CN100381422C

CN100381422C - 一种吲哚的合成方法

Info

Publication number: CN100381422C
Application number: CNB2006100154984A
Authority: CN
Inventors: 郭翔海; 沈家祥
Original assignee: Tianjin University
Current assignee: Tianjin University
Priority date: 2006-08-30
Filing date: 2006-08-30
Publication date: 2008-04-16
Anticipated expiration: 2026-08-30
Also published as: CN1911912A

Abstract

本发明公开了一种吲哚的合成方法，步骤为：(1)羟甲基化反应：将碱性催化剂∶邻硝基甲苯∶多聚甲醛∶极性溶剂混合，于0～150℃下搅拌，反应10分钟～5小时，调节pH，减压分馏，得到邻硝基苯乙醇；(2)催化氢化反应：向邻硝基苯乙醇中加入骨架镍催化剂于50～200℃，1atm～100atm氢压下催化氢化1-20小时，得到邻氨基苯乙醇；(3)环合反应：向邻氨基苯乙醇中加入金属修饰的骨架催化剂，于110～300℃下反应1-10小时环合成吲哚，本发明原料易得且价格低廉，催化剂价格低，缩短了反应时间，本发明由邻硝基甲苯起经过二或三步反应，可以简便、经济地得到了用途广泛而且有较高经济价值的产品吲哚。

Description

一种吲哚的合成方法

技术领域

本发明涉及一种吲哚的合成方法。

背景技术

吲哚是一种重要的精细化工原料，广泛用于医药、农药、香料、食品饲料添加剂、染料等领域，关于其应用研究一直持久不衰，新的应用领域仍在不断被开发出来。目前已经工业化的吲哚合成技术主要有苯胺法、邻氨基乙苯法和邻氯甲苯法三种。苯胺法需要用到价格较高的苯胺，同时其反应过程中，苯胺必须大大过量以保证必需的选择性，就苯胺计算的单程转化率较低，这些都影响了该法的经济性。邻氨基乙苯法需要在高温下(一般要到600℃左右)进行，同时用到价格昂贵的铂催化剂，收率和选择性也不高。邻氯甲苯法采用邻氯甲苯经氯化、氰化、氨化、脱水制得吲哚满，然后脱氢而得吲哚。所用步骤长，收率低；同时要用到氯气和剧毒氰化物，环保问题较严重。

文献J.Org.Chem.，1990，55，580-584中提到由邻硝基甲苯为原料经羟甲基化，氢化和环合三步制备吲哚的方法。但是该方法存在以下不足：(1)其羟甲基化反应使用有机季铵碱Triton B为催化剂，价格昂贵；(2)其氢化步骤所给例子采用锌粉还原法，三废问题严重。另一种方法使用价格昂贵的贵金属催化剂，如Pd/C和Rh/C，反应时间长达7-17小时；(3)其环合步骤采用均相络合催化剂，价格昂贵同时极其不稳定，与产物分离有困难，反应时间也较长。文献Applied Catalysis，20(1986)，305-312提到了由邻氨基苯乙醇采用气相固定床，在负载铜催化剂的作用下，环合合成吲哚的方法。但是其催化剂的活性不高，寿命较短。日本专利昭61-134370(1986)提到了采用雷尼镍，雷尼钴和雷尼铜催化剂由邻氨基苯乙醇合成吲哚的方法。但是其反应时间较长，而且吲哚的收率较低，选择性较差。因此，开发简单、经济的吲哚新合成技术十分必要。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种经济实用的由邻硝基甲苯合成吲哚的方法。

本发明的技术方案概述如下：

一种吲哚的合成方法，是由下述步骤组成：

(1)羟甲基化反应：将按重量比为1∶10-1000∶1-500∶0-5000的碱性催化剂：邻硝基甲苯∶多聚甲醛或三聚甲醛或气态甲醛或重量百分比为20％-41％的甲醛水溶液∶极性溶剂混合，于0～150℃下搅拌，反应10分钟～5小时，调节pH至6～7.5，减压分馏，得到邻硝基苯乙醇；

(2)催化氢化反应：向邻硝基苯乙醇中加入骨架镍催化剂或骨架铜催化剂或骨架钴催化剂，加入相当于邻硝基苯乙醇0～20质量倍的溶剂，所述骨架镍催化剂或骨架铜催化剂或骨架钴催化剂的用量占反应物总重的0.5％～25％，于50～200℃，1atm～100atm氢压下催化氢化1-20小时，得到邻氨基苯乙醇；

