CH625808A5 - Process for the preparation of polyhalogenated steroids - Google Patents
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Description
625 808
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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen polyhalogenierten ll/tf,17a-Dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-estern der allgemeinen Formel
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Wirksamkeit auszeichnen. Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass dieselben günstigen pharmakologischen Eigenschaften auch bei den einfacheren, in der 2-Stellung unsubstituierten Analogen auftreten.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen polyhalogenierten Steroiden, und zwar von 9a,21-Di-halogen-ll/?,17tt-dihydroxy-6a-fluor-16«-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-estern der allgemeinen Formel
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worin Xi Chlor oder Fluor, X2 Brom oder Chlor, und Ac eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe darstellt, 20 dadurch gekennzeichnet, dass man eine 1,2-gesättigte Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ac, Xi und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, dehydriert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem dehydrierenden Chinon dehydriert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 40 dass man mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon dehydriert.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Xi für Chlor oder Fluor, X2 für Chlor und Ac 45 für den Acylrest einer niederaliphatischen Monocarbonsäure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht.
5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1—3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Ac für Propionyl steht.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—3, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Chlor-6a,9a-difluor-ll/?,17a-di-hydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat herstellt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—3, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Chlor-6a,9a-difluor-ll/?,17a-di-hydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat herstellt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—3, dadurch gekennzeichnet; dass man 21-Chlor-6a,9a-difluor-ll/?,17a-di-hydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valerianat herstellt.
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In der schweizerischen Patentschrift 621 801 wurden 2-Chlor-9a,21 -dihalogen-1 lß, 17a-dihydroxy-6a-fluor- 16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-ester beschrieben, welche sich durch eine besonders günstige antiinflammatorische
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worin Xi Chlor oder Fluor, X2 Brom oder Chlor und Ac den Acylrest einer Carbonsäure darstellt.
Nachstehend mit «nieder» bezeichnete kohlenstoffhaltige Verbindungen und Reste enthalten vorzugsweise bis und mit 7 Kohlenstoffatome.
Eine Acylgruppe Ac leitet sich vorzugsweise von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere von entsprechenden aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäuren ab. Der Rest Ac ist insbesondere ein geradkettiges oder verzweigtes Nie-deralkanoyl, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Va-leryl, Isovaleryl, Pivaloyl, 2-Äthyl-butyryl, 2,2- oder 3,3-Di-methyl-butyryl, Hexanoyl oder Heptanoyl, aber auch ein Hydroxyniederalkanoyl, z. B. 3-Hydroxypropionyl, Phenoxy-niederalkanoyl, z. B. Phenoxyacetyl, Halogenniederalkanoyl, z. B. Chloracetyl, oder Carboxyniederalkanoyl, z. B. 3-Carb-oxy-propionyl oder 4-Carboxy-butyryl, Alkenoyl, z. B. Un-decylenoyl, Cycloalkylniederalkanoyl, z. B. Cyclopentyl-propionyl oder Cyclohexylacetyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, z. B. Benzoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkanoyl oder -niederalkenoyl, z. B. Phenyl-acetyl.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeichnen sie sich durch eine hervorragende antiinflammatorische Wirksamkeit, z. B. bei lokaler Anwendung, aus, die sich z. B. im Rohwattegranulomtest an der Ratte in einem Dosisbereich von etwa 0,001 bis etwa 0,3 mg/Pellet nachweisen lässt. Bei gleicher Versuchsanordnung sind die ersten Anzeichen einer systemischen Wirkung, z. B. die Abnahme des Körper- und insbesondere des Nebennieren- und Thymus-Gewichts, erst oberhalb der Dosis von 0,3 mg/Pellet bemerkbar. Wegen der günstigen Verteilung der biologischen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen in allen Indikationen, für die sich Glu-cocorticoide mit entzündungshemmenden Eigenschaften eignen, insbesondere jedoch als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide, z. B. zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen, wie Ekzemen, Dermatiden, oder partiell corticoidresistenten Dermatosen, z. B. Psoriasis, verwendbar. Sie können zudem als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere anderer pharmakologisch wirksamer Steroide, Anwendung finden.
Es betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Xi Fluor oder Chlor, X2 Chlor, und Ac Niederalka-noyl, z. B. Propionyl, darstellt.
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine 1,2-gesättigte Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Xi, X2 und Ac die oben angegebenen Bedeutungen haben, dehydriert.
Die Dehydrierung kann z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten dehydrierenden Chinon, wie 2,3-Dichlor-5,6-di-cyano-l,4-benzochinon, durchgeführt werden.
Die 1,2-Dehydrierung von Ausgangsstoffen der Formel II kann auch durch Behandeln mit Selendioxyd oder mikrobiologisch, z. B. mit geeigneten Mikroorganismen, wie Coryne-bacterium simplex oder Septomyxa affinis, erfolgen.
Die Ausgangsstoffe der Formel II kann man durch Überführen der 21-Hydroxylgruppe in einem 6a-Fluor-ll/?,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-9a-Xi-pregn-4-en-3,20-dion-17-ester, durch Behandeln mit einem geeigneten Sulfonsäurederivat, wie Methansulfonsäurechlorid in eine 21-organische Sulfonyl-oxygruppe und Behandeln des Zwischenproduktes mit einem Lithiumhalogenid, z. B. Lithiumchlorid, erhalten.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten neuen Verbindungen der Formel I finden Verwendung als medizinische Wirkstoffe, vorzugsweise zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide, üblicherweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, insbesondere solchen zur topischen Anwendung.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben be15
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schriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 230 mg 21-Chlor-6a,9a-difluor-ll/?,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat in 1,9 ml Dioxan wird nach Zugabe von 230 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ) während 20 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum wird der amorphe Rückstand an lOOfacher Gewichtsmenge Kieselgel (Stufensäule) Chromatographien. Die mit Methylenchlorid-Methanol-(99:1)-Gemisch eluierten Fraktionen ergeben das 21-Chlor-6a,9a-difluor-ll/?,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform, Methanol und Diäthyläther bei 268° (Zers.) schmilzt.
In analoger Weise, aber ausgehend vom entsprechenden 9a-Chloranalogen wird das 9a,21-Dichlor-6a-fluor-ll/S,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propio-nat, Smp. 267—268°, erhalten.
Beispiel 2
In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird 640 mg 21-Chlor-6a,9a-difluor-ll/?,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-acetat in 3,9 ml Dioxan mit 640 mg DDQ behandelt und weiterverarbeitet. Es resultiert 21-Chlor-6a,9a-difluor-ll/j,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat, Smp. 269—271°.
Beispiel 3
In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird 845 mg 21-Chlor-6a,9a-difluor-ll/S,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-valerianat in 5,2 ml Dioxan mit 845 mg DDQ behandelt und weiterverarbeitet. Es resultiert 21-Chlor-6a,9a-difluor-ll/?,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valerianat, Smp. 244—245°.
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