균된다.
최종적으로, BC-3781 농축물 바이알의 내용물은 시트레이트 완충제 인퓨전 백 내로 희석(재구성)되어 최종 제형을 얻었다. 얻어진 BC-3781 제형은 약 5pH를 갖는 10mM 시트레이트 완충제 생리 식염수 중 150mg의 BC-3781에 대응한다.
실시예 5:
상업적으로 이용가능한 생리 식염수 백 내로의 재구성을 위하여 BC-3781 아세테이트를 포함하는 시트레이트 완충제 농축물 바이알의 제조
a) 150 mM 시트레이트 완충제 용액의 제조
완충제 150mM 농축물의 제조는, 적당한 용량의 시트르산 모노히드레이트를 트리소듐 시트레이트 디히드레이트와 함께 물에 용해시키는 것으로 행해진다. 얻어진 pH는 약 5이다.
150 mM 시트레이트 완충제
시트르산 모노히드레이트 48 mM
(10084.8 mg/l)
트리소듐 시트레이트 디히드레이트 102 mM
(29998.2 mg/l)
b) 150 mM 시트레이트 완충제 중 BC-3781 아세테이트 농축 용액의 제조
BC-3781 아세테이트의 150　mg 유리 염기 등가물을 20ml의 150mM 시트레이트 완충제에 용해시켜, 7.5mg/ml의 농도를 얻는다. 상기 용액을 예를 들어 유리 바이알 내로 충진할 수 있다.
250ml 시판되는 식염수 인퓨전 백 또는 보틀 내에 상기 용액 20ml를 재구성하여 pH 약 5의 150mg BC-3781 유리 염기가 용해된 약 10mM 시트레이트 완충제를 얻는다.
본 발명의 완충화된 제형은 랫트 꼬리 모델에서뿐만 아니라 인간 임상 연구에서 인비보 조사되었다. 시험 조건의 상세와 놀라운 결과를 다음 단락에 제시한다.
국소 내성을 평가하기 위한 랫트 꼬리 모델의 설명:
BC-3781의 잠재적 정맥 임상 제형을 조사하기 위하여 랫트 등 꼬리 혈관에 BC-3781을 주사한 주사 내성 모델 사이트가 개발되었다. 이를 위하여, 암컷 Sprague Dawley (SD) 랫트에 영구적 정맥 카테터(BD®, G21)를 꽂았고, 6mg/ml 농도의 BC-3781의 다른 제형들을 1ml/min의 고정된 주입 속도로 최종 용량 75mg/kg가 되게 주입하였다. 플라즈마 및 소변에 대해 5 내지 30min 동안 용혈 신호를 체크하였다. 감염 사이트(꼬리 혈관)에서 국소 내성을 적용 24h 후 체크하였다. 플라즈마 및/또는 소변에서 용혈에 대한 정보와 함께 개발된 점수 시스템이 수집되었고 분석을 위해 사용되었다.
시험된 주사 제형은 이들의 점수에 따라 순위 매겼다. BC-3781의 완충화된 주사 용액은 개선된 국소 내성을 나타냈고, pH 7 이하의 완충화된 제형에 대해서는 용혈이 관찰되지 않았고, 양 효과는 염류 용액(NSS) 및 D5W 중 참조 제형과 비교되었다.
시험 수행 및 결과:
a) 국소 내성 모델(Local tolerability model)
정맥 주사 제형의 국소 내성을 결정하기 위하여, 랫트 꼬리 혈관 주사 모델을 개발하여 실시예 1에 따라 제조된 BC-3781에 대한 제형을 시험하였다. 이를 위하여, 점수 시스템을 사용하여 주사 사이트에서의 임상 신호를 설명하였다.
주사 24h 후 등 꼬리 혈관의 시각적 체크는 판독용 시간 점으로 정의되었다. 다음 점수가 적용되었다:
24h 후 랫트 꼬리에서 비정상성이 관찰되지 않는 것 0 점
약간 붉은 점(반상출혈) 1 점
중간 점 2 점 및
보다 심각한 남붉은 점 3 점.
