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CN100386434C - 具有丝状包衣的颗粒 - Google Patents

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CN100386434C CNB038070820A CN03807082A CN100386434C CN 100386434 C CN100386434 C CN 100386434C CN B038070820 A CNB038070820 A CN B038070820A CN 03807082 A CN03807082 A CN 03807082A CN 100386434 C CN100386434 C CN 100386434C
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Abstract

本发明涉及包含核和包衣的颗粒，其中，核包含活性化合物，而包衣包含制备自雾化液态包衣组合物的丝状物，其中所述液态包衣组合物具有通过雾化形成丝状物的性质。

Description

具有丝状包衣的颗粒
发明领域
本发明涉及包含核和包衣的颗粒，其中所述的核包含活性化合物而所述包衣包含丝状物质。本发明的包衣起着调节颗粒密度和通过缓冲对颗粒的冲击从而保护颗粒免受损害两个作用。本发明还涉及用于生产这种包衣颗粒的方法以及用于生产所述丝状物质的方法。
发明背景
本领域已知将活性化合物如酶掺入干燥的固体颗粒中从而保护活性化合物免于失活和/或保护环境不受活性化合物影响。这种颗粒通常被应用于其它干燥产品如干燥颗粒状洗涤剂组合物中以提高其性能。
酶是活性化合物的例子，它可以被掺入干燥固体颗粒。
已知的酶颗粒配制技术包括：
a)喷雾干燥产品，其中液态含酶溶液在喷雾干燥塔中雾化形成小飞沫，其经过干燥塔下降过程中干燥形成连续膜层，将含酶颗粒包裹。非常小的颗粒可用这种方法产生(Michael S.Showell(编辑)；粉状洗涤剂；表面活性剂科学系列丛书(Powdered detergents；Surfactant Science Series)；1998年；71卷；140-142页；Marcel Dekker)。
b)层状产品，其中酶在预制惰性核颗粒外包成一层，在其中含酶溶液被雾化，一般是在一种流化床设备中雾化，其中的预制核颗粒被流体化，且含酶溶液粘附于核颗粒并干燥从而在核颗粒表面形成干燥酶层。如果能找到所需大小的一种有用核颗粒，可用这种方法获得所期望大小的颗粒。这种类型产品被描述在如WO 97/23606中。
c)吸附的核颗粒，其中不是将酶在核外包被成一层，而是酶被吸附到核表面上和/或核表面内。该方法被描述在WO97/39116中。
d)挤压或压片产品，其中含酶糊剂被挤压成丸或在压力下被压入小孔并切成颗粒随后干燥。这种颗粒通常具有相当大的外形尺寸，由于制备有挤压孔的材料(通常是具有钻孔的板)对允许在挤压孔上施加的压力设置了一个限度。而且，当使用小孔时非常高的挤压力在酶糊中增加放热，其对酶有害(Michael S.Showell(编辑)；粉状洗涤剂；表面活性剂科学系列丛书；1998年；71卷；140-142页；Marcel Dekker)。
e)造粒产品，其中酶粉被悬浮于熔蜡中且悬浮液被喷射，例如通过一种转盘式喷雾器喷射入一个冷却室，飞沫在冷却室迅速固化(MichaelS.Showell(编辑)；粉状洗涤剂；表面活性剂科学系列从书；1998年；71卷；140-142页；Marcel Dekker)。获得的是这样的产品，其中酶被均一地分布于整个惰性材料中而不是浓缩在它的表面。且US 4,016,040和US4,713,245是涉及该技术的文献。
f)混合粒化产品，其中将含酶液体加入常规粒化组成的干燥粉末组合物中。合适比例的液体和粉末被混合和由于液体的湿气被吸收进干燥粉末，干燥粉末的组分将开始粘结和团聚然后形成颗粒，形成包含酶的颗粒。该过程被描述在US 4,106,991(NOVO NORDIS)以及相关文献EP 170360B1(NOVO NORDIS)、EP 304332B1(NOVO NORDIS)、EP 304331(NOVONORDIS)、WO 90/09440(NOVO NORDIS)和WO 90/09428(NOVONORDIS)中。在这种工艺的一种特殊产品中，其中多种高剪切混合器可用作制粒机，由酶、填料和粘合剂等组成的颗粒与纤维素纤维混合以加固颗粒，得到所谓的T-颗粒。加固的颗粒，其更为坚固，释放更少的酶尘(参见下文)。
至今已知的酶配方要么是“干燥配方”，即由固体颗粒团聚组成的，要么是“液态配方”，即包含酶/酶颗粒的溶液或悬液的液体。
WO 01/25322公开了一种泡沫组分，它包含由聚合材料、分散助剂和活性成分组成的混合物。
WO 01/24990公开了制备泡沫组分的方法，所述方法包括将粘性混合物从旋转挤压板挤压到一个接受表面上的步骤。
WO 01/25323公开了包含聚合材料和活性成分的弹性物品。
发明概述
将活性化合物制成颗粒如制备酶颗粒的原因包括(1)通过将活性化合物与周围潜在的不利环境隔离保护活性化合物，直到活性化合物被应用，和(2)减少可能产生于活性化合物的潜在有害粉尘。所述对活性化合物的保护和灰尘形成的减少根据现有技术可用包衣颗粒辅助或改良。
颗粒如酶颗粒一般根据每单位重量制备物中活性化合物的重量或活性而评估并在市场上销售，因此最好使用轻质包衣材料。然而，包衣材料也必须为被其包被的颗粒提供上述必要特性和功能或优选地改良这样的特性和功能。
因此本发明的一个目标是提供包含活性化合物的包衣颗粒，其中包衣是轻质的，但是另外也提供对颗粒中活性化合物的充分保护而且还提供在处理时可接受的低释放来自该颗粒的活性粉尘。
我们已发现包含丝状物质的包衣材料可担当好的包衣材料，因为它们是潜在轻质的，由于可能的多孔丝状网格结构提供大量的气袋。另外我们已发现丝状物质可以为包衣提供弹性，因而使得包衣颗粒抗施加于颗粒上的物理张力，如在生产、包装和运输过程中，颗粒通常经受粗暴的处理。因此包含丝状物质的包衣，由于其潜在的弹性和其潜在的吸收物理应力和/或冲击的能力，可预防和/或减少颗粒破损和因而既保护活性化合物又阻止和/或减少粉尘形成。
我们还发现在某些条件下，通过雾化包含该物质的液态包衣组合物可能使该物质成为丝状，且以这种方式制备的所述丝状物质得到优质的包衣材料，该包衣材料事实上拥有上述提及的所希望的潜在的包含轻质和弹性的特性。
因此，本发明提供了包含核和包衣的颗粒，其中核包含活性化合物而包衣包含制备自雾化液态包衣组合物的丝状物，其中所述液态包衣组合物具有通过雾化形成丝状物的特性。
本发明还提供制备本发明的包衣颗粒的方法，包括将含有活性化合物的颗粒与包衣接触，其中，包衣包含制备自雾化液态包衣组合物的丝状物，所述液态包衣组合物具有通过雾化形成丝状物的特性。
本发明也提供了包衣颗粒，其中包衣包含至少40％w/w的丝状物质。
本发明还提供制备包衣颗粒的方法，包括在混合器或滚筒设备中或通过喷雾装置，将包含活性化合物的粒子与包含至少40％w/w丝状物的包衣材料接触。
本发明还提供包含本发明颗粒的组合物和所述颗粒的用途。
发明详述
当处理包含活性化合物的固体颗粒时，主要问题之一是来源于活性化合物的粉尘的形成，它对处理干燥固体组合物的人可能有害。
尽管如本领域所知，活性化合物可被掺入固体颗粒，从而抑制活性粉尘的形成，但是事实上常规颗粒通常是固体而且易碎，因此当被施加张力时易于受损，这种情况在处理如生产、包装和运输过程中可能发生。
目前认为，当这种固体颗粒的完整性被损坏如当固体颗粒破裂或爆裂时，活性粉尘被释放。当固体颗粒遭受张力比如处理中受冲击时，这种情况可能发生。张力/冲击会引起在固体颗粒中形成相应的胁迫以抵制张力/冲击。当增加张力时，颗粒中抵制该张力的应力的积累可能持续到某个点(屈服点)，该点取决于颗粒材料。然而，如果张力大于维护固体颗粒完整性的力(屈服点)，则固体颗粒不再能抵制张力且张力将引起固体颗粒的物理完整性的破坏，从而可能从固体颗粒中释放活性化合物成为粉尘。
定义
术语“颗粒”和“粒子”应理解为大分子大小的主要为球形或近似球形结构，且包衣粒子在下文中被称为颗粒。
术语“丝状物”理解为长度与直径的比率至少是2的大分子物体，优选长度与直径之比至少是50的，更优选长度与直径之比至少是100的大分子物体。
术语“液态包衣组合物”理解为用于生产丝状物的包衣料。液态包衣组合物包含溶剂，尤其是水，和包衣材料如聚合物。
