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CH645643A5 - Halogenvincamonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. - Google Patents

Halogenvincamonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. Download PDF

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Publication number
CH645643A5
CH645643A5 CH605180A CH605180A CH645643A5 CH 645643 A5 CH645643 A5 CH 645643A5 CH 605180 A CH605180 A CH 605180A CH 605180 A CH605180 A CH 605180A CH 645643 A5 CH645643 A5 CH 645643A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
bromvincamon
general formula
acid
compounds
addition salts
Prior art date
Application number
CH605180A
Other languages
English (en)
Inventor
Csaba Dr Szantay
Lajos Dr Szabo
Gyoergy Dr Kalaus
Lajos Dancsi
Tibor Dr Keve
Ferenc Drexler
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of CH645643A5 publication Critical patent/CH645643A5/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Veterinary Medicine (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Halogeri-vincamonderivaten der allgemeinen Formel I
R
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom bedeuten, sowie von optischen Antipoden und therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Die der obigen Definition entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen wertvolle gefässerweiternde Wirkungen und werden erfindungsgemäss derart hergestellt, dass man halogenierte 14-Oxo-15-hydroxy-E-homoebur-nanderivate der allgemeinen Formel II
worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder Epimere oder optische Antipoden, bzw. Säureadditionssalze dieser Verbindungen mit Oxydationsmitteln behandelt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in die optischen Antipoden zerlegt und/ oder die Produkte in ihre therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze überführt.
In der allgemeinen Formel I kann R als Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyi-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylgruppe bedeuten; die bevorzugten Bedeutungen von R sind Äthyl- oder n-Butylgruppe.
Das Halogenatom X kann in den allgemeinen Formeln I und II ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten; bevorzugt wird das Bromatom.
Der Substituent X kann in den allgemeinen Formeln I und II an ein beliebiges Kohlenstoffatom des Benzolringes gebunden sein, es werden aber vorzugsweise 9-, 10- oder 11-Halogen-vincamonderivate nach dem erfindungsge-mässen Verfahren hergestellt.
5
10
IS
20
25
30
35
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50
55
60
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3
645 643
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II des erfin-dungsgemässen Verfahrens sind ebenfalls neue und gefässer-weiternd wirkende Verbindugnen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in welchen der Substituent X in den 9- oder 11-Stellungen steht, können durch direkte Halogenierung der entsprechenden unsubstituierten 14-Oxo-l 5-hydroxy-E-homoeburnanderi-vate hergestellt werden; die näheren Einzelheiten dieses Verfahrens sind in der HU-PS Nr. 180928 beschrieben.
Diejenigen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in welchen der Substituent X in der 10-Stellung steht, können durch die alkalische Behandlung der entsprechenden 9-Halogen-1 -(2-hydroxy-2-alkoxycarbonyl-äthyl)-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen hergestellt werden; die näheren Einzelheiten dieses Verfahrens sind in der HU-PS Nr. 181 496 beschrieben.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden zum Oxydieren der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II vorteilhaft auf Trägerstoffe mit grosser Oberfläche, z.B. auf Celite, aufgetragene aktive Oxydationsmittel, vorzugsweise aktives Mangandioxyd [vgl. Tetrahedron 33, 1803 (1977)] verwendet.
Die Oxydation der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann in einem vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten aprotischen, apolaren Lösungsmittel durchgeführt werden. Als solche Lösungsmittel kommen z.B. gegebenenfalls durch Halogen substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan usw., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol usw., oder cyclische Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran usw. in Betracht.
Die Oxydation kann bei mässig erhöhten Temperaturen, etwa bei 40° bis 140°C, zweckmässig bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit für pharmazeutische Zwecke akzeptablen Säuren in die entsprechenden therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze übergeführt werden. Zur Salzbildung können z.B. die folgenden Säuren angewendet werden: Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Wasserstoff-bromid, Schwefelsäure, Phosphorsäure Salpetersäure, Perha-logensäuren, wie Perchlorsäure, usw., ferner organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronen-säure, Salicylsäure, Apfelsäure, Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydr-oxybenzosäure, p-Aminosalicylsäure, usw., Alkylsulfon-säuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure usw., cycloaliphatische Sulfonsäuren, wie Cylohexylsulfonsäure, Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfon-säuren, Sulfanilsäure, usw. oder Aminosäuren, wie Aspara-ginsäure, Glutaminsäure, N-Acetyl-asparaginsäure, N-Acetyl-glutarsäure usw.
