CH666183A5 - Composizione farmaceutica ad azione protettiva cardiaca e metabolica sul metabolismo energetico muscolare. - Google Patents
Composizione farmaceutica ad azione protettiva cardiaca e metabolica sul metabolismo energetico muscolare. Download PDFInfo
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Description
DESCRIZIONE
Oggetto della presente invenzione sono composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo l'associazione tra coenzimi ubiquinonici, quali il Coenzima Qio, e il composto organico fosforato noto come Creatinfosfato o N-(fosfonoamidi-no) sarcosina.
I componenti dell'associazione svolgono tra di loro un'azione fortemente sinergica dando luogo a sorprendenti ed inaspettati risultati nel favorire il metabolismo muscolare ed in particolare nel proteggere il cuore dai danni indotti dall'anossia, quali si verificano ad esempio nell'infarto miocardico, negli stati post-infartuali, nel corso degli interventi di chirurgia cardiovascolare o nel corso di aumentate richieste energetiche muscolari.
I sorprendenti effetti farmacologici e terapeutici svolti dalla composizione farmaceutica oggetto della presente invenzione sono dovuti al sinergismo che si viene a creare fra l'azione del Coenzima Q]0 e l'azione del Creatinfosfato.
È noto infatti che il Coenzima Qio svolge un ruolo assai importante nei processi di respirazione cellulare e tessutale (Gale P.H. e Coll-Arch. Biochem. Biophys. - 93-211-1961).
Esso interviene nel trasporto mitocondriale degli elettroni e nell'utilizzazione dell'ossigeno da parte della catena respiratoria dei citocromi (Morton R.A. - Nature - 182-1764-1959).
II Coenzima Qio si trova in quasi tutti i tessuti ma in particolare nei muscoli, nel cuore, nel cervello e nel fegato ed in alcuni stati patologici di questi organi come nell'infarto miocardico e nell'insufficienza miocardica, nella distrofia muscolare e nell'ipertensione arteriosa è stata riscontrata una sua diminuita concentrazione così da far pensare ad una correlazione tra carenza in Coenzima Qio e lo stato patologico.
In effetti la somministrazione esogena di Coenzima Q io si è dimostrata in grado di correggere le alterate concentrazioni tessutali di questo coenzima e nel contempo di svolgere un'importante azione teraoeutica (Folkers K. e Coli. - Int. J. Vit. Res. -40-380-1970).
Con la somministrazione di Coenzima Qio si sono infatti curate con successo numerose forme morbose quali l'insufficienza miocardica, gli stati post-infartuali, le miopatie distrofiche e l'ipertensione (Yamasawa. - Biomedicai and Clinical Aspects of Coenzima Qi0 - Elsevier - North Holland Ed. - Vol. II - Pag. 333 - 1980).
Ulteriori studi biochimici e farmacologici hanno potuto dimostrare come la somministrazione di Coenzima Qio oltre a ripristinare la respirazione mitocondriale depressa, sia in grado di aumentare la concentrazione di ATP cellulare e mantenere intatta la membrana cellulare.
Un ruolo parimenti importante a quello del Coenzima Qio nella regolazione del metabolismo energetico muscolare è quello svolto dal Creatinfosfato.
Una concentrazione critica di ATP mitocondriale quale quella realizzata attraverso la catena citocromica ed il Coenzima Qio risulta essenziale per la formazione del Creatinfosfato che viene sintetizzato nei mitocondri dall'ATP mitocondriale e dalla Creatina citoplasmatica.
Questa molecola è in grado di trasportare il legame fosforico ad alta energia alle miofibrille ed alle membrane cellulari.
A questo livello infatti il Creatinfosfato per opera della creatinfosfochinasi viene utilizzato per produrre ATP dall'ADP e sostenere la concentrazione muscolare ed il trasporto ionico.
Numerose esperienze hanno dimostrato come il contenuto tessutale in creatinfosfato sia un fattore regolatore per la forza contrattile cardiaca.
La sua somministrazione prolunga la funzione contrattile miocardica nei cuori di ratti in condizioni di arresto ischemico reversibile (Hearse DJ. e Coll. - J. Pharm. Pharmac. - 26-427-1974) e riduce la comparsa di extrasistoli ventricolari indotte da legatura coronarica nel cane (Marshall R.J., Parrat J.R. - Nau-nyn - Schmiedebergs' Arch. Pharmacol. - 281-437-1974).
