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CN102924359B - 一种一锅法合成取代吲哚类化合物的方法 - Google Patents

一种一锅法合成取代吲哚类化合物的方法 Download PDF

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张志凯
刘苏静
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Abstract

本发明涉及取代吲哚类化合物的合成方法，具体的说是一种一锅法合成取代吲哚类化合物的方法。以邻硝基甲苯衍生物与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛或原甲酸三乙酯为原料，在碱性无氧条件下，在有机溶剂中进行反应，而后加入还原剂进行还原、环化反应，即得到吲哚类衍生物；其中，R为位于4、5、6、7位的单取代或多取代；R取代基为氢、烃基、取代烃基、烷氧基、氨基或卤原子。本发明是用“一锅法”反应直接由常规、易得的邻硝基甲苯类化合物为原料，无需分离、纯化出中间体，通过有效控制反应条件、加料顺序和比例，一锅法合成吲哚衍生物。该发明简化了工艺操作流程，缩短了反应时间，节约了成本并且提高了整体收率，具有更好的生产和实用价值。

Description

一种一锅法合成取代吲哚类化合物的方法
技术领域
本发明涉及取代吲哚类化合物的合成方法，具体的说是一种一锅法合成取代吲哚类化合物的方法。
背景技术
吲哚类化合物在自然界中广泛存在，许多苯环上含有取代基的吲哚都具有生物活性，吲哚及其衍生物还是一种重要的化工原料，广泛应用于医药、农药、染料、食品及香料等众多领域。松果腺素又名脑白金，主要由5-甲氧基吲哚制取，它直接作用于下丘脑，具有促进睡眠，调节内分泌，增强免疫力等多种生理作用。吲哚美辛可在不影响类风湿性关节炎病人的成纤维状滑膜细胞（FLS）生长的情况下，通过抑制FLS中的IL-6等细胞因子的mRNA、蛋白表达二发挥抗炎作用。从海洋天然产物中分离出的吲哚类生物碱5,6-二溴-N,N-二甲色胺则表现出显著地抗抑郁作用。
吲哚类化合物应用广泛，与人们的生活密切相关。但由于生产成本高，市场价格高不下，因此合成吲哚的研究是非常必要的，近年来，人们一直在寻找反应条件温和，有效，简便的合成此类化合物的方法Fischer法（Nagasaka T.,et al.Heterocycles1977,8:371-376）是合成吲哚及其衍生物最普遍的方法之一，它以Al2O3为催化剂，使醛的苯腙在苯溶液中发生脱氨缩合反应，形成吲哚环。该方法的反应温度相对较高，而且副产物较多，产率不高；苯胺的氯乙酰化法（Tsutomu S.,et al.J.Org.Chem.1979,44(4):578-582）以苯胺为原料，在AlCl3的催化下，与BCl3及ClCH2CN反应，中间经历一个含B+的环状过渡态，酸化得2-氨基-α-氯乙酰基苯，然后在dioxane中用NaBH4还原得吲哚化合物,该方法虽然步骤简单，但收率偏低；有机锡试剂与各种亲电试剂的钯催化交联反应被广泛应用于连接烯基到芳环上，是合成取代吲哚较为理想的方法，该方法用有机金属作为催化剂，如Pd(Ph3P)4、PdCl2、RuCl2(PPh3)3等，有机金属在近十几年来被广泛应用于制取吲哚衍生物，但普遍存在收率不高的问题，而且有的方法采用的原料和催化剂价格昂贵，不易实现工业化。
发明内容
本发明目的在于提供一种一锅法合成取代吲哚类化合物的方法。
为实现上述目的本发明采用的技术方案为：
一种一锅法合成取代吲哚类化合物的方法，以邻硝基甲苯衍生物与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛或原甲酸三乙酯为原料，在碱性无氧条件下，在有机溶剂中进行反应，而后加入还原剂进行还原、环化反应，即得到吲哚类衍生物其中，R为位于4、5、6、7位的单取代或多取代；R取代基为氢、烃基、取代烃基、烷氧基、氨基或卤原子。
所述合成方法的反应式为：