如这里使用的术语化合物的“真密度”，被解释为每单位体积所述化合物的重量，通过将经称重的化合物浸没在该化合物不溶于其中的液体中，然后测量液体分散液的体积增加量(即由化合物取代的液体体积)而测定。作为例子，如果将1克化合物加入10立方厘米的液体中，其中化合物不可溶，且通过这样的添加，液体-化合物这一混合物的体积增至11立方厘米，因此化合物取代1立方厘米的液体，化合物的真密度是每立方厘米1克。液体的真密度可表示为所测定体积液体的重量。
前言
包被颗粒的一些常规方法为使用雾化包衣材料的液态溶液形成非常小的单个小滴，其在颗粒上干燥形成粘性均匀膜包衣层。当根据这些常规方法包被颗粒时，最好避免加工条件，其可能干扰雾化产生的单个小滴的形成从而干扰均匀膜的形成。
然而，根据本发明，雾化液态包衣组合物不是形成单个小滴，我们已发现在核的包被过程中雾化液态包衣组合物可以形成丝状物，如通过调整液态包衣组合物中聚合物的分子量和/或液态包衣组合物中的固体含量。
我们已惊讶地发现所述丝状物可在颗粒周围堆积成极好的外形像“线团”的包衣层。另外，我们已发现包衣层被制成多孔网格且由于所述包衣层的构造，它包含大量的气袋，因此它很轻且增加弹性和因此表现出改进的抗冲击性。由于产生的包衣的重量轻，可能增加颗粒大小而重量只有限增加。增加的弹性和相应改进的抗冲击性导致粉尘释放的减少，这是由于含活性物质的颗粒的损坏的减少。
颗粒
核颗粒
核颗粒包含活性化合物。除了活性化合物，核颗粒可以任一种途径或用任一种提供核材料所需功能性的材料制成，如核可以由一旦引入到水介质便稳定释放活性化合物的材料组成。在一个实施方案中，核颗粒由具有吸附的活性化合物的颗粒载体(I)和/或应用于载体表面的含酶层(II)制成，任选地包含保护性还原剂。甚至在核材料中存在提供核材料目的功能特性的额外包衣。另一种核颗粒可能是所谓的T-颗粒，其中活性化合物和颗粒形成材料被混合以形成掺入了分散于核的酶的颗粒，如US 4,106,991实施例1中所述。任何常规方法和非活性材料可用于制备核颗粒。已知的常规核颗粒和材料的实例特别描述在US 4,106,991(特别)、EP 170360、EP304332、EP 304331、EP 458849、EP 458845、WO 97/39116、WO 92/12645、WO89/08695、WO 89/08694、WO 87/07292、WO91/06638、WO 92/13030、WO 93/07260、WO 93/07263、WO 96/38527、WO 96/16151、WO 97/23606、US 5,324,649、US 4,689,297、EP 206417、EP193829、DE 4344215、DE4322229A、DD 263790、JP 61162185A、JP 58179492中。
作为本发明的一个优选实施方案，核颗粒可根据描述在US 4,689,297和US 5,324,649中的方法通过在“空白对照”载体(无活性载体)上施用一层活性化合物而制备。任选地其它活性化合物可被吸附入载体表面。
在本发明的一个优选实施方案中，核颗粒可以也包含用于包衣的所述保护剂，参看下文，优选以合适量与活性物质混合，如占包衣颗粒的0.1-1％重量/重量，特别是占包衣颗粒的0.1-0.5％重量/重量，如0.33％重量/重量。保护剂可以是抗氧化剂、还原剂或混合物。
在一个实施方案中，核颗粒包含分散在粘弹性液态基质中的活性化合物，该粘弹性液态基质的η′和η″两者都介于103至104Pa，用在25℃和正弦频率ω为1Hz的锥板式流变仪测定。由粘弹性液体形成的基质中活性物质和任选地其它有用组分原则上可以是如在WO 02/28991中描述的任一种满足为粘弹性核颗粒而设定的粘性和弹性需求的材料或材料混合物。
优选材料可以是有机粘弹性材料如包含、由其组成或含有有机聚合物和/或单体的液体材料。诸如碳水化合物聚合物(如果胶)、蛋白质(例如)明胶、糖、葡萄糖浆、改良的植物油或它们的混合物等材料可制成或配成具有上述粘弹性特性的液态。
优选地，组成粘弹性液态基质的大部分组分是水溶性的。
核颗粒尤其应小于700μm或600μm，优选介于50和500μm，如介于100和400μm，最优选介于200和300μm之间。
通常核颗粒的真密度可以低于3克/立方厘米，优选低于2克/立方厘米，更优选低于1.5克/立方厘米。
活性化合物
本发明的活性化合物可以是任一活性组分或活性组分的混合物，其受益于与颗粒周围的环境隔离。术语“活性化合物”意指包含所有这样的组分，在处理过程中应用本发明的颗粒，当活性化合物自颗粒中释放出来时，起着改良处理过程的作用。合适的活性化合物是那些化合物，或者是失活对象和/或引起本发明组合物中的其它组分失活的化合物。如上所述，活性化合物可以离散的固体颗粒存在于核颗粒中。
活性化合物可以是自然界中的无机物如提及的漂白组分或有机物。优选的活性化合物是通常对周围环境非常敏感的活性生物学化合物如可获自于微生物的化合物。更优选的活性化合物是肽或多肽或蛋白质。最优选蛋白质如酶。
本发明文中的酶可以是任一种酶或不同酶的组合物。因此，当提到“一种酶”时通常理解为包括一种或多种酶的组合物。
酶变体(由例如重组技术产生)应理解为包括在术语“酶”的意义中。此类酶变体的例子公开在，如EP 251,446(Genencor)、WO 91/00345(NovoNordisk)、EP 525,610(Solvay)和WO94/02618(Gist-Brocades NV)中。
本说明书和权利要求书中使用的酶分类与Recommendations(1992)ofthe Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry andMolecular Biology，Academic Press，Inc.，1992一致。
因此可被合适地包含于本发明的颗粒中的酶类型包括氧化还原酶(EC1.-.-.-)、转移酶(EC 2.-.-.-)、水解酶(EC3.-.-.-)、裂解酶(EC 4.-.-.-)、异构酶(EC 5.-.-.-)和连接酶(EC 6.-.-.-)。
本发明上下文中优选的氧化还原酶是过氧化物酶(EC 1.11.1)、漆酶(EC1.10.3.2)和葡糖氧化酶(EC 1.1.3.4))。商业可获得的氧化还原酶(EC1.-.-.-)的例子是GLUZYMETM(获自于Novozymes A/S的酶)。其它氧化还原酶获自于其它供应商。优选的转移酶是任一下列亚类中的转移酶：
a)转移一碳基团的转移酶(EC 2.1)；
b)转移醛或酮残基的转移酶(EC 2.2)；酰基转移酶(EC 2.3)；
c)糖基转移酶(EC 2.4)；
d)转移烷基或芳基，另外甲基的转移酶(EC 2.5)；和
e)转移含氮基团的转移酶(EC 2.6)。
本发明上下文中最优选的转移酶类型是转谷氨酰胺酶(蛋白质-谷氨酰胺γ-谷氨酰基转移酶；EC 2.3.2.13)。
合适的转谷氨酰胺酶的其它例子描述在WO 96/06931(Novo NordiskA/S)中。
本发明上下文中优选的水解酶是：羧酸酯水解酶(EC 3.1.1.-)如脂肪酶(EC 3.1.1.3)；植酸酶(EC 3.1.3.-)，如3-植酸酶(EC 3.1.3.8)和6-植酸酶(EC3.1.3.26)；糖苷酶(EC 3.2，其划分到这里表示为“糖酶”的组中)，如α-淀粉酶(EC 3.2.1.1)；肽酶(EC 3.4，也称作蛋白酶)；和其它碳酰水解酶。
在本文中，术语“糖酶”不仅被用于指能水解特别是具有五元环和六元环结构碳水化合物链(例如淀粉或纤维素)的酶(例如糖苷酶，EC 3.2)，而且用于指能异构化诸如六元环结构如D-葡萄糖至五元环结构如D-果糖的碳水化合物的酶。
