CN100340286C - 一种治疗乙型肝炎的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗乙型肝炎的药物及其制备方法，该药物精选叶下珠、虎杖、白花蛇舌草、丹参、黄芪、何首乌，将这些药物组合使得各药物功效产生协同作用，针对肝病发病的五大病因——“湿、热、滞、瘀、虚”，清化湿热、益气健脾、疏肝理气、活血化瘀、软坚散结、通络化纤、益卫固表，滋养肝肾、提高机体免疫功能，促使肝功能的恢复，采用乙醇回流提取、水煎煮，制成稠膏，稠膏干燥后粉碎成细粉，然后进行制粒、干燥、整粒，经药效、毒理学、临床试验证明，治疗乙肝疗程短，治愈率高，毒副作用小，生产工艺简单，造价低廉。
Description
技术领域
本发明公开了一种治疗乙型肝炎的药物及其制备方法，具体地说是以中药为原料制备的制剂，属于中药领域。
背景技术
据世界卫生组织统计，全世界乙肝病毒携带者3.6亿人，其中我国就占三分之一，五型病毒性肝炎在我国均有发生和流行。其中急、慢性乙型肝炎是临床上常见的传染性疾病，发病者达3000万，临床表现以全身乏力，食欲减退、恶心、呕吐厌油、腹泻及肝区痛为主，其基本的病理是感染乙肝病毒后引起的肝细胞的损害，其中约25％的患者最终死于乙型肝炎的后发病，如肝硬化、肝癌等。
自从上世纪六十年代中期发现乙肝表面抗原——“澳抗”以来，人类便踏上了攻克乙肝的征程，对肝病的治疗方法层出不穷，经过专利检索，在中国申请的专利就有几十件，有抗病毒类药、保肝类药、基因工程类(干扰素)等，归纳起来，不外中药和西药两种方法，传统中药治肝病，或清热利湿，或滋补肝肾，或疏肝解郁，或活血化淤，都是仅仅针对肝病发病的一种或两种病因，对于“湿、热、滞、瘀、虚”五大病因，很少能够全面系统的进行治疗，虽然也能够取得一定效果，但却是只治其一，未及全局；西药方面，不管是抑制病毒，还是清除病毒，都是针对病毒而言的，忽略了患者自身在治疗中的作用，忽略机体主动清除病毒的能力，“只顾病毒，不顾人。”这样虽然在短期内病毒数量能够有所下降，也可能出现E抗原转阴，但是由于“毒、热、湿、淤、虚”五大根源依然存在，因此反弹也就难免了。而且，由于西医治疗只考虑病毒，没有注重人体的情况，因此副作用也比较大，如常用的化学药拉米夫定(商品名贺普丁)就可导致肝功能衰竭。
发明内容
本发明的目的就是针对上述现有技术存在的问题，而提供的一种针对乙型肝炎发病的五大病因“毒、热、湿、淤、虚”，全面协同治疗，既能提高机体免疫功能，又对肝炎病毒有抑制和杀灭作用的中药制剂。
本制剂是著名药理学家赵东科教授根据肝炎的发病机理，发掘中医丰富资料，结合临床经验，进行大量研究得出的，各组分用量在下述重量份范围都具有较好疗效。
叶下珠10-15份、虎杖15-20份、白花蛇舌草15-20份、丹参15-20份、黄芪15-20份、何首乌15-20份。
优选为：叶下珠12份、虎杖17份、白花蛇舌草17份、丹参17份、黄芪17份、何首乌17份。
中医认为乙型肝炎主要病理为毒、热、湿、淤、虚五大因素，而主要环节为肝经血热，组方中叶下珠有清热解毒、平肝益气、清热退黄、收敛利水之功效为君药；湿热是肝病最典型的证型，清化湿热是最基本的治法，方中采用虎杖可以达到清化湿热、益气健脾、利水通淋的功效；白花蛇舌草具有清热利湿解毒作用；白花蛇舌草虎仗合用清热解毒、利尿渗湿、消肿止痛，可增强叶下珠清热解毒之功效，并给邪以去路为臣药；佐以丹参活血化瘀、凉血消痈、通经祛瘀、益气利尿；使药黄芪益气利尿、清热燥湿、泻火解毒，助丹参活血化瘀之功；何首乌解毒、补肝、益肾、养血之功，同时具有泄下退黄作用。
现代药理研究叶下珠独有的活性成份能抑制乙肝病毒DNA聚合酶(DNAP)的逆转录活性，可降低HBV复制中间体乙肝病毒RNA的含量，对HBV抗原有较强的灭活作用，对HBsAg灭活作用最强，从而有效抑制乙肝病毒；虎杖抗病毒、抗菌、保肝利胆，能够有效抑制多种病毒和多种细菌感染，消除肝脏炎症，从而减慢肝纤维化过程。还可以通过提高机体免疫力进一步抑制DHBV；白花蛇舌草具有抑制乙肝病毒、抗菌、消炎、调节宿主免疫功能、抗肿瘤作用，还可刺激网状内皮系统增生，增强吞噬细胞的活力；丹参能够明显降低肝脏中透明质酸(HA)，还可以抑制肝星状细胞(HSC)增殖并促进其凋亡的作用；黄芪可调节免疫、对肝脏具有保护作用，黄芪素，黄芪苷能抑制肝炎病毒；何首乌具有抗衰老、降血脂、降低血小板与红细胞聚集、抗炎、镇痛等作用。
