CH629809A5 - Derives de la morphine et compositions pharmaceutiques. - Google Patents
Derives de la morphine et compositions pharmaceutiques. Download PDFInfo
- Publication number
- CH629809A5 CH629809A5 CH316078A CH316078A CH629809A5 CH 629809 A5 CH629809 A5 CH 629809A5 CH 316078 A CH316078 A CH 316078A CH 316078 A CH316078 A CH 316078A CH 629809 A5 CH629809 A5 CH 629809A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- alkyl
- compound according
- hydrogen
- chloroform
- mixture
- Prior art date
Links
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 24
- -1 C3_7-C7-cycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101100440695 Dictyostelium discoideum corB gene Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 27
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 25
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 12
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid group Chemical class C(C=CC1=CC=CC=C1)(=O)O WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N Tetranitromethane Chemical compound [O-][N+](=O)C([N+]([O-])=O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UOORRWUZONOOLO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropene Chemical compound ClCC=CCl UOORRWUZONOOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-one Chemical compound FC1(F)CCC(=O)CC1 NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100048447 Caenorhabditis elegans unc-4 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100108551 Mus musculus Akr1b7 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJISKLXUJVZOA-UHFFFAOYSA-N Solvent yellow 56 Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 SJJISKLXUJVZOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001240 enamine group Chemical group 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N etorphine Chemical compound O([C@H]1[C@@]2(OC)C=C[C@@]34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N 0.000 description 1
- 229950004155 etorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950004392 norcodeine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-diene Chemical compound [CH]=C=C DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la morphine et des compositions pharmaceutiques comprenant ce dérivé.
Les composés selon la présente invention répondent à la formule:
r o nr r dans laquelle R1 est l'hydrogène;
R2 est l'hydrogène, un radical cycloalkyle C3_7-alkyle C[.4, un radical propargyle ou un groupe
R9 RIO
dans lequel R9, R10 et R11 sont l'hydrogène, un méthyle ou un chlore;
R3 est l'hydrogène, un groupe alkyle Cj_12, de préférence un groupe alkyle C5.8, un groupe alcényle C3_8, un groupe cycloalkyle C3.7-alkyle C^, un groupe Ar-alkyle C^ ou Ar-alcényle C3.5, pourvu que R3 ne contienne pas le groupe — CH=CH—relié à un atome d'azote en position 14;
R4 est l'hydrogène, un groupe alkyle Ci_8 ou le groupe COR7 dans lequel R7 est l'hydrogène, un groupe alkyle Cm, un groupe alcényle Ç2_7, Ar, Ar-alkyle C^, Ar-alcényle C2.5, un groupe cycloalkyle C3_8, un groupe cycloalkyle C3_8-alkyle Ci_3, O-alkyle C^ ou O-Ar;
Ar est un groupe phényle ou phényle substitué par un halogène, un groupe alkyle C^, un hydroxy ou un alcoxy C1-3;
R5 est l'hydrogène et R6 est un hydroxy; ou R5 et R6 sont tous les deux un oxygène;
les lignes interrompues indiquent les liaisons éventuelles.
L'invention a également pour objet les sels de ces dérivés pharmaceutiquement acceptables.
L'exclusion figurant dans la définition de R3 provient de ce que le groupe — CH=CH — lié à l'atome d'azote en position 14 constituerait un groupe énamine — N—CH=CH—, groupe dont la réactivité est bien connue et dont la présence conférerait à la molécule une instabilité tant chimique que métabolique.
R2 peut être l'hydrogène, ou un groupe cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, cyclopropyléthyle, allyle, 3-méthallyle, 3,3-diméthallyle, propargyle, 3,3-dichloroallyle et 3-chloroallyle.
Selon la présente invention, R3 peut être, de façon appropriée, un hydrogène, ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
629 809
hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, allyle, 3-méthallyle, 3,3-diméthallyle, cyclopropylmêthyle, cyclobutylméthyle, cyclo-propyléthyle, benzyle, a-phénéthyle, p-phénéthyle, 3-phénpropyle et 4-phénbutyle.
R4 peut être de façon appropriée un hydrogène, ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, formyle, acétyle, propionyle, butyryle, pentanoyle, hexanoyle, heptanoyle, octanoyle, cinnamoyle, phényl-acétyle, 3-phénpropionyle, 4-phénylbutyryle, cyclopropylcarbonyle et cyclobutylcarbonyle.
A titre d'halogène, on peut utiliser un fluor, un chlore, un brome ou un iode.
Les composés de formule I peuvent être convertis en un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable et non toxique par traitement avec un acide approprié, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique, ou un acide organique tel que, par exemple, les acides acétique, propionique, malonique, succinique, fumarique, tartrique, citrique, benzoïque ou cinnamique.
L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule I ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un diluant ou un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.
Les composés de formule I ont montré une activité pharmacolo-gique lors des essais et des expériences effectués sur des animaux. En particulier, les composés dans lesquels R2 est un groupe cycloalkyle C3.7-alkyle C^, un groupe propargyle ou un groupe
-CH2-C = C-R11
' I I
R9 RIO
se sont révélés posséder une activité pharmacologique à l'égard du système nerveux central.
Les composés de formule I dans lesquels R2 est l'hydrogène sont principalement utilisés à titre d'intermédiaire pour la préparation d'autres composés de formule I dans lesquels le symbole R2 a une autre signification, un allyle par exemple.
Les composés de formule I dans lesquels R1 est un groupe méthyle, R2 est un groupe cycloalkyle C3.7-alkyle C].4 ou COY dans lequel Y est l'hydrogène, un groupe alkyle C,_6, un groupe cycloalkyle C3_7, un groupe alcoxy C^, un groupe phénoxy, un groupe benzyloxy ou un groupe (5,(3,[3-trichloréthoxy, R3 et R4 sont l'hydrogène, R5 et R6 sont ensemble un méthoxy, et dans lesquels la liaison éventuelle est présente, peuvent être préparés par réaction de northébaïne N-substituée de formule II (dans laquelle Rx est un groupe cycloalkyle C3_7-alkyle C[_4 ou — COY) avec le tétranitro-méthane dans le méthanol, suivi par une réduction du composé résultant de formule III avec le chlorure d'ammonium et de la poudre de zinc dans le méthanol:
ch3°
Rx
II
III
n
R
IV
Les composés de formule I, dans laquelle R2 est Rx, R3 et/ou R4 sont différents de l'hydrogène, peuvent être préparés à partir de composés analogues de formule I dans laquelle R2 est Rx, R3 et/ou R4 sont l'hydrogène, par des procédés bien connus d'alkylation avec un halogénure organique R8X (dans lequel R8 est identique à R3 et est différent de l'hydrogène, et X est le chlore, le brome ou l'iode), ou par acylation avec par exemple un anhydride d'acyle (R7C0)20 ou un chlorure R7COCl (dans lequel R7 est tel que défini précédemment).
Les composés de formule I, dans laquelle R1 est un groupe méthyle, R5 et R6 sont ensemble un méthoxy et R4 est COR7 dans lesquels R7 est tel que défini précédemment, peuvent être réduits avec, par exemple, un hydrure de lithium-aluminium pour obtenir des composés de formule I.
Les composés de formule I, dans lesquels R2 est l'hydrogène, peuvent être préparés, à partir de composés analogues à ceux de formule I dans lesquels R2 est — COY, par des procédés bien connus
629809
4
permettant d'éliminer les groupes protégeant N. A titre de procédé approprié pour enlever le groupe benzyloxycarbonyle, on peut citer l'hydrogénolyse catalytique, et l'utilisation de HBr/acide acétique, de trimobure de bore ou d'acide trifluoroacétique. Les groupes acyle et alcoxycarbonyle peuvent être enlevés en utilisant de l'acide chlor-hydrique ou trifluoroacétique aqueux.
Le groupe phénoxycarbonyle peut être enlevé en utilisant un hydrate d'hydrazine. On considérera que, dans la mesure où ces réactifs peuvent provoquer des formations dans d'autres parties de molécule, le choix des réactifs les plus appropriés pour la déprotection dépendront du composé final désiré. En ce qui concerne le choix du groupe de protection, celui-ci dépendra des catégories d'agents de déprotection utilisés.
Les composés de formule I, dans lesquels R2 est un groupe cycloalkyle C3.7-alkyle CM, un groupe propargyle ou le groupe
-CH2-C=C-R»
I I
R9 RIO
peuvent être préparés à partir de composés analogues de formule I, dans laquelle R2 est l'hydrogène, par traitement avec, respectivement, un halogénure de cycloalkyle C3.7-alkyle C^, un halogénure de propargyle ou un halogénure d'alcényle
T
n
- R
X-CH2-C=C-R11
II
R9 RIO
(dans lequel X est le chlore, le brome ou l'iode).
5 Les composés de formule I, dans lesquels R1 est l'hydrogène, peuvent être préparés à partir de composés analogues de formule I, dans lesquels R1 est un groupe méthyle, par traitement avec du tribromure de bore. De façon appropriée, la réaction est effectuée en présence d'un hydrocarbure aliphatique chloré tel que le chlorure de io méthylène à une température de —30 à — 10°C.