相关的糖酶包括下列酶(EC数列于圆括号中)：α-淀粉酶(EC 3.2.1.1)、β-淀粉酶(EC 3.2.1.2)、葡聚糖1，4-α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.3)、内-1，4-β-葡聚糖酶(纤维素酶，EC 3.2.1.4)、内-1，3(4)-β-葡聚糖酶(EC 3.2.1.6)、内-1，4-β-木聚糖酶(EC 3.2.1.8)、葡聚糖酶(EC 3.2.1.11)、壳多糖酶(EC 3.2.1.14)、多聚半乳糖醛酸酶(EC 3.2.1.15)、溶菌酶(EC 3.2.1.17)、β-葡糖苷酶(EC 3.2.1.21)、α-半乳糖苷酶(EC 3.2.1.22)、β-半乳糖苷酶(EC 3.2.1.23)、淀粉-1，6-葡糖苷酶(EC 3.2.1.33)、木聚糖1，4-β-木糖苷酶(EC 3.2.1.37)、葡聚糖内-1，3-β-D-葡糖苷酶(EC 3.2.1.39)、α-糊精内-1，6-α-葡糖苷酶(EC3.2.1.41)、蔗糖α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.48)、葡聚糖内-1，3-α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.59)、葡聚糖1，4-β-葡糖苷酶(EC 3.2.1.74)、葡聚糖内-1，6-β(3-葡糖苷酶(EC 3.2.1.75)、阿拉伯聚糖内-1，5-α-L-阿糖苷酶(EC 3.2.1.99)、乳糖酶(EC 3.2.1.108)、脱乙酰壳多糖酶(EC 3.2.1.132)和木糖异构酶(EC 5.3.1.5)。
商业上可获得的蛋白酶(肽酶)的例子包括KANNASEEVERLASETM、ESPERASETM、ALCALASETM、NEUTRASETM、DURAZYMTM、SAVINASETM、PYRASETM、Pancreatic Trypsin NOVO(PTN)、BIO-FEED PRO和CLEAR-LENSTM PRO(所有获自Novozymes A/S)。
其它商业上可获得的蛋白酶包括MAXATASETM、MAXACALTM、MAXAPEMTM、OPTICLEANTM和PURAFECTTM(可获自GenencorInternational Inc.或设计标准手册)。
商业上可获得脂肪酶的例子包括LIPOPRIMETM、LIPOLASETM、LIPOLASETM ULTRA、LIPOZYMETM、PALATASETM、NOVOZYMTM435和LECITASETM(所有获自Novozymes A/S)。
其它商业上可获得脂肪酶包括LUMAFAStTM(获自GenencorInternationalInc.的门多萨假单胞菌(Pseudomonas mendocina)脂肪酶)；LIPOMAXTM(获自DSM/Genencor Int.Inc.的类产碱假单胞菌(Ps.pseudoalcaligenes)脂肪酶；和获自Genencor的芽胞杆菌属亚种脂肪酶)。其它脂肪酶获于其它供应商。
商业上可获得糖酶的例子包括ALPHA-GALTM、BIO-FEEDTMALPHA、BIO-FEEDTM BETA、BIO-FEED PLUS、BIO-FEED PLUS、NOVOZYMETM188、CELLUCLASTTM、CELLUSOFTTM、CEREMYLTM、CITROZYMTM、DENIMAXTM、DEZYMETM、DEXTROZYMETM、FINIZYMTM、FUNGAMYLTM、GAMANASETM、GLUCANEXTM、LACTOZYMTM、MALTOGENASETM、PENTOPANTM、PECTINEXTM、PROMOZYMETM、PULPZYMETM、NOVAMYLTM、TERMAMYLTM、AMGTM(Amyloglucosidase Novo)、MALTOGENASETM、SWEETZYMETM和AQUAZYMTM(所有获自Novozymes A/S)。其它糖酶获于其它供应商。
包衣
丝状物
本发明的丝状物制备自液态包衣组合物。所述液态包衣组合物包合一种或多种包衣物质，优选溶于液态包衣组合物中。在本发明的一个优选实施方案中，液态包衣组合物包含溶于水溶液中的聚合物。液态包衣组合物还可以包含辅助包衣材料。
包衣物质
适于本发明的包衣物质是在雾化时能形成丝状物的溶液中溶解的聚合物。所述聚合物选自但不限于由蜡、多肽、碳水化合物聚合物和合成聚合物组成的组。
在本发明的一个优选实施方案中，液态包衣组合物包含1至95wt％的聚合物，在本发明的一种更优选实施方案中，液态包衣组合物包含25至75wt％的聚合物。
在本发明的一种优选实施方案中，聚合物的分子量大于1,000。在本发明的一种更优选实施方案中，聚合物的分子量大于10,000。在本发明的一种更优选实施方案中，聚合物的分子量大于100,000。
在本发明的一种优选实施方案中，液体是水。在另一优选实施方案中，聚合物是溶于水的。
蜡：
这里使用的术语蜡理解为具有的熔点介于20-150℃的一种化合物。优选的蜡是具有的熔点在所述范围内的有机化合物或有机化合物的盐。在本发明上下文中，这里使用的术语蜡也包括两种或多种不同蜡的混合物。而且，蜡或蜡混合物的一个重要特征是，蜡应该是水溶性的或在水中可分散的，特别是在中性和碱性溶液中，这样当本发明的包衣颗粒被导入水溶液中，即用水稀释时，蜡应该分解和/或溶解，使得掺入粒子中的活性化合物快速释放并溶解到水溶液。水溶性蜡的例子是聚乙二醇(PEG′s)。相应地，在水溶性蜡中，蜡在水中的溶解性尤其应高达75份的蜡和25份的水。
本发明的蜡可以是化学合成的任一种蜡。它同样也可以是分离于自然源的蜡或其衍生物。相应地，本发明的蜡可选自但不限于下列蜡：
-聚乙二醇(缩写为PEG)类型的蜡。具有不同分子大小的不同PEG蜡是商业上可获得的。
-聚丙烯或聚乙烯或它们的混合物。
-在室温下是固态的非离子表面活性剂如具有高含量乙氧基的乙氧基化脂肪醇如来自BASF的Lutensol AT80，每个分子具有80单元环氧乙烷。备选地，环氧乙烷、环氧丙烷的聚合物或它们的共聚物是有用的，如在嵌段聚合物中，如来自德国BASF的Pluronic PE 6800。
-分离自自然源的蜡，如巴西棕榈蜡、小烛树蜡和蜂蜡。其它天然蜡或它们的衍生物是源自动物或植物的蜡，如来源自海洋。
-脂肪酸醇，如来自德国Condea Chemie GMBH的线性长链脂肪酸醇NAFOL 1822(C18，20，22)，具有约0.96克/立方厘米的真密度。
-单酰甘油酯和/或二酰甘油酯，如硬脂酸甘油酯，其中硬脂酸是硬脂酸和软脂酸的混合物，是有益的蜡。其例子之一是Dimodan PM-来自丹麦Danisco Ingredients-具有约1克/立方厘米的真密度
-脂肪酸，如氢化线性长链脂肪酸。
-石蜡，即固态烃。
-微晶蜡。
在进一步的实施方案中，对本发明中有益的蜡可发现于C.M.McTaggart等，Int.J.Pharm.19，139(1984年)或Flanders等，DrugDev.Ind.Pharm.13，1001(1987年)，在这里引用作为参考。
多肽：多肽可选自于明胶、胶原蛋白、酪蛋白、脱乙酰壳多糖聚天冬氨酸和聚谷氨酸。
碳水化合物聚合物：碳水化合物聚合物可选自于果胶、淀粉、改性淀粉、纤维素、改性纤维素、角叉藻聚糖、阿拉伯树胶、金合欢胶、黄原胶、刺槐豆胶、瓜耳胶、多糖如透明质酸和糊精。在本发明上下文中使用的术语″改性淀粉″指这样的淀粉(天然淀粉)，它经过至少部分化学修饰、酶修饰和/或物理或物理化学修饰中的某些修饰，且通常显示出相对于“母体”淀粉而言变化的性质。
相关的化学修饰包括，但不限于：羟基酯化(如通过乙酰化进行)；羟基醚化；氧化(如通过与氯或次氯酸盐反应进行)；和交联(如通过与甲醛或表氯醇反应进行)。
相关的酶修饰包括，例如，用淀粉降解或淀粉改性酶，如淀粉酶，诸如α-淀粉酶或葡糖-淀粉酶处理。
相关的物理或物理化学修饰包括，特别地包括，所谓的明胶化。术语“明胶化”，对淀粉，在这里与本领域中的用法一致(参见，如A.Xu和P.A.Seib，谷物化学(Cereal Chem.)，70卷(1993年)，463-470页)。
合成聚合物：
合成聚合物可以选自但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚磺酸酯、聚羧酸酯，和它们的共聚物，尤其是水溶性聚合物或共聚物。包衣也可包含一种或多种常规包衣材料，尤其是在水中可溶或可分散的材料。常规的包衣材料被描述在如WO 89/08694、WO 89/08695、EP 270608B1和/或WO 00/01793中。常规包衣材料的其它例子可在US 4,106,991、EP170360、EP 304332、EP 304331、EP 458849、EP 458845、WO 97/39116、WO 92/12645A、WO87/07292、WO 91/06638、WO 92/13030、WO 93/07260、WO 93/07263、WO 96/38527、WO96/16151、WO 97/23606、US 5,324,649、US 4,689,297、EP 206417、EP 193829、DE 4344215、DE 4322229A，DD263790、JP 61162185A和/或JP 58179492中找到。