所述以邻硝基甲苯衍生物与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛或原甲酸三乙酯为原料，在碱性无氧条件下，在有机溶剂中以50-150℃进行反应4-22h，而后加入还原剂在25-60℃进行还原、环化反应0.5-2.5h，即得到吲哚类衍生物；所述邻硝基甲苯衍生物、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与碱的摩尔比为1:1-5:3-10；邻硝基甲苯衍生物、原甲酸三乙酯与碱的摩尔比为1:1-1.5:3-10。
所述加入还原剂在40-50℃进行还原、环化反应1-2h得到吲哚类衍生物。
所述还原、环化反应所得产物通过萃取，重结晶的方法分离、纯化。所述重结晶纯化方法中使用的溶剂是极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂。
所述碱为吡咯烷、六氢吡啶、哌嗪、吗啉、乙二胺或者三乙胺中的一种。
所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯、间三甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环，缩乙二醇二甲醚或吗啉中的一种。
所述原剂为雷尼镍和肼、钯碳加氢、氯化亚锡、连二亚硫酸钠、铁-乙酸或三氯化钛。所述还原剂与邻硝基甲苯衍生物的物质的量比为1-5:1。
本发明的有益效果：
1.本发明是用“一锅法”反应直接由常规、易得的邻硝基甲苯类化合物为原料，无需分离、纯化出中间体，通过有效控制反应条件、加料顺序和比例，在同一反应容器中直接加入还原剂，还原、环化得到吲哚的衍生物，一锅法反应合成吲哚衍生物。
2.本发明采用“一锅法”，无需分离中间体，从而简化了工艺操作流程；缩短了反应时间；节约了成本，提高了反应的整体收率。
3.本发明操作简便，反应条件温和，适用性广，可用于多种取代基的吲哚衍生物的合成。
具体实施方式
下面的实施例将更好的说明本发明，但需强调的是本发明不限于实施例所表示内容。
合成取代吲哚类化合物的方法为以取代邻硝基甲苯与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛或原甲酸三乙酯为原料，在碱性无氧条件下，在有机溶剂中进行反应，生成的中间体不经过分离，直接还原剂进行还原、环化反应得到吲哚类衍生物。其中反应式为：
式中R可以位于4、5、6、7位，R可以是氢、烃基或取代烃基、烷氧基、氨基、卤原子中的一种，可以是一个取代基或多个取代基。还原试剂均采用慢滴加的方式进样；
实施例1
化合物A：在100ml三口烧瓶中加入50ml间三甲苯，原料1（4-氯-2-硝基甲苯，下同）（0.69g，4mmol）,N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（0.95g,8mmol），吡咯烷（1.14g,16mmol）,氮气保护，充分搅拌，使底物完全溶解。升温至145℃，冷凝回流，反应过程TLC跟踪，直至薄层层析显示原料点消失，冷却到室温。随后加入催化量（20mg）的钯碳，并通入氢气（10ml/min），控制反应温度在45-50℃，反应2小时后冷却至室温，抽滤，滤渣用二氯甲烷冲洗几次，萃取，重结晶（环己烷:二氯甲烷:甲醇=2:1:8（v/v））得到类白色固体,收率92.3％。
化合物B-H的制备方法同化合物A,其投料比与化合物1相同，可分别得到化合物B（产率80.1％），化合物C（产率81.7％），化合物D（产率79.4％），化合物E（产率69.6％），化合物F（产率92.6％），化合物G（产率87.4％），化合物H（产率84.0％），化合物I（产率85.2％），化合物J（产率90.2％），化合物K（产率65.4％），化合物L（产率79.3％），化合物M（产率90.2％），化合物N（产率87.6％）。
实施例2：
化合物A：在100ml三口烧瓶中加入50ml N,N-二甲基甲酰胺（DMF），原料1（0.69g，4mmol）,N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（0.95g,8mmol），吡咯烷（1.14g,16mmol）,氮气保护，充分搅拌，使底物完全溶解。升温至130℃，冷凝回流，反应过程TLC跟踪，直至薄层层析显示原料点消失，冷却到室温。随后加入催化量（100mg）的雷尼镍，用滴液漏斗缓慢滴入85％的水合肼（0.35g,6mmol）,升温至30℃，每隔30分钟加入相同量的水合肼，控制反应温度在45-50℃，TLC跟踪，直至薄层层析显示中间产物的组分点消失，冷却至室温，催化剂用硅藻土过滤除去（不能抽干以防催化剂自燃）。滤渣用二氯甲烷冲洗几次，萃取，重结晶（环己烷:二氯甲烷:甲醇=2:1:8）得到类白色固体,收率88.1％。
