CH640410A5

CH640410A5 - Pharmaceutical administration forms and process for their preparation

Info

Publication number: CH640410A5
Application number: CH319179A
Authority: CH
Inventors: Alain De Dr Buman; Aldo Riva; Heinz Prof Dr Sucker
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1979-04-05
Filing date: 1979-04-05
Publication date: 1984-01-13

Description

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

PATENTANSPRÜCHE
1. Presssuppositorien, enthaltend eine Suppositorienmasse und eine pharmakodynamische aktive Verbindung und kein Bindemittel.

2. Verfahren zur Herstellung von Presssuppositorien gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch bestehend aus einer Suppositorienmasse und einer pharmakodynamisch aktiven Verbindung bei Temperaturen von + 10 "C oder darunter bei Abwesenheit eines Bindemittels verpresst.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur + 5 "C oder darunter beträgt.

4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur von - 10 bis 0 "C beträgt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Suppositorienmasse Gemische von Mono-, Di- und Triglyzerinestern von gesättigten Fettsäuren verwendet.

6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man als pharmakodynamisch aktive Verbindung ein Ergotalkaloid verwendet.

7. Suppositorien, hergestellt nach dem Pressverfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 6.

Die Erfindung betrifft Presssuppositorien und deren Herstellung.

Die industrielle Herstellung von Suppositorien erfolgt normalerweise mit Hilfe eines Giessverfahrens, wobei das geschmolzene Gemisch, bestehend aus einer Suppositorienmasse und einer pharmakodynamisch aktiven Verbindung in Formen gegossen wird. Dieses Verfahren hat u. a. jedoch den Nachteil, dass die pharmakodynamisch aktive Verbindung erhöhten Temperaturen ausgesetzt wird, bei denen diese möglicherweise nicht stabil ist. Uberdies besteht die Möglichkeit, dass während des Giessverfahrens der Wirkstoff sedimentiert, und dadurch eine ungleichmässige Verteilung des Wirkstoffes eintritt, sowie die Möglichkeit, dass hohe Anteile des Wirkstoffes das Gemisch so viskos machen, dass Schwierigkeiten beim Giessen entstehen.

Um diese Probleme auszuschalten, wurde bereits vorgeschlagen, ein einfaches Pressverfahren anzuwenden, das in einer üblichen Tablettiereinrichtung durchgeführt werden könnte, wobei zum Verpressen ein Gemisch oder Granulat, das die Suppositorienmassen, den Wirkstoff und ein Bindemittel wie Polyvinylpyrrolidon oder Natriumcarboxymethylcellulose in einem Lösungsmittel enthält, verwendet wird. Dieses Verfahren kann jedoch zu Suppositorien mit ungenügenden biopharmazeutischen oder physikalischen Eigenschaften, beispielsweise einer niederen Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes, Zerbröckelung der Suppositorien und anderen Nachteilen, die auf Lufteinschlüsse zurückzuführen sind usw., führen.

Einige der oben besprochenen Nachteile werden der An wesenheit von Bindemitteln zugeschrieben. Beispielsweise kann die Anwesenheit von Bindemitteln wie z. B. Polyvinylpyrrolidon den Tropfpunkt der erhaltenen Suppositorien stark erhöhen, was eine ungenügende oder ungleichmässige Freisetzung des Wirkstoffes zur Folge haben könnte.

Es wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, dass Presssuppositorien ohne Anwesenheit von Bindemitteln erhalten werden können, falls das Verpressen bei genügend tiefen Temperaturen erfolgt.

Die Erfindung betrifft dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von Suppositorien, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Gemisch, bestehend aus einer Sup positorienmasse und einer pharmakodynamisch aktiven Verbindung, bei Temperaturen von 10 C oder darunter bei Abwesenheit eines Bindemittels verpresst.