Les composés de formule I, dans lesquels R1 est l'hydrogène, R5 et R6 sont ensemble l'oxygène, peuvent être préparés à partir de composés analogues de formule I, dans lesquels R1 est un méthyle et R5 et R6 sont tous deux un groupe méthoxy, par un traitement 15 similaire avec du tribromure de bore.
Les composés de formule I, dans lesquels R1 est l'hydrogène, R2 est un groupe cycloalkyle C3_7-alkyle CM, R3 et R4 sont l'hydrogène, R5 et R6 sont ensemble l'oxygène, et la liaison éventuelle est présente (c'est-à-dire les composés de formule VI), peuvent être préparés en 20 traitant les composés III avec du tribromure de bore à une température de — 30 à — 10°C et en réduisant le composé résultant de formule V avec, par exemple, le dithionite de sodium (dans la formule III, V et VI, Rv est un groupe cycloalkyle C3_7-alkyle CM).
- Ry m
9
5—Ry
Les composés de formule I, dans lesquels R1 est un groupe méthyle, R5 et R6 sont ensemble l'oxygène, peuvent être préparés à partir des composés analogues de formule I, dans lesquels R1 est un groupe méthyle et R5 et R6 sont tous deux un méthoxy, par traitement avec un acide minéral aqueux tel que l'acide chlor-hydrique.
Les composés de formule I, dans lesquels R5 est l'hydrogène et R6 est un groupe hydroxy, peuvent être préparés à partir des composés analogues de formule I dans lesquels R5 et R6 sont ensemble l'oxygène, par traitement avec du borohydrure de sodium dans un alcool inférieur tel que le méthanol et l'éthanol, ou par traitement avec l'acide formamidinesulfinique.
Les composés de formule I, d'où la liaison éventuelle est absente, peuvent être préparés à partir de composés analogues de formule I, dans lesquels la liaison éventuelle est présente, par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le platine catalytique ou, de 65 préférence, le palladium catalytique tel que du palladium à 10% sur du carbone, et en effectuant cette réduction dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène ou un alcool inférieur tel que le méthanol, l'éthanol ou Pisopropanol.
5
629 809
Bien entendu, la présente invention concerne également les procédés pour la préparation de formule I présentement décrits.
L'invention sera maintenant illustrée par les exemples non limitatifs suivants.
Exemple 1:
14-$-Nitro-N-cyclopropylméthylnorcodéinonediméthylcétal
On a fait passer de l'azote sec pendant Y* h dans une solution de N-cyclopropylméthylnorthébaïne (1,48 g) dans du méthanol absolu (150 ml). On a ajouté une solution d'ammoniac sec dans du méthanol absolu (3 ml) puis du tétranitrométhane (1,2 ml). On a agité cette solution pendant une nuit (15 h) à l'obscurité. On a éliminé le méthanol sous vide, et on a trituré le semi-solide résultant avec du chloroforme. On a recueilli le matériau solide par filtration, puis on l'a lavé avec du chloroforme, puis éliminé. Par évaporation du filtrat, on a obtenu une huile couleur orange qu'on a versée au sommet d'une colonne courte d'alumine de degré III, puis qu'on a éluée avec du chloroforme. On a évaporé le mélange des divers éluants et on a obtenu du 14-p-nitro-N-cyclopropylméthylnorcodéinonedimêthyl-cétal qui se présentait sous la forme d'un solide jaune pâle qu'on a recristallisé dans l'éthanol pour obtenir des petites plaques brillantes (1,21 g, 67%), p.f. 215-216°C.
Exemple 2:
I4-$-Nitro-N-cyclobutylmêthylnorcodéinonediméthylcétal
Ce composé a été préparé conformément au procédé de l'exemple 1 et on a obtenu des plaques brillantes jaune pâle par recristallisation dans l'éthanol, p.f. 213-214°C.
Exemple 3:
14-^-Nitro-N-phénoxycarbonylnorcodéinonediméthylcétal
Ce composé a été préparé conformément au procédé général de l'exemple 1 et on a obtenu des plaques incolores par recristallisation dans un mélange éther diéthylique/éther de pétrole (p. éb. 40-60°C), p.f. 186-187,5°C.
Exemple 4:
14-'j-Nitro-N-benzyloxycarbonylnorcodéinonediméthylcétal
Ce composé a été préparé conformément au procédé général de l'exemple 1 et on a obtenu des plaques incolores après recristallisation dans l'éther diisopropylique, p.f. 163-164°C.
Exemple 5:
14-$-Amino-N-cyclopropylméthylnorcodêinonediméthylcétal
On a traité une solution chaude de 14-ß-nitro-N-cyclopropyl-méthylnorcodéinonediméthylcétal (2,5 g) dans le méthanol absolu (250 ml) avec de la poudre de zinc (4,0 g) et du chlorure d'ammonium (4,0 g) et on a chauffé sous reflux en agitant pendant l'A h. Le méthanol a été éliminé du mélange réactionnel refroidi sous vide, et on a trituré le résidu avec du chloroforme, les résidus solides ont été éliminés par filtration et lavés convenablement avec du chloroforme. Les extraits organiques ont été secoués avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 2N pour enlever les sels de zinc, et la couche de chloroforme a été séparée, lavée avec de l'eau, séchée et évaporée, et on a obtenu ainsi une huile incolore. On a fait passer cette huile sur une courte colonne d'alumine de degré III dans le chloroforme pour enlever les impuretés polaires et on a évaporé les éluants sous vide. Le résidu huileux a cristallisé après trituration avec un mélange éther de pétrole/éther diéthylique, et le produit solide a été cristallisé dans l'éther de pétrole (p.éb. 60-80°C) et on a obtenu de très gros cristaux incolores de 14-p-N-cyclopropylméthylnorcodéinonediméthylcétal (1,47 g, 66%), p.f. 153,5-155°C.
Exemple 6:
14-$-Amino-N-cyclopropylméthylnorcodéinone
On a laissé reposer à la température ambiante pendant 2 h une solution de 14-(3-amino-N-cyclopropylméthylnorcodéinonediméthyl-cétal (1,0 g) dans du HCl 2N (20 ml). On a réglé le pH à 7,0 avec du bicarbonate de sodium et on a extrait la solution résultante avec du chloroforme; les extraits ont été combinés, puis lavés avec de l'eau, séchés et évaporés, et on a obtenu un solide incolore qui, après recristallisation dans l'éther de pétrole (p.éb. 60-80°C) à — 30°C, a donné une poudre cristalline incolore constituée par de la 14-ß -amino-N-cyclopropylméthylnorcodéinone (0,55 g, 70%), p.f. 122-125°C.
Exemple 7:
14-^-Amino-N-benzyloxycarbonylnorcodéinonedimêthylcétal
Ce produit a été préparé en utilisant le procédé général de l'exemple 5; il a été obtenu avec rendement de 97% sous la forme d'une mousse stable. La recristallisation de cette mousse dans l'éthanol aqueux a donné du 14-ß-amino-N-benzyloxycarbonyl-norcodéinonediméthylcétal se présentant sous la forme d'une poudre incolore microcristalline, p.f. 72-75°C.
Exemple 8:
14-p-Méthylamino-N-cyclopropylméthylnorcodéinone a) On a traité une solution de 14-ß-amino-N-cyclopropylnwthyl-norcodéinonediméthylcétal (2,0 g) dans de l'acétone aqueux à 10% (100 ml) avec du bicarbonate de sodium (5 g) et de l'iodure de méthyle (1,07 g), et on a chauffé sous reflux pendant 45 min. Les solvants ont été éliminés sous vide, et le résidu se présentant sous forme d'une huile a été dissous dans du HCl 2N (20 ml) et maintenu à la température ambiante pendant 2 h. On a ajusté le pH à 7,0 avec du bicarbonate de sodium, et on a extrait la solution avec du chloroforme. Le mélange des divers extraits a été lavé, séché et évaporé sous vide pour obtenir une huile. Le produit recherché a été séparé du mélange des divers produits par Chromatographie sur gel de silice (chloroforme/méthanol à 10%). La recristallisation dans l'éther de pétrole (60-80°C), a donné des aiguilles jaunes de 14-ß-nwthylamino-N-cyclopropylméthylnorcodéinone (0,23 g), p.f. 128-129°C.
b) On a refroidi à 0°C une solution de 14-ß-amino-N-cyclo-propylméthylnorcodéinonediméthylcétal (4,0 g) dans le chloroforme (60 ml) qu'on a ensuite traitée avec de la triéthylamine (4 ml) et du chloroformiate d'éthyle (1,2 g), et on a agité à la température ambiante pendant 1 h. Les solvants ont été éliminés sous vide et le résidu a été trituré avec de l'éther diéthylique, les sels ioniques ont été enlevés par filtration, lavés avec du chloroforme, et les filtrats ont été soumis à évaporation. Le solide résultant a été ajouté à une suspension à 0°C d'hydrure de lithium-aluminium (2 g) dans le tétra-hydrofuranne (60 ml) et le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 24 h. L'excès d'hydrure de lithium-aluminium a été décomposé par addition d'une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, les sels d'aluminium ont été éliminés par filtration et on a lavé avec du chloroforme. Les extraits combinés ont été soumis à une évaporation et le résidu a été dissous dans un mélange de chloroforme et de HCl 2N, et maintenu à la température ambiante pendant 2 h. On a réglé le pH à 7,0 avec du bicarbonate de sodium et le mélange a été extrait avec du chloroforme, puis les différents extraits combinés ont été lavés avec de l'eau, séchés et évaporés. L'huile résultante a été passée sur une colonne courte d'alumine de degré III pour enlever les matériaux polaires et on a évaporé les éluants. L'huile résultante a été cristallisée par trituration avec de l'éther diéthylique et on a obtenu, à partir de l'éther de pétrole (p.éb. 60-80°C), des aiguilles jaunes de 14-ß-nwthyl amino-N-cyclopropylméthylnorcodéinone, p.f. 128-129°C, identiques aux composés a précédents.
