ES2250726T3 - Utilizacion de extractos de ginkgo biloba para preparar un medicamento destinado a tratar la sarcopenia. - Google Patents

Abstract

Utilización de un extracto de Ginkgo biloba que comprende al menos flavonaglicósidos y/o uno o varios ginkgólidos para preparar un medicamento destinado a prevenir o tratar la sarcopenia.

Description

Utilización de extractos de Ginkgo biloba para preparar un medicamento destinado a tratar la sarcopenia.

La presente solicitud de patente se refiere a la utilización de extractos de Ginkgo biloba para preparar un medicamento destinado a tratar la sarcopenia.

La sarcopenia es una afección muscular que afecta a la mayoría de las personas ancianas y que se manifiesta en forma de un descenso de su masa muscular con la edad [cf. por ejemplo Chumlea et al., Nutrition, Health & Aging, 1 (1), 7-12]. Por el momento no se ha descubierto ningún remedio satisfactorio para esta patología.

En efecto, si se ha demostrado por ejemplo que un tratamiento con la hormona del crecimiento (GH) es capaz de aumentar la masa muscular, tal tratamiento, muy costoso, presenta efectos secundarios indeseables (entre los cuales podría incluso producirse un acortamiento de la vida del sujeto tratado).

La firma solicitante ha encontrado ahora que la administración de extractos de Ginkgo biloba permite prevenir la sarcopenia o ralentizar su progresión en los sujetos ancianos que estarían ya afectados por ella.

La invención se refiere por lo tanto, en primer lugar, a la utilización de extractos de Ginkgo biloba para preparar un medicamento destinado a prevenir la sarcopenia o a ralentizar su progresión en sujetos ancianos que estarían ya afectados por ella.

En efecto, cuando, según la invención, el paciente anciano es tratado con un extracto de Ginkgo biloba, la relación R igual a su masa muscular M_{m} dividida por su masa corporal total M_{t} tiende a permanecer estable o, en la mayoría de los casos, a aumentar. Preferentemente, el aumento de R así obtenido, después de un periodo de tratamiento de al menos un mes, será superior o igual a 5%, y más preferentemente superior o igual a 6 e incluso 8 ó
10%.

Los extractos de Ginkgo biloba utilizables según la invención serán tales que comprenden al menos flavonaglicósidos yo uno o varios ginkgólidos. Preferentemente, los flavonaglicósidos y/o el o los ginkgólidos estarán presentes al menos en una cantidad de 25% en peso, más preferentemente al menos en una cantidad de 30% en peso y aún más preferentemente al menos en una cantidad de 50% en peso, en el extracto de Ginkgo biloba utilizado para preparar el medicamento según la invención. Además, la proporción de compuestos del tipo alquilfenoles en el extracto de Ginkgo biloba utilizado según la invención será preferentemente inferior a 10 ppm, más preferentemente inferior a 5 ppm y todavía más preferentemente inferior a 1 ppm. Si es necesario, el o los ginkgólidos podrán reemplazarse por sus homólogos acetilados, sus homólogos alcoxilados o sus homólogos glicosilados (como, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) descrita a continuación).

Preferentemente, el extracto de Ginkgo biloba utilizado para preparar el medicamento según la invención estará enriquecido en flavonaglicósidos y/o en ginkgólidos. Podrá, por ejemplo, tratarse de un extracto de tipo EGb 761®. Según otra variante de la invención, el extracto de Ginkgo biloba utilizado para preparar un medicamento según la invención será cualquier extracto de Ginkgo biloba que contenga flavonaglicósidos, ginkgólidos y bilobálido, por ejemplo un extracto del tipo CP 401.