(3)环合反应：向邻氨基苯乙醇中加入金属修饰的骨架催化剂，和相当于邻氨基苯乙醇0～0.5质量倍的三苯基膦，加入相当于邻氨基苯乙醇0～20质量倍的溶剂，所述金属修饰的骨架催化剂的用量占反应物总重的0.5％～45％，于110～300℃下反应1-10小时环合成吲哚。

所述碱性催化剂可以是碱金属氧化物、碱土金属氧化物、氧化锌、氧化铝、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化锌、氢氧化铝、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碳酸锌、碳酸铝、碱金属碱式碳酸盐、碱土金属碱式碳酸盐、碱式碳酸锌、碱式碳酸铝、有机季铵碱、酚钠、醇钠中至少一种。

所述极性溶剂为C1～C6的低级烷烃醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、异丙苯、二甲亚砜、丙二醇、丙酮、水或N，N-二甲基甲酰胺。

所述步骤(2)和步骤(3)中所述溶剂为石油醚、C5～C20的烷烃、C5～C20的烷烃的混合物、环己烷、甲基环己烷、二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、异丙苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、C1～C6的低级烷烃醇、水、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇、异丙醇或叔丁醇。

另一种吲哚的合成方法，由下述步骤组成：

(2)催化氢化及环合反应：向邻硝基苯乙醇中加入骨架镍催化剂或骨架铜催化剂或骨架钴催化剂，加入相当于邻硝基苯乙醇0～20质量倍的溶剂，所述骨架镍催化剂或骨架铜催化剂或骨架钴催化剂的用量占反应物总重的0.5％～45％，于50～200℃，1atm～100atm氢压下催化氢化1-20小时，将压力减压至1atm，于110～300℃下反应1-10小时环合成吲哚。

所述碱性催化剂可以选碱金属氧化物、碱土金属氧化物、氧化锌、氧化铝、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化锌、氢氧化铝、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碳酸锌、碳酸铝、碱金属碱式碳酸盐、碱土金属碱式碳酸盐、碱式碳酸锌、碱式碳酸铝、有机季铵碱、酚钠、醇钠中至少一种。

所述步骤(2)中所述溶剂为石油醚、C5～C20的烷烃、C5～C20的烷烃的混合物、环己烷、甲基环己烷、二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、异丙苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、C1～C6的低级烷烃醇、水、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇、异丙醇或叔丁醇。

本发明比起以前的技术具有如下优点：

第一步羟甲基化反应采用了碱金属或碱土金属的碱性衍生物，价格较低，中和之后简单的水洗即可与产物分开。

第二步催化氢化反应采用骨架镍催化剂，价格较Pd/C和尤其是Rh/C等贵金属催化剂便宜很多，回收及循环套用也较为方便。另一个优点就是反应时间大大缩短，由原来的7～17小时，缩短为现在的1.5小时。如果和另一种方法，即锌粉还原法相比，则无论从成本或三废处理上都有很大优势。

在第三步环合反应试验中我们发现，对浸渍有贵金属如钌、铑的骨架镍催化剂，在添加少量三苯基膦时，相对于日本专利昭61-134370(1986)可以大大缩短反应时间，同时反应的选择性和产品收率均有不同程度提高。例如采用骨架镍催化剂，高分子烷烃为溶剂，在200℃下反应时，其反应时间约需5小时。但当采用浸渍铑的骨架镍催化剂，添加一定量的三苯基膦后，同样条件下反应只需50分钟左右。

邻硝基甲苯是一种基本化工原料，产量大且价格低廉。本发明由邻硝基甲苯起经过二或三步反应，可以简便、经济地得到了用途广泛而且有较高经济价值的产品吲哚。

附图说明

图1为吲哚的红外光谱图；

图2为吲哚的¹H-NMR图；

图3为吲哚的¹³C-NMR图。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明的技术特点，但是实例不应被认为是对本发明的范围作出的限制。

本发明涉及的化学反应如下：

本发明的羟甲基化反应中，甲醛的来源可以是气态甲醛、甲醛水溶液、三聚甲醛或是多聚甲醛。

上述合适的极性溶剂包括C1～C6的低级烷烃醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、异丙苯、二甲亚砜、丙二醇、丙酮、水或N，N-二甲基甲酰胺。

碱性催化剂可以是碱金属氧化物、碱土金属氧化物、氧化锌、氧化铝、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化锌、氢氧化铝、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碳酸锌、碳酸铝、碱金属碱式碳酸盐、碱土金属碱式碳酸盐、碱式碳酸锌、碱式碳酸铝中至少一种及其水合物，或者一种或多种上述物质的混合物，还可以是有机季铵碱、酚钠、醇钠中至少一种以及这些物质的水溶液或者低级烷烃醇溶液(C1～C6)。