辅助包衣材料
包衣溶液还可包含选自于溶剂、酶稳定剂、盐、无机物、增塑剂、氯清除剂、纤维、水不溶性矿物质、色素、润滑剂(如表面活性剂或抗静电剂)、蜡、香料、中空/轻质粒子或它们的组合物的包衣材料。
溶剂：
合适的溶剂可以是但不限于醇和水。
在本发明的一种实施方案中，溶剂是水，即液态包衣组合物是一种分散液和或水溶液。
酶稳定剂：
如在颗粒形成领域中常规使用的酶稳定剂或保护剂可以是包衣的成分。稳定剂或保护剂可分成几种类别：碱性或中性材料、还原剂、抗氧化剂和/或第一过渡金属离子的盐。这些中每一种可与其它同类的或不同类的保护剂联合使用。碱性保护剂的例子有碱金属硅酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，其通过活性中和如氧化剂提供一种化学净化效应。还原性保护剂的例子有亚硫酸盐、硫代亚硫酸盐、硫代硫酸盐或硫酸锰，而抗氧化剂的例子有蛋氨酸、丁化羟基甲苯(BHT)或丁基化羟基苯甲醚(BHA)。特别地，稳定剂可以是硫代硫酸盐如硫代硫酸钠或蛋氨酸钠。酶稳定剂也可以是硼酸盐、硼砂、甲酸盐、二和三羧酸和可逆酶抑制剂如具有巯基或烷基化或芳基化硼酸的有机化合物。基于硼的稳定剂的例子可在WO 96/21716中找到，其中优选的基于硼的稳定剂是描述于WO 96/41859中的4-甲酰基-苯基-硼酸或其衍生物，在这里引用作为参考。有益的酶稳定剂的其它例子还有明胶、酪蛋白、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和脱脂乳粉。包衣中保护剂的量可以占包衣的5-40％重量/重量，优选5-30％如10-20％。
盐：
盐可以是一种无机盐，如硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、膦酸盐、硝酸盐、氯化物或碳酸盐或简单的有机酸盐(少于10个碳，如6个或更少的碳原子)如柠檬酸盐、丙二酸盐或醋酸盐。在这些盐中的阳离子的例子有碱金属或碱土金属离子，也可以是铵离子或第一过渡系列的金属离子，如钠、钾、镁、钙、锌或铝。阴离子的例子包括氯、溴、碘、硫酸根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、硫代硫酸根、磷酸根、一元磷酸根、二元磷酸根、次磷酸根、二氢焦磷酸根、四硼酸根、硼酸根、碳酸根、碳酸氢根、偏硅酸根、柠檬酸根、苹果酸根、马来酸根、丙二酸根、琥珀酸根、乳酸根、甲酸根、醋酸根、丁酸根、丙酸根、安息香酸根、酒石酸根、抗坏血酸根或葡糖酸根。特别地，碱金属或碱土金属硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、膦酸盐、硝酸盐、氯化物或碳酸盐或简单有机酸盐如柠檬酸盐、丙二酸盐或醋酸盐可被使用。特定的例子包括NaH2PO4、Na2HPO4、Na3PO4、(NH4)H2PO4、K2HPO4、KH2PO4、Na2SO4、K2SO4、KHSO4、ZnSO4、MgSO4、CuSO4、Mg(NO3)2、(NH4)2SO4、硼酸钠、醋酸镁和柠檬酸钠。
盐可以是水合盐，即具有结晶束缚水的结晶盐水合物，如在WO99/32595中所描述的。水合盐的例子包括七水合硫酸镁(MgSO4(7H2O))、七水合硫酸锌(ZnSO4(7H2O))、五水合硫酸铜(CuSO4(5H2O))、七水合磷酸氢二钠(Na2HPO4(7H2O))、六水合硝酸镁(Mg(NO3)2(6H2O))、十水合硼酸钠、二水合柠檬酸钠和四水合醋酸镁。
增塑剂：
通过向聚合物溶液中加入多种增塑剂，如PVA和/或甘油，可获得具有不同胶粘度的丝状物，且丝状物的机械性能可被改变，如更低的玻璃相变温度(Tg)。
在本发明上下文中用于包衣层的增塑剂包括，例如：多羟基化合物如糖、糖醇、甘油、甘油三羟甲基丙烷、聚乙烯醇(PVA)、新戊二醇、三乙醇胺，单、二和三甘醇或分子量小于1000的聚乙二醇(PEGs)；尿素、邻苯二甲酸酯如邻苯二甲酸二丁酯或邻苯二甲酸二甲酯；硫氰酸酯、非离子表面活性剂如乙氧基化醇和乙氧基化磷酸酯和水。
无机物：
无机物如水溶性的和/或不可溶的无机盐如碾细的碱性硫酸盐，碱性碳酸盐和/或碱性氯化物，粘土如高岭土(如SPESWHITETM，English ChinaClay)、矿物填料、斑脱土、滑石、沸石、碳酸钙，二氧化硅如火成二氧化硅和/或硅酸盐。
纤维：
纤维材料如呈纤维状的纯或不纯纤维素。可以是锯屑、纯的纤维性纤维素、棉线，或其它形式的纯或不纯纤维性纤维素。基于纤维性纤维素的助滤剂可被使用。呈纤维状的几种纤维素品牌在在市场上出售，如CEPOTM和ARBOCELTM。纤维性纤维素助滤剂的相关例子有ARBOCELBFC200TM和ARBOCEL BC200TM。合成纤维也可如EP 304331B1中描述的使用而典型的纤维可由聚乙烯、聚丙烯、聚酯尤其是尼龙、聚乙烯甲酸酯、聚(甲基)丙烯酸化合物制成。
色素：
合适的色素包括但不限于，细的漂白剂，如二氧化钛或高岭土、有色色素、水溶性着色剂，以及一种或多种色素和水溶性着色剂的组合物。
润滑剂：
在本文中所使用的术语“润滑剂”是指减小表面摩擦、润滑颗粒表面、减少静电积聚趋势、和/或降低颗粒脆性的任何试剂。润滑剂通过减小包衣中聚合物的胶粘性，在改良包衣处理过程中也可起到一定的作用。因此，润滑剂可作为抗-团聚剂和润湿剂。
合适润滑剂的例子有低聚乙二醇(PEGs)、乙氧基化脂肪醇和矿物油。润滑剂优选矿物油或非离子表面活性剂，且更优选的润滑剂是与其它包衣材料不易混合的润滑剂。
蜡：
蜡可以是描述于“包衣物质”部分中的那些。合适的蜡也可以是水不可溶蜡，它分散于水溶液中如甘油三酯和油。
这种蜡的例子有氢化牛脂、氢化棕榈油、氢化棉籽和/或氢化豆油，其中，这里使用的术语“氢化”被解释为对如在甘油三酯中的不饱和碳水化合物链的饱和，其中碳碳双键被转化为碳碳单键。氢化棕榈油是商业上可获得的，例如来自Hobum Oele und Fette GmbH-Germany或DeutcheCargill GmbH-Germany。
表面活性剂：
表面活性剂可以是包括半极性的非离子的和/或阴离子的和/或阳离子的和/或两性离子的。
合适的阴离子表面活性剂有直链烷基苯磺酸酯、α-烯属磺酸酯、硫酸烷基酯(硫酸脂肪醇酯)、乙氧基硫酸醇酯、仲链烷磺酸酯、α-磺基脂肪酸甲酯、烷基-或链烯基琥珀酸或皂。
合适的非离子表面活性剂有乙氧基化脂肪醇、乙氧基化壬基酚、烷基多苷、烷基二甲基胺氧化物、乙氧基化脂肪酸单乙醇酰胺、脂肪酸单乙醇酰胺、多羟基烷基脂肪酸酰胺或葡糖胺的N-酰基N-烷基衍生物(“葡糖酰胺”)。
中空/轻质颗粒：
中空/轻质颗粒是具有低真密度的小颗粒。一般，它们是内部具有空气或气体的中空的球形颗粒。这种材料通常通过扩充固体材料制备。这些轻质球体可以是天然无机物，如获自于3MTM的SCOTCHLITETM GlassBubbles(中空玻璃球)，可获于PQ公司的
Figure C0380708200201
(硼硅酸玻璃的中空微球体)和/或
Figure C0380708200202
(陶瓷中空球)。轻质球体也可以是天然有机物，如可获于PQ公司的PM系列(塑料中空球)。来自于AKZO Nobel的
Figure C0380708200203
(中空塑料球)，来自于Potters Industries的
Figure C0380708200204
和
Figure C0380708200205
和/或来自于SHELL的它是聚苯乙烯球。
Figure C0380708200207
的聚苯乙烯含有戊烷，当热煮和扩张或膨胀时该材料(该反应与玉米粒到爆米花的膨胀是可比较的)得到低真密度的轻质聚苯乙烯材料。也优选多糖，如淀粉或它的衍生物。
Figure C0380708200208
是制造自纤维素(造纸业的废物)的非中空轻质材料的一个例子，可获自GranTek Inc。
一些辅助包衣材料和包衣物质可呈微粒状和因此可被称作微粒物质。在本发明上下文中，术语微粒物质被理解为固体颗粒，优选主要具有球形，其最长外形尺寸具有的平均直径小于包衣厚度，特别地，粒子具有的最长外形尺寸的平均直径低于50μ。在一种优选实施方案中，微粒物质可通过50μ×50μ筛。在本发明的一种优选实施方案中，本发明中合适的纤维具有的最长外形尺寸的长度低于1000μ和最小外形尺寸的宽度低于50μ。