Die Salzbildung kann in einem, vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen durchgeführt werden, und zwar derart, dass man eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel löst und zu dieser Lösung die entsprechende Säure gegebenenfalls im selben Lösungsmittel gelöst, so lange zusetzt, bis das Gemisch eine schwach saure Reaktion (etwa pH = 5 bis 6) zeigt. Das auf diese Weise gefällte Säureadditionssalz kann dann auf eine geeignete Weise, z.B. durch Filtrieren isoliert werden.
Die racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf an sich bekannte Weise in die optischen Antipoden zerlegt werden. Optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man auch, ausgehend aus optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II, herstellen.
Die erfindungsgemäss hergestellten racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I, bzw. die Säureadditionssalze davon können gewünschtenfalls weiteren Reinigungsoperationen, z.B. einer Umkristalli-sierung unterworfen werden. Die Lösungsmittel für die Umkristallisierung können entsprechend der Löslichkeitsund Kristallisierungseigenschaften der einzelnen Substanzen gewählt werden. Im allgemeinen können z.B. aliphatische Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acetonitril u.ä. zu diesem Zweck verwendet werden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in reiner, gut identifizierbarer Form erhalten. Die angenommene chemische Struktur der einzelnen Produkte wurde auch durch Infrarot-Spektroskopie (IR) und durch die erhaltenen Werte der Massenspektra eindeutig bestätigt.
Die erfindungsgemäs herstellbaren neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden bezüglich ihrer Kreislaufwirkungen verschiedenen pharmakologischen Untersuchungen unterzogen.
Die pharmakologischen Untersuchungen wurden an mit Chloralose-Urethan narkotisierten Hunden durchgeführt. Es wurden nach den üblichen Methoden die Pulszahl, der arterielle Blutdruck, die Durchblutung in der Arteria femoralis und in der Arteria carotis interna, sowie der Gefässwider-stand dieser beiden Gefässgebiete (Blutdruck dividiert durch den Widerstand der betreffenden Gefässbahn) gemessen. Die zu untersuchenden Substanzen wurden in wässriger Lösung, in Dosen von 1 mg/kg Körpergewicht, intravenös verabreicht. Es wurden mit jeder zu untersuchenden Substanz 5 bis 6 Messungen durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse wurden in den nachstehenden Tabellen 1 und 2 zusammenge-fasst; die Bedeutungen der in den Tabellen verwendeten Abkürzungen:
MABP: mittlerer arterieller Blutdruck (mm Hg) HR: Pulszahl (min-1)
CBF: Durchblutung in der Arteria carotis interna (ml.min-1)
CVR: Gefässwiderstand in der Arteria carotis interna
(mmHg.min.ml~1)
FBF: Durchblutung in der Arteria femoralis (ml.min" ') FVR: Gefässwiderstand in der Arteria femoralis (mmHg.min.ml-1)
Als Referenz-Substanz wurde das bekannte und in der Therapie als hypotensives und vasodilatatorisches Mittel verwendete Vincamin unter denselben Bedingungen untersucht.
Die in den Tabellen 1 und 2 angegebenen Messwerte sind Durchschnittswerte von je 5 bis 6 Messungen ± Fehlergrenze der Durchschnittswerte.
Tabelle 1
Die Wirkung von 10-Bromvincamon-(3a, 16a) auf den Blutkreislauf
Kontrol!
Behandelt
Differenz, %
MABP
145 ± 5,9
140 ± 7,1
- 3,4
HR
157 ±15
154 ±16
- 1,9
CBF
65,2 ±15
75,8 ±14
+ 16
CVR
2,22 ± 0,36
1,85 ± 0,17
-17
FBF
40,4 ±11
40,8 ±11
+ 1,0
FVR
3,59 ± 0,52
3,43 ± 0,49
- 4,5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645 643
4
Tabelle 2
Die Wirkung von Vincamin auf den Blutkreislauf
Kontroil
Behandelt
Differenz, %
MABP
131 ± 5,2
112 ± 6,1
-15
HR
181 ±19
165 ±15
- 9,1
CBF
39,2 ± 8,6
40,8 ± 8,5
+ 4,1
CVR
3,35 ± 0,56
2,74 ± 0,52
-18
FBF
35,9 ± 7,2
42,8 ± 7,4
+ 19
FVR
3,65 ± 0,58
2,61 ± 0,53
-28
Aus den Daten dieser Tabellen ist es ersichtlich, dass durch 10-Bromvincamon-(3a, 16a) an narkotisierten Hunden, bei einer intravenösen Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht der Blutdruck und die Pulszahl kaum beeinflusst werden, so dass die systemische Kreislaufwirkung dieser Verbindung auf vorteilhafte Weise niedrig ist. Die hervorragende Wirkung von 10-Bromvincamon-(3a, 16a) zeigt sich in einer 17%igen Gefässerweiterung im Bereich der Arteria carotis und in der entsprechenden 16%igen Steigerung der Durchblutung. Es ist bei dieser Verbindung besonders vorteilhaft, dass sie praktich keine andere Kreislaufwirkungen hat.