本发明的催化氢化反应中，骨架镍催化剂可以采用通常方法由Al-Ni二元合金，Al-Ni-Cu、Al-Ni-Cr、Al-Ni-Mn、Al-Ni-Ti等三元合金，或者四元合金制备。例如根据《催化剂手册》(化学工业出版社)的方法，用1.3～1.5倍合金量的氢氧化钠配制成水溶液(20～25％)，于50～60℃，充分搅拌下向氢氧化钠溶液中少量多次添加合金粉，完全添加完毕后，于50～100℃下继续反应30～120分钟。用倾泻法加一定量水洗涤至pH值为8～9，即可直接应用。或再用少量乙醇洗涤后，保存在乙醇中备用。

本发明的环合反应中，既可以采用催化氢化反应中所用的骨架镍催化剂，也可采用相应的骨架铜或骨架钴催化剂。其制备方法类似。所用到的骨架催化剂中添加有一种或多种其他的金属组分以改变其选择性和活性。这些金属可以通过浸渍法、或沉淀法等方法加入到骨架催化剂中，也可以以一定的活性形式与骨架催化剂混合。这些金属组分包括碱金属如钠和钾；碱土金属如钙和镁；第IB族金属如铜和银；IIB族金属如锌和镉；VIII族金属铁、钴、镍、钌、铑、钯、锇、铱和铂；IVB族金属如钛和锆；VB族金属如钒和铌；VIB族金属如铬、钼；VIIB族金属如锰和铼；以及IIIB族金属。所添加的其他金属组分其加入量约占骨架镍催化剂总质量的0.01～50％。

本发明在催化氢化反应中所用溶剂包括石油醚、C5～C20的各种烷烃或其混合物、环己烷、甲基环己烷、二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、异丙苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、低级烷烃醇(C1～C6)、水、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇、异丙醇、叔丁醇。

本发明在环合反应中所用溶剂也可从催化氢化所用溶剂中选择，主要考虑其沸点与反应温度的适应性，一般来说沸点高于反应温度比较好。另从实验中发现，向骨架催化剂中添加一些贵金属组分如钌、铑、钯、铂，可以大大缩短反应时间。单独加入三苯基膦对反应影响不大，但是当其加入到添加了一些其他金属组分如钌、铑、钯、铂的骨架催化剂时，其协同作用可进一步缩短反应时间，大大提高生产能力。

本发明的催化氢化和环合反应也可串联起来进行，即先加压加氢，反应至不吸氢后放空氢气至常压，再调整温度至环合反应所需即可，不影响其收率和选择性。在放空的最后，最好用一种惰性气体如氮气置换，以维持常压体系。

实施例1：

一种吲哚的合成方法，是由下述步骤组成：

(1)将137g邻硝基甲苯，220g二甲亚砜，15g多聚甲醛，5g 20％NaOH水溶液依次放入1000ml三口烧瓶中，溶液此时呈棕黑色，在搅拌下，升温至50℃反应70分钟，停止加热，向反应体系中加入浓盐酸调pH至7，减压蒸馏所得的反应液，弃除前面的一点含水馏份，得到DMSO和邻硝基甲苯的混合液，瓶中所剩棕黑色液体即为邻硝基苯乙醇粗品，所得粗品减压分馏除去副产物邻硝基甲苯的二羟甲基化物，得到邻硝基苯乙醇纯品50g，收率36.5％，以消耗的邻硝基甲苯量计收率80％；

(2)将446g邻硝基苯乙醇，2000g液体石蜡加入至5升高压反应釜，加入28g骨架镍催化剂，试漏，用4×2Mpa氢气赶气，升温至90℃，通氢压至20atm，开始搅拌，1.5小时后，基本上不再吸氢，反应结束，卸出反应液，静置，分层，分液，得到棕红(黄)色反应产物邻氨基苯乙醇354g，收率97％，HPLC纯度＞99％。

(3)取10g邻氨基苯乙醇，2g骨架镍催化剂，10g液体石蜡放入配有机械搅拌，温度计，进气口，分水器(上端加冷凝管)的50ml四口瓶中，用氮气置换体系，开始搅拌，升温至200℃反应，5.5小时后，HPLC分析反应体系已无原料，冷却反应液至100℃左右，过滤除去骨架镍，继续冷却反应液，析出黄褐色固体(吲哚粗品)，重7.5g，依此计算的收率87.8％。HPLC分析产品的纯度98％左右。吲哚的表征见图1、图2和图3。