Die bevorzugte Presstemperatur hängt selbstverständlich von der jeweils verwendeten Suppositorienmasse und der pharmakodynamisch aktiven Verbindung ab. Die Temperatur soll nicht so hoch sein, dass die Suppositorien an den Pressstempeln kleben bleiben. Im allgemeinen beträgt die bevorzugte Temperatur unter + 5 "C und insbesondere unter O "C. Die bevorzugte Presstemperatur beträgt -5 "C oder darüber und allgemein - 10 C oder darüber.

Bei der Herstellung von Presssuppositorien gemäss der vorliegenden Erfindung sollte die Feuchtigkeit der umgebenden Luft so gewählt werden, dass eine Kondensation oder Eisbildung des Wassers bei den Presstemperaturen vermieden wird. Die relative Luftfeuchtigkeit kann von 5 bis 50% betragen. Die Bestimmung der jeweils angemessenen relativen Feuchtigkeit erfolgt mit Hilfe des bekannten Molier-Diagramms (siehe Sucker, Fuchs und Speiser Pharmazeutische Technologie G. Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).

Das Verpressen erfolgt vorzugsweise in einer üblichen Stempelpresse, insbesondere in einer Mehrfach-Stempelpresse, beispielsweise einem Rundläufer. Dieser Rundläufer kann ein üblicher, für die Tablettierung verwendeter Rundläufer sein, der mit Stempeln für die Suppositorien-Herstellung ausgestattet ist und eine Einrichtung enthält, die den rotierenden Teller, Füllschuh und Rührflügel auf Temperaturen von +10 "C oder darunter hält. Der umgebende Raum soll abgeschlossen und so ausgestattet sein, dass die dort benötigte relative Luftfeuchtigkeit entsprechend der gewählten Presstemperatur eingehalten werden kann. Falls erwünscht, kann man einen mit hoher Geschwindigkeit rotierenden
Rundläufer verwenden, der in der Lage ist, 50 000 und mehr
Suppositorien in der Stunde zu erzeugen.

Vorzugsweise sind die Pressstempel des Rundläufers mit einem Polymeren, bei spielsweise einem perfluorierten Kohlenwasserstoff wie Tef lon, überzogen, um ein Klebenbleiben der Suppositorien zu verhindern.

Bei der Herstellung der Granulate verwendet man als
Suppositorienmassen übliche wasserunlösliche Supposito rienmassen (Hartfette), wie beispielsweise Gemische von
Mono-, Di- und Triglyzerinestern von gesättigten Fettsäuren (beispielsweise mit 8-18 Kohlenstoffatomen), die z. B. unter dem Namen Vitepsol H15 - Hersteller Dynamit Nobel oder Suppocire, beispielsweise Suppocire AM oder AS 2
Hersteller: Lab. Gattefosse, Frankreich - oder Novata, bei spielsweise Novata BD - Hersteller: Firma Henkel - ver trieben werden. Überdies können als Suppositorienmassen
Guerbet-Alkohole verwendet werden.

Wie bereits oben ausgeführt, wird das erfindungsgemässe
Verfahren in Abwesenheit von Bindemitteln, beispielsweise
Cellulosederivaten und Polymeren wie Polyvinylpyrrolidon (siehe Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Kantor, 1971,
Seite 556), durchgeführt.

Nach einer Ausführungsform des Verfahrens kann die
Pressmasse beispielsweise mit Hilfe eines Trocken-Granu lierverfahrens hergestellt werden. Das Granulat kann bei spielsweise durch Pressen der Masse durch ein Sieb mit einer
Maschenweite von 0,5 bis 2 mm erhalten werden. Eine pul verisierte Suppositorienmasse und die pharmakodynamisch aktive Verbindung, die sich gegebenenfalls in Pulverform be findet, können in einem Gefäss, das mit Hilfe von kaltem
Wasser gekühlt wird, während 15 Minuten innig vermischt werden. Anschliessend wird das Gemisch geknetet und das Mischgefäss mit warmem Wasser auf 40 C erwärmt. Innert kurzer Zeit erfolgt ein Zusammenballen der Masse unter Bil

dung von groben Knollen. Die auf einer Temperatur von 28 bis 30 "C befindliche Masse wird anschliessend auf4 "C abgekühlt und durch ein Sieb wie oben beschrieben granuliert.