Exemple 9:
14-fi-Éthylamino-N-cyclopropylméthylnorcodéinone
On a refroidi à 0°C une solution 14-ß-amino-N-cyclopropyl-méthylnorcodéinonediméthylcétal (5,0 g) dans le chloroforme (60 ml), qu'on a ensuite traitée avec de la triéthylamine (5 ml) et du
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629809
6
chlorure d'acétyle (1,1 g) et on a agité pendant 1 h à la température ambiante. Le chloroforme a été éliminé sous vide et le semi-solide résultant a été trituré avec de l'éther diéthylique, puis les sels ioniques ont été enlevés par filtration et on a lavé avec de l'éther diéthylique. Les filtrats ont été soumis à évaporation et le solide résultant a été réduit par addition par portions à une suspension à 0°C soumise à agitation d'hydrure de lithium-aluminium (3 g) dans le tétrahydro-furanne (60 ml) en 5 min, puis le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 20 h. L'excès d'hydrure de lithium-aluminium a été décomposé par addition d'une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, et les sels d'aluminium ont été enlevés par filtration, puis on a lavé avec du chloroforme, et les extraits combinés ont été soumis à évaporation. On a dissous le résidu dans un mélange de chloroforme et de HCl 2N et on a maintenu à la température ambiante pendant 2 h. On a réglé le pH à 7,0 par addition de bicarbonate de sodium, et le mélange a été extrait avec du chloroforme, puis les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau, séchés et évaporés, et une huile a été obtenue. On a fait passer cette huile dans une colonne courte d'alumine de degré III dans le chloroforme pour enlever les impuretés polaires, et les éluants ont été soumis à évaporation, ce qui a conduit à la formation d'une huile qu'on a cristallisée par trituration avec de l'éther diéthylique pour obtenir finalement, à partir de l'éther de pétrole (p.éb. 60-80° C), les rosettes incolores de 14-p-éthylamino-N-cyclopropylméthyl-norcodéine (2,18 g), p.f. 166-169,5°C.
Exemple 10:
14-%-Cyclopropylmêthylamino-N-cyclopropylmèthylnorcodêinone
On a traité une solution refroidie à 0°C de 14-ß-amino-N-cyclo-propylméthylnorcodéinonediméthylcétal (2,5 g) dans la pyridine (6 ml) avec du chlorure de cyclopropylcarbonyle (0,65 g) et le mélange a été agité pendant 1 h à la température ambiante. Ce mélange a été versé dans l'eau, extrait avec du chloroforme, et les différents extraits ont été lavés avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, et on a séché et évaporé sous vide pour obtenir une huile. Celle-ci a été dissoute dans le tétrahydro-furanne (10 ml) et on a réduit par addition goutte à goutte, en 5 min, à une suspension soumise à agitation d'hydrure de lithium-aluminium (1,3 g) dans le tétrahydrofuranne (60 ml), puis cette suspension a été chauffée sous reflux pendant 2 h. L'excès d'hydrure de lithium-aluminium dans le mélange réactionnel refroidi a été détruit par addition d'une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, les sels d'aluminium ont été éliminés par filtration et on a lavé avec du chloroforme. Les différents filtrats combinés et dilués avec de l'eau (100 ml) ont été extraits avec du chloroforme et les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau, séchés et évaporés sous vide pour obtenir une huile. Cette huile a été dissoute dans un mélange de HCl 2N et de chloroforme et maintenue pendant 2 h à la température ambiante. On a réglé le pH à 7,0 avec du bicarbonate de sodium, et le mélange a été extrait avec du chloroforme, les différents extraits combinés ont été lavés avec de l'eau, séchés et évaporés. L'huile résultante a été passée dans une courte colonne d'alumine de degré III dans le chloroforme et on a évaporé les éluants. L'huile résultante a été cristallisée par trituration avec de l'éther diéthylique, et on a procédé à une recristallisation dans un mélange éther/éther de pétrole (p.éb. 60-80°C) et on a obtenu des lamelles incolores de 14-ß-cyclopropylméthylamine-N-cyclopropylméthylnorcodéinone (1,19 g, 47%), p.f. 105-106°C.
Exemple 11:
14-{i-Formylamino-N-cyclopropylmèthylnorcodéinone
On a chauffé à 50-55° C pendant 5 h une solution de 14-ß-amino-N-cyclopropylméthylnorcodéinonediméthylcétal (2,0 g) dans de l'acide formique à 90% (15 ml). Après refroidissement, la solution a été neutralisée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis extraite dans du chlorure de méthylène, les différents extraits mélangés étant lavés avec de l'eau, séchés et évaporés. Le produit solide a été cristallisé dans un mélange d'éther diéthylique/ dichlorométhane/éther de pétrole (p.éb. 60-80°C) et on a obtenu de longues aiguilles incolores de 14-ß-formylamino-N-cyclopropyl-méthylnorcodéinone (1,15 g, 70%), p.f. 227-230°C.
Exemple 12:
14-$-Acétylamino-N-cyclopropylmêthylnorcodëinone
On a traité avec de l'anhydride acétique (3 ml) une solution refroidie à 0°C de 14-p-amino-N-cyclopropylméthylnorcodéine-diméthylcétal (1,0 g) dans de la pyridine (6 ml), puis on a agité à la température ambiante pendant 3 h. La pyridine a été éliminée sous vide, et l'huile résiduelle a été dissoute dans du HCl 2N et laissée à la température ambiante pendant 2 h. On a réglé le pH à 7,0 avec du bicarbonate de sodium, le mélange a été extrait avec du chlorure de méthylène, les différents extraits mélangés étant lavés avec de l'eau, séchés et évaporés sous vide. On a fait passer l'huile résultante dans une colonne d'alumine courte de degré III pour enlever les impuretés polaires et on a évaporé les éluants. Par trituration avec de l'éther de l'huile résultante, on a provoqué une cristallisation et, par recristallisation dans un mélange éther diéthylique/éther de pétrole (p.éb. 40-60° C), on a obtenu de longues aiguilles incolores de 14-p-acétyl-amino-N-cyclopropylméthylnorcodéinone (0,63 g, 64%), p.f. 189-189,5°C.
Exemple 13:
14-$-Propionylamino-N-cyclopropylméthylnorcodéinone
Une solution de 14-p-amino-N-cyclopropylméthylnorcodêinone-diméthylcétal (2,5 g) dans le chloroforme (60 ml) a été refroidie à 0°C, puis traitée avec de la triéthylamine (2,5 ml) et du chlorure de propionyle (1,0 g) et on a agité pendant 1 h. On a traité la solution avec du HCl 2N (50 ml) et on a agité pendant 2 h. On a neutralisé le mélange avec du bicarbonate de sodium et on a extrait avec du chloroforme. Les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau, séchés et évaporés et on a obtenu une huile qui s'est cristallisée par trituration avec de l'éther diéthylique. Le produit solide obtenu a été recristallisé dans un mélange acétone/éther diisopropylique et on a obtenu des plaquettes brillantes incolores de 14-ß-propionylamino-N-cyclopropylméthylnorcodéinone (2,4 g), p.f. 221-224° C.
Exemple 14:
14-$-Cinnamoylamino-N-cyclopropylmêthylnorcodéinone-diméthylcétal
On a refroidi à 0°C une solution de 14-ß-amino-N-cyclopropyl-méthylnorcodéinonediméthylcétal (2,0 g) dans la pyridine (10 ml) qu'on a ensuite traitée avec du chlorure de cinnamoyle (0,90 g) et on a agité à la température ambiante pendant une nuit. On a éliminé la pyridine sous vide, et le résidu a été dissous dans le chloroforme, lavé avec du bicarbonate de sodium, de l'eau et on a séché, puis évaporé sous vide. L'huile résiduelle a été passée sur une courte colonne d'alumine de degré I dans le chloroforme, et les éluants ont été évaporés pour obtenir une huile qui s'est cristallisée par trituration avec un mélange éther/dioxanne. Le produit solide a été recueilli par filtration et recristallisé dans le dioxanne pour obtenir des aiguilles incolores de 14-p-cinnamoylamino-N-cyclopropylméthyl-norcodéinonediméthylcétal (1,32 g, 55%), p.f. 126-128°C.