在步骤(2)中骨架镍催化剂的制备：

称取150g氢氧化钠，将其配制成20％的水溶液。称取100gNi-Al合金(50/50，80～120目，锦州市催化剂厂)。于55℃，充分搅拌下向氢氧化钠溶液中少量多次添加合金粉，完全填加完毕后，升温至80℃下继续反应50分钟。反应完成后，用一定量水倾泻法洗涤催化剂至pH值为8～9，即可直接应用。或再用少量乙醇倾泻法洗涤后，保存在乙醇中备用。

实施例2

羟甲基化反应：将按重量比为1∶1000∶500∶100的氢氧化钾∶邻硝基甲苯∶三聚甲醛∶N，N-二甲基甲酰胺混合，于100℃下搅拌，反应10分钟，调节pH至7.5，减压分馏，得到邻硝基苯乙醇。

实施例3

羟甲基化反应：将按重量比为1∶10∶5∶50的苯酚钠∶邻硝基甲苯∶重量百分比为37-41％的甲醛水溶液∶乙二醇单甲醚混合，于150℃下搅拌，反应4小时，调节pH至7，减压分馏，得到邻硝基苯乙醇。

实施例4

羟甲基化反应：将按重量比为1∶10∶1的甲醇钠∶邻硝基甲苯∶多聚甲醛混合，于0℃下搅拌，反应5小时，调节pH至6，减压分馏，得到邻硝基苯乙醇。

实施例5

羟甲基化反应：将按重量比为1∶10∶10的氧化镁∶邻硝基甲苯∶重量百分比为20％甲醛水溶液混合，于60℃下搅拌，反应2小时，调节pH至7，减压分馏，得至邻硝基苯乙醇。

实施例6

催化氢化反应：向邻硝基苯乙醇中加入骨架铜催化剂，加入相当于邻硝基苯乙醇4质量倍的乙醇，所述骨架铜催化剂用量占反应物总重的10％，于200℃，100atm氢压下催化氢化5小时，得到邻氨基苯乙醇。

实施例7

催化氢化反应：向邻硝基苯乙醇中加入骨架钴催化剂，加入相当于邻硝基苯乙醇20质量倍的乙二醇，所述骨架钴催化剂的用量占反应物总重的25％，于100℃，50atm氢压下催化氢化20小时，得到邻氨基苯乙醇。

实施例8

催化氢化反应：向邻硝基苯乙醇中加入骨架镍催化剂，所述骨架镍催化剂的用量占反应物总重的0.5％，于90℃，20atm氢压下催化氢化10小时，得到邻氨基苯乙醇。

实施例9

金属修饰的催化剂的制备：称取0.1g三水合氯化铑，将其溶解在50ml水中。称取5g骨架镍催化剂放入上述溶液中，静置5～10分钟，然后搅拌30～40分钟，弃去上清液，用100ml水洗两次，再用醇洗涤后备用。

催化氢化反应：向邻硝基苯乙醇中加入金属修饰的骨架镍催化剂，加入相当于邻硝基苯乙醇5质量倍的甲苯，所述金属修饰的骨架镍催化剂的用量占反应物总重的5％，于50℃，1atm氢压下催化氢化4小时，得到邻氨基苯乙醇。

实施例10：

取80克邻氨基苯乙醇，14g骨架镍催化剂放入150ml四口反应瓶，其他同实施例1的步骤(3)，反应10小时，滤出催化剂后冷却，得到60.3g黄褐色晶状固体(吲哚粗品)。依此计算的收率88.3％，HPLC分析其纯度98％左右。

实施例11：

环合反应：向邻氨基苯乙醇中加入钯修饰的骨架催化剂，和相当于邻氨基苯乙醇0.5质量倍的三苯基膦，加入相当于邻氨基苯乙醇20质量倍的二甲苯，所述金属修饰的骨架催化剂的用量占反应物总重的45％，于110℃下反应1小时环合成吲哚。

实施例12：

环合反应：向邻氨基苯乙醇中加入铂修饰的骨架催化剂，和相当于邻氨基苯乙醇0.05质量倍的三苯基膦，所述金属修饰的骨架催化剂的用量占反应物总重的0.5％，于300℃下反应10小时环合成吲哚。

实施例13：

环合反应：向邻氨基苯乙醇中加入铑修饰的骨架催化剂，和相当于邻氨基苯乙醇0.05质量倍的三苯基膦，所述金属修饰的骨架催化剂的用量占反应物总重的15％，于200℃下反应50分钟环合成吲哚。