È stato dimostrato inoltre come la diminuzione dei fosfati intracellulari ad alto livello di energia porti ad alterazioni del sarcolemma e segni l'inizio del danno ischemico permanente.
La somministrazione di Creatinfosfato è risultata essere in grado di prevenire la deplezione dei fosfati ad alto potenziale ed inibire i processi che provocano la distruzione del sarcolemma così come appare da esperienze svolte su cuori di ratti resi ischemici o sull'infarto miocardico sperimentale nel cane ove non solo si è potuto constatare con la somministrazione di Creatinfosfato un significativo miglioramento della funzionalità cardiaca e sui livelli dei fosfati ad alta energia ma anche una maggior integrità del sarcolemma dei miocardiociti ed una concomitante riduzione dei lisofosfolipidi prodotti dalla degradazione dei fosfolipidi di membrana (Sako V.A. e Coli. - Molecu-lar and Cellular Cardiology - 16, suppl. 2 - Sett. 1984; Sharov V.G. - J. Cardiovascular Pharmacol. - 1984; Fagliemi O. - J. Cardiovascular Pharm. - 4-53-1982).
I risultati sperimentali sull'attività protettiva miocardica del Creatinfosfato sono stati confermati anche in clinica nel corso di infarto miocardico acuto ove si è osservata con il suo impiego una significativa riduzione nella comparsa di aritmie ventricolari o nel corso di interventi di chirurgia cardiovascolare ove nei soggetti trattati si è osservata una più rapida ripresa dell'emodinamica e dell'attività elettrica cardiaca e dall'esame biopti-co di campioni di ventricolo destro la conservazione di concentrazioni normali dei fosfati ad alto livello di energia ed un evidente effetto protettivo sui danni ischemici sul sarcolemma (Robinson L.A., Hearse DJ. - J. Ther. Cardiovascular Surgery -87-190-1984).
Si è ora trovato che le composizioni farmaceutiche oggetto della presente invenzione permettono di ottenere notevoli e sorprendenti effetti farmacologici e terapeutici grazie ad interazioni sinergiche fra il componente ubiquinonico ed il Creatinfosfato, non prevedibili sulla base di quanto fino ad ora noto o comunque non ottenibili dalla semplice somma dei loro effetti.
La validità della presente invenzione non è comunque legata alla verifica dei meccanismi biologici sin qui esposti.
Si riportano di seguito i risultati delle sperimentazioni farmacologiche e tossicologiche con le composizioni dell'invenzione.
Esperienze tossicologiche e farmacologiche
È noto come la tossicità del Coenzima Qio e quella del Creatinfosfato siano assai scarse: la loro associazione non ha provocato variazioni della già favorevole tossicità.
Sia nel topo che nel ratto si sono infatti potuti iniettare, per
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via sottocutanea o per via intraperitoneale, soluzioni contenenti i due componenti dell'associazione nel rapporto 1:10 -1:100 per valori di decine di volte superiori a quelli prevedibili per l'impiego terapeutico, senza nessun effetto tossico.
In queste condizioni, per la concentrazione maggiore, la DL5o si è dimostrata essere superiore per le due vie di somministrazione (s.c. e i.p.) a 1 g e a 500 mg/kg, rispettivamente.
Anche nelle prove di tossicità cronica nel ratto, eseguite somministrando la stessa associazione prima descritta nella proporzione 1:10 per via orale per trenta giorni consecutivi, non si è evidenziata alcuna variazione patologica dell'accrescimento corporeo e dei diversi parametri ematochimici.
I diversi tests farmacologici eseguiti hanno rivelato un sorprendente ed inaspettato effetto sinergico fra i due componenti l'associazione.