以原料2-14代替原料1，其投料比与化合物1相同，可分别得到化合物B（产率90.1％），化合物C（产率88.7％），化合物D（产率90.2％），化合物E（产率89.6％），化合物F（产率82.6％），化合物G（产率77.4％），化合物H（产率82.0％），化合物I（产率83.2％），化合物J（产率90.1％），化合物K（产率64.3％），化合物L（产率86.3％），化合物M（产率91.1％），化合物N（产率78.6％）。
实施例3：
化合物A：在100ml三口烧瓶中加入50ml四氢呋喃（THF），原料1（0.69g，4mmol）,N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（0.95g,8mmol），吡咯烷（1.14g,16mmol）,氮气保护，充分搅拌，使底物完全溶解。升温至80℃，冷凝回流，反应过程用TLC跟踪，直至薄层层析显示原料点消失，冷却到室温。随后加入乙酸亚铁（1.4g,8mmol），控制反应温度在45-50℃，TLC跟踪，直至薄层层析显示中间产物的组分点消失，冷却至室温，抽滤，滤渣用二氯甲烷冲洗几次，萃取，重结晶（环己烷:二氯甲烷:甲醇=2:1:8）得到类白色固体,收率78.5％。
以原料2-14代替原料1，其投料比与化合物1相同，可分别得到化合物B（产率77.5％），化合物C（产率78.3％），化合物D（产率80.4％），化合物E（产率79.2％），化合物F（产率76.6％），化合物G（产率72.4％），化合物H（产率80.3％），化合物I（产率76.7％），化合物J（产率82.3％），化合物K（产率57.9％），化合物L（产率74.3％），化合物M（产率80.4％），化合物N（产率63.5％）。
实施例4：
化合物A：在100ml三口烧瓶中加入50ml缩乙二醇二甲醚，原料1（0.69g，4mmol）,N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（0.95g,8mmol），哌嗪（1.03g,12mmol）,氮气保护，充分搅拌，使底物完全溶解。升温至135℃，冷凝回流，反应过程用TLC跟踪，直至薄层层析显示原料点消失，冷却到室温。随后加入氯化亚锡（1.8g,8mmol），控制反应温度在45-50℃，TLC跟踪，直至薄层层析显示中间产物的组分点消失，冷却至室温，抽滤，滤渣用二氯甲烷冲洗几次，萃取，重结晶（环己烷:二氯甲烷:甲醇=2:1:8）得到类白色固体,收率90.3％。
以原料2-14代替原料1，其投料比与化合物1相同，可分别得到化合物B（产率92.1％），化合物C（产率90.7％），化合物D（产率87.2％），化合物E（产率85.6％），化合物F（产率81.7％），化合物G（产率72.3％），化合物H（产率85.4％），化合物I（产率90.1％），化合物J（产率83.9％），化合物K（产率72.5％），化合物L（产率90.4％），化合物M（产率89.5％），化合物N（产率84.8％）。
实施例5：
化合物A：在100ml三口烧瓶中加入50ml的混合溶剂（甲苯:二氧六环=3:1），原料1（0.69g，4mmol）,N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（0.95g,8mmol），哌嗪（1.03g,12mmol）,氮气保护，充分搅拌，使底物完全溶解。升温至101℃，通冷凝水回流，用TLC跟踪反应过程，直至薄层层析显示原料点消失，冷却到室温。随后加入连二亚硫酸钠（1.4g,8mmol），控制反应温度在45-50℃，TLC跟踪，直至薄层层析显示中间产物组分点消失，冷却至室温，抽滤，滤渣用二氯甲烷冲洗几次，萃取，重结晶（环己烷:二氯甲烷:甲醇=2:1:8）得到类白色固体,收率85.4％。
以原料2-14代替原料1，其投料比与化合物1相同，可分别得到化合物B（产率87.1％），化合物C（产率78.7％），化合物D（产率88.9％），化合物E（产率82.4％），化合物F（产率79.8％），化合物G（产率75.2％），化合物H（产率86.3％），化合物I（产率78.2％），化合物J（产率86.3％），化合物K（产率60.2％），化合物L（产率80.9％），化合物M（产率87.1％），化合物N（产率83.2％）。
实施例6：
化合物A：在100ml三口烧瓶中加入50ml吗啉，原料1（0.69g，4mmol）,N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（0.95g,8mmol），氮气保护，充分搅拌，使底物完全溶解。升温至120℃，通冷凝水回流，反应过程用TLC跟踪，直至薄层层析显示原料点消失，冷却到室温。随后加入三氯化钛（1.2g,8mmol），控制反应温度在45-50℃，TLC跟踪，直至薄层层析显示中间产物组分点消失，冷却至室温，抽滤，滤渣用二氯甲烷冲洗几次，萃取，重结晶（环己烷:二氯甲烷:甲醇=2:1:8）得到类白色固体,收率92.1％。
以原料2-14代替原料1，其投料比与化合物1相同，可分别得到化合物B（产率91.3％），化合物C（产率90.7％），化合物D（产率89.2％），化合物E（产率90.4％），化合物F（产率87.5％），化合物G（产率76.8％），化合物H（产率87.6％），化合物I（产率79.4％），化合物J（产率88.5％），化合物K（产率70.5％），化合物L（产率91.1％），化合物M（产率86.9％），化合物N（产率88.4％）。
实施例7：
化合物A：在100ml三口烧瓶中加入50ml间三甲苯，原料1（0.69g，4mmol）,原甲酸三乙酯（0.60g,4mmol），吡咯烷（1.14g,16mmol）,氮气保护，充分搅拌，使底物完全溶解。升温至145℃，通冷凝水回流，反应过程用TLC跟踪，直至薄层层析显示原料点消失，冷却到室温。随后加入催化量(50mg)的钯碳，并通入氢气（10ml/min），控制反应温度在45-50℃，反应2小时后冷却至室温，抽滤，滤渣用二氯甲烷冲洗几次，萃取，重结晶（环己烷:二氯甲烷:甲醇=2:1:8）得到类白色固体,收率87.3％。
以原料2-14代替原料1，其投料比与化合物1相同，可分别得到化合物B（产率82.3％），化合物C（产率90.2％），化合物D（产率84.5％），化合物E（产率74.3％），化合物F（产率88.5％），化合物G（产率90.2％），化合物H（产率79.8％），化合物I（产率84.9％），化合物J（产率89.5％），化合物K（产率72.0％），化合物L（产率84.2％），化合物M（产率87.5％），化合物N（产率75.9％）。
实施例8：
化合物A：在100ml三口烧瓶中加入50ml N,N-二甲基甲酰胺（DMF），原料1（0.69g，4mmol）,原甲酸三乙酯（0.60g,4mmol），吡啶（1.27g,16mmol）,氮气保护，充分搅拌，使底物完全溶解。升温至130℃，通冷凝水回流，反应过程用TLC跟踪，直至薄层层析显示原料点消失，冷却到室温。随后加入催化量（100mg）的雷尼镍，用滴液漏斗缓慢滴入85％的水合肼（0.35g,6mmol）,升温至30℃，每隔30分钟加入相同量的水合肼，控制反应温度在45-50℃，TLC跟踪，直至薄层层析显示中间产物组分点消失，冷却至室温，催化剂用硅藻土过滤除去（不能抽干以防催化剂自燃）。滤渣用二氯甲烷冲洗几次，萃取，重结晶（环己烷:二氯甲烷:甲醇=2:1:8）得到类白色固体,收率90.2％。
以原料2-14代替原料1，其投料比与化合物1相同，可分别得到化合物B（产率80.1％），化合物C（产率84.7％），化合物D（产率86.2％），化合物E（产率74.4％），化合物F（产率86.9％），化合物G（产率84.7％），化合物H（产率75.2％），化合物I（产率90.2％），化合物J（产率87.7％），化合物K（产率71.1％），化合物L（产率80.6％），化合物M（产率87.6％），化合物N（产率71.4％）。
实施例9：
化合物A：在100ml三口烧瓶中加入50ml四氢呋喃（THF），原料1（0.69g，4mmol）,原甲酸三乙酯（0.60g,4mmol），三乙胺（1.62g,16mmol）,氮气保护，充分搅拌，使底物完全溶解。升温至80℃，通冷凝水回流，反应过程用TLC跟踪，直至薄层层析显示原料点消失，冷却到室温。随后加入乙酸亚铁（1.4g,8mmol），控制反应温度在45-50℃，TLC跟踪，直至薄层层析显示中间产物组分点消失，冷却至室温，抽滤，滤渣用二氯甲烷冲洗几次，萃取，重结晶（环己烷:二氯甲烷:甲醇=2:1:8）得到类白色固体,收率82.4％。
以原料2-14代替原料1，其投料比与化合物1相同，可分别得到化合物B（产率79.1％），化合物C（产率77.7％），化合物D（产率69.4％），化合物E（产率71.6％），化合物F（产率83.3％），化合物G（产率69.4％），化合物H（产率73.2％），化合物I（产率66.8％），化合物J（产率67.5％），化合物K（产率55.8％），化合物L（产率71.1％），化合物M（产率80.4％），化合物N（产率70.3％）。
实施例10：
化合物A：在100ml三口烧瓶中加入50ml吗啉，原料1（0.69g，4mmol）,原甲酸三乙酯（0.60g,4mmol），氮气保护，充分搅拌，使底物完全溶解。升温至120℃，通冷凝水回流，反应过程用TLC跟踪，直至薄层层析显示原料点消失，冷却到室温。随后加入催化量(100mg)的雷尼镍，用滴液漏斗缓慢滴入85％的水合肼（0.35g,6mmol）,升温至30℃，每隔30分钟加入相同量的水合肼，控制反应温度在45-50℃，TLC跟踪，直至薄层层析显示中间产物组分点消失，冷却至室温，催化剂用硅藻土过滤除去（不能抽干以防催化剂自燃）。滤渣用二氯甲烷冲洗几次，萃取，重结晶（环己烷:二氯甲烷:甲醇=2:1:8）得到类白色固体,收率86.1％。
以原料2-14代替原料1，其投料比与化合物1相同，可分别得到化合物B（产率87.2％），化合物C（产率78.9％），化合物D（产率81.3％），化合物E（产率74.4％），化合物F（产率87.8％），化合物G（产率91.5％），化合物H（产率78.0％），化合物I（产率88.4％），化合物J（产率82.5％），化合物K（产率66.1％），化合物L（产率87.2％），化合物M（产率79.3％），化合物N（产率74.2％）。

Claims (6)

1.一种一锅法合成取代吲哚类化合物的方法，其特征在于：
以邻硝基甲苯衍生物与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛或原甲酸三乙酯为原料，在碱性无氧条件下，在有机溶剂中以50-150℃进行反应4-22h，而后加入还原剂在25-60℃进行还原、环化反应0.5-2.5h，即得到吲哚类衍生物所述邻硝基甲苯衍生物与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与碱的摩尔比为1:1-5:3-10；邻硝基甲苯衍生物与原甲酸三乙酯与碱的摩尔比为1:1-1.5:3-10；
其中，R为位于4、5、6、7位的单取代或多取代；R取代基为氢、烃基、取代烃基、烷氧基、氨基或卤原子；
所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯、间三甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环，缩乙二醇二甲醚或吗啉中的一种；
所述还原剂为雷尼镍和肼、钯碳加氢、氯化亚锡、连二亚硫酸钠、铁-乙酸或三氯化钛。
2.按权利要求1所述的一锅法合成取代吲哚类化合物的方法，其特征在于：所述合成方法的反应式为：
3.按权利要求1所述的一锅法合成取代吲哚类化合物的方法，其特征在于：所述加入还原剂在40-50℃进行还原、环化反应1-2h得到吲哚类衍生物。
4.按权利要求1所述的一锅法合成取代吲哚类化合物的方法，其特征在于：所述还原、环化反应所得产物通过萃取，重结晶的方法分离、纯化。
5.按权利要求1所述的一锅法合成取代吲哚类化合物的方法，其特征在于：所述碱为吡咯烷、六氢吡啶、哌嗪、吗啉、乙二胺或者三乙胺中的一种。
6.按权利要求1所述的一锅法合成取代吲哚类化合物的方法，其特征在于：所述还原剂与邻硝基甲苯衍生物的物质的量比为1-5:1。
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