Nach einer anderen möglichen Ausführungsform des Verfahrens werden ca. 70 bis 90% der notwendigen pulverisierten Suppositorienmasse mit der pharmakodynamisch aktiven Verbindung in einem Kneter vermischt. Die verbleibende Suppositorienmasse wird durch Erwärmen auf 45 "C geschmolzen und dann mit der Hauptmasse vermischt.

Es bildet sich nach einigen Minuten eine kompakte Masse in Form von groben Knollen, die nach Abkühlen auf 4 "C durch ein Sieb wie oben beschrieben granuliert wird.

Eine weitere mögliche Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass man die reine Suppositorienmasse wie oben beschrieben in ein Granulat überführt und dieses anschliessend mit der erforderlichen Wirkstoffmenge vermischt. Die Suppositorienmasse, die sich in Form von groben Stücken befindet, kann jedoch auch auf eine Korngrösse von weniger als 2 mm vermahlen und anschliessend mit den pharmakodynamisch aktiven Verbindungen vermischt werden. Das erhaltene Gemisch kann direkt verpresst werden.

Mit Hilfe der erfindungsgemässen Suppositorien können alle bisher mittels Suppositorien verabreichbaren Wirkstoffe verabreicht werden, und die Verabreichung kann auf rektalem, vaginalem oder uretheralem Weg erfolgen. Die hierbei verwendeten Wirkstoffe umfassen Antirheumatika, Antibiotika, Antiasthmathika, Antihistaminika, Spasmolytika, Sedativa, Vasodilatatoren, Analgetika, Tranquilizer und Entzündungshemmer.

Beispiele von Verbindungen, die als Wirkstoffe verwendet werden, sind Ergotalkaloide, beispielsweise Ergotamin und Dihydroergotamin, andere Alkaloide, beispielsweise Belladonnaalkaloide, Barbiturate wie Butalbital, Phenazonderivate wie Propyphenazon, Acetylsalicylsäurederivate, beispielsweise Calcium- oder Natriumacetylsalicylate, Digitalisderivate, wie beispielsweise Lanatosid C, Coffein, Thietylperazin, Tropenziliumbromid, Piperylon, Chinazolinderivate wie Proquazon usw.

Die Menge des in den Suppositorien anwesenden Wirkstoffes hängt von dessen wirksamer Dosis, der Resorptionsrate und der Suppositorienmasse ab. Im allgemeinen können die gemäss der Erfindung hergestellten Suppositorien bis 450 mg des Wirkstoffes per Gramm Gesamtgewicht Suppositorien enthalten.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung.

Alle Temperaturen sind in Grad-Celsius ausgedrückt. Jedes Suppositoriengewicht beträgt 2 g, sofern nicht anders mitgeteilt.

Beispiel 1
18,75 kg Propyphenazon, 7,5 kg Butalbital und 3,75 kg wasserfreies Coffein werden gemischt, durch ein Sieb von 0,3 mm Maschenweite gesiebt und in einem Kneter mit Kühlmantel zusammen mit 70 kg gepulvertem Witepsol Kl 59 (Danymit Nobel GmbH) unter Kühlung mit kaltem Wasser 10 Minuten gerührt und gemischt. Dann wird die Temperatur des Kühlwassers auf ca. 40 "C erhöht. Unter ständigem Rühren ballt sich die Mischung unter Bildung von groben Knollen zusammen. Dauer: ca. 10 Minuten.