微粒物质和其它包衣物质可选自但不限于如上提及的香料、中空球、轻质球、纤维、盐、水不可溶矿物质、无机物、色素、酶稳定剂、保护剂、蜡、氯清除剂，润滑剂(如表面活性剂或抗静电剂)，微粒物质和其它包衣物质也可选自于在“洗涤剂”部分中提及的任一传统洗涤剂。
已发现包衣构造确实导致包衣含有相当大量的气体。
气体组分被理解为任一种气体或气体混合物，如空气、二氧化碳、氮气、稀有气体。在一种优选实施方案中，气相组分是空气。在本发明的一种优选实施方案中，气体组分组成包衣体积的至少25％，在本发明的另一种实施方案中，气体组分组成包衣体积的至少50％。
包衣可以行使颗粒中大量功能的任一种功能，这取决于目的用途。因此，例如，包衣可以达到下列一种或多种效果：
(i)进一步减小核颗粒的粉尘形成趋势；
(ii)通过漂白物质/系统(如过硼酸盐、过碳酸盐、过有机酸等)进一步保护核颗粒中的活性物质抗氧化；
(iii)在向液态介质(如水介质)中导入颗粒时以所期望的速率溶解；
(iv)提供更富弹性的包衣，它改进本发明颗粒的冲击抗性；
(v)为颗粒提供更多功能，如香味、颜色、降低密度，增强抗团聚功能。
制备颗粒的方法
制备核颗粒
制备核颗粒的方法包括上面提及的参考文献中公开的那些方法，即a)喷雾干燥产品，b)分层的产品，c)吸附的产品，d)挤压或压片产品，e)制粒的产品和f)混合粒化产品。
制备粘弹性液体核颗粒的方法包括在PA2000 01459中描述的那些方法。
制备粘弹性液体核颗粒的方法总是应该包括使活性物质和任选地其它材料分散的步骤，优选以干燥固体微粒形式分散在粘弹性液态基质中形成一种优选的均质分散液。这个步骤可适当地在高温下操作以获得比已完成的颗粒低的粘性。然而，应适当小心以使活性物质不被热破坏。在本文中，一个重要的特征是，粘弹性液态基质具有少量的水，因为水的缺乏比水存在的情况更可使应用更高温度成为可能，而不会显著损失活性。
在制备该混合物后，许多不同的步骤可被应用于从分散液中制备液体颗粒。
在一种实施方案中，分散液被冷却至冻结和分散液被压碎和/或碾碎以获得冷冻液体的小颗粒。
在另一实施方案中，当粘弹性液态基质处于液态时这样处理分散液：通过将分散液滚成薄层粘弹性液体材料并切成片。该方法类似于意大利面的制作方法，通过制备片状材料和从片状材料中切下期望形状的小片。
在第三种实施方案中，分散液被挤压进小孔中并切成小片。
上面提及的获得的颗粒优选圆形的以获得球形或近似球形颗粒。这可按常规进行，如在Marumarizer中。然而优选利用颗粒的液体性质形成颗粒。通过在流化床干燥器中流态化颗粒和使颗粒受热，粘弹性液态基质的表面张力将使颗粒变成球状。这个程序也有利于任一后续的包衣步骤，因为包衣的应用可在圆化颗粒之后且颗粒还为流化时进行。在流化床包衣处理中，将流化的核颗粒用含包衣材料的溶液喷射，而包衣通过蒸发溶剂而沉积在核颗粒表面。
包衣的制备
通过雾化液态包衣组合物制备丝状物：
提供通过雾化得到丝状形式丝状物的液态包衣组合物的一种方式是通过任选地调节聚合物的分子量和/或温度和/或聚合物溶液中固体含量并任选地将它们进行组合来调节流变性质，因此可能获得一种具有足够高的伸长粘度的液态包衣组合物，这样当雾化液体包衣组合物时，形成丝状物而不是单个小滴。这种液体可被认为已经超出了雾化限度。雾化限度还可能取决于工艺条件，不论是方法还是工艺参数。影响雾化限度的工艺参数可能是但不限于温度、压力、气流、如在液压雾化过程中的液压或如在离心雾化过程中的转动速度。
非牛顿型液态溶液的伸长粘度描述了对延长的抗性，而普通粘性术语描述对切变的抗性。伸长粘度被描述在Bird R.B.；Armstrong R.C.；Hassager O.“聚合的液体动力学(Dynamics of polymeric liquids)”，第1卷：流动机理，JohnWiley和Sons，第6章，尤其是185-189页，1977年，在这里引用作为参考。雾化限度意指液体经由雾化形成丝状物而不是小滴的点。
在本发明的一种优选实施方案中，一种液态包衣组合物被雾化到颗粒上成为丝状物。在本发明的一种更优选实施方案中，两种液态包衣组合物被雾化到颗粒上成为丝状物，或者依次应用丝状包衣或者同时应用丝状包衣。
在本发明的一种优选实施方案中，包衣包含的丝状物占60％重量以上。在本发明的一种更优选实施方案中，包衣包含的丝状物占80％重量以上。
添加微粒物质和其它包衣物质：
我们也已惊讶地发现，形成的丝状物可用作使微粒物质和其它包衣物质如将香料涂到待包被的颗粒表面的一种有效途径，为包衣增加更多功能/特性，如着色、气味、增强抗团聚性、减小吸湿性、通过增大孔隙度降低包衣密度和改良颗粒的抗冲击性。
另外，已知当一些期望的洗涤材料被混合入液体配方时，不需要的反应可能发生，如酸/碳酸盐反应，但当如在本发明中被铺层为干燥颗粒时，就可能在配方中可包括这两种材料。
一种或多种这些微粒物质或包衣物质可以在应用形成丝状物的液态包衣组合物之前、同时或之后加入。
本发明中合适的微粒物质或其它包衣物质在上面的“包衣物质”和“辅助包衣材料”部分中提及。
添加微粒物质或其它包衣物质的一种方法是在流化床中进行。
包被方法：
在本发明的一种优选实施方案中，包衣颗粒可通过包括下列步骤的方法制备：
(i)提供液态包衣组合物，其雾化时形成丝状物，
(ii)使用喷雾装置，将液态包衣组合物应用于在包衣室中含有活性成分的颗粒上，
该方法还包括下列步骤：
(iii)在将液态包衣料应用于包衣室中含有活性成分的颗粒之前、同时或之后应用微粒物质。
在本发明的一种优选实施方案中，包衣颗粒可通过以下方法制备，所述方法包括将含有活性化合物的颗粒与包衣材料接触，其中包衣材料包含制备自雾化液态包衣组合物的丝状物，该液态包衣组合物具有在包被核过程中所述液态包衣组合物通过雾化形成丝状物的性质。
在离开喷嘴后，液态包衣组合物和微粒物质进入包衣室。包衣室可以是本来已知的多个包衣室中的任一个。因此所述包衣室可以包衣装置的形式，其中液态包衣组合物、微粒物质以及待包被的含有活性成分的颗粒进入包衣室上部。含有活性成分的颗粒在经过包衣室下降时被包被和干燥并从下部离开包衣室。所述实施方案的一个典型实施例显示在US 5,993,549中。
备选地，包衣室可以是一种流化床设备，其中，掺入如上公开的微粒物质的包衣组合物在它的底部进入包衣室。流化床室包含用于盛有待包被的核颗粒的机架和在所述机架底部安置的基板。所述设备的一种尤其优选的实施方案公开在US 5,718,764中，其内容在此引用作为参考。
在本发明方法的一种优选实施方案中，所述方法包括将颗粒的流化床包被和干燥的组合，由此包衣材料的第一层在流化床底部被应用于颗粒。包衣颗粒然后从流化床中一根或多根垂直安装的导流管上升，其中，与管外相比，气流量增加。当包衣颗粒从导流管上升时，它们将干燥，并在离开管后，颗粒将缓慢漂流到流化床底部，它们在底部将重新进入导流管再一次包被。颗粒在所述管内干燥后，获得了更少团聚且因此更均匀包被的颗粒。
US 5,236,503中描述了一种流化床Wurster coater，其中，各自含有一个喷嘴的一根或多根导流管被垂直安装在流化床中。
在本发明方法的另一种优选实施方案中，包衣室是具有一个容器和一轮导流叶片的流化床，如Huttlin在EP0541759B1，EP0436787B1，EP0370167B1，和EP 0212397A2中公开的。
包衣颗粒一般介于50至2000微米。当颗粒被用在洗涤剂中时，它通常介于400至700微米而当被用在烘焙工业时，通常介于50至200微米。
喷雾装置可合适地选自于高速转盘式喷雾器，压力喷嘴喷雾器如液压、气动喷嘴喷雾器或如在1990年5月9日至5月911日在阿姆斯特丹由Center for professional advancement举办的Course Material from theMicroencapsulation Seminar中描述的超声喷嘴喷雾器。
在本发明的一种优选实施方案中，使用的喷嘴是一种多流体喷嘴。在本发明的一种更优选实施方案中，根据本发明使用的喷嘴是一种两流体喷嘴或一种三流体喷嘴。
在本发明的一种优选实施方案中，使用的喷嘴是一种两流体喷嘴，其中，一种介质是微粒物质而另一种介质是液态包衣组合物。
如果包衣被应用于流化床中的核颗粒，包衣温度一般介于0至100℃，优选介于10至90℃，更优选介于10至80℃或者最优选介于10至70℃。在流化床中的进口空气温度一般介于40至200℃，优选介于40至100℃，更优选介于40至80℃。
利用预成型丝状物