죽은 경우는 3점으로 계산되었다.
참조 제형으로서, 실시예 1에 따라 제조된 NSS 또는 D5W(완충제 없음)에 용해된 BC-3781이 사용되었다. 제형들을 식별하기 위하여, 상기 설명된 것과 같은 조건하에서 NSS 및 D5W의 주사는 검출가능한 용혈을 야기하고 주사 사이트의 중간 국소 자극을 야기하였다. 모든 제형을 블라인드 샘플로서 동물 시험 사이트로 송달되었다. 제형의 블라인드를 밝힌 것은 연구 말에 이루어졌다.
a) 혈액 수집
주사 끝나고 15min 후 혀밑 정맥으로부터 혈액을 취하고, 5분 동안 4℃에서 2g에서 원심분리하였다. 플라즈마를 수집하고 용혈 신호가 시각적으로 체크되었고, 이후 -20℃에서 저장하였다. 다양한 제형의 약동학(PK)에 대한 충격을 평가하기 위하여, BC-3781의 플라즈마 농도를 결정하고 비교하였다.
c) 소변
주사가 끝난 후에 마취를 제거하고 동물들을 마취로부터 회복하는 동안 흰색 종이 시트 위 단일 케이지에서 유지하였다. 상기 종이 위에서 관찰된 약간 적혈구 소변 방울을 용혈 신호로 관찰하였다.
d) 데이터 분석
각 제형에 대한 국소 내성으로부터의 점수를 총합하고 이후 동물의 대응하는 수(n= 3-12)로 나누었다. 게다가, 플라즈마 및 소변에서 용혈 신호를 고려하여 제형의 순위을 정했다.
랫트 꼬리 모델에서의 결과
a) 랫트 꼬리 혈관 주사 모델에서 시험된 BC-3781의 제형
제형 제형의 조성물* 타입
제형 0 (시험 셋업) 0.9% (w/v) NaCl 중 6mg/ml BC-3781.Ac 참조 제형
제형 1 0.9% (w/v) NaCl 중 6mg/ml BC-3781.Ac 참조 제형
제형 2 5% (w/v) 덱스트로스 중 6 mg/ml BC-3781.Ac 참조 제형
제형 3 0.9% (w/v) NaCl 중 6mg/ml BC-3781.Ac 참조 제형
제형 5 0.9% (w/v) NaCl 중10 mM 시트레이트 완충제 pH 5.0 (플라시보 제형) 플라시보 제형
제형 7 0.9% (w/v) NaCl 중 6mg/ml BC-3781.Ac 참조 제형
제형 8 5% (w/v) 덱스트로스 중 6mg/ml BC-3781.Ac 참조 제형
제형 9 0.9%(w/v) NaCl 중 10 mM 시트레이트 완충제 pH 5.0 중 6mg/ml BC-3781.Ac 완충화된 제형
제형 12 0.9%(w/v) NaCl 중 20 mM 시트레이트 완충제 pH 5.0 중 6mg/ml BC-3781.La 완충화된 제형
제형 13 0.9%(w/v) NaCl 중 20 mM 시트레이트 완충제 pH 5.0중 6mg/ml BC-3781.Ac 완충화된 제형
제형 14 0.9%(w/v) 중 20 mM 시트레이트 완충제 pH 5.0 중 6mg/ml BC-3781.La 완충화된 제형
제형 19 5%(w/v) 덱스트로스 중 20 mM 시트레이트 완충제 pH 5.0 중 6mg/ml BC-3781.Ac 완충화된 제형
제형 20 0.9%(w/v) NaCl 중 20 mM 시트레이트 완충제 pH 5.0 중 6mg/ml BC-3781.Ac 완충화된 제형
제형 22 0.9%(w/v) NaCl 중 20mM 시트레이트 완충제 pH 4.5 중 6mg/ml BC-3781.Ac 완충화된 제형
제형 30 0.7(w/v) NaCl 중 20 mM 시트레이트/포스페이트 완충제 pH 5.0 중 6mg/ml BC-3781.Ac 완충화된 제형
제형 37 0.9%(w/v) NaCl 중 20 mM 시트레이트 완충제 pH 6.0 중 6mg/ml BC-3781.Ac 완충화된 제형
제형 38 0.9%(w/v) NaCl 중 20 mM 시트레이트 완충제 pH 7.0 중 6mg/ml BC-3781.Ac 완충화된 제형
제형 39 5%(w/v) 덱스트로스 중 20 mM 시트레이트 완충제 pH 5.0 중 6mg/ml BC-3781.Ac 완충화된 제형
제형 40 5%(w/v) 덱스트로스 중 20 mM 시트레이트 완충제 pH 7.0 중 6mg/ml BC-3781.Ac 완충화된 제형
* 6 mg/ml의 농도는 BC-3781 유리 염기 함량에 관한 것이다.
