CH670763A5

CH670763A5 -

Info

Publication number: CH670763A5
Application number: CH3344/85A
Authority: CH
Inventors: Pierre-Noel Brasey
Original assignee: Seuref Ag
Priority date: 1985-08-02
Filing date: 1985-08-02
Publication date: 1989-07-14
Also published as: GB2178314B; FR2591481B1; BE905198A; DE3625877A1; IT8621393A0; NL8601977A; GB2178314A; JPS6253932A; GB8618249D0; US4778798A; FR2591481A1; IT1197061B; DE3625877C2; IT8621393A1; BE905211A

Description

DESCRIZIONE

La presente invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche contenenti un'associazione di un enzima ubiquinonico e una o più sostanze dotate di attività vasodilatatrice.

Il Ceonzima ubiquinonico preferito secondo l'invenzione è l'ubiquinone Qio mentre i vasodilatatori che possono essere impiegati comprendono sostanze scelte nel gruppo della diidroergocristina, nicergolina, diidroergotossina, vincamina, vincamo-ne, flunarizina, cinnarizina, diltiazem, nicardipina, nifedipina, nimodipina, atenololo, sotalolo, Captopril, raubasina, ciclospasmolo, derivati papaverinici, xantinici e Ginkgo biloba.

Il componente ubiquinonico e i vasodilatatori sono contenuti in rapporti compresi tra 1 e 100.000, preferibilmente tra 10 e 1000.

Le composizioni secondo l'invenzione sono in grado di svolgere un'efficace azione terapeutica nella prevenzione e cura degli stati morbosi correlati a disturbi vascolari e metabolici cerebrali e periferici quali si riscontrano nell'aterosclerosi ed ipertensione, nella senescenza od in conseguenza a spasmi vasali.

Il ruolo biochimico del Coenzima Qio nella regolazione della respirazione mitocondriale è noto da tempo (Morton R. A. -Nature 182-1764-1958).

È pure noto il parallelismo fra carenze in Coenzima Qio e forme morbose specifiche quali l'insufficienza miocardica, la ipertensione e i disturbi nervosi (Folkers K., Littarru G.P., Ho L., Runge T.M., Cooley D. - Int. J. Vit. Res., 40-380-1970).

La somministrazione esogena di Coenzima Qio ha portato alla remissione di molta parte della sintomatologia di queste forme morbose (Yamasawa Y. - Biomedicai and Clinical Aspects of Coenzyme Q - Elsevier - North Holland Ed., Vol. 2 - Pag. 333 - 1980).

L'efficacia terapeutica del Coenzima Q io si è rivelata soprattutto valida in quelle forme conseguenti ad un'alterata ossigenazione tessutale.

Il Coenzima Qio si è infatti dimostrato molto utile nei disturbi miocardosclerotici e nell'insufficienza coronarica (Folkers K., Wolaniuk A. - Drug Eptl. Res., 10-7-513-1984).

Nelle condizioni di scarsa vascolarizzazione il Coenzima Qm riesce inoltre a proteggere i tessuti dai danni provocati dal lipo-

perossidi o dai superossidi (Littarru G.P., Lippa S. - Drugs Eptl. Res., 10-7-491-1984).

Le composizioni farmaceutiche oggetto dell'invenzione, oltre a comprendere nella loro formulazione il Coenzima Qio che svolge la sua azione curativa per via metabolica, correggendo i disturbi dovuti all'ipossia tessutale legati alla scarsa vascolarizzazione, comprende anche uno o più componenti appartenenti alla classe del vasodilatatori e che perciò promuovono e ristabiliscono la normale ossigenazione tessutale.

La nuova formulazione contenente il Coenzima Qio ed un vasodilatatore compreso fra le classi già citate si è dimostrata sorprendentemente più attiva nel combattere i disturbi dovuti alla scarsa irrorazione tessutale di quanto ci si sarebbe potuti aspettare dalla semplice somma degli effetti spettanti al Coenzima Qio e al vasodilatatore.