具有改良的冲击抗性的弹性包衣也可制备自预成型丝状物。预成型丝状物在包衣处理过程中可形成“线团”状外形且包衣可成为弹性的和轻质的。丝状物附着在颗粒表面，譬如通过应用一种熔蜡如PEG、非离子表面活性剂或其它胶粘材料而附着。将丝状物应用于含有活性物质的颗粒表面的一种方法是在一个混合器中将丝状物、胶粘材料和辅助包衣材料与含有活性物质的颗粒混合在一起。丝状物也可通过丝状物在液体中的悬浮液而应用于表面，将它喷射到流化床中的颗粒上。
在本发明的一种优选实施方案中，包衣包含5-95％重量的丝状材料。在本发明的一种更优选实施方案中，包衣包含25-75％重量的丝状材料。在本发明的一种更优选实施方案中，包衣包含高于40％重量的丝状材料。在本发明的一种最优选实施方案中，包衣包含高于60％重量的丝状材料。在本发明的一种优选实施方案中，丝状物长度介于10至4000微米，在本发明的一种更优选实施方案中，丝状物长度介于20至1000微米，在本发明的一种更优选实施方案中，丝状物长度介于100至1000微米。
在本发明的一种优选实施方案中，丝状物直径介于0.5至50微米，在本发明的一种更优选实施方案中，丝状物直径介于5至30微米。
适于该包衣的丝状物是天然的或人造丝状物。天然丝状物优选植物丝状物如纤维素丝状物、纯丝状纤维素、棉花，或其它形式的纯或不纯的丝状纤维素。也可使用基于丝状纤维素的助滤剂。几种品牌的丝状纤维素有市售，如CEPOTM和ARBOCELLTM。丝状纤维素助滤剂的相关例子有Arbocel BFC200TM和Arbocel BC200TM。丝状物源于软木和硬木，人造丝状物如再生天然丝状物，如EP 304331B1中描述的合成丝状物或矿物丝状物。在本发明的一种优选实施方案中，丝状物是中空的。在本发明的一种更优选实施方案中，丝状物是中空的纤维素纤维。
用于这些丝状物的聚合物选自但不限于人造纤维、醋酸、尼龙、聚酰胺、丙烯酸酯、烯烃、聚乙烯、聚丙烯、维尼纶、聚酯、聚乙烯甲酸酯、聚(甲基)丙烯酯化合物。
作为胶粘物质，下列聚合物是合适的：在“包衣物质”部分中提及的蜡、多肽、碳水化合物聚合体和合成聚合物。包衣还可包含在“辅助包衣材料”部分中提及的辅助包衣材料。常规包衣材料还描述在WO 89/08694、WO 89/08695、EP 270608B1和/或WO 00/01793中。常规包衣材料的其它例子也可在US 4,106,991、EP 170360、EP 304332、EP 304331、EP458849、EP 458845、WO 97/39116、WO 92/12645A、WO 87/07292、WO 91/06638、WO 92/13030、WO 93/07260、WO 93/07263、WO 96/38527、WO 96/16151、WO 97/23606、US 5,324,649、US 4,689,297、EP 206417、EP 193829、DE 4344215、DE 4322229A、DD 263790、JP 61162185A和/或JP 58179492找到。
在本发明的一种优选实施方案中，胶粘物质是蜡。
丝状物可被应用于包衣室中含有活性物质的颗粒表面，包衣室可以是本来已知的许多包衣室中的任一种。包衣可被应用于核颗粒，使用任一种常规包被方法如在混合器或流化床中进行。在流化床包被方法的一种实施方案中，流化的核颗粒被包含包衣材料的一种溶液喷射且通过蒸发溶剂包衣沉积在核颗粒表面，参见如US 6,136,772。其它合适的包被方法和设备被描述在下文“包被方法”部分中。
如果包衣包含蜡且应用在一种混合器中，混合器温度应该高于蜡的熔点。该熔点一般介于30和100℃之间。
在本发明的一种优选实施方案中，丝状物在混合器如
Figure C0380708200271
混合器，滚筒装置或喷雾装置如流化床中被应用于含有活性成分的颗粒。
在本发明的一种优选实施方案中，一种或多种丝状物被应用于含有活性成分的颗粒。
也可掺入微粒物质，如在丝状包衣中的轻质球，通过将它们与丝状物一起加到包衣室中。合适的微粒物质如上提及。
包含包被颗粒的组合物和它们的应用
本发明也涉及包含本发明的包被颗粒的组合物。组合物可以是任一种组合物，但是优选适用在饲养、纺织、食品、烘焙和/或洗涤工业中的组合物。因此组合物可以是动物饲养组合物，如烘焙的食品组合物；烘焙面粉、生面团或洗涤剂组合物，或用在织物处理中或掺入到这种组合物中的添加剂。本发明也包含该组合物的用途，如用作改良食品如面包或用作清洁物体如含纤维素的织物。
饲料
在本发明的一种优选实施方案中，我们已发现本发明的颗粒在动物饲养组合物中是有用的。
烘焙
在本发明的一种特殊实施方案中，我们已发现我们制备的包含活性物质的包被颗粒在烘焙工业是有用的。
在磨粉机和烘焙工业中，活性物质如酶的用途被良好确立。因此，本发明提供包含本发明包衣颗粒的烘焙组合物，特别是包含生面团改良物的生面团改良组合物或者面粉组合物。
当在烘焙工业中使用酶时，优选特定的酶活性。面粉具有导致烘焙质量不同的不同淀粉酶含量。为了使面粉标准化，有必要添加淀粉酶。淀粉酶和戊聚糖酶一般提供糖用于酵母发酵，增大面包体积，延缓退化和降低老化率以及来源于戊聚糖胶的粘着性。糖酶例子列于下。
某些生麦淀粉酶可被用于延长面包保存限期两天或更多天而不引起产品粘性。通过切下淀粉分子、小分子量糖和糊精的非还原末端而选择性地改性明胶化淀粉。淀粉以退化较小可能发生的方式被改性。产生的低分子量糖改良烘焙食物的保水能力而不产生导致终产品粘性的中等长度糊精。酶在面包焙烤时被失活，所以它可被认为是一种加工助剂，这一点在标签上不一定要说明。
面包体积可通过真菌α-淀粉酶改良，该酶还提供面包屑的上等的和均一的结构。所述α-淀粉酶是产生麦芽糖、糊精和葡萄糖的胞内酶。谷类和一些细菌的α-淀粉酶在高于淀粉明胶化温度的温度时被失活，因此当加入到小麦面团时，它导致小的面包体积和粘性面包内部。芬加密尔具有感热的优点且在稍低于明胶化温度下失活。
包含许多戊聚糖酶和半纤维素酶活性的酶制品可改进生面团处理过程和改良生面团稳定性，并改良新鲜度，面包屑结构和面包体积。
通过水解面粉中的戊聚糖，面粉将丧失大量的结合水能力，而水将为淀粉和面筋所利用。面筋变得更柔软和可伸展，且淀粉更容易明胶化。戊聚糖酶可与乳化剂结合使用或作为乳化剂的一种替代品使用。
洗涤剂
本发明的包衣颗粒也可被加入洗涤剂组合物并从而成为洗涤剂组合物的一种组分。
例如，本发明的洗涤剂组合物可以制成用于手洗或机洗的洗涤剂组合物，包括适用于预处理污染织物的洗涤添加剂组合物和漂洗添加的纤维软化剂组合物，或制成用于清洁普通家具硬表面的洗涤剂组合物，或被制成用于手洗或机洗的洗盘操作。
在一特定的方面，本发明提供一种包含本发明的枯草杆菌酶的洗涤添加剂。所述的洗涤添加剂和洗涤剂组合物可以包含一种或多种其它的酶如另一种蛋白酶、脂肪酶、角质酶、淀粉酶、糖酶、纤维素酶、果胶酶、甘露聚糖酶、阿拉伯糖酶、半乳聚糖酶、木聚糖酶、氧化酶、例如漆酶，和/或过氧化物酶。
一般来说，所选择的酶的性能应当与所选择的洗涤剂相适应(即pH-最适宜，与其它酶或非酶组分具相容性等)，且所述的酶应以有效剂量存在。
蛋白酶：合适的蛋白酶包括那些动物、植物或微生物源的蛋白酶。优选微生物源。化学修饰的或蛋白质工程突变体被包括在内。蛋白酶可以是丝氨酸蛋白酶或金属蛋白酶，优选碱性微生物蛋白酶或胰蛋白酶样蛋白酶。碱性蛋白酶的例子有枯草杆菌蛋白酶，特别是那些来自芽孢杆菌属(Bacillus)的蛋白酶，如枯草杆菌蛋白酶Novo，枯草杆菌蛋白酶Carlsberg，枯草杆菌蛋白酶309，枯草杆菌蛋白酶147和枯草杆菌蛋白酶168(描述于WO 89/06279)。胰蛋白酶样蛋白酶的例子有胰蛋白酶(如猪或牛源的)和镰孢属(Fusarium)蛋白酶，描述在WO89/06270和WO 94/25583中。
有用蛋白酶的例子为在WO 92/19729、WO 98/20115、WO 98/20116和WO98/3494中描述的变体，特别是在下面一个或多个位置处被替代的变体：27、36、57、76、87、97、101、104、120、123、167、170、194、206、218、222、224、235和274。
优选的商业上可获得蛋白酶包括ALCALASETM、SAVINASETM、PRIMASETM、DURALASETM、ESPERASETM和KANNASETM(NovozymesA/S)、MAXATASETM、MAXACALTM、MAXAPEMTM、PROPERASETM、PURAFECTTM、PURAFECTOXPTM、FN2TM  和FN3TM(GenencorInternational Inc.)