제형 제조
제형의 제조는 실시예 1에 설명되어 있다. 활성 제형에서, 아세테이트 또는 L-락테이트염으로 제시된 필요한 용량의 BC-3781를 상기 표에 나열된 완충제 용액, NSS 또는 D5W에 각각 용해시켰다. 완전한 용해 후, 원하는 희석액을 동물에 바로 투입하였다. 75 mg/kg BC 3781 용량은 BC-3781의 유리 염기 함량을 의미한다.
b) 동물의 상세 및 점수
시험 동물 랫트, Sprague Dawley (SD)
공급사 Charles River Deutschland GmbH, D-97633 Sulzfeld
성별 암컷
체중 200-240　g
c) 주사 셋팅
등 꼬리 혈관에 영구적 정맥 카테터(BD insyteTM, 24GA)를 가지고 5분 동안 발열 램프 하에서 꼬리를 가열한 후 캐뉼라 하였다. 캐뉼라 삽입 후 랫트를 5% 농도로 이소플루란을 사용하여 마취를 시작하고, 혼수상태를 유지하기 위하여 3.5%(마스크) 농도를 사용하였다. 프로그램가능한 주사 펌프를 통해 다양한 BC-3781 제형을 캐뉼러 삽입된 랫트 등 꼬리 혈관에 주입하였다(1ml/min, 6mg/ml, 약 2min). 주사 끝낸 후, 카테터를 0.1-0.2ml 염류 용액으로 플러쉬하였다. 카테터와 주사기를 폐기하고, 연결 튜브를 에탄올로 세척하고 재사용을 위해 건조하였다. 주사 셋팅 당 집단 크기는 3이었다.
랫트 꼬리 모델에서 시험된 제형의 결과 ( 플라즈마 및 소변 내 국소 내성 점수 및 용혈)
제형 활성/ 플라시보 죽음 N* 점수/n
5 P* 0% 3 0
0, 1, 3, 7 A 0% 12 1.5
2, 8 A 0% 6 2
9 A 0% 3 1.0
12, 14 A 0% 6 1.17
13, 20 A 0% 6 0.67
22 A 0% 3 1
37 A 0% 3 0.33
38 A 0% 3 1
30 A 0% 3 0.66
19, 39 A 0% 3 1.33
40 A 0% 3 0
* 범례: A 활성; P 플라시보; N 은 시험된 동물의 수이다.
시험 결과는 BC-3781 완충화된 용액의 놀라운 효과를 확인한다. 모든 시험된 완충화된 용액은 비-완충화된 참조 제형과 비교할 때 보다 우수한 내성 점수를 나타낸다. 게다가, 놀랍게도, 완충화된 BC-3781에 대해 용혈이 관찰되지 않은 반면, 비완충화된 용액 또는 완충화된 용액은 pH 7에서 플라즈마 및 소면 내에서 관찰할만한 용혈을 야기한다. 이러한 놀라운 효과는 혈액 pH에서 BC-3781의 제한된 용해성과 관련될 수 없고 상기 효과는 생리학적 pH(약 pH 7)에서 BC-3781의 제한된 안정성에 의해 야기될 수도 없다.