Questo effetto sorprendentemente sinergico si è rivelato in differenti prove sperimentali mentre inalterati dall'assosciazione sono apparsi i limiti di tollerabilità e tossicità propri dei singoli farmaci.

A titolo puramente esemplificativo, si riportano di seguito i risultati di alcune prove farmacologiche condotte sulle associazioni di Coenzima Qio con flunarizina, vincamina, nicergolina, diidroergocristina, e raubasina, in confronto ai singoli composti.

Prove farmacologiche

In conigli posti in una gabbia impermeabile in cui viene sostituita l'aria con azoto, lo stato di anossia cerebrale che ne deriva può misurarsi attraverso l'elettroencefalogramma che può arrivare sino al silenzio elettrico totale.

In queste prove l'associazione del Coenzima Qio (200 mg/kg per via orale) con la flunarizina (mg 50/kg per via orale) o con vincamina (50 mg/kg per via orale) induce un assai più significativo aumento del tempo necessario perchè compaiono i segni elcttroencefalografici di anossia cerebrale e così pure una più significativa riduzione dei tempi di recupero all'elettroencefalogramma normale di quelli ottenuti con l'impiego del solo Coenzima Qio o della flunarizina e della vincamina.

I tempi di resistenza all'anossia di circa il 10% superiori a quelli dei controlli per la flunarizina e del 20% per il Coenzima Qio e per la vincamina.

Questi tempi divenivano superiori di oltre il 100% qualora la flunarizina o la vincamina venissero associate al Coenzima Qio-

Lo stesso sinergismo appare anche evidente associando al Coenzima Qio la nicergolina, la diidroergocristina o la raubasina.

Analogo fenomeno era riscontrabile per il tempo di recupero dell'attività elcttroencefalografica che mentre per il solo Coenzima Qio o per la flunarizina o per la vincamina era di circa il 10% inferiore, nel caso della loro associazione diveniva inferiore di oltre il 50%, dimostrandosi così un enormemente più rapida ripresa funzionale.

Un'altra prova di sinergismo tra Coenzima Qio e vasodilatatori è stata sorprendentemente trovata nelle esperienze sul test della necrosi della coda di ratto dopo trattamento con vasospa-stico come la serotonina (5-idrossitriptamina).

Serotonina solfato (10 mg/kg) veniva iniettata alla radice della coda di un gruppo di ratti di cui una parte serviva come controllo, una parte riceveva, oltre alla serotonina, del Coenzima Qio (100 mg/kg per via orale) oppure della flunarizina (50 mg/kg per via orale) oppure i due farmaci fra loro associati.

Dopo quattordici giorni dall'inizio del trattamento veniva calcolato nei diversi gruppi sia il tempo di comparsa di discro-masie cutanee lungo la coda sia la comparsa di gangrena e di necrosi.

In nessuno degli animali trattati con l'associazione, al quattordicesimo giorno compariva alcun segno di sofferenza o ne-

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erosi tessutale mentre negli altri gruppi segni di gangrena o di necrosi erano già evidenti dopo cinque giorni dall'inizio del trattamento con serotonina. Anche da queste prove appare pertanto dimostrato il significativo sinergismo fra i due componenti dell'associazione.

In altre esperienze si è potuto dimostrare come il Coenzima Qio sia in grado di potenziare anche l'effetto ipotensivo dei diversi farmaci ipotensivi prima menzionati.

Sono stati utilizzati ratti maschi del ceppo Wistar resi ipertesi mediante l'iniezione una volta alla settimana di 12,5 mg/kg di DOCA e con acqua da bere addizionata di cloruro sodico all'Ilo. La somministrazione orale, ogni giorno dall'inizio del trattamento, di 2,5 mg/kg di Coenzima Qio o di 10 mg/kg di flunarizina non aveva alcun effetto; i due farmaci associati nelle stesse dosi inibivano in modo pressoché totale l'instaurarsi dell'ipertensione.