Exemple 15:
14-$-Cynnamoylamino-N-cyclopropylméthylnorcodêinone a) On a maintenu à la température ambiante pendant 2 h une solution de I4-p-amino-N-cyclopropylméthyInorcodéinonediméthyl-cétal (4,0 g) dans HCl 2N (10 ml). Cette solution a été neutralisée par un large excès de bicarbonate de sodium, puis refroidie à 0°C et traitée avec de l'eau (50 ml), du chloroforme (100 ml), du chlorure de cinnamoyle fraîchement préparé (à partir de l'acide cinnamique [2,04 g]) et on a agité énergiquement à la température ambiante pendant 54 h. On a séparé la couche de chloroforme et on a extrait la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
629809
couche aqueuse avec du chloroforme, les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau, séchés et évaporés. L'huile résultante a été passée sur une courte colonne d'alumine degré I dans le chloroforme et on a évaporé les éluants. L'huile résultante a été cristallisée par trituration avec un mélange éther diéthylique/éthanol et on a recueilli le produit par filtration qu'on a ensuite recristallisé dans l'éther diéthylique pour former des cristaux en forme d'aiguilles incolores de 14-ß -cinnamoylamino-N-cyclopropylméthylnorcodéinone (2,79 g), p.f. 127°C (une autre préparation utilisant un processus identique a permis d'obtenir un produit ayant un aspect cristallin différent, p.f. 180-181°C, identique du point de vue c.c.m. (Chromatographie en couche mince), IR, RMN, et de l'analyse élémentaire).
b) Le composé peut également se préparer par hydrolyse acide prolongée de 14-p-cinnamoylamino-N-cyclopropylméthyl-norcodéinonediméthylcétal.
Exemple 16:
14-fi-Diméthylamino-N-benzyloxycarbonylnorcodéinonediméthylcétal
On a traité une solution de 14-ß-amino-N-benzyloxycarbonyl-norcodéinonediméthylcétal (2,27 g) dans l'acétone (80 ml) avec du carbonate de potassium anhydre (5,0 g), de l'eau (10 ml), de l'iodure de méthyle (50 ml) et le mélange a été chauffé sous reflux pendant 20 h. (Après 15 min, on a observé un changement de couleur [du jaune profond au jaune paille], une analyse chromatographique en couche mince indiquant la conversion en un dérivé monométhylé.) On a éliminé l'acétone sous vide et le résidu a été dissous dans l'eau, extrait avec du chloroforme et les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau, séchés et évaporés, ce qui a permis d'aboutir à un produit cristallin solide (2,2 g).
Exemple 17:
14-$-AcétyIamino-7,8-dihydro-N-cyclopropylméthylnormorphinone
Ce produit a été préparé à partir de la 14^-acétylamino-N-cyclopropylméthylnormorphinone par hydrogénation catalytique avec du Pd/C à 10% dans une solution méthanolique. On a obtenu de la 14-ß-acetylamino-7,8 dihydro-N-cyclopropylméthyl-normorphinone sous forme d'aiguilles incolores par recristallisation dans un mélange de dichlorométhane/éther de pétrole (p.éb. 40-60°C), p.f. 219-220aC.
Exemple 18:
14-fi-Acélylamino-N-cyclopropylméthylnormorphine
On a traité une solution de 14^-acétylamino-N-cyclopropyl-méthylnormorphinone ( 1,1 g) dans le méthanol (200 ml) avec du borohydrure de sodium (0,30 g) et on a agité à la température ambiante pendant 1 h. La solution a été acidifiée avec de l'acide acétique glacial, puis neutralisée avec du bicarbonate de sodium et on a évaporé à siccité sous pression réduite. Le résidu solide a été trituré avec du dichlorométhane et les sels ioniques ont été éliminés par filtration, puis on a évaporé le filtrat qu'on a trituré avec de l'éther de pétrole pour former un solide incolore. Par recristallisation dans un mélange dichlorométhane/éther de pétrole (p.éb. 40-60°C), on a obtenu de la 14^-acétylamino-N-cyclopropylméthylnormorphine (0,57 g), fondant lentement à 193 et 200°C.
Exemple 19:
14-p-Diméthylamino-N-cyclopropylméthylnorcodéinone
Une solution dans l'éther diéthylique de 14-ß-dinwthylamino-N-benzyloxycarbonylnorcodéinonediméthylcétal (2,35 g) a été traitée à 0°C avec un mélange HBr/acide acétique (20 ml) et on a agité à la température ambiante pendant 1 Zi h. On a dissous ce mélange dans un mélange eau/glace, on a extrait avec de l'éther de pétrole (p. éb. 40-60°C) (trois fois) pour éliminer le bromure de benzyle, et on a réglé le pH à 7,0 avec du bicarbonate de sodium, puis on a extrait avec du chloroforme. Les extraits combinés de chloroforme ont été séchés et évaporés sous vide pour donner une mousse incolore
(1,50 g). On a dissout la mousse dans l'acétone (50 ml), et on a traité avec de l'eau (5 ml), du carbonate de potassium (5 g), de l'iodure de potassium (5 g) et du bromure de cyclopropylméthyle (0,75 g) et on a chauffé sous reflux pendant 1 Vi h. On a éliminé l'acétone sous pression réduite et le résidu a été dissous dans l'eau et extrait avec du chloroforme, les extraits combinés étant lavés, séchés et évaporés. L'huile résultante a été passée dans une courte colonne d'alumine de degré III dans l'acétate d'éthyle et les éluants ont été soumis à évaporation. L'huile résultante a cristallisé au repos et on a recristallisé dans le cyclohexane, ce qui a permis d'obtenir des plaquettes jaune pâle de 14^-diméthylamino-N-cyclopropylméthyl-norcodéinone(l,01 g), p.f. 185-186,5°C.
Exemple 20:
14-^-Cinnamoylaminonorcodéinone
On a refroidi à 0°C une solution de 14-ß-amino-N-benzyloxy-carbonylnorcodéinonediméthylcétal (10,0 g) dans le chloroforme (100 ml) et on a traité avec de la triéthylamine (0,5 ml) et du chlorure de cinnamoyle fraîchement préparé (à partir de l'acide cinnamique 3,0 g) et on a agité à la température ambiante pendant 1 h. On a éliminé le solvant sous vide, le résidu a été trituré avec de l'éther et les sels ioniques ont été éliminés par filtration et on a lavé avec de l'éther. Les filtrats combinés ont été évaporés sous vide et on a obtenu une huile incolore. Cette huile a été dissoute dans un mélange HBr/acide acétique (20 ml) et on a maintenu à la température ambiante pendant 2 h. On a dilué la solution avec de l'eau froide et on a extrait avec de l'éther diéthylique (trois fois), on a neutralisé avec du bicarbonate de sodium et la solution a été extraite avec du chloroforme. Les extraits combinés ont été lavés, séchés et évaporés, ce qui a abouti à la formation d'une huile qui est cristallisée par trituration avec de l'éther diéthylique. Le point de fusion de la 14-ß-cinnamoylamino-norcodéinone (6,7 g) était de 175-176° C.
Exemple 21:
14-fj-Cinnamoylamino-N-allylnorcodèinone
On a traité une solution de 14^-cinnamoylaminonorcodéinone (2,0 g) dans l'acétone (200 ml) avec de l'eau (20 ml), du bicarbonate de sodium (5 g), de l'iodure d'allyle fraîchement distillé (0,86 g) et on a chauffé sous reflux pendant 6 h. Les solvants ont été éliminés sous vide, le résidu a été dissous dans l'eau (100 ml) et on a extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau, séchés et évaporés sous vide et on a obtenu une huile incolore qu'on a passée sur une courte colonne d'alumine de degré III dans l'acétate d'éthyle. On a évaporé les éluants et l'huile résultante a été cristallisée par trituration avec de l'éther de pétrole. Par recristallisation dans un mélange éther diéthylique/éther de pétrole (p.éb. 60-80°C), on a obtenu une poudre microcristalline incolore de 14-ß-cinnamoyl-amino-N-allylnorcodéinone (0,75 g), p.f. 128-131°C, ce produit pouvant également se présenter à l'état vitreux.
Exemple 22:
14-$-Amino-N-cyclopropylméthylnormorphinone a) On a refroidi à — 60° C une solution de 14-ß-amino-N-cyclo-propylméthylnorcodéinonediméthylcétal (2,0 g) dans du dichlorométhane (60 ml), qu'on a ensuite traitée avec du tribromure de bore (3,0 ml) et le mélange a été agité entre —20 et —30°C pendant 1 h. Le mélange réactionnel a été dilué avec du méthanol (10 ml), puis rendu basique par addition goutte à goutte d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N jusqu'à pH 13, et on a laissé reposer 5 min, puis on a neutralisé par passage de C02 gazeux. Le mélange réactionnel a été extrait avec un mélange chloroforme/éthanol (4/1), les extraits ont été séchés, évaporés, pour former un solide huileux brun. Ce produit a été versé dans une courte colonne d'alumine de degré III dans le chloroforme et élué avec du chloroforme/méthanol 10%. Les éluants jaune pâle ont été évaporés pour former un solide jaune qui a été recristallisé dans un mélange éther diéthylique/éther de pétrole (p.éb. 40-60°C) pour former des aiguilles jaune pâle de 14-ß-amino-N-
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629809
cyclopropylméthylnormorphinone (0,56 g, 33%),
p.f. 138-141°C.
b) (i) On a refroidi à—60° Cune solution del 4-ß-nitro-N-cyclo-propylméthylnorcodéinone (ou du cétal diméthylique correspondant) dans le chlorure de méthylène, qu'on a ensuite traitée avec du tribromure de bore et agitée à une température de — 20 à — 30°C pendant 1 h. Le mélange réactionnel a été traité avec du méthanol, versé dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium, neutralisé par passage de C02 gazeux, et extrait avec du chlorure de méthylène. Par évaporation des extraits et recristallisation du solide résultant dans un mélange éther diéthylique/éther de pétrole (p.éb. 40-60°C), on a obtenu des cristaux en forme d'aiguille jaune de 14-ß-nitro-N-cyclo-propylméthylnormorphinone.