Auf Grund dieser spezifischen gefässerweiternden Wirkung ist diese Verbindung zur therapeutischen Verwendung besonders gut geeignet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können unter Verwendung von pharmazeutisch anwendbaren festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder anderen üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, nach den üblichen Methoden zu therapeutisch verwendbaren Arzneimittelpräparaten verarbeitet werden. Als Trägerstoffe kommen z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, pflanzliche Öle, wie Erdnussöl, Olivenöl usw. in Betracht. Die Arzneimittelpräparate können in den üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten Formen, z.B. als runde oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien, oder in flüssiger Form als ölige oder wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, weiche Gelatinkapseln, injizierbare ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen usw. hergestellt werden. Die Menge der festen Trägerstoffe kann in den einzelnen Dosierungseinheiten in breiten Grenzen, zweckmässig zwischen 25 mg und 1 g variieren. Die Arzneimittelpräparate können gegebenenfalls auch übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, z.B. Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Einstellung des osmotischen Drucks, Puffer, Geschmack- oder Geruchmittel usw. enthalten. Gewünschtenfalls kann man den Arzneimittelpräparaten auch weitere, therapeutisch aktive Verbindungen zusetzen. Die Arzneimittelpräparate können in verschiedenen, den beabsichtigten Verabreichungsweisen entsprechenden Dosierungseinheiten hergestellt werden. Die Herstellung dieser Präparate kann nach den üblichen pharmazeutischen Methoden, z.B. durch Malen, Sieben, Vermischen, Granulieren, Pressen oder Lösen der Bestandteile erfolgen. Die Präparate können auch weiteren pharmazeutisch-technischen Operationen (z.B. Sterilieren) unterworfen werden.
Die Herstellung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht; die Erfindung ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
10-Bromvincamon-(3a, 16a)
0.65 g ( 1,6 mMol) 10-Brom-l 4-oxo- 15-hydroxy-E-homoe-burnan-(3a, 17a) werden in 50 ml Dichlormethan gelöst, die
Lösung mit 10,7 g auf Celite gefälltes aktives Mangandioxyd versetzt und unter ständigem Rühren 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Suspension abfiltriert, der Feststoff auf dem Filter mit Dichlormethan gewaschen, und das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus 10 ml Methanol kristallisiert; es werden auf diese Weise 0,40 g weisses, kristallines 10-Bromvincamon-(3a, 16a) (61,8% d.Th.) erhalten; F. 191-192°C.
Summenformel: Ci9H2iBrN20 (Molekulargewicht: 373,3). IR (in KBr): A.max = 1710 cm-1 (Amid-CO).
MS (m/e): 374,373,372,371, 317,315,304,302,293,264, 260,258, 195, 180,139,41.
Beispiel 2 9-Bromvincamon-(3a, 16a)
0,21 g (0,52 mMol) 9-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoe-burnan-(3a, 17a) werden in 20 ml trockenem Dioxan gelöst, die Lösung mit 3 g auf Celite gefälltes aktives Mangandioxyd versetzt und unter ständigem Rühren 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Suspension abfiltriert, der auf dem Filter gebliebene Feststoff mit je 5 ml trockenem Dioxan dreimal gewaschen und das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene rohe Produkt wird aus 5 ml Methanol kristallisiet. Es werden auf diese Weise 0,083 g kristallines 9-Bromvincamon-(3a, 16a) (42,7% d.Th.) erhalten; F. 188-189°C.
Summenformel: C^HaiBrNzO (Molekulargewicht: 373,3). IR (in ICBr): X max = 1700 cm-1 (Amid-CO).