实施例14：

催化氢化及环合反应：向邻硝基苯乙醇中加入骨架镍催化剂，加入相当于邻硝基苯乙醇10质量倍的溶剂，所述骨架镍催化剂的用量占反应物总重的0.5％，于200℃，1atm氢压下催化氢化20小时，将压力减压至1atm，于300℃下反应10小时环合成吲哚。

实施例15：

催化氢化及环合反应：向邻硝基苯乙醇中加入骨架铜催化剂，加入相当于邻硝基苯乙醇20质量倍的溶剂，所述骨架铜催化剂的用量占反应物总重的45％，于100℃，50atm氢压下催化氢化1小时，将压力减压至1atm，于200℃下反应1小时环合成吲哚。

实施例16：

催化氢化及环合反应：向邻硝基苯乙醇中加入骨架钴催化剂，所述骨架钴催化剂的用量占反应物总重的25％，于50℃，100atm氢压下催化氢化5小时，将压力减压至1atm，于110℃下反应5小时环合成吲哚。

Claims

1.一种吲哚的合成方法，其特征是由下述步骤组成：

(1)羟甲基化反应：将按重量比为1∶10-1000∶1-500∶0-5000的碱性催化剂∶邻硝基甲苯∶多聚甲醛或三聚甲醛或气态甲醛或重量百分比为20％-41％的甲醛水溶液∶极性溶剂混合，于0～150℃下搅拌，反应10分钟～5小时，调节pH至6～7.5，减压分馏，得到邻硝基苯乙醇；

(3)环合反应：向邻氨基苯乙醇中加入贵金属修饰的骨架催化剂，和相当于邻氨基苯乙醇0～0.5质量倍的三苯基膦，加入相当于邻氨基苯乙醇0～20质量倍的溶剂，所述贵金属修饰的骨架催化剂的用量占反应物总重的0.5％～45％，于110～300℃下反应1-10小时环合成吲哚。

2.根据权利要求1所述的一种吲哚的合成方法，其特征是所述碱性催化剂为碱金属氧化物、碱土金属氧化物、氧化锌、氧化铝、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化锌、氢氧化铝、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碳酸锌、碳酸铝、碱金属碱式碳酸盐、碱土金属碱式碳酸盐、碱式碳酸锌、碱式碳酸铝、有机季铵碱、酚钠、醇钠中至少一种。

3.根据权利要求1所述的一种吲哚的合成方法，其特征是所述极性溶剂为C1～C6的低级烷烃醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、异丙苯、二甲亚砜、丙二醇、丙酮、水或N，N-二甲基甲酰胺。

4.根据权利要求1所述的一种吲哚的合成方法，其特征是所述步骤(2)和步骤(3)中所述溶剂为石油醚、C5～C20的烷烃、C5～C20的烷烃的混合物、环己烷、甲基环己烷、二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、异丙苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、C1～C6的低级烷烃醇、水、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇、异丙醇或叔丁醇。

5.一种吲哚的合成方法，其特征是由下述步骤组成：

(1)羟甲基化反应：将按重量比为1∶10-1000∶1-500∶0-5000的碱性催化剂∶邻硝基甲苯∶多聚甲醛或三聚甲醛或或气态甲醛重量百分比为20％-41％的甲醛水溶液∶极性溶剂混合，于0～150℃下搅拌，反应10分钟～5小时，调节pH至6～7.5，减压分馏，得到邻硝基苯乙醇；

6.根据权利要求5所述的一种吲哚的合成方法，其特征是所述碱性催化剂为碱金属氧化物、碱土金属氧化物、氧化锌、氧化铝、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化锌、氢氧化铝、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碳酸锌、碳酸铝、碱金属碱式碳酸盐、碱土金属碱式碳酸盐、碱式碳酸锌、碱式碳酸铝、有机季铵碱、酚钠、醇钠中至少一种。

7.根据权利要求5所述的一种吲哚的合成方法，其特征是所述极性溶剂为C1～C6的低级烷烃醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、异丙苯、二甲亚砜、丙二醇、丙酮、水或N，N-二甲基甲酰胺。

8.根据权利要求5所述的一种吲哚的合成方法，其特征是所述步骤(2)中所述溶剂为石油醚、C5～C20的烷烃、C5～C20的烷烃的混合物、环己烷、甲基环己烷、二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、异丙苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、C1～C6的低级烷烃醇、水、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇、异丙醇或叔丁醇。