(ii) On a traité une solution de 14-ß-nitro-N-cyclopropylmethyl-normorphinone dans le méthanol avec une suspensio'n aqueuse de dithionite de sodium (excès) et le mélange réactionnel a été chauffé doucement sous reflux pendant 1 h. Après élimination du solvant, extraction du résidu réactionnel et évaporation des extraits, on a obtenu de la 14-p-amino-N-cyclopropylmêthylnormorphinone identique à celle décrite précédemment sous a.
Exemple 23:
14-p-Méthylamino-N-cyclopropylméthylnormorphinone
On a refroidi à — 60° C une solution de 14-p-méthylamino-N-cyclopropylméthylnorcodéinone (1,0 g) dans le dichlorométhane (60 ml), qu'on a ensuite traitée avec du tribromure de bore (1,5 ml) et on a agité à une température de —20à —30°Cpendant 1 h. Ona dilué le mélange avec du méthanol (5 ml) et on a ensuite versé dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium, on a laissé reposer 5 min et on a neutralisé par passage de C02 gazeux et le mélange réactionnel a été extrait avec un mélange de chloroforme/méthanol (4/1). Les extraits combinés ont été séchés, évaporés sous vide et l'huile résultante a été versée dans une courte colonne d'alumine de degré III, on a élué avec du chloroforme pour enlever les impuretés non polaires puis, avec un mélange de chloroforme/méthanol 10%, les éluants ont été évaporés pour obtenir un solide qui a été recristallisé dans le mélange éther diéthylique/éther de pétrole (p.éb. 40-60°C) pour former un solide cristallin jaune pâle de 14-ß-méthylamino-N-cyclopropylméthylnormorphinone (0,44 g, 46%), qui fondait au-dessus de 155°C en se décomposant.
Exemple 24:
14-p-Amino-7,8-dihydro-N-cyclopropylméthylnorcodéinonediméthyl-cétal
Une solution de 14-p-amino-N-cyclopropylméthylnorcodéinone-diméthylcétal (2,0 g) dans le méthanol (100 ml) a été hydrogénée à la pression atmosphérique sur du Pd/C 10% (400 mg) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessé. Le catalyseur a été éliminé par filtration, le filtrat a été évaporé à siccité, et l'huile résultante est cristallisée dans de l'éther de pétrole (p.éb. 40-60°C) à — 60°C. On a recristallisé le solide dans de l'éther de pétrole (p.éb. 40-60°C) à —60=C et on a obtenu un solide microcristallin incolore de 14-ß-amino-7,8-dihydro-N-cyclopropylméthylnorcodéinonediméthylcétal (1,59 g, 76%), p.f. 108-112°C.
Exemple 25:
14-$-Formylamino-7,8-dihydro-N-cyclopropylmêthylnorcodéinone a) On a chauffé à 80°C pendant 15 h une solution de 14-ß-amino-7,8-dihydro-N-cyclopropylméthylnorcodéinonediméthylcétal (1,50 g) dans de l'acide formique à 90°C (15 ml). Le mélange réactionnel refroidi a été neutralisé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis extrait avec du chloroforme et les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau, séchés et évaporés. L'huile résultante a été cristallisée par trituration avec de l'éther diéthylique et une recristallisation a été effectuée dans un mélange acétone/éther diisopropylique pour former des aiguilles incolores de
14-(3-formylamino-7,8-dihydro-N-cyclopropylméthylnorcodéinone (1,10 g, 79%), p.f. 210-213°C.
b) Une réduction catalytique d'une solution dans l'acétate d'éthyle de 14-p-formylammo-N-cyclopropylméthylnorcodéinone, utilisant du Pd/C 10% sous la pression atmosphérique, a également permis d'obtenir la 14-ß-formylamino-7,8-dihydro-N-cyclopropyl-méthylnorcodéinone, identique à celle obtenue au paragraphe a précédent.
Exemple 26:
I4-â-Amino-N-cyclobutylmêthylnorcodêinonediméthylcétal
Ce produit a été préparé par le procédé général de l'exemple 5, et on a obtenu de gros cristaux incolores par recristallisation dans l'éther de pétrole (p.éb. 60-80°C), p.f. 133,5-135°C.
Exemple 27:
14-p-Amino-N-cyclobutylméthylnorcodéinone
Ce produit a été préparé par le procédé général de l'exemple 6, et on a obtenu des aiguilles incolores par recristallisation dans l'éther de pétrole (p.éb. 60-80°C), p.f. 173-176°C.
Exemple 28:
14-$-Formylamino-N-cyclobutylmëthylnorcodéinone
Ce produit a été préparé par le procédé général de l'exemple 11, et on a obtenu des aiguilles incolores par recristallisation dans un mélange éther diéthylique/éther de pétrole (p.éb. 40-60°C), p.f. 203,5°C.
Exemple 29:
14-^-amino-N-cyclobutylmthylnormorphinone
Ce produit a été préparé par le procédé général de l'exemple 23, et on a obtenu de fines aiguilles incolores par recristallisation dans un mélange éther diéthylique/éther de pétrole (p.éb. 40-60°C), p.f. 135-136°C (fusion vitreuse).
Exemple 30:
14-$-Hexanoylaminonorcodêinone a) Une solution de 14-ß-amino(N-benzyloxycarbonyl) norcodéinonediméthylcétal dans le dichlorométhane a été acylée avec du chlorure d'hexanoyle en utilisant le procédé général de l'exemple 13, et le cétal diméthylique résultant a été hydrolysé dans une solution de THF utilisant le procédé de l'exemple 13. Les cristaux de 14-p-hexanoylamino-N-(benzyloxycarbonyl)norcodêinone ont été obtenus à partir de l'éther diéthylique, p.f. 84-85° C.
b) Une solution de 14-ß-hexanoylamino(N-benzyloxycarbonyl) norcodéinone dans l'anisole a été traitée avec une solution fraîchement préparée de HBr/acide acétique, et on a agité à la température ambiante pendant 2 h. On a versé le mélange dans un mélange glace/eau, on a extrait avec de l'éther (trois fois) et on a mis de côté les extraits. La couche aqueuse a été neutralisée avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, on a extrait avec du dichlorométhane, et les extraits ont été lavés, séchés et évaporés pour former une huile jaune pâle qui a cristallisé par trituration avec un mélange éther diéthylique/méthanol pour former un solide incolore qui a été recueilli par filtration, lavé avec de l'éther diéthylique et séché sous vide, p.f. 168,5-170°C.
Exemple 31:
14-ß-Hexanoylaminomorphinone
On a désalkylé une solution de 14-p-hexanoylaminonorcodéinone en utilisant le procédé général de l'exemple 23, et on a obtenu de gros cristaux incolores par recristallisation dans l'éthanol, p.f. 267,5-269°C,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
629 809
Exemple 32:
14-$-Hexanoylamino(N-propargyl)norcodéinone
On a alkylé une solution de 14-p-hexanoylaminonorcodéinone dans l'acétone en utilisant le procédé général de l'exemple 8a, et on a obtenu des cristaux incolores par recristallisation dans l'éthanol aqueux, p.f. 162,5-164,5°C.
Exemple 33:
14-$-Hexanoylamino (N-diméthylallyl) norcodèinone
On a alkylé une solution de 14-p-hexanoylaminonorcodéinone dans l'acétone en utilisant le procédé général de l'exemple 8a, et on a obtenu des cristaux incolores par recristallisation dans l'éthanol aqueux, p.f. 252-253°C.
Exemple 34:
14-$-Hexanoy lamino ( N-3-chloroallyl)norcodëinone
On a alkylé une solution de 14^-hexanoylaminonorcodéinone dans l'acétone en utilisant le procédé général de l'exemple 8a, utilisant un mélange cis/trans d'isomères (20% cis/80% trans) de 1,3-dichloroprop-l-ène. Deux produits très similaires ont été isolés par cristallisation fractionnaire partielle dans un mélange d'éther diéthylique/éther de pétrole (p.éb. 40-60°C) ayant des points de fusion respectifs égaux à 81-83°C et 130-140°C.
Le tableau annexé est destiné à illustrer la préparation de composés de formule préparés comme indiqué dans les procédés des exemples précédents, la dernière colonne de ce tableau indiquant le solvant de recristallisation.
Tableau
Ex.