Beispiel 3 ll-Bromvincamon-(3a, 16a)
0,668 g (1,66 mMol) 11 -Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3a, 17a) werden in 70 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 10 g auf Celite gefälltes aktives Mangandioxyd versetzt und unter ständigem Rühren 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Suspension abfiltriert, der auf dem Filter gebliebene Feststoff mit je 15 ml trockenem Dichlormethan dreimal gewaschen und das mit den Waschflü§sigkeiten vereinigte Filtrat in Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene feste, rohe Produkt wird aus 10 ml Methanol kristallisiert. Es werden auf diese Weise 0,3 g kristallines 11-Brom-vincamon-(3a, 16a) (48,5% d.Th.) erhalten; f. 207-209°C.
Summenformel: Ci9H2iBrN20 (Molekulargewicht: 373,3) IR (in KBr):\max = 1695 cm-1 (Amid-CO).
Beispiel 4
(-)-ll-Bromvincamon-(3a, 16a)
0,4 g (0,99 mMol) (+)-11 -Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3a, 17a) werden in 40 ml trockenem Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 6,0 g auf Celite gefälltem, aktivem Mangandioxyd versetzt. Das Gemisch wird unter ständigem Rühren 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Suspension abfiltriert, der auf dem Filter gebliebene Feststoff mit je 10 ml trockenem Dichlormethan dreimal gewaschen; die Waschflüssigkeiten werden mit dem Filtrat vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand (0,35 g) wird aus 5 ml Acetoni-tril kristallisiert. Es werden auf diese Weise 0,182 g kristallines (—)-l l-Bromvincamon-(3a, 16a) erhalten (49,2% d. Th.); F. 162-164°C; [a]o = —96,2° (c = 1, in Chloroform).
IR (in KBr):Ä.max = 1710 cm-1 (Amid-CO).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
SO
55
60
65
5
645 643
Beispiel 5 (—)-9-Bromvincamon-(3a, 16a)
0,2 g (0,49 mMol) (+)-9-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3a, 17a) werden in 20 ml trockenem Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 3,0 g auf Celite gefälltem, aktivem Mangandioxyd versetzt und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei das Reaktionsgemisch während des Kochens ständig gerührt wird. Nach dem Abkühlen wird die Suspension abfilitriert und der auf dem Filter gebliebene Feststoff mit je 5 ml trockenem Dichlormethan dreimal gewaschen. Die Waschflüssigkeiten werden mit dem Filtrat vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene ölige rohe Produkt (0,15 g) wird aus 3 ml Acetonitril kristallisiert. Es werden auf diese Weise s 0,09 g kristallines (-)-9-Bromvincamon-(3a, 16a) erhalten (48,6% d. Th.); F. 185-187°C; [aß5 = -14,8° (c = 1, in Chloroform).
Summenformel: Ci9H2iBrN:0 (Molekulargewicht: 373,30). io IR (in KBr):Xmax = 1695 cm-1 (Amid-CO).
B

Claims (10)

  1. 645 643
  2. 2. 10-Bromvincamon-(3a, 16a) als Verbindung nach Anspruch 1.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    X
    «
    R
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom bedeuten, sowie optische Antipoden und therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
  3. 3. 9-Bromvincamon-(3cc, 16a) als Verbindung nach Anspruch 1.
  4. 4. 1 l-Bromvincamon-(3a, 16a) als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 5. (-)-9-Bromvincamon-(3a, 16a) als Verbindung nach Anspruch 1.
  6. 6. (-)-l l-Bromvincamon-(3a, 16a) als Verbindung nach Anspruch 1.
  7. 7. Arzneimittelpräparat mit blutgefässerweiternder Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, bzw. optische Antipoden und/oder therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon, im Gemisch mit pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen enthält.
  8. 8. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es 10-Bromvincamon-(3a, 16a) enthält.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von Halogenvincamonderi-vaten der allgemeinen Formel I
    X
    li worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom bedeuten, sowie von optischen Antipoden und therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man halogenierte 14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel II
    X
    HO
    worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder Epimere oder optische Antipoden, bzw. Säureadditionssalze dieser Verbindungen mit Oxydationsmitteln behandelt und gewünschtenfalls die Produkte in ihre therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze überführt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man aktives Mangandioxyd als Oxydationsmittel verwendet.
CH605180A 1979-08-13 1980-08-11 Halogenvincamonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. CH645643A5 (de)

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