임상적 단계 1 연구의 결과
BC-3781 완충화된 제형의 개선된 국소 내성은, 임상 단계 1 연구로 확인되었고, NSS 중 BC-3781의 제형(150mg BC-3781, 270ml 중)을 시트레이트 완충화된 염류 용액 중 BC-3781(150mg BC-3781, 270ml 중)과 비교하였고, 실시예 2에 따라 제조되었다. 연구는 무작위로, 이중 블라인드 및 플라시보 제어되어 수행되었다(플라시보로서 생리 식염수 사용). 총 60마리의 건강한 대상체를 시험하였다-25 수컷 및 35 암컷. 연구의 1차 종결점은 처음 3일 내의 중간 고통 및 홍반이었다. 제형을 1h 동안 주사하고, 놀랍게도 첫 3일 동안 중간 고통 및/또는 홍반 발생은 시트레이트 완충화된 염류 용액 내로 레파뮬린이 투여될 때 대략 반으로 줄였다. 예를 들어 생리 식염수 팔 중 총 150 주사액으로부터 13 주사액(8.7%)이 중간 고통을 야기한 반면에 인산염 완충 식염수 팔에서 150 주사액 중 단지 6(4%)만이 중간 고통과 관련되어 있다.

Claims (18)

  1. 화학식(I)의 화합물을 포함하는 주사가능한 약제학적 조성물:
    Figure 112024500840333-pct00003

    상기 조성물은 약제학적으로 허용가능한 pH-값 2 내지 6으로 완충화되고,
    상기 완충제는 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 pH-값 3 내지 5.5로 완충화되는 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 pH-값 4 내지 5로 완충화되는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 완충제는 시트레이트 완충제인, 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 완충제는 10mM 내지 20 mM 시트레이트 완충제를 포함하는, 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 완충제는 10mM 시트레이트 완충제를 포함하는, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 완충화된 조성물은 생리 식염수 용액, 5% 덱스트로스 용액 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 비이클을 포함하는, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 완충제가 10　mM 내지 20　mM 시트레이트 완충제이고, 상기 조성물의 pH-값이 3 내지 5.5이고, 상기 화학식(I)의 화합물의 농도는 0.2 내지 3 mg/ml (유리 염기 형태로 계산됨)이고, 상기 조성물이 약제학적으로 허용가능한 비이클을 포함하는, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 완충제가 10　mM 시트레이트 완충제이고, 상기 조성물의 pH-값이 3 내지 5.5이고, 상기 화학식(I)의 화합물의 농도가 0.3 내지 1.2 mg/ml (유리 염기 형태로 계산됨)이고, 상기 조성물이 약제학적으로 허용가능한 비이클을 포함하는, 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 완충제가 10　mM 시트레이트 완충제이고, 상기 조성물의 pH-값이 3 내지 5.5이고, 상기 화학식(I)의 화합물의 농도가 0.3 내지 0.6 mg/ml (유리 염기 형태로서 계산됨)이고, 상기 조성물이 약제학적으로 허용가능한 비이클을 포함하는, 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 pH-값이 pH 5인 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 상기 조성물의 pH-값이 pH 5인 조성물.
  13. 제9항에 있어서, 상기 조성물의 pH-값이 pH 5인 조성물.
  14. 제10항에 있어서, 상기 조성물의 pH-값이 pH 5인 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물이 아세테이트 또는 L-락테이트로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 염으로서 사용되는 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 주사가능한 약제학적 조성물을 제조하고 투여하기 위한 키트.
  17. 삭제
  18. 삭제
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