Temperatur der Mischung: ca. 28-30 "C. Die noch warme Masse wird aus dem Kneter herausgenommen und auf 4 0C abgekühlt. Die kalte Masse wird durch ein Sieb von 1,6 mm Maschenweite granuliert. Das Granulat wird auf einer Rundläufer-Komprimiermaschine bei einer Temperatur von - 10 "C bis +5 "C gepresst. Leistung: 100 000 Suppositorien/Stunde.

Beispiel 2
30 kg Proquazon und 55 kg pulverisiertes Witepsol H 1 5 werden in einem Kneter gemischt. Diese Mischung wird mit
15 kg geschmolzenem Witepsol Hl SO (Temperatur ca.

40-45 "C) angeknetet. Dauer des Knetens: ca. 15 Minuten.

Die Masse wird auf 4 "C abgekühlt und durch ein Sieb von 1,6 mm Maschenweite granuliert. Das Pressen erfolgt bei Temperaturen von - 10 bis 0 "C. Leistung: 60 000 Suppositorien/Stunde.

Beispiel 3
18,75 kg Propyphenazon, 7,5 kg Butalbital, 6 kg wasserfreies Coffein, 0,08 kg Dihydroergotaminmethansulfonat und 67,65 kg Witepsol H159 werden wie im Beispiel 1 granuliert und gepresst. Leistung: 80 000 Suppositorien/Stunde.

Beispiel 4
Wie Beispiel 1, aber unter Verwendung von Suppociret' AS2 (Etablissements Gattefosse S.A.) anstelle von Witepsol H15. Leistung: 80 000 Suppositorien/Stunde.

Beispiel 5
39,6 kg Calciumacetylsalicylat und 60,4 kg Witepsol H1 5 werden wie im Beispiel 1 granuliert und gepresst. Leistung: 60 000 Suppositorien/Stunde.

Beispiel 6
15 kg Proquazon und 85 kg Novatas BD (Henkel GmbH) wie im Beispiel 1 granuliert und gepresst. Leistung: 70 000 Suppositorien/Stunde.

Beispiel 7
18,75 kg Propyphenazon, 7,5 kg Butalbital und 3,75 kg wasserfreies Coffein werden gemischt, gesiebt (Sieb 0,25 mm Maschenweite) und mit 50 kg Witepsol H15 in einem Kneter gemischt. Diese Mischung wird mit 20 kg geschmolzenem Witepsol H 158 angeknetet. Die Masse ballt sich zu groben Stücken zusammen. Die noch warme Masse wird aus dem Kneter herausgenommen, auf 4 "C abgekühlt und durch ein Sieb von 1,6 mm Maschenweite granuliert. Das Pressen erfolgt bei Temperaturen zwischen -10 "C und + 5 "C. Leistung: 60 000 Suppositorien/Stunde.

Beispiel 8
0,105 kg Ergotamintartrat, 1 kg Weinsäure und 2,926 kg Lactose werden gemischt und durch ein Sieb von 0,25 mm Maschenweite gesiebt. Separat werden 0,0223 kg Bellafolin, 5 kg Butalbital, 0,0062 kg Apfelsäure, 5,15 kg Coffein (wasserfrei) gemischt und durch ein Sieb von 0,35 mm Maschenweite gesiebt. Die beiden Mischungen werden zusammen mit 84,7905 kg Suppocire AM (Etablissements Gattefosse) in einem Kneter gemischt und wie im Beispiel 1 weiterverarbeitet. Temperatur: -10 bis 0 "C. Gewicht: 1,950 g. Leistung: 60 000 Suppositorien/Stunde.

Beispiel 9
70 kg Witepsol H15 werden wie im Beispiel 1 ohne Wirkstoff granuliert. Das erhaltene Granulat wird mit 30 kg Proquazon in einem Mischer gemischt und gepresst. Temperatur: - 10 bis 0 "C. Leistung: 50 000 Suppositorien/Stunde.