R1
R3
R4
Rs
R6
Procédé
P.F. (°c)
Solvant
35
Me h c3h7
H
=
O
9
115-118,5
P
36
Me n—C4H9
H
=
O
9
110-113,5
P
37
Me n—c5h11
H
=
O
9
89,5-90
P
38
Me n—C6H13
H
=
O
9
43-45
p**
39
Me n—c7h15
H
=
O
9
195-196*
A/M/E
40
Me h
COC3H7
=
O
13
203-205,5
DIPE/A/H
41
Me
H
coc4h9
=
O
13
176,5-178,5
DIPE/A
42
Me
H
COQH^
=
O
13
119,5-120
E/P
43
Me
H
COC6H13
=
O
13
63-66
E/P
44
Me n—c4h9
H
=
O
23
110-113,5
E/P
45
H
n—cshn
H
=
0
23
216-218
CH
46
H
n — c6hi3
H
=
0
23
219-224
E/P
47
H
n—c7hi5
H
=
0
23
168-170
c/P
48
H
CH2—c—c3h5
H
—
0
23
174-176
CH
49
H
H
CHO
0
23
219-221
A/P
50
H
H
coch3
0
23
156-157
E/P
51
H
h
COC2H5
-
0
23
208-213
E/P
52
H
H
coc3h7
=
0
23
116-118
E/P
53
H
H
coc4h9
=
0
23
114-115
E/P
54
H
H
COC5Hn
=
0
23
94-96
E/P
55
H
h
COC6H13
=
0
23
126-128
E/P
56
H
H
COCH = CHPh
=
0
23
223-224
E/A/P
57
H
H
coch3
H
OHA
18
212-214
DCM/P
58
Me n—C8H17
H
=
O
9
166-169*
M/E
59
Me
CH2CH2-c-C3H5
H
=
O
9
124-127
P
60
Me
CH2—c—C8Hj5
H
=
O
9
126-128,5
P
61
Me
CH2—c—C7H13
H
=
O
9
106-109
E/P
62
Me ch2ch=ch2
H
=
O
8a
130-132
CH
63
Me
(CH2)3CH = CH2
H
=
O
9
247-249
E/P
64
Me
(CH2)3CH = CHCH3
H
=
O
9
143-145*
M/E
65
Me
CH2Ph
H
=
O
8a
123-125
P
66
Me
(CH2)2Ph
H
=
O
8a
115-120
E/P
67
Me
(CH2)4Ph
H
=
0
9
91-93
P
68
Me
(CH2)3—C6H4(4—OMe)
H
=
0
9
84,5-86
P
69
Me
(CH2)3—C6H4(4—Cl)
H
=
0
9
96-97,5
P
70
Me
(CH2)3—C6H4(4—Me)
H
=
0
9
120-121
P
71
Me
CH2CH = CH Ph
H
=
0
8a
114-116,5
E/P
72
Me
(CH2)3CH = CH Ph
H
=
0
9
135-136*
M/E
73
Me
H
CO-C7H15
=
0
13
56-59
E/P
74
Me
H
CO—c—c3h5
=
0
13
232-235
Et
629809
10
Tableau (suite)
Ex.
R1
R3
R4
R5
R6
Procédé
P.F. (°C)
Solvant
75
Me
H
COCH2-c-C3H5
o
13
198,5-200,5
Et
76
Me
H
co—c—c7h13
=
o
13
106-109
E/P
77
Me
H
co c c8hi5
=
o
13
81-85
E/P
78
Me
H
coch=ch2
=
o
13
196-198
E/P
79
Me
H
coch=chch3
=
o
13
180-183
E/P
80
Me
H
coch=c(ch3)2
=
o
13
148-150
E/P
81
Me
H
co(ch2)2ch=ch2
o
13
157-158
E/P
82
Me
H
c0(ch2)2ch=chch3
o
13
93-95
Et/W
83
Me
H
coch=chch2ch3
-
o
13
124-128
E/P
84
Me
H
COPh
o
13
265-267
Et
85
Me
H
COCH2 Ph
-
o
13
186-187
E/P
86
Me
H
CO (CH2)3 Ph
=
o
13
110,5-115
Et/W
87
Me
H
CO(CH2)2—CeH4(4—OMe)
=
o
13
180,5-182,5
Et/W
88
Me
H
CO(CH2)2—C6H4(4—Cl)
=
0
13
92-94,5
DIPE
89
Me
H
CO(CH2)2—C6H4(4—Me)
0
13
87-88,5
DIPE/P
90
Me
H
COCH=CH—C6H4(4—OMe)
-
0
13
235-242
DIPE
91
Me
H
COCH=CH- C6H4(4- Cl)
=
o
13
201-206
DIPE
92
Me h
COCH = CHC6H4(4 - Me)
=
0
13
175,5-177
DIPE
93
Me h
COCH=CH - C6H3(3,4 - Cl)
=
o
13
221-223,5
E/P
94
Me
H
CO(CH2)2CH=CH Ph
=
0
13
92-94
E/P
95
H
n cghj 7
H
=
o
23
147-148
CH
96
H
CH2CH2-C-C3H5
H
=
0
23
107,5-109
CH
97
H
CH2-c-C7Hi3
H
=
o
23
169-173
E/P
98
H
CH2—c—CsH15
H
=
o
23
122-125
CH
99
h ch2ch=ch2
H
=
o
23
185-186
CH
100
h
(CH2)3CH=CHCH3
H
=
o
23
174-177*
M/E
101
H
CH2Ph
H
=
o
23
196-197
CH
102
H
(CH2)2Ph
H
=
o
23
212-214
E/P
103
H
(CH2)4Ph
H
=
o
23
154-156
CH
104
H
(CH2)3—C6H4(4—OH)
H
=
o
23
83-85
E/P
105
H
(CH2)3—C6H4(4—Cl)
H
=
0
23
190-194
CH
106
H
(CH2)3 — C6H4(4—Me)
H
=
0
23
97-101
CH
107
H
CH2CH = CH Ph
H
=
o
23
120-122
E/P
108
H
H
CHO
=
OA
23
244-245
E/P
109
h
H
CO-C,Hls
=
o
23
136-138
E/P
110
H
H
CO—c—C3H7
=
0
23
245-246
Et/W
111
H
h
COCH2-c-C3H5
o
23
215-217
E/P
112
H
h
CO—C—C7H13
-
o
23
122-124
E/P
113
H
H
coch=ch2
=
0
23
122-126
E/P
114
H
H
coch=chch3
—
o
23
115-120
E/P
115
h
H
COCH = C(CH3)2
=
o
23
152-155,5
E/P
116
H
H
CO(CH2)2CH = CH2
=
0
23
131-133
E/P
117
H
H
CO(CH2)2CH=CHCH3
=
o
23
170-174
E/P
118
H
H
coch=chch2ch3
=
o
23
122-124
E/P
119
h
H
COPh
-
o
23
180-183
E/P
120
H
H
COCH2Ph
0
23
220-222,5
E/P
121
H
h
CO(CH2)3Ph
-
o
23
163-167
CH
122
H
H
CO(CH2)2C6H4(4—Me)
=
o
23
208-209
Et/W
123
H
h
COCH=CH - C6H4(4 - OH)
=
o
23
163-165
E/P
124
H
H
C0CH = CH-C6H4(4-C1)
=
0
23
279-281,5
Et
125
H
H
COCH=CHC6H4(4 - Me)
=
o
23
263,5-266
Et
126
h h
COCH=CH - C6H3(3,4 - Cl)
=
o
23
198-201*
M/E
127
h ch3
ch3
=
o
23
116-117(d)
CH
A 7,8 dihydro
* chlorhydrate
** basse température de cristallisation
(d) décomposition
Solvants de cristallisation
A = acétone
C = chloroforme
D = dioxanne
60 E
= éther diéthylique
H
= hexane
M
= méthanol
P
= éther de pétrole (60-80°C)
DCM
= dichlorométhane
65 DIPE
= éther diisopropylique
CH
= cyclohexane
Et
= éthanol
W
= eau
Les composés selon la présente invention ont des propriétés pharmacologiques par l'entremise des récepteurs opiacés. Ils montrent une activité lorsqu'ils sont testés en présence et/ou en l'absence d'un agoniste de référence (étorphine) dans une préparation de canal déférent de souris stimulée par voie transmurale, telle que décrite par Henderson G., Hugues J., Kosterlitz H., («Brit. J. Pharmacol.», 46, 764 [1972]).
Dans la méthode d'expérimentation de Henderson et coll. précitée, des souris mâles albinos (souche OLA MFI) sont tuées par un choc sur la tête, et les canaux déférents sont enlevés et disposés dans un bain d'organe isolé d'un volume de 2,5 ml. On produit une réponse à la secousse à l'aide d'une stimulation de basse fréquence (0,1 Hz) avec des pulsions rectilignes de 0,1 ms. On exerce une action dépressive sur la réponse à l'aide d'un grand nombre de différents agents actifs du point de vue pharmacologique (anesthésiques locaux, agents dépressifs à l'égard des muscles lisses, agents de blocage adrénergiques des neurones, agents stimulants présynapti-ques fia-récepteurs, agents stimulants ß- et agonistes narcotiques), mais il est possible de différencier les actions dépressives à l'égard des secousses produites par les agonistes narcotiques et à l'égard des actions dépressives produites par d'autres mécanismes en répétant l'expérience en présence d'une naloxone antagoniste narcotique (l'expérience s'est révélée constituer une méthode extrêmement spécifique pour détecter un agoniste narcotique et une activité antagoniste [Hughes J., Kosterlitz H., Leslie F.M., «Brit. J. Pharmacol.», 51,139-140]).