Por extracto del tipo EGb 761® se entiende un extracto de composición sensiblemente idéntica a la del extracto estandarizado EGb 761®, tal como se ha definido principalmente en el artículo siguiente: K. Drieu, La presse medicale, 31, 25 de septiembre de 1986, suplemento consagrado al extracto de Ginkgo biloba (EGb 761®), 1455-1457; o en las patentes europeas EP0431535 y EP0431536; por extracto del tipo EGb 761® se entienden, por lo tanto, principalmente los extractos de Ginkgo biloba que comprenden de 20 a 30% de flavonaglicósidos, de 2,5 a 4,5% en total de ginkgólidos A, B, C y J, de 2 a 4% de bilobálido, menos de 10% de proantocianidinas y menos de 10 ppm (preferentemente menos de 5 ppm y aún más preferentemente menos de 1 ppm) de compuestos del tipo alquilfenoles y, en particular, los extractos de Ginkgo biloba que comprenden aproximadamente 24% de flavonaglicósidos, 3,1% en total de ginkgólidos A, B, C y J, 2,9% de bilobálido, 6,5% de proantocianidinas y menos de 1 ppm de compuestos del tipo alquilfe-
noles.

Por extracto de tipo CP 401 se entienden extractos tales como los que se presentan en la patente US5.389.370, principalmente los extractos de Ginkgo biloba que comprenden de 5,5 a 8% en total de ginkgólidos A, B, C y J, de 40 a 60% de flavonaglicósidos y de 5 a 7% de bilobálido, preferentemente los extractos de Ginkgo biloba que comprenden de 6,5 a 7,5% en total de ginkgólidos A, B, C y J, de 45 a 55% de flavonaglicósidos, de 5,5 a 6,5% de bilobálido y, muy particularmente, los extractos que comprenden aproximadamente 7% en total de ginkgólidos A, B, C y J, 50% de flavonaglicósidos y 6% de bilobálido.

Por extensión, se asimilarán igualmente a los extractos de tipo EGb 761® o CP 401 los extractos del tipo EGb 761® y CP 401 cuyos ginkgólidos se hayan reemplazado por sus homólogos de fórmula general (I) descrita a continua-
ción.

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Según una variante de la invención, al menos una parte de los ginkgólidos podrá ser reemplazada por los compuestos de fórmula general (I):

1

en la que W, X, Y y Z representan independientemente los radicales H, OH, alcoxi lineal o ramificado u O-G_{S},

representando G_{S}-OH un mono- o un disacárido, o uno de sus derivados o análogos,

entendiéndose que uno al menos de W, X, Y o Z representa un radical O-G_{S}.

Preferentemente, los compuestos de fórmula general (I) descritos anteriormente serán tales que X representa un radical OH u O-G_{S}, representando G_{S}-OH un mono- o un disacárido, o uno de sus derivados o análogos, y:

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o bien W representa un radical OH u O-G_{S}, Y representa H y Z representa H;

-

o bien W representa un radical OH u O-G_{S}, Y representa un radical OH u O-G_{S} y Z representa H;

-

o bien W representa un radical OH u O-G_{S}, Y representa un radical OH u O-G_{S} y Z representa un radical OH u O-G_{S};

-

o bien W representa un radical OH u O-G_{S}, Y representa H y Z representa un radical OH u O-G_{S};

-

o bien W representa H, Y representa un radical OH u O-G_{S} y Z representa un radical OH u O-G_{S};

-

o bien W representa un radical OH u O-G_{S}, Y representa un radical alcoxi lineal o ramificado y Z representa H.

Para la preparación de los compuestos de fórmula general (I), el profesional se podrá referir a la solicitud de patente PCT WO 98/52.959.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un extracto de Ginkgo biloba pueden estar en forma de sólidos, por ejemplo polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, liposomas, supositorios o parches aplicadores. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, celulosa de metilo, celulosa carboximetilo de sodio, polivinilpirrolidina y cera.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un extracto de Ginkgo biloba pueden presentarse también en forma líquida, por ejemplo disoluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos, tales como glicerol o glicoles, así como sus mezclas en proporciones variadas en agua.

La administración de un medicamento según la invención se podrá hacer por vía tópica, oral, parenteral, por inyección (intramuscular, subcutánea, intravenosa, etc.), etc.

La dosis de administración diaria de extracto de Ginkgo biloba prevista está comprendida entre 0,1 mg a 10 g, según la concentración del extracto en principios activos y la gravedad de la sarcopenia del sujeto que se va a tratar. En definitiva, será decidida por el médico o el veterinario de cabecera.

Al menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que el comprendido corrientemente por un especialista común del campo al que pertenece esta invención. Igualmente, todas las publicaciones, solicitudes de patente, todas las patentes y cualquier otra referencia mencionadas en este texto se incorporan como referencia.