Beispiel 10
1,875 kg Propyphenazon, 0,75 kg Butalbital und 0,375 kg wasserfreies Coffein werden durch ein Sieb von 0,35 mm Maschenweite gesiebt, mit 7 kg gemahlenem Witepsol H159 gemischt und (Sieb 0,7 mm Maschenweite) gepresst. Temperatur: - 10 bis 0 "C. Leistung: 50 000 Suppositorien/Stunde.

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Presssuppositorien, enthaltend eine Suppositorienmasse und eine pharmakodynamische aktive Verbindung und kein Bindemittel.
2. Verfahren zur Herstellung von Presssuppositorien gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch bestehend aus einer Suppositorienmasse und einer pharmakodynamisch aktiven Verbindung bei Temperaturen von + 10 "C oder darunter bei Abwesenheit eines Bindemittels verpresst.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur + 5 "C oder darunter beträgt.
4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur von - 10 bis 0 "C beträgt.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Suppositorienmasse Gemische von Mono-, Di- und Triglyzerinestern von gesättigten Fettsäuren verwendet.
6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man als pharmakodynamisch aktive Verbindung ein Ergotalkaloid verwendet.
7. Suppositorien, hergestellt nach dem Pressverfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 6.

Die Erfindung betrifft Presssuppositorien und deren Herstellung.

Die industrielle Herstellung von Suppositorien erfolgt normalerweise mit Hilfe eines Giessverfahrens, wobei das geschmolzene Gemisch, bestehend aus einer Suppositorienmasse und einer pharmakodynamisch aktiven Verbindung in Formen gegossen wird. Dieses Verfahren hat u. a. jedoch den Nachteil, dass die pharmakodynamisch aktive Verbindung erhöhten Temperaturen ausgesetzt wird, bei denen diese möglicherweise nicht stabil ist. Uberdies besteht die Möglichkeit, dass während des Giessverfahrens der Wirkstoff sedimentiert, und dadurch eine ungleichmässige Verteilung des Wirkstoffes eintritt, sowie die Möglichkeit, dass hohe Anteile des Wirkstoffes das Gemisch so viskos machen, dass Schwierigkeiten beim Giessen entstehen.

Um diese Probleme auszuschalten, wurde bereits vorgeschlagen, ein einfaches Pressverfahren anzuwenden, das in einer üblichen Tablettiereinrichtung durchgeführt werden könnte, wobei zum Verpressen ein Gemisch oder Granulat, das die Suppositorienmassen, den Wirkstoff und ein Bindemittel wie Polyvinylpyrrolidon oder Natriumcarboxymethylcellulose in einem Lösungsmittel enthält, verwendet wird. Dieses Verfahren kann jedoch zu Suppositorien mit ungenügenden biopharmazeutischen oder physikalischen Eigenschaften, beispielsweise einer niederen Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes, Zerbröckelung der Suppositorien und anderen Nachteilen, die auf Lufteinschlüsse zurückzuführen sind usw., führen.

Einige der oben besprochenen Nachteile werden der An wesenheit von Bindemitteln zugeschrieben. Beispielsweise kann die Anwesenheit von Bindemitteln wie z. B. Polyvinylpyrrolidon den Tropfpunkt der erhaltenen Suppositorien stark erhöhen, was eine ungenügende oder ungleichmässige Freisetzung des Wirkstoffes zur Folge haben könnte.

Es wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, dass Presssuppositorien ohne Anwesenheit von Bindemitteln erhalten werden können, falls das Verpressen bei genügend tiefen Temperaturen erfolgt.

Die Erfindung betrifft dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von Suppositorien, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Gemisch, bestehend aus einer Sup positorienmasse und einer pharmakodynamisch aktiven Verbindung, bei Temperaturen von 10 C oder darunter bei Abwesenheit eines Bindemittels verpresst.