L'action antagoniste narcotique des composés selon la présente invention a été déterminée par leur capacité à exercer une action antagoniste à l'égard de l'effet intermédiaire du récepteur opiacé induit par l'éthorphine dans le tissu.
On a également effectué une action de détermination de dépistage en ce qui concerne, d'une part, l'activité antagoniste chez le rat en utilisant une action de pression sur la queue en tant que stimulus nociceptif tel que décrit par Green H.F. et Young P.A., «Br. J. Pharmac. Chemother.», 6, 572 (1951) et, d'autre part, en ce qui concerne leur activité antagoniste de morphine chez le rat, en utilisant un test d'excitation de la queue modifié d'après la méthode décrite pour les souris par Ben Bassat et al. («Arch. Int. Pharmaco-dyn.», 122,434 [1959]). Le stimulus nociceptif dans ce test est un bain d'eau chaude (55°C).
Les composés manifestant une activité dans les déterminations ou dépistage antinociceptif des agonistes ou des agonistes partiels à l'égard de la population de récepteur opiacé peuvent avoir une activité du point de vue clinique, entre autres, en tant qu'analgésiques ou antidiarrhéiques. Dans le test in vivo précité, le composé de l'exemple 54, lorsqu'il a été administré par voie sous-cutanée, avait une DE50 de 0,0036 mg/kg, tandis que celle du composé de l'exemple 38, également administré par voie sous-cutanée, avait une DE50 de 1,92 mg/kg. (Dans ce test, la morphine [s.-c.] avait une DE50 de 0,66 mg/kg.)
629809
Les composés qui ont manifesté une activité lors du dépistage ou détermination antagoniste de morphine, sont les antagonistes ou des agonistes partiels à l'égard de la population de récepteur opiacé et peuvent avoir une application clinique, entre autres en tant qu'analgésiques, comme antagonistes utilisés dans les cas d'intoxication opiacée, comme antagonistes pour provoquer une inversion des effets de l'opium et comme agents d'entretien pour utilisation dans le traitement utilisant des additions d'opium. Dans le test précité in vivo antagoniste, le composé de l'exemple 49, lorsqu'il était administré par voie sous-cutanée, avait une DA50 de 0,132 mg/kg, et le composé de l'exemple 48, lorsqu'il était administré également par voie sous-cutanée, avait une DA50 de 0,0027 mg/kg (dans ce test, la naloxone (s.-c.) avait une DA50 de 0,0056 mg/kg).
Les compositions thérapeutiques peuvent se présenter sous une forme appropriée pour l'administration orale, rectale ou parentérale. De telles compositions orales peuvent se présenter sous forme de capsules, de tablettes, de granules ou de préparations liquides telles que les élixirs, sirops ou suspensions.
Les tablettes contiennent, à titre de composant actif, un composé de formule I (ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique) mélangé avec des excipients appropriés pour la fabrication de ces tablettes. Ces excipients peuvent être des diluants inertes, tels que le phosphate de calcium, la cellulose microcristalline, le lactose, le saccharose ou le dextrose; des agents de granulation ou de désintégration tels que l'amidon; des liants tels que l'amidon, la gélatine, la polyvinylinpyrrolidone ou l'acacia; les agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique ou le talc.
Les compositions se présentant sous forme de capsules peuvent contenir le constituant actif, mélangé avec un diluant solide inerte tel que le phosphate de calcium, le lactose ou le kaolin dans une capsule de gélatine dure.
Les compositions pour l'administration par voie rectale sous forme de suppositoires peuvent contenir, en plus du constituant actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la cire pour suppositoires.
Les compositions destinées à l'administration par voie parentérale peuvent être présentées sous la forme d'une préparation stérile telle que des solutions, par exemple dans de l'eau, dans de l'eau salée, dans des tampons salés ou dans des polyalcools tels que le propylène-glycol ou le polyéthylèneglycol.
Pour plus de commodités et de facilités de dosage, les compositions sont utilisées de préférence sous forme de doses unitaires. Pour l'administration orale, les doses unitaires peuvent contenir de 0,1 à 10 mg du composé de formule I ou une quantité équivalente de son sel acceptable du point de vue pharmaceutique. Pour les administrations par voie parentérale, les doses unitaires peuvent contenir de 0,01 mg à 10 mg dudit composé (ou de son sel) pour 1 ml de préparation.
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
R
Claims (12)
1. Dérivé de la morphine thérapeutiquement actif, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale:
dans laquelle R1 est l'hydrogène;
R3 est l'hydrogène, un alkyle un alcényle C3.8, un cycloalkyle C3_7-alkyle C,.4, un Ar-alkyle C(_5 ou un Ar-alcényle C3_5, pourvu que R3 ne contienne pas le groupe — CH=CH — lié à l'atome d'azote en position 14;
R4 est l'hydrogène, un alkyle Cj_8 ou le groupe COR7 dans lequel R7 est l'hydrogène, un alkyle Cm, un alcényle C2.7, Ar, Ar-alkyle Cj.5, Ar-alcényle C2_5, un cycloalkyle C3_g, un cycloalkyle C3_8-alkyle C^, un O-alkyle Q.4 ou O-Ar;
Ar est un phényle ou un phényle substitué par un halogène, un alkyle Cj_3, un hydroxy ou un alcoxy Cj.3;
R5 est l'hydrogène et R6 est un hydroxy, ou R5 et R6 sont ensemble l'oxygène;
les lignes pointillées indiquent une liaison éventuelle;
R2 est l'hydrogène, un cycloalkyle C3_7-alkyle C^, un propargyle ou le groupe:
-CH2-C=C-R11 I I
R9 RIO
dans lequel R9, R10 et R11 sont l'hydrogène, un méthyle ou un chlore, et les sels acceptables du point de vue pharmaceutique de ce dérivé.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 14-ß-hexanoylaminonormorphinone.
2
REVENDICATIONS
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 14-fS-hexylamino-N-cyclopropylméthylnormor-phinone.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 14-p-cinnamoylaminonormorphinone.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 14-[î-cinnamoylamino-N-cyclopropylméthyl-normorphinone.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 14-<3-heptanoyIamino-N-cyclopropylméthyl-normorphinone.
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 14-[5-hexanoylamino-N-cyclopropylméthyl-normorphinone.
8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 14-p-amino-N-cyclopropylméthylnormorphinone.
9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 14-ß-formylamino-N-cyclopropylnrethyl-normorphinone.
10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la M-p-méthylamino-N-cyclopropylméthyl-normorphinone.
11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 14-(3-cyclopropylméthylamino-N-cyclopropylméthyl-normorphinone.