脂肪酶：合适的脂肪酶包括那些细菌或真菌源脂肪酶。化学修饰或蛋白质工程突变体被包括在内。有益脂肪酶的例子包括来自于腐质霉属(Humicola)(同物异名词：Thermomyces)的脂肪酶，如描述在EP 258068和EP 305216中的源于H.lanuginosa(T.lanuginosus)或如描述在WO96/13580中的源于H.insolens的脂肪酶，假单胞菌脂肪酶，如源于产碱假单胞菌(P.alcaligenes)或类产碱假单胞菌(P.pseudoalcaligenes)(EP 218272)，洋葱假单胞菌(P.cepacia)(EP 331376)，施氏假单胞菌(P.stutzeri)(GB1,372,034)，荧光假单胞菌(P.fluorescens)，假单胞菌菌株SD 705(WO95/06720和WO 96/27002)，P.wisconsinensis(WO 96/12012)，芽孢杆菌属脂肪酶，如源于枯草芽孢杆菌(B.subtilis)(Dartois等，(1993年)，生物化学与生物物理学学报(Biochemica et Biophysica Acta)，1131卷，253-360页)，嗜热脂肪芽孢杆菌(B.stearothermophilus)(JP 64/744992)或短小芽孢杆菌(B.pumilus)(WO 91/16422)。
其它例子有如描述在WO 92/05249、WO 94/01541、EP 407225、EP 260105、WO 95/35381、WO 96/00292、WO 95/30744、WO 94/25578、WO95/14783、WO 95/22615、WO 97/04079和WO 97/07202中的那些脂肪酶变体。
优选的商业可获得脂肪酶包括LIPOLASETM和LIPOLASEULTRATM(Novozymes A/S)。
淀粉酶：合适的淀粉酶(α和/或β)包括那些细菌或真菌源淀粉酶。化学修饰或蛋白质工程突变体被包括在内。淀粉酶包括例如来自芽孢杆菌属如地衣芽孢杆菌(B.licheniformis)的一种特别菌株的α-淀粉酶，它在GB1,296,839中有更详细的描述。
有益淀粉酶的例子有描述在WO 94/02597、WO 94/18314、WO96/23873和WO 97/43424中的变体，特别是在下列一个或多个位置被替代的变体：15、23、105、106、124、128、133、154、156、181、188、190、197、202、208、209、243、264、304、305、391、408和444。
商业上可获得淀粉酶有DURAMYLTM、TERMAMYLTM、FUNGAMYLTM和BANTM(Novozymes A/S)、RAPIDASETM和PURASTARTM(来自Genencor International Inc.).
纤维素酶：合适的纤维素酶包括那些细菌或真菌源的纤维素酶。化学修饰或蛋白质工程突变体被包括在内。合适的纤维素酶包括源于芽孢杆菌属(Bacillus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、腐质霉属(Humicola)、镰孢属(Fusarium)、草根霉菌属(Thielavia)、小枝顶孢属(Acremonium)的纤维素酶，如公开在US 4,435,307、US 5,648,263、US 5,691,178、US5,776,757和WO 89/09259中用Humicola insolens、嗜热毁丝霉(Myceliophthora thermophila)和尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)产生的真菌纤维素酶。
特别合适的纤维素酶是具有颜色保护优势的碱性或中性纤维素酶。这种纤维素酶的例子有描述在EP 0495257、EP 0531372、WO 96/11262、WO 96/29397、WO98/08940中的纤维素酶。其它的例子有如描述在WO94/07998、EP 0531315、US 5,457,046、US 5,686,593、US 5,763,254、WO 95/24471、WO 98/12307和PCT/DK98/00299中的那些纤维素酶变体。
商业上可获得纤维素酶包括CELLUZYMETM和CAREZYMETM(Novozymes A/S)，CLAZINASETM和PURADAX HATM(GenencorInternational Inc.)和KAC-500(B)TM(Kao Corporation)。
过氧化物酶/氧化酶：有用的过氧化物酶的实例包括如WO 93/24618，WO 95/10602和WO 98/15257所述的来自鬼伞属(Coprinus)(例如来自灰盖鬼伞(C.cinereus))和其变体的过氧化物酶。
可商购的过氧化物酶包括GuardzymeTM(Novozymes A/S)。
所述的洗涤剂酶可以通过添加含一种或多种酶的独立添加剂，或通过添加含所有这些酶的组合添加剂而被包含于洗涤剂组合物中。本发明的洗涤剂添加剂，也就是独立添加剂或组合添加剂可以制成包含不同酶的一种或多种本发明颗粒。
本发明的洗涤剂组合物可以呈任一种便利的干燥形式，如条、片、粉末、颗粒或浆状。它也可以是液体洗涤剂，特别是非水液体洗涤剂。
洗涤剂组合物包含一种或多种表面活性剂，它可以是包括半极性的非离子的和/或阴离子的和/或阳离子的和/或两性离子。表面活性剂一般以占重量0.1％至60％的水平存在。
当包含在所述洗涤剂中时，通常包含约1％到约40％的阴离子表面活性剂，如直链烷基苯磺酸酯、α-烯属磺酸酯、硫酸烷基酯(硫酸脂肪醇酯)、乙氧基硫酸醇酯、仲链烷磺酸酯、α-磺基脂肪酸甲酯、烷基-或链烯基琥珀酸或皂。
当包含在所述洗涤剂中时，通常含有约0.2％到约40％的非离子表面活性剂例如乙氧基化脂肪醇、乙氧基化壬基酚、烷基多苷、烷基二甲基胺氧化物、乙氧基化脂肪酸单乙醇酰胺、脂肪酸单乙醇酰胺、多羟基烷基脂肪酸酰胺或葡糖胺的N-酰基N-烷基衍生物(“葡糖酰胺”)。
所述的洗涤剂可以包含0-65％的洗涤剂增洁剂或络合剂例如沸石、二磷酸盐、三磷酸盐、磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、次氮基三乙酸、乙二胺四乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、烷基-或链烯基琥珀酸、可溶性硅酸盐或层叠式硅酸盐(例如购自Hoechst的SKS-6)。
所述的洗涤剂还可以包含一种或多种聚合物。实例为羧甲基纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡啶-N-氧化物)、聚(乙烯基咪唑)、聚羧酸酯如聚丙烯酸酯、马来酸/丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸月桂醇酯/丙烯酸共聚物。
所述的洗涤剂还可以含有可能包含H2O2来源的漂白体系，如可以与形成过酸的漂白活化剂如四乙酰基乙二胺或壬酰氧基苯磺酸盐结合的过硼酸盐或过碳酸盐。可选择地，所述的漂白体系可以包含例如酰胺、二酰亚胺或砜类的过氧酸。
本发明的洗涤剂组合物中的酶可以通过诸如以下的常规稳定剂稳定：多元醇如丙二醇或丙三醇、糖或糖醇、乳酸、硼酸或硼酸衍生物如芳香硼酸酯或苯基硼酸衍生物如4-甲酰基苯基硼酸，且所述的组合物也可制备为如WO 92/19709和WO 92/19708中所述的组合物。
所述的洗涤剂还可以包含其它的常规洗涤剂成分例如纤维调节剂包括黏土、增泡剂、泡沫抑制剂、抗腐蚀剂、污物悬浮剂、抗污物再沉淀剂、染料、杀菌剂、光学增白剂、助溶剂、失泽抑制剂或香料。
目前认为在所述洗涤剂组合物中任何酶，特别是本发明的酶可以以相当于每升洗涤液中具有0.01-100mg酶蛋白质，优选每升洗涤液0.05-5mg酶蛋白质，特别优选每升洗涤液中具有0.1-1mg酶蛋白质的量加入。
本发明的酶可以添加到如WO 97/07202所公开的洗涤剂配方中，该文献引入本文作为参考。
实施例
实施例1
制备了根据本发明的通过雾化能形成丝状物的液态包衣组合物。
液态包衣组合物由下列物质组成：
-4千克聚乙烯醇(PVA)(Moviol 4-88，获于德国Hoechst)作为聚合物
-0.4千克甘油(99.5％)作为增塑剂
-12千克水(脱矿质的)作为溶剂
通过85℃加热1小时，聚合物缓慢溶解于水/甘油混合物。
GEA Precision
Figure C0380708200331
充填入5千克含活性物质的颗粒；洒维奈斯12
Figure C0380708200332
酶产品。上述液态包衣组合物被喷到这批含酶颗粒上，使用的喷嘴压力是3.8巴。进口和出口温度分别是90℃和58-64℃。这相当于59克/分钟的液体给予速率。