Die bevorzugte Presstemperatur hängt selbstverständlich von der jeweils verwendeten Suppositorienmasse und der pharmakodynamisch aktiven Verbindung ab. Die Temperatur soll nicht so hoch sein, dass die Suppositorien an den Pressstempeln kleben bleiben. Im allgemeinen beträgt die bevorzugte Temperatur unter + 5 "C und insbesondere unter O "C. Die bevorzugte Presstemperatur beträgt -5 "C oder darüber und allgemein - 10 C oder darüber.

Bei der Herstellung von Presssuppositorien gemäss der vorliegenden Erfindung sollte die Feuchtigkeit der umgebenden Luft so gewählt werden, dass eine Kondensation oder Eisbildung des Wassers bei den Presstemperaturen vermieden wird. Die relative Luftfeuchtigkeit kann von 5 bis 50% betragen. Die Bestimmung der jeweils angemessenen relativen Feuchtigkeit erfolgt mit Hilfe des bekannten Molier-Diagramms (siehe Sucker, Fuchs und Speiser Pharmazeutische Technologie G. Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).

Das Verpressen erfolgt vorzugsweise in einer üblichen Stempelpresse, insbesondere in einer Mehrfach-Stempelpresse, beispielsweise einem Rundläufer. Dieser Rundläufer kann ein üblicher, für die Tablettierung verwendeter Rundläufer sein, der mit Stempeln für die Suppositorien-Herstellung ausgestattet ist und eine Einrichtung enthält, die den rotierenden Teller, Füllschuh und Rührflügel auf Temperaturen von +10 "C oder darunter hält. Der umgebende Raum soll abgeschlossen und so ausgestattet sein, dass die dort benötigte relative Luftfeuchtigkeit entsprechend der gewählten Presstemperatur eingehalten werden kann. Falls erwünscht, kann man einen mit hoher Geschwindigkeit rotierenden Rundläufer verwenden, der in der Lage ist, 50 000 und mehr Suppositorien in der Stunde zu erzeugen.

Vorzugsweise sind die Pressstempel des Rundläufers mit einem Polymeren, bei spielsweise einem perfluorierten Kohlenwasserstoff wie Tef lon, überzogen, um ein Klebenbleiben der Suppositorien zu verhindern.

Bei der Herstellung der Granulate verwendet man als Suppositorienmassen übliche wasserunlösliche Supposito rienmassen (Hartfette), wie beispielsweise Gemische von Mono-, Di- und Triglyzerinestern von gesättigten Fettsäuren (beispielsweise mit 8-18 Kohlenstoffatomen), die z. B. unter dem Namen Vitepsol H15 - Hersteller Dynamit Nobel oder Suppocire, beispielsweise Suppocire AM oder AS 2 Hersteller: Lab. Gattefosse, Frankreich - oder Novata, bei spielsweise Novata BD - Hersteller: Firma Henkel - ver trieben werden. Überdies können als Suppositorienmassen Guerbet-Alkohole verwendet werden.

Wie bereits oben ausgeführt, wird das erfindungsgemässe Verfahren in Abwesenheit von Bindemitteln, beispielsweise Cellulosederivaten und Polymeren wie Polyvinylpyrrolidon (siehe Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Kantor, 1971, Seite 556), durchgeführt.

Nach einer Ausführungsform des Verfahrens kann die Pressmasse beispielsweise mit Hilfe eines Trocken-Granu lierverfahrens hergestellt werden. Das Granulat kann bei spielsweise durch Pressen der Masse durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 bis 2 mm erhalten werden. Eine pul verisierte Suppositorienmasse und die pharmakodynamisch aktive Verbindung, die sich gegebenenfalls in Pulverform be findet, können in einem Gefäss, das mit Hilfe von kaltem Wasser gekühlt wird, während 15 Minuten innig vermischt werden. Anschliessend wird das Gemisch geknetet und das Mischgefäss mit warmem Wasser auf 40 C erwärmt. Innert kurzer Zeit erfolgt ein Zusammenballen der Masse unter Bil **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.