上述六味药组合使得各药物功效产生协同作用，针对肝病发病的五大病因——“毒、热、湿、淤、虚”，清化湿热、解毒祛湿、益气健脾、宽中开郁、疏肝理气、舒通气血、解郁安神、活血化淤、软坚散结、通络化纤、补气生阳、益卫固表，滋养肝肾、利尿退黄、固本扶正，提高机体免疫功能，增强肝肾生理机能，促使肝功能的恢复，防止肝细胞坏死，抗病毒和抗肝纤维化结合起来，取效速捷。“清解而不伤正气，活血而不破血”是本方的特点。
本发明药物具有以下优点：
1.本发明药物各组分均符合《中华人民共和国药典》规定，利用各味药的协同作用，可对肝炎实施有效的治疗，疗程短，治愈率高。
2.使用方便、安全、毒副作用小。
3.各味药来源易得，易于推广。
4.生产工艺简单，造价低廉。
5.产品运输携带方便，易于存放，储藏。
本发明的另一个目的是提供上述药物的制备方法。
以上六味，先取何首乌总量的20-30％粉碎成细粉，其余的何首乌与叶下珠、丹参、虎杖三味中药混合，加入4-6倍量95％乙醇回流提取2次，每次回流1.5-2.5小时合并2次提取液，滤过，滤液回收乙醇，乙醇提取物浓缩至相对密度为1.31-1.41(60℃热测)的稠膏，醇提药渣与配方的白花蛇舌草、黄芪加水煎煮2次，第一次加入8-12倍量水煎煮1.5-2.5小时，第二次加入6-10倍量水煎煮1-2小时，合并2次煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35-1.45(60℃热测)的稠膏与上述稠膏合并，干燥，粉碎成细粉，制粒，干燥，整粒，分装于0号胶囊中即可。
该组合药物也可以制成片剂、丸剂、粉剂、冲剂、膏剂、口服液。
以下结合发明人给出的具体实例对本发明作进一步的详细说明。
具体实施方式
实施例1
按照下述重量份称取各原料：
叶下珠10份、虎杖15份、白花蛇舌草15份、丹参15份、黄芪15份、何首乌15份。
制作方法：何首乌取4份粉碎成细粉，其余11份何首乌、叶下珠、丹参、虎杖等四味中药加入5倍量95％乙醇回流提取2次，每次回流2h合并2次提取液，滤过，滤液回收乙醇，乙醇提取物浓缩至相对密度为1.36(60℃热测)的稠膏，醇提药渣与白花蛇草，黄芪加水煎煮2次，第一次加入10倍量水煎煮2h，第二次加入8倍量水煎煮1.5h，合并2次煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.38(60℃热测)的稠膏与上述稠膏合并，干燥，粉碎成细粉，过120目筛后调匀，制粒，干燥，整粒，分装于0号胶囊中，消毒后包装备用。
用法：每日3次，每次4粒，3个月为一疗程。
实施例2
按照下述重量份称取各组分原料：
叶下珠15份、虎杖20份、白花蛇舌草20份、丹参20份、黄芪20份、何首乌20份。
制作方法和用法同实施例1。
实施例3
按照下述重量份称取各组分原料：
叶下珠12份、虎杖17份、白花蛇舌草17份、丹参17份、黄芪17份、何首乌17份。
制作方法和用法同实施例1。
为了验证本发明，发明人进行了系列实验，本发明药物命名为“乙肝舒康”。
药效学试验
1、抑制HBV的体外2.2.15细胞株
1.12.2.15细胞的培养：DMEM中加入380mg/LG418，15％新生小牛血清，2mmol/L谷氨酰胺，1％青霉素，1％链霉素，4.4％NaHCO3跳PH至7.2-7.4，37％5％CO2培养，每隔10d传代1次。
1.2药物对细胞的毒性作用：将2.2.15细胞按1×104/ml接种96孔细胞培养板，每孔0.2ml，次日用培养液将各种药物作系列2倍稀释(1∶100，1∶200，1∶400，1∶800，1∶1600)加入细胞孔，每稀释度5孔，每4d换相同浓度的相同药液，设不加药物细胞对照，每天观察记录结果。毒性判断标准为：不加药物孔细胞无自然蜕变为-，加药物孔细胞被破坏75％-100％++，50％--74％为++，25％-49％为++，1％-24％为+。按Reed-Meuench法计算药物对细胞生长的半数毒性浓度(TC50)。