连续地，将
Figure C0380708200333
(轻质颗粒)同轴向加入悬于主气流中的喷嘴周围。
Figure C0380708200334
颗粒起两个作用。一个是控制丝状物层的孔隙度而第二个是减小丝状物粘着性，否则会导致终产品的过度团聚。
包衣颗粒的特征是它们的体积密度(bulk density)和表观颗粒密度。参见表1。列出了这些值与相对于未包被材料重量的所包被丝状材料重量(％)的关系，其中10％是指100克未包被颗粒用10克丝状材料包被。
  产品   体积密度(克/毫升)   堆密度(tapped density)(克/毫升)   颗粒密度(克/毫升)
 未包衣材料，0％   1.26   1.38   2.059
  6％   0.79   0.87   1.806
  12％   0.76   0.81   1.652
  18％   0.63   0.67   1.368
  24％   0.39   0.42   1.042
表1：密度vs.对未包衣材料进行包衣的丝状材料的量(重量％)。
这个实施例清楚表明通过增加颗粒中丝状包衣材料的量，密度减小。
实施例2
实施例1中产生的颗粒随后进行特定的冲击测试。在该测试中，颗粒被分别加速到10米/秒的速度然后90度角直接冲击在石英表面。所有颗粒经历13次连续冲击且测定释放的活性酶蛋白总量。
结果显示于表2。令人惊讶地发现，最佳包衣层厚度被发现。应用或者太多或者太少的材料降低了冲击抗性。相当于未包衣材料重量10至15％的包衣层厚度发现对于本实施例中使用的产品和工艺条件最理想。当应用太少的丝状包衣时，包衣层太薄和太柔韧而不能吸收冲击能，其之后损坏下面的标准PEG包衣。如果应用过多量的丝状包衣，包衣层强度变得与底层PEG包衣可相比且相对大的力通过丝状包衣的可塑形变被传输入PEG包衣中。
  产品包衣颗粒的Wt％ 以10m/s 13次冲击后的活性粉尘
  未包衣材料，0％   809ng/g
  6％   709ng/g
  12％   209ng/g
  18％   238ng/g
  24％   466ng/g
表2：13次冲击后释放的活性粉尘vs.相对于未包被材料重量的丝状材料重量百分比。
实施例3
未包被的洒维奈斯颗粒如US 4,106,991实施例1中描述的进行生产。但具有下列例外：用硫酸钠代替氯化钠作为填料；酶浓缩物(以液体加入)也包含碳水化合物粘合剂(Avedex W80糊精)和硫代硫酸钠作为抗氧化剂。三种颗粒在
Figure C0380708200341
混合器中通过包被上述未包被微粒产生，用
A：10.0％PEG 4000，4.4％二氧化钛和4.4％高岭土(作为参照)
B：10.0％PEG 4000和10％纤维素丝状物(Arbocel BC200)
C：12.0％PEG 4000和10.5％纤维素丝状物(Arbocel BC200)。
颗粒在带夹套的混合器M 20中被加热至55℃。将热颗粒在持续混合过程中喷射以已加热至60℃的聚乙二醇4000。在PEG 4000分散后，在持续搅拌过程中，颗粒被用另外的包衣材料4.4％的二氧化钛和4.4％高岭土(参照)或10.0/12％纤维素丝状物包被，TiO2用作增白剂。
所有百分数基于干燥未包被颗粒的重量。
颗粒过介于300和1200微米筛。
  微粒   体积密度克/毫升
  A   1.14
  B   0.90
  C   0.81
表3：测得的三种颗粒的体积密度。
这个实施例清楚表明体积密度通过制造纤维性包衣被降低。
颗粒过介于600至850微米筛并用Stable Micro Systems TextureAnalyzer测量体积可压缩性。颗粒用20毫米活塞以高达10千克力压缩，且测定体积的减少量：
  微粒   体积减少
  A   5.5％
  B   10.0％
  C   13.6％
纤维包被颗粒的可压缩性显著高于参考。可压缩性越高，颗粒在达到损害开始发生的临界屈服压力之前可经受住的形变越大。因此，B和C产品比对照产品A更抗冲击。

Claims (31)

1.包含核和包衣的颗粒，其中核包含活性化合物，且包衣包含制备自雾化液态包衣组合物的丝状物，其中所述液态包衣组合物超出了雾化限度，因而具有经过雾化形成丝状物而不是形成小滴的特性。
2.包含核和包衣的颗粒，其中核包含活性化合物，且包衣包含制备自雾化液态包衣组合物的丝状物，其中所述液态包衣组合物超出了雾化限度，因而具有在包被核过程中经过雾化形成丝状物而不是形成小滴的特性。
3.根据权利要求1的颗粒，其中包衣包含丝状形式的物质，其制备自雾化含有所述物质的液态包衣组合物，所述液态包衣组合物具有的性质是，所述物质在雾化液态包衣组合物后呈丝状。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的颗粒，其中，所述液态包衣组合物包含一种或多种聚合物。
5.根据权利要求4所述的颗粒，其中，所述液态包衣组合物包含一种或多种选自蜡、多肽、碳水化合物聚合物和合成聚合物的聚合物。
6.根据权利要求5的颗粒，其中，所述合成聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚磺酸酯、聚羧酸酯及它们的共聚物。
7.根据权利要求1至3中任意一项所述的颗粒，其中，所述液态包衣组合物包含一种或多种液态聚合物。
8.根据权利要求7的颗粒，其中，所述一种或多种聚合物溶于、悬浮于或乳化于液态包衣组合物中。
9.根据权利要求8所述的颗粒，其中，所述液态包衣组合物包含1至95％重量的聚合物。
10.根据权利要求9所述的颗粒，其中，所述液态包衣组合物包含25至75％重量的聚合物。
11.根据权利要求1至3中任意一项所述的颗粒，其中，所述液态包衣组合物包含辅助包衣材料。
12.根据权利要求11所述的颗粒，其中，所述辅助包衣材料选自溶剂、酶稳定剂、保护剂、盐、色素、纤维、香料、无机物、增塑剂、氯清除剂、水不可溶矿物质、润滑剂、表面活性剂、抗静电剂、中空颗粒或轻质颗粒。
13.根据权利要求12的颗粒，其中，增塑剂选自糖、糖醇、甘油、甘油三羟甲基丙烷、聚乙烯醇、新戊二醇、三乙醇胺，单、二和三甘醇或聚乙二醇、尿素、邻苯二甲酸酯；硫氰酸酯、非离子表面活性剂和水。
14.根据权利要求13的颗粒，其中邻苯二甲酸酯为邻苯二甲酸二丁酯或邻苯二甲酸二甲酯。
15.根据权利要求13的颗粒，其中非离子表面活性剂为乙氧基化醇和乙氧基化磷酸酯。
16.根据权利要求1至3中任意一项所述的颗粒，其中，所述丝状物通过同时雾化至少两种不同的液态包衣组合物制备。
17.根据权利要求1至3中任意一项所述的颗粒，其中，包衣包含的材料选自溶剂、酶稳定剂、盐、无机物、粘土、增塑剂、氯清除剂、纤维、水不可溶矿物质、色素、润滑剂、表面活性剂、抗静电剂、蜡、香料、中空/轻质颗粒或它们的组合物。
18.根据权利要求1至3中任意一项所述的颗粒，其中，所述包衣包含制备自雾化至少两种不同的液态包衣组合物的丝状物，其中所述液态包衣组合物具有经过雾化形成丝状物的特性。
19.根据权利要求18所述的颗粒，其中，所述包衣包含5至95％重量的丝状物。
20.根据权利要求19所述的颗粒，其中，所述包衣包含25至75％重量的丝状物。
21.根据权利要求18所述的颗粒，其中，所述包衣包含高于60％重量的丝状物。
22.根据权利要求18所述的颗粒，其中，所述包衣包含高于80％重量的丝状物。
23.根据权利要求1-3中任意一项所述的颗粒，其中，所述活性化合物是酶。
24.制备包衣颗粒的方法，其包括将包含活性化合物的粒子与包衣材料接触，其中，包衣材料包含制备自雾化液态包衣组合物的丝状物，所述液态包衣组合物超出了雾化限度，因而具有经过雾化形成丝状物而不是形成小滴的性质。
25.制备包衣颗粒的方法，其包括将包含活性化合物的粒子与包衣材料接触，其中，包衣材料包含制备自雾化液态包衣组合物的丝状物，所述液态包衣组合物超出了雾化限度，因而具有在包被核过程中经过雾化形成丝状物而不是形成小滴的性质。
26.根据权利要求24的方法，其中，包衣材料包含丝状形式的物质，其制备自雾化包含所述物质的液态包衣组合物，所述液态包衣组合物具有这样的性质，即所述物质通过雾化该液态包衣组合物而呈丝状形式。
27.根据权利要求24或25的方法，其中，所述包衣材料包含制备自同时雾化至少两种不同液态包衣组合物的丝状物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述的同时雾化是借助于多流体喷嘴实施的。
29.根据权利要求28的方法，其中，所述多流体喷嘴为二流体喷嘴或三流体喷嘴。
30.根据权利要求24或25的方法，其中，所述接触在包衣室中进行。
31.根据权利要求30的方法，其中，所述包衣室为流化床。
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