Lo stesso potenziamento antiipertensivo è stato riscontrato utilizzando un ceppo di ratti spontaneamente ipertesi (Okamo-to). In questo caso l'elevata pressione arteriosa veniva ridotta del 9% con la somministrazione orale per 10 giorni di 10 mg/kg di flunarizina, dell'11% con la somministrazione orale per lo stesso periodo di 2,5 mg/kg di Coenzima Qio ma la riduzione pressoria rispetto ai livelli iniziali (oltre 180 mmHg) era di circa il 28% nei ratti trattati con l'associazione flunarizina/Coenzima Qio-

Analoghi risultati sono stati ottenuti impiegando la vincamina ed il diltiazem.

Anche in questo caso è evidente il sinergismo fra Coenzima Qio ed ipotensione ed in particolare con la flunarizina.

Da quanto sopra esposto, risulta evidente l'utilità delle composizioni oggetto dell'invenzione per il trattamento, in terapia s umana, degli stati morbosi correlati a disturbi della vascolarizzazione a livello cerebrale o periferico, sia di origine primaria che legata ad altre malattie e in particolare all'aterosclerosi, all'ipertensione e alla senescenza od in conseguenza a spasmi va-sali.

io Le composizioni oggetto dell'invenzione saranno formulate ricorrendo a tecniche convenzionali e ad accipienti ovvi agli esperti del ramo.

Ad esempio, per la somministrazione orale, il Coenzima Qio e la o le sostanze vasodilatatrici sopra indicate possono essere 15 formulati sotto forma di compresse, capsule, confetti, granulati, sciroppi, flaconcini contenenti eccipienti convenzionali farmaceuticamente accettabili, per esempio diluenti inerti quali carbonato di calcio, carbonato di sodio, lattosio e talco, agenti di granulazione e disintegranti quali, per esempio amido, acido 2o alginico, carbossimetilcellulosa sodica, agenti leganti quali gelatina, PVP, gomma arabica, amido e agenti lubrificanti quali stearato di magnesio, acido stearico e talco.

Inoltre le formulazioni farmaceutiche orali liquide potranno anche contenere agenti sospendenti e i comuni agenti conser-25 vanti, edulcoranti, tamponanti e coloranti.

Opportuni veicoli per la somministrazione parenterale sono invece costituiti da soluzioni acquose sterili.

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Claims

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1. Composizioni farmaceutiche ad azione antianossica e va-sodilatatrice contenenti un ubiquinone e almeno una sostanza dotata di attività vasodilatatrice.

2. Composizioni farmaceutiche secondo la> rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto che l'ubiquinone è il Coenzima Q.

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RIVENDICAZIONI

3. Composizioni farmaceutiche secondo una delle rivendicazioni 1-2 in cui le sostanze ad azione vasodilatatrice comprendono composti del tipo alcaloidi delFergotamina, della vincami-na, calciobloccanti, beta-bloccanti, derivati della papaverina, della Rauwolfia, della xantina, del Ginkgo biloba, ACE-inibito-ri, ciclospasmolo.

4. Composizioni farmaceutiche secondo una delle rivendicazioni 1-3 in cui le sostanze ad attività vasodilatatrice sono scelte nel gruppo della diidroergocristina, nicergolina, diidroergotossi-na, vincamina, Ginkgo biloba, flunarizina, cinnarizina, diltia-zem, nicardipina, nifedipina, nimodipina, Captopril, enalapril, atenololo, sotalolo, raubasina, ciclospasmolo e papaverinici.

5. Composizioni farmaceutiche secondo una delle rivendicazioni 1-4, caratterizzate dal fatto che il rapporto ponderale tra Coenzima Q e i composti vasodilatatori è compreso fra 1 e 100.000.

6. Composizioni farmaceutiche secondo una delle rivendicazioni 1-5 sotto forma di capsule, confetti, compresse, granulato, sciroppo o flaconcini e fiale per soluzione iniettabile.