Con el fin de mostrar el interés de la utilización de los extractos de Ginkgo biloba, tal como los descritos anteriormente, en el tratamiento de la sarcopenia, se puede realizar el ensayo descrito a continuación. Otros ensayos que tienen como objetivo, por ejemplo, determinar la composición corporal y principalmente la relación entre la masa grasa y la masa no grasa [cf. Chumlea et al., Nutrition, Health & Aging, 1 (1), 7-12] también pueden realizarse con el fin de llegar al mismo resultado.

Parte farmacológica Medida comparativa de la evolución del peso corporal y de la masa del músculo sóleo en ratas

Método 1

Se crearon 3 grupos de ratas: un grupo de 12 ratas Wistar jóvenes (4 meses) y dos grupos de ratas Wistar ancianas (22 meses), estando uno constituido por 11 ratas que recibieron una agua de bebida normal durante 5 semanas y el otro constituido por 12 ratas que recibieron un agua de bebida que contenía 75 mg por kg de extracto de Ginkgo biloba estandarizado EGb 761®. Después de pesarlas, se sacrificaron las ratas Wistar jóvenes a la edad de 4 meses y 2 semanas, mientras que las ratas Wistar ancianas se sacrificaron a la edad de 22 meses y 3 semanas. En todos los grupos los músculos plantares delgados se pesaron (músculos del lado derecho) y se congelaron para un análisis del tipo de las fibras musculares y de las modificaciones eventuales de las mitocondrias (músculos del lado izquierdo).

Se determinó el efecto del tratamiento en términos del aumento medio del peso del músculo plantar delgado en las ratas tratadas con respecto a las ratas no tratadas, así como en términos del aumento de la relación entre el peso del músculo plantar delgado y el peso total de la rata.

Método 2

Para el ensayo se constituyeron 2 grupos de 30 a 45 ratas macho de la cepa Fischer 344. Al principio del ensayo las ratas del primer grupo tenían 12 meses de edad y las del segundo 24 meses.

Cada uno de los grupos de ratas se dividió en tres subgrupos. Los miembros de cada primer subgrupo se trataron con una dosis diaria de 100 mg/kg de EGb 761® administrada por vía oral; los de cada segundo subgrupo se trataron con una dosis diaria de 50 mg/kg de EGb 761® administrada por vía oral; y, por último, los de cada tercer subgrupo no recibieron ningún tratamiento. Todas las ratas se pesaron al principio del tratamiento y se registró su peso. Después de un mes de tratamiento y de vida en las mismas condiciones, las ratas se pesaron por última vez antes de ser sacrificadas por decapitación. Entonces se retiraron sus músculos sóleos para pesarlos.

Se compararon las evoluciones ponderales de las masas globales de las ratas tratadas o no con el EGb 761®. También se compararon las masas de los músculos sóleos de las ratas tratadas o no con el EGb 761®. Estas comparaciones permiten constatar el efecto benéfico del tratamiento con el EGb 761®. En efecto, este último disminuye la pérdida muscular unida a la edad en el sujeto tratado con respecto al sujeto no tratado.

Resultados obtenidos en el caso del método 1

Los animales tratados han ganado menos peso con respecto a los animales no tratados (el grupo testigo de ratas ancianas ha ganado +23% en peso en 5 semanas, mientras que el grupo de ratas ancianas tratadas ha ganado +13,5% en peso en el mismo periodo).

Las medidas del peso de los músculos plantares delgados al final del estudio proporcionan los siguientes resultados:

Ratas jóvenes	Ratas ancianas no tratadas	Ratas ancianas tratadas
334,63 \pm 17,82	273,00 \pm 16,12	296,50 \pm 21,81

Por último se constata que el peso de los músculos plantares delgados ha aumentado en 8,60% en las ratas tratadas con respecto a las ratas no tratadas, mientras que la relación entre el peso de los músculos y el peso total ha aumentado en 26,19% en las ratas tratadas con respecto a las ratas no tratadas.

Por consiguiente, se observa que un tratamiento con el extracto de Ginkgo biloba estandarizado EGb 761® permite disminuir mucho la pérdida de masa muscular en el sujeto anciano.

Claims (10)

1. Utilización de un extracto de Ginkgo biloba que comprende al menos flavonaglicósidos y/o uno o varios ginkgólidos para preparar un medicamento destinado a prevenir o tratar la sarcopenia.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque los flavonaglicósidos y/o el o los ginkgólidos están presentes al menos en una cantidad de 25% en peso en el extracto de Ginkgo biloba utilizado para preparar el medicamento.

3. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el extracto de Ginkgo biloba comprende de 20 a 30% de flavonaglicósidos, de 2,5 a 4,5% en total de ginkgólidos A, B, C y J, de 2 a 4% de bilobálido, menos de 10% de proantocianidinas y menos de 10 ppm de compuestos del tipo alquilfenoles.

4. Utilización según la reivindicación 3, caracterizada porque el extracto de Ginkgo biloba comprende menos de 5 ppm de compuestos del tipo alquilfenoles.

5. Utilización según la reivindicación 3 ó 4, caracterizada porque al menos una parte de los ginkgólidos A, B, C y J se reemplaza por los compuestos de fórmula general (I):

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1

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en la que W, X, Y y Z representan independientemente los radicales H, OH, alcoxi lineal o ramificado u O-G_{S},

representando G_{S}-OH un mono- o un disacárido, o uno de sus derivados o análogos,

entendiéndose que uno al menos de W, X, Y o Z representa un radical O-G_{S}.

6. Utilización según la reivindicación 5, caracterizada porque los compuestos de fórmula general (I) son tales que X representa un radical OH u O-G_{S}, representando G_{S}-OH un mono- o un disacárido, o uno de sus derivados o análogos, y:

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o bien W representa un radical OH u O-G_{S}, Y representa H y Z representa H;

-

o bien W representa un radical OH u O-G_{S}, Y representa un radical OH u O-G_{S} y Z representa H;

-

o bien W representa un radical OH u O-G_{S}, Y representa un radical OH u O-G_{S} y Z representa un radical OH u O-G_{S};

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o bien W representa un radical OH u O-G_{S}, Y representa H y Z representa un radical OH u O-G_{S};

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o bien W representa H, Y representa un radical OH u O-G_{S} y Z representa un radical OH u O-G_{S};

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o bien W representa un radical OH u O-G_{S}, Y representa un radical alcoxi lineal o ramificado y Z representa H.

7. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el extracto de Ginkgo biloba comprende de 5,5 a 8% en total de ginkgólidos A, B, C y J, de 40 a 60% de flavonaglicósidos y de 5 a 7% de bilobálido.

8. Utilización según la reivindicación 7, caracterizada porque el extracto de Ginkgo biloba comprende de 6,5 a 7,5% en total de ginkgólidos A, B, C y J, de 45 a 55% de flavonaglicósidos, de 5,5 a 6,5% de bilobálido.

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9. Utilización según la reivindicación 7 u 8, caracterizada porque una parte al menos de los ginkgólidos A, B, C y J se reemplaza por los compuestos de fórmula general (I):

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en la que W, X, Y y Z representan independientemente los radicales H, OH, alcoxi lineal o ramificado u O-G_{S},

representando G_{S}-OH un mono- o un disacárido, o uno de sus derivados o análogos,

entendiéndose que uno al menos de W, X, Y o Z representa un radical O-G_{S}.

10. Utilización según la reivindicación 9, caracterizada porque los compuestos de fórmula general (I) son tales que X representa un radical OH u O-G_{S}, representando G_{S}-OH un mono- o un disacárido, o uno de sus derivados o análogos, y:

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o bien W representa un radical OH u O-G_{S}, Y representa H y Z representa H;

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o bien W representa un radical OH u O-G_{S}, Y representa un radical OH u O-G_{S} y Z representa H;

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o bien W representa un radical OH u O-G_{S}, Y representa un radical OH u O-G_{S} y Z representa un radical OH u O-G_{S};

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o bien W representa un radical OH u O-G_{S}, Y representa H y Z representa un radical OH u O-G_{S};

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o bien W representa H, Y representa un radical OH u O-G_{S} y Z representa un radical OH u O-G_{S};

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o bien W representa un radical OH u O-G_{S}, Y representa un radical alcoxi lineal o ramificado y Z representa H.