Effetto protettivo sull'aritmia ventricolare indotta nel ratto dalla legatura coronarica
In ratti maschi del peso di 350-450 g veniva applicata la tee- : nica descritta da Selych e Coli. (Angiology 11-398-1960) e da Clark C. e Coll. (J. Pharmacol. Methods 3-357-1980) per l'occlusione chirurgica dell'arteria coronarica sinistra. Venivano scartati i ratti che durante l'operazione chirurgica e prima della legatura mostrarono la comparsa di aritmie o un abbassamento : della pressione arteriosa inferiore a 75 mmHg. Sia la soluzione di Coenzima Qio che quella di Creatinfosfato venivano iniettate lentamente nel lume del ventricolo sinistro 15 minuti prima della legatura dell'arteria coronarica.
Le aritmie cominciarono ad apparire dopo 4-7 minuti dalla legatura e venivano contate le contrazioni ventricolari ectopiche nei primi 30 minuti dalla legatura. Come appare dalla tabella 1 sia il Coenzima Qio che il Creatinfosfato sono in grado di ridurre il numero delle contrazioni ectopiche indotte dalla legatura coronarica ma questo loro effetto viene significativamente e sorprendentemente potenziato dalla loro associazione, rivelandosi così un evidente sinergismo.
Effetto sul contenuto in ATP del muscolo papillare di coniglio dopo ipossia
Un gruppo di conigli del ceppo New Zealand e del peso medio di circa due chilogrammi veniva trattato per tre giorni consecutivi per via venosa con una soluzione contenente 10 mg/kg di Coenzima Qio oppure con 100 mg/kg di Creatinfosfato.
Un altro gruppo era trattato con i due farmaci tra loro associati nelle stesse dosi o con metà delle dosi suddette. Due ore dopo l'ultima iniezione tutti gli animali (compresi i controlli) 1 venivano uccisi, il cuore era rimosso e dal ventricolo sinistro venivano isolate delle sezioni uguali di muscolo papillare del diametro di 1 mm e dello spessore di 4-5 mm.
Questo tessuto veniva analizzato in apposito bagno termostatato e perfuso con una soluzione saturata con O2 al 100%.
Le condizioni di ipossia venivano prodotte introducendo nel bagno anziché O2, N2 al 100%.
Il contenuto in ATP del muscolo papillare veniva analizzato seguendo la tecnica descritta da Strehler B.L. e Coli. (Methods in Enzymology III, New York — Academic Press - 871-1957) in campioni di tessuto, sia dopo un periodo di equilibrio di circa 90 minuti di normale infusione sia dopo un periodo di 60 minuti di ipossia.
I risultati di queste esperienze (tabella 2) indicano come il contenuto in ATP sia mantenuto a valori normali anche dopo ipossia solo con l'associazione di Coenzima Q10 e Creatinfosfato dimostrandosi così un evidente sinergismo fra le due sostanze.
i TABELLA 2
Trattamento Contenuto in ATP (mol/g di tessuto)
Prima dell'ipossia Dopo ipossia
Trattamento
TABELLA 1
Inizio delle Totale dei battiti ectopici aritmie dopo 30 min. min. dalla legatura
Controlli
Creatinfosfato 100 mg/kg
40
Coenzima Q10 10 mg/kg
Creatinfosfato 100 mg/kg 45 Coenzima Q10 10 mg/kg
+
1,73 ± 0,29
1,80 ± 0,31
1,76 ± 0,24
1,88 ± 0,27
0,48 ± 0,04 0,65 ± 0,03
0,80 ± 0,06 1,66 ± 0,06
Controlli 4-7
Creatinfosfato 4-7
10 mg/kg
Creatinfosfato 5-7
25 mg/kg
Coenzima Q10 5-7
5 mg/kg
Coenzima Q10 6-7
10 mg/kg
Creatinfosfato
10 mg/kg + 6-7
Coenzima Q10 5 mg/kg
Creatinfosfato
25 mg/kg + 6-7
Coenzima Q10 10 mg/kg
994 ± 226 870 ± 206
765 ± 215
709 ± 196
690 ± 222
395 ± 176 165 ±124
50 Effetti sull'attività enzimatica del muscolo gastrocnemio di ratti sottoposti ad esercizio muscolare giornaliero (allenamento)
In considerazione del fatto che l'esercizio muscolare giornaliero (allenamento) porta nel ratto ad un aumento dell'attività 55 degli enzimi mitocondriali, sia nel cuore che nel muscolo gastrocnemio, e che questo aumento è in funzione della durata dell'esercizio (allenamento) e delle prestazioni muscolari (Benzi G. e Coll., J. Applied. Physiology 38-565-1975), è stato preso in esame se la somministrazione di un'associazione di Creatin-60 fosfato e di Coenzima Q10 , oggetto di questa invenzione, potesse abbreviare i tempi dell'adattamento enzimatico all'esercizio muscolare e quindi della prestazione funzionale.