12. Composition pharmaceutique analgésique et antidiarrhéique, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de constituant actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 11 ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique d'un de ces composés.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB12325/77A GB1593191A (en) | 1977-03-23 | 1977-03-23 | Derivatives of morphine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH629809A5 true CH629809A5 (fr) | 1982-05-14 |
Family
ID=10002423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH316078A CH629809A5 (fr) | 1977-03-23 | 1978-03-22 | Derives de la morphine et compositions pharmaceutiques. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4241066A (fr) |
| JP (1) | JPS53119899A (fr) |
| AT (1) | AT361139B (fr) |
| AU (1) | AU519643B2 (fr) |
| BE (1) | BE865183A (fr) |
| CA (1) | CA1089456A (fr) |
| CH (1) | CH629809A5 (fr) |
| CS (1) | CS200542B2 (fr) |
| DD (1) | DD133950A5 (fr) |
| DE (1) | DE2812580A1 (fr) |
| DK (1) | DK149858C (fr) |
| ES (1) | ES468173A1 (fr) |
| FI (1) | FI68236C (fr) |
| FR (1) | FR2384774A1 (fr) |
| GB (1) | GB1593191A (fr) |
| IE (1) | IE46443B1 (fr) |
| IT (1) | IT1105176B (fr) |
| LU (1) | LU79294A1 (fr) |
| NL (1) | NL7803083A (fr) |
| NZ (1) | NZ186692A (fr) |
| PL (1) | PL114723B1 (fr) |
| SE (1) | SE436131B (fr) |
| SU (1) | SU921467A3 (fr) |
| ZA (1) | ZA781527B (fr) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4362870A (en) * | 1980-01-16 | 1982-12-07 | Regents Of The University Of Minnesota | Selective opioid receptor alkylating agents |
| US4401672A (en) * | 1981-10-13 | 1983-08-30 | Regents Of The University Of Minnesota | Non-addictive narcotic antitussive preparation |
| EP0103636B1 (fr) * | 1982-03-16 | 1990-09-12 | Rockefeller University | Utilisation d'antagonistes d'opium pour la preparation de medicaments pour reduire la dysmotilite gastro-intestinale |
| GB8711558D0 (en) * | 1987-05-15 | 1987-06-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Derivative of codeine |
| CA2105072C (fr) * | 1992-01-23 | 1998-07-28 | Hiroshi Nagase | Derive de la morphinane et ses applications pharmaceutiques |
| IT1269826B (it) * | 1994-05-24 | 1997-04-15 | Paolo Minoia | Uso di antagonisti degli oppiacei e di sali di calcio per la preparazione di medicamenti per il trattamento di forme patologiche endorfino-mediate |
| CN104383542B (zh) | 2003-04-08 | 2017-09-26 | 普罗热尼奇制药公司 | 包含甲基纳曲酮的药物配方 |
| US20060063792A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Adolor Corporation | Substituted morphinans and methods of their use |
| AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
| AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
| JP2008546688A (ja) | 2005-06-16 | 2008-12-25 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | １−ハロ−テバインまたは類似体を介する１４−ヒドロキシルオピエート類への合成経路 |
| CA2646313C (fr) * | 2006-04-21 | 2014-05-20 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Reduction stereoselective d'une morphinone |
| EP2565195B1 (fr) | 2007-03-29 | 2015-05-06 | Wyeth LLC | Récepteur opioïde périphérique et son antagoniste ainsi que leurs utilisations |
| CA2865661C (fr) | 2007-03-29 | 2016-05-17 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Antagonistes de recepteurs opioides peripheriques, et leurs utilisations |
| EP2134718A2 (fr) | 2007-03-29 | 2009-12-23 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Formes cristallines, et leurs utilisations |
| WO2009099411A1 (fr) | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Préparation et utilisation de (r),(r)-2,2'-bis-méthylnaltrexone |
| EP2344509B1 (fr) | 2008-09-30 | 2015-11-11 | Mallinckrodt LLC | Procédés de production de buprénorphine avec formation réduite d'impuretés |
| US8293906B2 (en) | 2008-09-30 | 2012-10-23 | Mallinckrodt Llc | Processes for the alkylation of norbuprenorphine with reduced impurity formation |
| CA2676881C (fr) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Antagonistes de recepteurs opioides peripheriques, et leurs utilisations |
| EP3077398B1 (fr) | 2013-12-05 | 2020-03-11 | The University of Bath | Nouveaux composés opioïdes et leurs utilisations |
| CN110330500B (zh) * | 2019-07-12 | 2021-11-23 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3322771A (en) * | 1967-05-30 | Intermediates for preparing thebaine derivatives | ||
| US3332950A (en) * | 1963-03-23 | 1967-07-25 | Endo Lab | 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives |
| IL26896A (en) * | 1966-01-19 | 1970-11-30 | Endo Lab | 14 - Hydroxynormorphinins and 14 - Hydroxynormorphinones |
| BE788478A (fr) * | 1971-09-08 | 1973-03-06 | Bristol Myers Co | Procede de preparation de composes analgesiques |
| US4017497A (en) * | 1975-11-18 | 1977-04-12 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
| US4089855A (en) * | 1976-04-23 | 1978-05-16 | Cornell Research Foundation, Inc. | Process for the stereoselective reduction of 6- and 8-keto morphine and morphinan derivatives with formamidinesulfinic acid and compounds obtained thereby |
-
1977
- 1977-03-23 GB GB12325/77A patent/GB1593191A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-14 IE IE515/78A patent/IE46443B1/en unknown
- 1978-03-14 NZ NZ186692A patent/NZ186692A/xx unknown
- 1978-03-15 US US05/886,833 patent/US4241066A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-15 ZA ZA00781527A patent/ZA781527B/xx unknown
- 1978-03-21 SU SU782595556A patent/SU921467A3/ru active
- 1978-03-21 FI FI780882A patent/FI68236C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-03-21 AU AU34357/78A patent/AU519643B2/en not_active Expired
- 1978-03-22 DE DE19782812580 patent/DE2812580A1/de not_active Ceased
- 1978-03-22 NL NL7803083A patent/NL7803083A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-22 JP JP3354678A patent/JPS53119899A/ja active Granted
- 1978-03-22 IT IT48544/78A patent/IT1105176B/it active
- 1978-03-22 DK DK130078A patent/DK149858C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-03-22 ES ES468173A patent/ES468173A1/es not_active Expired
- 1978-03-22 PL PL1978205498A patent/PL114723B1/pl unknown
- 1978-03-22 FR FR7808404A patent/FR2384774A1/fr active Granted
- 1978-03-22 CS CS781846A patent/CS200542B2/cs unknown
- 1978-03-22 CA CA299,532A patent/CA1089456A/fr not_active Expired
- 1978-03-22 CH CH316078A patent/CH629809A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-03-22 LU LU79294A patent/LU79294A1/fr unknown
- 1978-03-22 BE BE186174A patent/BE865183A/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-03-22 SE SE7803328A patent/SE436131B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-22 DD DD78204349A patent/DD133950A5/xx unknown
- 1978-03-22 AT AT204278A patent/AT361139B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL114723B1 (en) | 1981-02-28 |
| PL205498A1 (pl) | 1979-04-09 |
| IT1105176B (it) | 1985-10-28 |
| GB1593191A (en) | 1981-07-15 |
| IE46443B1 (en) | 1983-06-15 |
| AT361139B (de) | 1981-02-25 |
| JPS53119899A (en) | 1978-10-19 |
| IE780515L (en) | 1978-09-23 |
| FI68236B (fi) | 1985-04-30 |
| FI68236C (fi) | 1985-08-12 |
| CA1089456A (fr) | 1980-11-11 |
| SE436131B (sv) | 1984-11-12 |
| ES468173A1 (es) | 1979-09-16 |
| DD133950A5 (de) | 1979-01-31 |
| NZ186692A (en) | 1980-02-21 |
| DK149858C (da) | 1987-06-29 |
| SE7803328L (sv) | 1978-09-24 |
| SU921467A3 (ru) | 1982-04-15 |
| FR2384774A1 (fr) | 1978-10-20 |
| AU519643B2 (en) | 1981-12-17 |
| CS200542B2 (en) | 1980-09-15 |
| FR2384774B1 (fr) | 1981-10-16 |
| NL7803083A (nl) | 1978-09-26 |
| DK149858B (da) | 1986-10-13 |
| IT7848544A0 (it) | 1978-03-22 |
| DK130078A (da) | 1978-09-24 |
| FI780882A (fi) | 1978-09-24 |
| ATA204278A (de) | 1980-07-15 |
| LU79294A1 (fr) | 1979-10-29 |
| BE865183A (fr) | 1978-09-22 |
| ZA781527B (en) | 1979-04-25 |
| JPH0112755B2 (fr) | 1989-03-02 |
| US4241066A (en) | 1980-12-23 |
| AU3435778A (en) | 1979-09-27 |
| DE2812580A1 (de) | 1978-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH629809A5 (fr) | Derives de la morphine et compositions pharmaceutiques. | |
| EP0591057B1 (fr) | Arylalkyl(thio)amides ayant une affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et leur procédé de préparation | |
| DE69723436T2 (de) | Benzofurane und benzpyrane als chronobiologische mittel | |
| EP0428434A2 (fr) | Composés aromatiques aminés et leurs énantiomères, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0562956A1 (fr) | Nouvelles naphtylalkylamines leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2676055A1 (fr) | Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| US4241067A (en) | 14-Amino derivatives of morphine, methods of making them and analgesic compositions containing them | |
| WO2007060027A1 (fr) | Derives de isoquinoline et benzo[h]isoquinoline, leur preparation et leur utilisation en therapeutique en tant qu’antagonistes du recepteur de l’histamine h3 | |
| EP0099303A2 (fr) | Nouvelles benzothiopyranopyridinones et leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| FR2696741A1 (fr) | Dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]piperidin-1-yl] éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| DE60112917T2 (de) | Neue polyzyklische indanylimidazole mit alpha2 adrenergik aktivität | |
| EP0699680B1 (fr) | Dérivés d'oxazoloquinoleinone, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0520882B1 (fr) | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0060176A1 (fr) | Trifluorométhylphényltétrahydropyridines substituées à activité anorexigène, un procédé de préparation et compositions pharmaceutiques | |
| EP0302787B1 (fr) | Dérivés de (pipéridinyl-4)méthyl-2 benzofuro[2,3-c]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0035925B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la chloro-3 quinoléine, procédés pour leur préparation, et médicaments les contenant | |
| FR2619817A1 (fr) | Nouvelles beta carbolines 3-substituees, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0017523B1 (fr) | Nouveaux dérivés du dithiépinno (1,4)(2,3-c)pyrrole, leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
| WO2000063170A1 (fr) | Derives de cyclobutene-3,4-dione en tant qu'inhibiteurs de la phosphodiesterase 5 | |
| FR2623188A1 (fr) | Acides phenyl hydroxamiques comportant un substituant heteroatomique, a action therapeutique | |
| EP0522914A1 (fr) | Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0266246A1 (fr) | Dérivés d'imidazo[4,5-b]pyridinone-2, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0169186B1 (fr) | Nouveaux dérivés de décahydroquinoléinol, leur procédé de préparation et les compositions les contenant | |
| CH645096A5 (fr) | Derives benzylideniques, leur preparation et composition pharmaceutique les contenant. | |
| EP0125975B1 (fr) | Diphénylazométhines portant une chaîne esterifiée, leur préparation et leur application en thérapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |