CH633277A5 - Verfahren zur herstellung von phthalazon-derivaten. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phthalazon-Derivaten der Formel
NH
R OOC
worin R4 Alkylidenhydrazinocarbonyl (-CONHN=C (Alkyl», Hydrazinocarbonyl (-CONHNH2), oder Alkylhydrazinocarbonyl (-CONHNHalkyl), und R6, R7 und R8 gleich oder verschieden Alkyl bedeuten, und von deren Salzen. In obigen Definitionen ist Alkyl beispielsweise ein solches mit 1-6, vorzugsweise 1-3, Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Alkyle umfassen Methyl, Äthyl, Propyl usw. Die genannten neuen Verbindungen zeigen eine antagonistische Wirkung gegenüber Thromboxan A2 (TX A2), und es wird angenommen, dass sie für die Behandlung und Vorbeugung von Hirnschlag, Myocardinfarkt und ähnlichem nützlich sind.
Seitdem Thromboxan A2 durch Samuelsson und Mitarbeiter im Jahre 1974 gefunden wurde, wurde erwiesen, dass die Substanz aus Prostaglandin-endoperoxid (PGG2 oder PGH2) durch Einwirkung eines in den Plättchen anwesenden Enzyms biosynthetisiert wird und eine wichtige Rolle bei der Lebenserhaltung im menschlichen Körper spielt.
Thromboxan A2 wird als eines der lokalen Hormone betrachtet, das in geschädigten Teilen im lebenden Körper in Erscheinung tritt und eine Kontraktion der Blutgefässe und Aggregation der Plättchen induziert. Überdies hindert es die Abgabe von Lipiden, wie Cholesterin, aus den Fettzellen, und es wird angenommen, dass diese Wirkung hervorgerufen wird als Folge der Abnahme der C-AMP (Adenosin-cycli-scher Monophosphat)-Konzentration in den Zellen. Die Intensität dieser Wirkungen erreicht das lOOfache derjenigen, die durch Prostaglandin hervorgerufen werden. Es wird angenommen, dass die durch Thromboxan hervorgerufenen Wirkungen die Ursache des Hirnschlages, wie Hirnblutung, Hirnthrombose, ferner des Infarkt des Myocard sowie der Hauptrisikofaktoren von Arteriosklerose sind. Auf experimenteller Basis wurde bestätigt, dass eine Intracarotid- oder Intracoronar-Injektion von Thromboxan A2 einen experimentellen Schlaganfall bzw. einen fatalen oder nicht-fatalen Myocard-Infarkt induziert. Auf Basis obiger Annahmen wurde die Aufgabe gestellt, einen Thromboxan A2-Antagonisten zu finden, und es wurde in «Proceedings of the Japan Academy», Bd. 52, Nr. 10, Seiten 591-594 (1976) berichtet, das Phthalazinol (6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-4-hydro-xymethyl-l-phthalazon, EG-626) wirksam ist. Um aber eine ausreichende Konzentration im Blut zu erhalten, muss Phthalazinol in einer grösseren Dosis verabreicht werden, was nicht befriedigend ist. Es wurden nun erfindungsgemäss neue Phthalazon-Derivate synthetisiert, die stärker sind als das obengenannte Phthalazinol.
Gegenstand der Erfindung ist somit das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren. Im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendetes 4-Formyl-7-alkoxycarbonyl-6,8-dialkyl-l-phthalazon wird beispielsweise so hergestellt, dass man die entsprechende 4-Hydroxymethyl-Verbindung oxidiert. Die Oxidation wird gewöhnlich unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie Chromsäure oder N-Bromsuc-cinimid, durchgeführt. Die Reaktionsbedingungen können in einem gewissen Ausmass mit der Art des Oxidationsmittels variieren. Falls Chromsäuresalz oder Chromsäureanhydrid verwendet wird, geht die Reaktion unter üblichen Bedingungen vor sich, beispielsweise mit einer Kombination von Chromsäuresalz, wie Natriumbichromat oder Kaliumbi-chromatund Schwefelsäure oder Chromsäureanhydrid und Pyridin oder Schwefelsäure bei 0-50°C. Falls N-Bromsuc-cinimid eingesetzt wird, ist es von Vorteil, ein Radikal-Ent-wicklungsmittel, wie Benzoylperoxid zuzufügen. Eine andere Methode ist die Oxidation mit Luft in Gegenwart eines Katalysators.
Das erfindungsgemässe Verfahren verläuft nach der Reaktionsgleichung:
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Wie aus der Gleichung hervorgeht, wird die Verbindung Biologischer Test 1 der Formel I durch Umsetzung einer 4-Carbonyl-Verbindung 15 Wenn Thromboxan A2 (TXA2)-Lösung zu einem in Krebs'-
der Formel II mit einer Verbindung der Formel III, wie scher Lösung überschmolzenen Kaninchen-Aortastreifen
Hydrazin umgesetzt. Die genannte Verbindung der Formel zugesetzt wird, wird eine starke Kontraktion induziert. Die
III umfasst z.B. Hydrazin und Monomethyl-hydrazin. Hemmaktivität gegenüber der Kontraktion bei repräsenta-
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungs- oder tiven erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen (EG-
Verdünnungsmittel, wie Wasser, Methanol oder Äthanol, 20 697; R4=CONHNH2, R6=R8=CH3, R7=C2Hs wird durch durchgeführt. Die Verbindung der Formel III soll mit Vorteil Zugabe der Wirkstoffe zum Aortastreifen-Bad vor der in einer 2- bis 20fachen Molmenge gegenüber Phthalazon Zugabe von TXA2 beurteilt. Das Experiment wird gemäss eingesetzt werden, und die Umsetzung wird am besten unter dem Verfahren von Shibata durchgeführt. Dies ist eine Modi-
Rühren bei einer Temperatur von 30-150°C durchgeführt. fikation der Methode von Shimamoto und Mitarbeitern
Falls das Ausgangsmaterial ein 4-Alkoxycarbonyl-phtha- 25 («Proc. Japan Acad.», Bd. 52, Seiten 591-594 (1976)). Die lazon-Derivat (JP-OS 70 377/1975) ist, wird die Reaktion Modifikation besteht lediglich in der Art des Ersetzens des gewöhnlich in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder Ver- überschmolzenen Präparats, das ist der das TXA2 oder den dünnungsmittels durchgeführt; wahlweise kann die Reaktion Wirkstoff enthaltenden Krebs'schen Lösung. Dieser Ersatz auch in Gegenwart von Dioxan oder dergleichen vorge- erfolgte bei der Methode von Shimamoto durch kontinuier-
nommen werden. Es ist von Vorteil, äquimolare bis 20fache 30 liches Ein- und Ausfliessen der Flüssigkeit, während bei der
Mol-Mengen der Verbindung der Formel III in bezug auf das Methode von Shibata das gesamte erforderliche Volumen der
4-Alkoxycarbonyl-phthalazon zu verwenden. Die Reaktion Lösung auf einmal ersetzt wurde. Die Methode von Shima-
wird mit Vorteil unter Rühren bei einer Temperatur von moto und Mitarbeitern ist auch eine modifizierte Methode
0-50°C durchgeführt. der Ellis'schen Methode (Science, Bd. 193, Seiten 1135-1137
Falls die gewünschte Verbindung eine 4-Alkylidenhydra- 35 (1976)) und der Hamberg'schen Methode (Proc. Nat. Acad.
zino-carbonyl (R4=CONHN=C(Alkyl)2) ist, wird emp- Sei. USA, Bd. 72, Seiten 2994-2998 (1975)).
fohlen, diese Verbindung in zwei Stufen herzustellen, d.h. Die Ergebnisse in der Zeichnung zeigen, dass die Wirk-
zunächst eine 4-Carbonylverbindung mit Hydrazin umzu- samkeit der Inhibierung mit EG-697 bei 3 ug/ml fast gleich setzen, wobei das entsprechende Hydrazid erhalten wird, und ist wie diejenige von EG-626 bei 30 ug/ml.
die so erhaltene Verbindung mit einem Keton, wie Aceton, 40
Methyläthylketon und ähnlichen, umzusetzen. (2) Die vorliegenden erfindungsgemäss hergestellten Ver-
Die gewünschte Verbindung der Formel I kann bequem bindungen beugen dem experimentellen Myocard-Infarkt auf übliche Weise isoliert oder gereinigt werden, wie z.B. und dem Hirnschlag bei Kaninchen bei etwa V10 der Dosis durch Verdünnung mit Wasser, Filtrieren, Extrahieren oder von Phthalazinol vor.
Umkristallisieren. Die Verbindung kann auch in ein Salz auf 45
bekannte Weise umgewandelt werden, das wegen seiner Lös- Biologischer Test 2
lichkeit manchmal vorteilhaft sein kann. Ein experimenteller Myocard-Infarkt und ein Hirnschlag
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Ver- wurden bei männlichen Kaninchen (2,0-2,85 kg) durch bindungen ist ausgezeichnet und dem Phthalazinol über- Injektion eines Thromboxan A2 (TXA2)-Gemisches hervorlegen. Die Einzelheiten werden durch biologische Tests im so gerufen. Das TXA2-Gemisch wurde so hergestellt, dass man folgenden beispielsweise beschrieben. Thrombin zu der gewaschenen Kaninchenplättchen-Suspen-
sion zusetzt. Die Anzahl der verwendeten Plättchen betrug
(1) In einem in vitro Testversuch unter Verwendung der von 6x IO8 bis l,8x 109 pro ml. Thrombin wurde zugefügt in
Shibata's-Superfusions-Technik und von Kaninchen-Aorta- einer Menge von 1,5 Einheiten pro 6x 108 Plättchen pro ml
Streifen inhibiert Phthalazinol die isometrische Kontraktion 55 für die intracoronare Injektion und in einer Menge von 5
des Aorta-Streifens, hervorgerufen durch Thromboxan A2 Einheiten pro l,8x 109 Plättchen pro ml für die intracarotide bei einer Konzentration von 30 |i.g/ml, wobei aber die Wir- Injektion. Das Gemisch wurde genau 20 Sekunden nach der kung nicht genau zu 10 |ig/ml oder darunter führt. Es wird Zugabe von Thrombin angewandt. Die Konzentration von andererseits wahrscheinlich schwierig sein, den Blutspiegel TX A2 wurde unter Verwendung von Kaninchen-Aorta-
über 10 p,g/ml zu heben, falls nicht eine grössere Dosis verab- 60 Streifen bestimmt und als Norepinephrin und Angiotensin II
reicht wird, so dass befürchtet wird, dass die Wirkung in ausgedrückt.
manchen klinischen Fällen nicht hinreichend erreicht wird. Zur Intra-Coronararterien-Injektion eines einen Hirn-
Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen schlag induzierenden Gemisches von TXA2 wurde ein Ka-
inhibieren indessen die Kontraktion schon bei 3 ug/ml im in theter in die aufsteigende Aorta direkt oberhalb der Öffnung vitro-System von Shibata mit Kaninchen-aortischen Streifen, 6s der Kranzarterien durch die Carotid-Arterie unter einer so dass bei klinischen Versuchen eine Wirkung erwartet leichten Anästhesie mit Urethan eingeführt. Durch Aufblasen werden kann, auch falls der Blutspiegel bei 10 ug/ml nicht eines Ballons mit 0,5 ml Luft wurde die Öffnungsoberfläche erreicht wird. der Aorta während 3 Sekunden vom anderen Teil der Aorta
633277
~4
isoliert, und die Injektion von 2 ml TXA2-Gemisch, das 100-3000 ng/ml, ausgedrückt in Norepinephrin, enthielt, wurde während dieser Zeitspanne in beide Kranzarterien durchgeführt. Das ECG, EEG, der Blutdruck und die Atmung wurden stets aufgezeichnet.
Für die Intracarotid-Injektion von TXA2-Gemisch wurde ein Poly vinylrohr mit der rechten Carotidarterie durch Operation unter lokaler Anästhesie verbunden und durch dieses Rohr die Injektion von 2 ml von TXA2-Gemisch, das 1500-3000 ng/ml von TXA2 (ausgedrückt als Angiotensin II) enthielt, ohne Anästhesie vorgenommen. Die Reaktion der durch dieses Verfahren induzierten Tiere wurde gefilmt, und das ECG, EEG (Elektrocardiogramm, Elektroencephalo-gramm), der Blutdruck und die Atmung wurden aufgezeichnet.
Die Wirkstoffe wurden durch intraperitoneale Injektion (für die Intracarotid-Probe) und durch intravenöse Injektion (für die Intra-Kranzarterien-Probe) 1,5-5 Stunden vor jeder Probe verabreicht.
Die Tiere, die eine Intra-Kranzarterien-Injektion von TXA2-Gemisch erhielten, zeigen eine typische ECG-Verän-derung aufgrund eines Myocard-Infarkts, nämlich eine Erhöhung des ST-Segments in präcordialen Ableitungen und eine Ausbreitung und Vertiefung der Q-Welle nacheinander im Laufe von 5-24 Stunden.
Andererseits wiesen die durch intravenöse Injektion von 1 mg pro kg von EG-626 vorbehandelten Tiere keine dem Myocard-Infarkt ähnliche Veränderung auf, während bei den mit EG-697 vorbehandelten Fällen der Myocard-Infarkt bei einer Dosis von 0,1 mg/kg verhindert wurde.
Tiere, die eine Intracarotid-Injektion eines TXA2-Gemischs erhalten hatten, zeigten eine Schlaganfall-ähnliche Reaktion, wie z.B. einen allgemeinen tonischen oder chronischen Krampf, Kollaps oder eine Atmungsparalyse.
Die durch intraperitoneale Injektion von 10 mg/kg von EG-626 vorbehandelten Tiere zeigten andererseits keine Konvulsion, Kollaps und Paralyse, während die mit EG-697 und EG-710 vorbehandelten Fälle keine Reaktion in ihrem Verhalten bei einer Dosis von 1 mg/kg aufwiesen.
Die oben beschriebenen experimentellen Ergebnisse bestätigen, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wirksam sind bei der Vorbeugung des experimentellen Hirnschlags und des Myocard-Infarkts in einer Dosis von '/io von derjenigen von EG-626.
(3) Die physiologische Bedeutung von C-AMP wurde seit der Entdeckung von C-AMP durch Southerland genügend bekannt.
Neuerdings zogen cyclische Nucleotide, das Guanosin-cyclische Monophosphat (C-GMP) ebenso wie C-AMP, die Aufmerksamkeit als intrazellulare Übermittlersubstanzen auf sich. Die Wirkung eines Antagonisten von Thromboxan A2 in Verbindung mit den Konzentrationen von C-AMP und C-GMP musste untersucht werden, da einige unerwünschte Reaktionen hätten stattfinden können, falls nur die Konzentration eines der beiden Nucleotide erhöht wird. Wenn beispielsweise nur C-AMP-PDE (Phosphodiesterase) im Herzmuskel inhibiert wird, ist anzunehmen, dass eine Verstärkung der Wirkung des Adrenalin- und Noradrenalin-Systems verursacht wird und im Kreislaufsystem einige unerwünschte Reaktionen stattfinden können.
Biologischer Test 3
Die Wirkungen der neuen Verbindungen und von EG-626 auf C-AMP-PDE und C-CMP-PDE (Phosphodiesterase) wurden gemäss der Methode von Hidakaund Mitarbeitern (Biochimica et Biophysica Acta, Bd. 377, Seiten 103-116 (1975)) untersucht. Die Konzentration des Wirkstoffs für die Herabsetzung der Wirksamkeit von C-AMP-PDE oder C-GMP-PDE auf den 50%igen Spiegelwert wurde bestimmt und als Iso benannt.
Wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich, setzen 20 (ig von EG-626 die Wirksamkeit von C-GMP-PDE auf 50% herab, aber die Wirksamkeit von C-AMP-PDE wurde auf 50% reduziert mit Vio der Dosis im Vergleich zu C-GMP-PDE. Diese bedeutet, dass EG-626 weitaus stärker wirkt gegenüber C-AMP-PDE als gegenüber C-GMP-PDE, während beide Enzyme in fast gleichwertiger Stärke durch EG-697 inhibiert wurden.
Iso (p.g-Versuch)
Iso von C-GMP-PDE
C-AMP-PDE
C-GMP-PDE
I50 von C-AMP-PDE
EG-626
0,5
20
40
EG-697
12
22
1,8
Beispiel 1
4-Hydrazinocarbonyl-6,8-dimethyl-7-äthoxycarbonyl-l-phthalazon (R4=CONHNH2, R6 = R8 = CHj, R7 = C2H5).
Zu 600 mg 4,7-Diäthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phtha-lazon wurden 2 ml 85%iges Hydrazinhydrat zugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 80°C auf einem Wasserbad während einer Stunde wärmebehandelt. Nach Zugabe von 20 ml Methanol wurde das Reaktionsgemisch stehengelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt 230 mg an gewünschtem Produkt mit F. 241-243°C.
Analyse berechnet für C14H16O4N4:
C 55,25, H 5,30, N 18,41; gefunden C 54,87, H 5,27, N 18,45. IR-Spektren (C) : 3340,1710, 1660, 1650 cm"1; NMR-Spektren (DMSO-de) : 12,30 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,40 (d, J=7Hz, 1H), 4,20 (d, J=7Hz, 1H), 3,20 (breit, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,30 (6, J=7Hz, 3H). Massenspektren (m/e) : 304 (M+), 273,259,245.
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 wurde die Verbindung von Beispiel 2 erhalten.
Beispiel 2
4-Methylhydrazinocarbonyl-6,8-dimethyl-7-äthoxycar-bonyl-1 -phthalazon (R4=CONHNHCH3, R6=R8=CH3, R7 ~ C2H5), F. 215-216°C (kristallisiert aus Methanol), Massen-Spektren (m/e): 318,304,289,273.
Es wurde von Methylhydrazin als Ausgangsmaterial ausgegangen.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
B
1 Blatt Zeichnungen
Claims (4)
- 633 277
- 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R4 4-AlkylidenhydrazincarbonyI bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I, worin R4 Hydrazinocarbonyl bedeutet, herstellt und diese dann mit einem Keton behandelt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phthalazon-Deri-vaten der Formel6RNHR OOCworin R4 Alkylidenhydrazinocarbonyl, Hydrazinocarbonyl, oder Alkylhydrazinocarbonyl, und R6, R7 und R8 gleich oder verschieden Alkyl bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel•NHR OOCworin R' Alkoxy bedeutet, mit einer Verbindung der FormelNH2-R" (III)worin R" Amino, Alkylamino, oder Alkylidenamino bedeutet, zur Reaktion bringt.
- 3. Nach dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellte neue Phthalazon-Derivate der Formel I.
- 4. Nach dem Verfahren nach Anspruch 2 hergestellte neue Phthalazon-Derivate der Formel I.
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