Si è potuto constatare che sia l'inizione di Creatinfosfato che di Coenzima Q10 sono in grado di aumentare il corredo en-65 zimatico mitocondriale del muscolo gastrocnemio di ratto ma che l'effetto maggiore è quello ottenibile mediante l'associazione delle due sostanze. In questo caso l'aumento dell'attività enzimatica mitocondriale dopo 7 giorni di trattamento è superiore
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4
a quella ottenibile dopo 30 giorni di allenamento. Gli animali (ratti del ceppo Wistar) venivano allenati su una pista rotarod (rotarod apparatus Basile Comerio - Italy) e l'attività motoria veniva realizzata con 20 m/minuto per 120 minuti al giorno.
Le attività enzimatiche venivano valutate dopo 30 giorni di allenamento e dopo aver isolato ed omogeneizzato il muscolo gastrocnemio (Oscai L.B., J. Biol. Med. 246-6968-1971).
I risultati ottenuti (tabella 3) dimostrano come la somministrazione dell'associazione fra Coenzima Qio e Creatinfosfato provochi un incremento dell'attività enzimatica mitocondriale anche superióre a quella incotta dall'allenamento e come que-5 sto risultato non sia invece ottenibile con l'impiego separato dei due componenti l'associazione, con un'ulteriore conferma di sinergismo.
TABELLA 3
Trattamento Esercizio per giorni Citrato sintetasi Isocitrato Succinato deidrogenasi deidrogenasi
Controlli
Senza esercizio
20,8
±
1,5
2,42
± 0,19
3,34 ±
0,17
Controlli
Esercizio per 7 giorni
22,2
±
1,4
2,75
± 0,16
3,75 ±
0,15
Controlli
Esercizio per 30 giorni
31,7
+
1,6
3,60
± 0,22
5,15 ±
0,19
Creatinfosfato 100 mg/kg
Senza esercizio
22,4
+
1,2
2,81
± 0,20
3,90 ±
0,17
Coenzima Qio 10 mg/kg
Senza esercizio
26,7
±
1,9
3,40
± 0,21
3,84 ±
0,20
Creatinfosfato 100 mg/kg + Coenzima Qio 10 mg/kg
Senza esercizio
31,1
±
1,7
3,10
± 0,21
4,80 ±
0,17
Creatinfosfato 100 mg/kg
Esercizio per 7 giorni
26,7
±
1,5
2,96
± 0,21
3,90 ±
0,19 (*)
Coenzima Qio 10 mg/kg
Esercizio per 7 giorni
30,5
±
1,8
3,35
± 0,22
4,95
Creatinfosfato 100 mg/kg +
Esercizio per 7 giorni
44,1
±
1,9
5,11
± 0,20
7,10 ±
0,31
Coenzima Qio 10 mg/kg
(*) Le attività enzimatiche sono espresse come um di substrato utilizzato per minuto/g di peso di tessuto.
v
Claims (5)
1. Composizione farmaceutica ad azione protettiva cardiaca e metabolica muscolare contenente un coenzima ubiquinonico e Creatinfosfato o suoi sali.
2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che l'ubiquinone è il Coenzima Qio.
2
RIVENDICAZIONI
3. Composizione farmaceutica secondo una delle rivendicazioni 1-2, in cui il rapporto ponderale tra Coenzima Qio e Creatinfosfato è compreso tra 1:1000 e 1:2.
4. Composizione farmaceutica secondo una delle rivendicazioni 1-3, in forma solida, semisolida o liquida destinata alla somministrazione orale, parenterale, rettale da utilizzare in terapia umana e/o animale per il trattamento dei danni da anos-sia miocardica e per la correzione dei disturbi metabolici ed energetici muscolari.
5. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 4, sotto forma di capsule, confetti o compresse gastroprotette o flaconcini e fiale per soluzione iniettabile.
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