1.3HBsAg，HBeAg分泌和HBV-DNA复制规律试验：将2.2.15细胞按2×105/ml接种24孔细胞培养板，1.2ml/孔，共10孔，收集培养上清液250μl/d，培养液补足原量至d13，培养上清-30℃冻存，最后集中按试剂盒说明书用DLISA法测定HBsAg，HBeAg，PCR法检测HBV-DNA。
1.4对HBsAg表达和HBV-DNA复制的抑制作用：将2.2.15细胞按2×105/ml接种24孔细胞培养板，1.2ml/孔，次日弃培养液。以不同药物对2.2.15细胞的最大无毒剂量为起始浓度，加入培养液稀释(系列2倍稀释)的不同浓度的不同药物，每浓度6孔，同时设不加药物对照，以后每天每孔取培养上清250μl(这与以往细胞培养更换培养液方法有所不同，其优点在于：一方面可以在实验期间动态保持培养液及药物浓度的一致性，另一方面每天换下来用于检测的培养液不仅能反映HBV的复制或药物的抑制作用，而且所处条件抑制，具有很好的可比性)，补足原液，-30℃冻存，集中用DLISA法检测HBsAg，HBeAg，并用400nm波测定A值；并计算药物对抗原的抑制率、半数有效浓度(IC50)治疗指数(TI)判断药物效果。用PCR法测定HBV-DNA，结果表示方法为：当天不加药物2.2.15细胞上清经PCR扩增DNA条带荧光强度为++，较之有减弱为+，不出现条带为-。
药物对抗原的半数有效浓度(IC50)：按Reed-Meuench法计算：治疗指数(Tl)＝TC50/IC50，以上实验均重复1次。
表1不同浓度不同药物对2.2.15细胞分泌HBsAg，HBeAg
及复制HBV-DNA的抑制作用
| 时间d | 药物 | HBsAg抑制率(％) | HBeAg抑制率(％) | HBV-DNA条带荧光强度 | |||||||||
| 2.0 | 1.0 | 0.5 | 0.25 | 2.0 | 1.0 | 0.5 | 0.25 | 2.0 | 1.0 | 0.5 | 0.25 | ||
| 1 | 乙肝舒康 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 乙肝宁 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | ++ | ++ | ++ | ++ | |
| 3 | 乙肝舒康 | 61.53 | 53.85 | 53.85 | 46.15 | 63.63 | 63.63 | 63.63 | 45.45 | + | + | ++ | ++ |
| 乙肝宁 | 23.08 | 15.38 | 15.38 | 7.06 | 45.45 | 27.27 | 27.27 | 18.18 | ++ | ++ | ++ | ++ | |
| 5 | 乙肝舒康 | 73.79 | 73.91 | 65.21 | 34.78 | 71.43 | 71.43 | 61.90 | 61.90 | + | + | + | ++ |
| 乙肝宁 | 34.78 | 34.78 | 26.08 | 30.43 | 42.86 | 39.10 | 33.30 | 28.57 | + | + | + | ++ | |
| 7 | 乙肝舒康 | 76.47 | 76.47 | 70.59 | 38.24 | 63.67 | 63.67 | 59.10 | 54.55 | - | - | + | ++ |
| 乙肝宁 | 52.49 | 47.06 | 44.12 | 32.35 | 40.90 | 40.90 | 31.82 | 27.27 | - | + | + | ++ | |
| 9 | 乙肝舒康 | 64.00 | 52.00 | 48.00 | 12.00 | 46.15 | 30.80 | 30.80 | 30.80 | + | + | + | ++ |
| 乙肝宁 | 24.00 | 20.00 | 20.00 | 8.00 | 15.38 | 7.69 | 7.69 | 7.69 | + | ++ | ++ | ++ | |
| 11 | 乙肝舒康 | 30.00 | 10.00 | 10.00 | 5.00 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 乙肝宁 | 5.00 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | ++ | ++ | ++ | ++ | |
| 13 | 乙肝舒康 | 12.50 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 乙肝宁 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | ++ | ++ | ++ | ++ |
抑制率＝(2.2.15细胞孔A值)/(2.2.15细胞孔A值-阴性血清对照A组)×100％。
2、对慢性肝损伤(CCI4模型)的保护作用
取大鼠60只，除空白对照组(10只动物)外，其余动物每3dsc 10％四氯化碳0.5ml/100g体重，连续注射四氯化碳10周，于第5周由尾静脉取血测定ALT，根据其活力高低分层随机分为5组：四氯化碳模型组、乙肝宁组、乙肝舒康大剂量组(1.5g/kg)，中剂量组(0.75g/kg)，小剂量组(0.38g/kg)3个剂量组，按1ml/100g体重给生理盐水或药，qd，ig，连续5周，末次用药或生理盐水24-h后处死全部动物，取血标本做生化检查(ALT，AST，总蛋白/白蛋白)并对结果均数进行方差分析(F检验，One Way ANOVA)，取肝左叶做病理组织学检查(HE染色、Van Gieson胶原纤维染色)。
3、对小鼠免疫功能的影响
分别各取小鼠60只，分别随机分为5个组：空白对照组、阳性对照(左旋咪唑)组、乙肝舒康3个剂量组，按0.2ml/10g体重给生理盐水或药，qd，ig，进行小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能及小鼠血清溶血素含量测定实验，对吞噬百分率、吞噬指数及HC50的均数进行方差分析(F检验，One Way ANOVA)。
吞噬百分率＝(吞噬鸡红细胞的巨噬细胞数/200个巨噬细胞)×100
吞噬指数＝(被吞噬鸡红细胞的总数/200个巨噬细胞)/2
样品HC50＝(样品吸收度值/羊红细胞半数溶血时吸收度值)×稀释倍数
4、对ALT、AST活力及白蛋白/球蛋白比值作用
乙肝舒康各剂量组与模型组比较，能使ALT及AST活力明显降低并提高白蛋白与球蛋白比值：炎症、肝细胞浊肿及疏松化、肝细胞变性坏死(脂肪变、点灶状及碎屑壮坏死等)，肝间质纤维增生等形态学病理改变均较之轻，且有一定的量效关系，见表2。
表2对CCI4所致慢性肝损伤大鼠ALT，AST，活力及白蛋白/球蛋白
比值的影响(
x±S)及病理组织学改变的影响
| 组别 | 动物数只 | 剂量g/kg.d | ALT卡氏u | AST卡氏u | A/C | 不同等级病理改变的动物数(只) | |||||||||||||||
| 细胞胞浆疏松化 | 肝细胞脂肪化 | 肝细胞坏死 | 肝间质纤维增生 | ||||||||||||||||||
| 0 | + | ++ | +++ | 0 | + | ++ | +++ | 0 | + | ++ | +++ | 0 | + | ++ | +++ | ||||||
| 空白对照 | 10 | - | 20.05 | 22.10 | 0.98 | 10 | 0 | 0 | 0 | 10 | 0 | 0 | 0 | 10 | 0 | 0 | 0 | 10 | 0 | 0 | 0 |
| CCL | 10 | - | 72.00a | 53.90a | 0.82a | 0 | 0 | 10 | 0 | 0 | 1 | 6 | 3 | 0 | 0 | 7 | 3 | 0 | 1 | 5 | 4 |
| 乙肝宁 | 10 | 9.0 | 45.95c | 32.40d | 0.93c | 5 | 2 | 2 | 1 | 5 | 3 | 1 | 1 | 4 | 6 | 0 | 0 | 2 | 3 | 4 | 1 |
| 乙肝舒康大剂量 | 10 | 1.5 | 39.80c | 32.60d | 0.94c | 2 | 5 | 3 | 0 | 4 | 6 | 0 | 0 | 6 | 4 | 0 | 0 | 5 | 5 | 0 | 0 |
| 乙肝舒康中剂量 | 10 | 0.75 | 40.20c | 32.20d | 0.99c | 3 | 4 | 3 | 0 | 8 | 1 | 1 | 0 | 4 | 6 | 0 | 0 | 6 | 4 | 0 | 0 |
| 乙肝舒康小剂量 | 10 | 0.38 | 42.40c | 33.70d | 0.90b | 4 | 3 | 3 | 0 | 5 | 3 | 2 | 0 | 4 | 6 | 0 | 0 | 4 | 4 | 2 | 0 |
与空白对照组比较a1p＜0.001，与模型组比较b1p＜0.05，c1p＜0.01，d1p＜0.00
5、对巨噬细胞的吞噬功能
乙肝舒康能显著提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，对绵羊红细胞所致小鼠特异抗体生成有明显增强作用。见表3
表3对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能及血清溶血素含量的影响(
x±S)
| 组别 | 动物数(只) | 剂量g/kg.d | 吞噬百分率 | 吞噬指数 | HC50 |
| 空白对照 | 12 | 28.90±4.65 | 0.37±0.06 | 98.05±40.64 | |
| 左旋多巴 | 12 | 0.04 | 50.20±6.27a | 0.63±0.09a | 168.03±57.42a |
| 乙肝舒康大剂量 | 12 | 1.5 | 53.64±6.42a | 0.67±0.08a | 158.06±52.48b |
| 乙肝舒康中剂量 | 12 | 0.75 | 47.20±3.43a | 0.57±0.07a | 152.66±39.01b |
| 乙肝舒康小剂量 | 12 | 0.38 | 41.30±3.89b | 0.05±0.07b | 143.68±26.19b |
与空白对照组比较a：p＜0.001；b：p＜0.01
实验研究结果表明乙肝舒康具有：(1)抑制HBV的作用；(2)抗慢性肝损伤作用；(3)调节机体免疫功能作用。
毒理学试验
1、急性毒性试验
取ICR品系小白鼠20只，雌雄各半，体重20±2g.将本品按每鼠每一日灌胃给药两次，间隔8小时，每次药量为0.2ml/10g，给药后观察七天。结果七日内小鼠无一只死亡且毛发有光泽，饮食，大、小便均正常。但给药后12分钟内小鼠兴奋、乱窜、呼吸加快，约20分钟后恢复正常。七天后将小白鼠处死，进行肉眼尸体，结果未见内脏有颜色和形态改变。经计算最大耐受量为76.7g生药/kg(相当于生药量)。
结论：乙肝舒康属无毒级药物。
2、长期毒性试验
取SD种大白鼠80只，体重187±16克，雌雄各半，随机分为四组，每组20只，大剂量组(6g/kg)，中剂量组(3g/kg)，小剂量组(1.5g/kg)和水对照组(20ml/kg)。每日灌胃给药一次，等容量20ml/kg，连续给药3个月。每周称体重一次，每日观察其食量、外观、行为、分泌物、粪便等。3个月后，断头处死，取血进行血液学、生化学检验，对主要脏器称湿重，求脏体比并进行病理学检查。
2.1、一般状况的观察
给大鼠灌胃后，大、中、小剂量组大鼠毛发有光泽，活动自如，体态正常，摄食、粪便等均未见异常，体重逐渐增加，与对照组相比较，无明显变化(均P＞0.05)。体重变化如表4示：
表4对大白鼠体重的影响
X±SD
| 组别 | 动物数(n) | 给药前体重(s) | 给药后体重 | ||
| 第一月 | 第二月 | 第三月 | |||
| 对照组 | 20 | 193±13 | 218±29 | 236±36 | 305±66 |
| 大剂量组 | 20 | 186±17 | 220±28 | 241±56 | 264±48 |
| 中剂量组 | 20 | 187±16 | 224±16 | 246±36 | 286±32 |
| 小剂量组 | 20 | 186±18 | 222±15 | 234±20 | 304±55 |
2.2、血液学检查
3个月后断头，立即采血检查红血球(RBC)，白血球(WBC)计数，血红蛋白(HB)测定和白血球分类。结果表明，各项指标大、中、小剂量组与对照组比较，无明显差异(均P＞0.05)。如表5示：
表5对大鼠血液学指标的影响
X±S
| 组别 | 动物数(n) | RBC(1012/L). | WBC(109/L) | HB(g/L) | WBC分类 | |
| 淋巴Cell | 分叶Cell | |||||
| 对照组 | 20 | 7.1±0.9 | 11.9±1.7 | 131.3±19.4 | 90.5±2.4 | 9.3±2.3 |
| 大剂量 | 20 | 7.1±0.9 | 13.3±3.2 | 130±8.8 | 92.3±1.6 | 8.5±1.7 |
| 小剂量 | 20 | 6.7±1.2 | 16.4±5.9 | 135.8±11.2 | 91.3±2.3 | 9.8±2.4 |
| 中剂量 | 20 | 7.1±1.2 | 15.2±5.2 | 132.0±5.2 | 90.8±2.8 | 9.5±2.4 |
2.3、对血液生化指标的影响
2.3.1、SGPT的测定
用金氏法测定血清SGPT和SGOT的含量，用72-1型分光光度计，滤光板比色，空白管调零，结果见表6、表7。结果表明，乙肝舒康的大、中、小剂量组同对照组比较，SGPT和SGOT无明显差异，均产＞0.05。
表6对大鼠SGPT的影响
x±SD
| 组别 | 动物数 | SGPT(μ) | P值 |
| 对照组 | 20 | 57±18 | |
| 大剂量组 | 20 | 65±24 | ＞0.05 |
| 中剂量组 | 20 | 46±15 | ＞0.05 |
| 小剂量组 | 20 | 60±20 | ＞0.05 |
表7对大鼠SGOT的影响
X±SD
| 组别 | 动物数 | SGOT(μ) | P值 |
| 对照组 | 20 | 83±11 | |
| 大剂量组 | 20 | 88±16 | ＞0.05 |
| 中剂量组 | 20 | 96±34 | ＞0.05 |
| 小剂量组 | 20 | 99±24 | ＞0.05 |
正常值110μ以下
2.3.2、血清尿素氮的测定
采用2一乙酰肟法测定，比色法同SGPT的测定，结果见表8。结果表明乙肝舒康的大、中、小三个剂量组同对照组比较尿素氮均无明显变化，均P＞0.05。
表8对大鼠血清尿素氮含量的影响
x±SD
| 组别 | 动物数 | 血清尿素氮的含(mg％) | P值 |
| 对照组 | 20 | 10.6±2.7 | |
| 大剂量组 | 20 | 8.6±3.6 | ＞0.05 |
| 中剂量组 | 20 | 8.7±2.5 | ＞0.05 |
| 小剂量组 | 20 | 9.7±2.4 | ＞0.05 |
2.3.3、血糖的测定
采用葡萄糖氧化酶法测定，结果见表9。结果表明乙肝舒康大、中、小三个剂量组与对照组比较，对血糖无明显影响(均P＞0.05)。
表9对大鼠血糖的影响
x±SD
| 组别 | 动物数 | 血糖值(mg％) | P值 |
| 对照组 | 20 | 131.6±15.8 | |
| 大剂量组 | 20 | 124.4±27.6 | ＞0.05 |
| 中剂量组 | 20 | 131.6±8.2 | ＞0.05 |
| 小剂量组 | 20 | 118.8±28.4 | ＞0.05 |
2.4、脏体比观察：
断头处死大白鼠后，迅速取出，心、肝、脾、肺、肾、肾上腺，胸腺、卵巢、输卵管、子宫、睾丸，滤纸上除去血液，称其重量，求其脏体比。结果如表10、表11。
表10对大鼠脏体比的影响(g％)
x±SD
| 组别 | 动物数(n) | 心体比 | 肝体比 | 脾体比 | 肺体比 | 肾体比 |
| 对照组 | 20 | 0.33±0.08 | 3.1±0.67 | 0.26±0.05 | 0.59±0.08 | 0.36±0.04 |
| 大剂量组 | 20 | 0.38±0.03 | 3.2±0.58 | 0.26±0.06 | 0.62±0.18 | 0.38±0.08 |
| 中剂量组 | 20 | 0.35±0.02 | 3.0±0.26 | 0.25±0.04 | 0.60±0.10 | 0.36±0.04 |
| 小剂量组 | 20 | 0.37±0.06 | 3.3±0.44 | 0.28±0.06 | 0.64±0.20 | 0.38±0.06 |
表11对大鼠脏体比的影响(二)
x±SD
| 组别 | 肾上腺体比(mg％) | 胸腺体比(mg％) | 卵巢输卵管子宫体比(mg％) | 睾丸附睾体比(mg％) |
| 对照组 | 17.4±3.4 | 153.0±33.8 | 0.34±0.06 | 0.78±0.08 |
| 大剂量组 | 16.4±5.6 | 155.8±48.4 | 0.40±0.06 | 0.70±0.08 |
| 中剂量组 | 15.2±5.6 | 135.8±35.4 | 0.33±0.04 | 0.70±0.08 |
| 小剂量组 | 16.4±3.0 | 151.0±31.4 | 0.37±0.10 | 0.76±0.07 |
以上实验表明，各实验组心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、卵巢输卵管子宫、睾丸附睾、胸腺、肾上腺的脏体比与对照组比较，无显著差异(P＞0.05)。
2.5、病理学检查
实验结束后，用肉眼观察体内各脏器如心、肝、脾、肺、肾、卵巢、输卵管、子宫、睾丸、胸腺、肾上腺、胃、空肠、结肠、肠系膜淋巴结，然后用10％甲醛固定，切片，染色，进行病理检查。结果显示，给大鼠灌胃三个剂量乙肝舒康3个月后，大白鼠以上13个脏器颜色形态正常，同对照组比较，均无明显的病理变化。
结果表明：大、中、小剂量组动物的一般状况良好，血液学检查各指标，SGPT、SGOT、血清尿素氮主血糖均正常，各脏体比与对照组比较无明显差异，各器官组织病理检查朱见异常。由此认为，给大鼠长期(3个月)灌胃使用乙肝舒康无毒性反应。临床研究
1、临床资料
选择门诊和住院病例共360例，其中试验组250例，对照组110例，试验组住院患者118例，占47.5％，门诊患者132例，占52.8％；对照组住院患者53例，占42.8％，门诊患者57例，占51.8％。全部病例均符合病例选择标准。360例病例采用完全随机分组，门诊患者严格控制可变因素和自行联合用药，以确保实验的可比性，观察期间两组均停服其它药物。
2、观察方法：
2.1、试验组：口服乙肝舒康，一次4粒，3次/日，3个月为一疗程；
2.2、对照组：口服云芝胶囊，一次3粒，3次/日，3个月为一疗程。
3、观察结果
3.1、试验组主要症状治疗前后改善情况，详见表12。
表12试验组主要症状治疗前后改善情况
| 症状 | 治疗前(+)N | 治疗后(+)N | 改善数N | 改善率(％) |
| 乏力 | 196 | 46 | 150 | 76.5 |
| 纳差 | 195 | 28 | 167 | 85.6 |
| 肝区痛 | 108 | 16 | 92 | 85.2 |
| 腹胀 | 81 | 11 | 70 | 86.4 |
| 黄疸 | 105 | 32 | 73 | 69.5 |
| 肝肿大 | 142 | 125 | 17 | 12 |
| 脾大 | 52 | 41 | 11 | 21.2 |
从上表可以看出，试验组乏力、纳差、肝区疼痛、腹胀、黄疸治疗后改善率分别为：76.5％、85.6％、85.2％、86.4％、69.5％，肝肿大和脾肿大分别为12％、21.2％。
3.2、试验组ALT、AST、总胆红素等治疗前后均值比较，详见表13。
表13试验组ALT、AST、总胆红素等治疗前后均值比较
| 项目 | 例数 | 治疗前( x±S) | 例数 | 治疗后( x±S) | P值 |
| ALT | 250 | 184.1±134.3 | 195 | 41.15±22.31 | ＜0.05 |
| AST | 250 | 136.3±109.8 | 185 | 30.71±15.69 | ＜0.05 |
| 总胆红素 | 159 | 16.17±8.69 | 135 | 10.70±5.47 | ＜0.05 |
| 直接胆红素 | 156 | 8.25±5.55 | 132 | 4.99±3.15 | ＜0.05 |
| 血清白蛋白 | 221 | 48.92±11.31 | 196 | 50.32±12.72 | ＞0.05 |
| 血清球蛋白 | 221 | 31.85±7.54 | 196 | 30.18±7.56 | ＞0.05 |
从上表可以看出，试验组ALT、AST、总胆红素、直接胆红素的均值治疗前后有显著性差异，等治疗前后均值比较P＜0.05，其它项目虽然无显著性差异，但治疗前后多在正常范围内。
3.3、改善症状和体征，见表14
表14两组改善症状和体征疗效比较表
| 组别 | 显效率 | 有效率 | 总有效率 |
| 试验组 | 80.4 | 14 | 94.9 |
| 对照组 | 41.8 | 27 | 75.6 |
两组改善症状和体征疗效分别为94.4％和75.6％，两组有显著性差异，p＜0.01。表明试验组总体疗效明显优于对照组。
3.4、总体疗效，见表15
表15两组总体疗效对比表
| 组别 | 有效率 | 无效率 | 总有效率 |
| 试验组 | 56.8 | 43.2 | 56.8 |
| 对照组 | 22.7 | 77.3 | 22.7 |
两组总体疗效的总有效率分别为56.8％和22.7％，两组有显著性差异，p＜0.01。表明试验组总体疗效明显优于对照组。
4、结论
4.1、乙肝舒康治疗慢性乙型肝炎的作用显著，其改善临床症状和体征显效率为78.5％，有效率为15.4％，总有效率为93.8％；降酶显效率73.1％，有效率为18.5％，总有效率为91.5％；降黄显效率61.7％，有效率为30.3％，总有效率为91.7％，总体总有效率为53.1％；
4.2、乙肝舒康使52例患者HbeAg阴转，其阴转率24.8％；
4.3、应用过程中未发现毒副作用和不良反应。
Claims (4)
1.一种治疗乙型肝炎的药物，其特征在于该药物由以下重量份的原料药制成：叶下珠：10-15份，虎杖：15-20份，白花蛇舌草：15-20份，丹参：15-20份，黄芪：15-20份，何首乌：15-20份。
2.根据权利要求1所述的治疗乙型肝炎的药物，其特征在于各原料药的用量为：叶下珠12份、虎杖17份、白花蛇舌草17份、丹参17份、黄芪17份、何首乌17份。
3.根据权利要求1或2所述的治疗乙型肝炎的药物，其特征在于该药物制成片剂、丸剂、粉剂、冲剂、膏剂、胶囊或口服液。
4.权利要求1或2所述的治疗乙型肝炎药物的制备方法，其特征在于：
(A)先将何首乌总量的20-30％粉碎成细粉，其余的何首乌与叶下珠、丹参、虎杖三味中药混合；
(B)加入4-6倍量乙醇回流提取2次，每次回流1.5-2.5小时，合并2次提取液，滤过，滤液回收乙醇；
(C)乙醇提取物浓缩至相对密度为1.31-1.41的稠膏；
(D)醇提药渣与配方的白花蛇舌草、黄芪加水煎煮2次，第一次加入8-12倍量水煎煮1.5-2.5小时；
(E)第二次加入6-10倍量水煎煮1-2小时，合并2次煎煮液，滤过；
(F)滤液浓缩至相对密度为1.35-1.45的稠膏与上述稠膏合并。
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