CH622017A5 - Process for the preparation of novel 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphans - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphanen der Formel I
Bezeichnung
Form von II
Konfiguration
(±)-H
racemisch
—
(-)-n links drehend
1R, 5 R, 9 R
(+)-n rechts drehend
1 S, 5 S, 9 S
3
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Mit der N-Tetrahydrofurfuryl-Substitution tritt ein zusätzliches Asymmetriezentrum im Molekül auf (am C-2" im Tetrahydrofuran-Ring). Es ist daher zu erwarten, dass sich unter der oben definierten Formel I zwei Reihen (1,1) und (I, 2) von racemischen Diastereomeren und die zugehörigen optischen Antipoden verbergen, die ihre Existenz folgenden Kombinationsmöglichkeiten verdanken :
Bezeichnung
Konfiguration
Benzomorphan
N-Tetrahydro-furfuryl-Rest
1.1
1.2
1 R, 5 R, 9 R-(—) 1 S, 5 S, 9 S-(+)
1R, 5 R, 9 R-(—) IS, 5S, 9S-(+)
D-(—) \ L-(+) /
L-(+) \ D-(—) /
racemisches Diastereomeres 1 racemisches Diastereomeres 2
Welche der zu (1,1) bzw. zu (1,2) gehörenden optischen Antipoden die linksdrehende und welche die rechtsdrehende Form ist, lässt sich grundsätzlich nicht allein aufgrund der Konfiguration angeben, sondern ergibt sich nur aus der Messung im Polarimeter.
Für einige der näher untersuchten erfindungsgemäss erhältlichen 2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphane (Formel I, R1 = R2 = CH3 und R3 = H) hat sich gezeigt, dass die Drehrichtung des Grundkörpers der Formel II durch Einführung des D-(-)- oder L-(+)-Tetrahy-drofurfuryl-Restes nicht verändert wird. Es ist wahrscheinlich, aber keineswegs sicher vorauszusagen, dass dieser Zusammenhang auch für Verbindungen der Formel I mit anderen Kombinationen von R1 bis R4 gilt.
Bezüglich der Nomenklatur der Verbindungen der Formel I ergibt sich bei den optisch aktiven Vertretern keine Schwierigkeit, wie aus der oben angeführten Tabelle ersichtlich ist. Verwendet man die Kennzeichnung 1R, 5R, 9R bzw. IS, 5S, 9S, so ist damit eindeutig die Konfiguration am C-9 festgelegt und in der chemischen Bezeichnung kann das «a» entfallen. Bei den racemischen Verbindungen kann man dagegen nicht vorhersagen, welches der beiden möglichen Diastereomeren vorliegt. In der Beschreibung werden beide racemischen Diastereomeren durch (±) bekennzeichnet und voneinander durch den Zusatz «Diastereomeres 1» bzw. «Diastereomeres 2» unterschieden, wobei 1 und 2 die Reihenfolge der Isolierung bedeutet.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel III
N CH
entsprechend O-alkyliert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
Die O-Alkylierung kann nach verschiedenen Methoden durchgeführt werden. Bevorzugt sind Alkylierungsmittel und Methoden, die eine selektive O-Alkylierung ermöglichen,
ohne dass eine Quaternierung des Stickstoffs eintritt. Besonders geeignete Alkylierungsmittel für diesen Zweck sind entsprechende Diazoalkane und Phenyltrialkylammoniumhydro-xyde. Verwendet man Diazoalkane, so arbeitet in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Bei Verwendung von Phenyltrialkylammoniumhydroxyden erhitzt man zweckmässigerweise die Ausgangsverbindung zusammen mit dem Alkylierungsmittel in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid.
Die erhaltenen Reaktionsprodukte können aus den Ansätzen mit Hilfe üblicher Methoden isoliert werden. Gegebenenfalls können die erhaltenen Rohprodukte unter Anwendung besonderer Verfahren, z.B. der Säulenchromatographie, gereinigt werden, ehe man sie in Form der Basen oder geeigneter Säureadditionsverbindungen kristallisiert.
Je nach der Wahl der Reaktionsbedingungen und Reaktionspartner sind die gewonnenen Reaktionsprodukte entweder sterisch einheitliche Verbindungen oder Gemische aus racemisch bzw. optisch aktiven Diastereomeren.
Je nach der Wahl der Reaktionsbedingungen und Reaktionspartner sind die gewonnenen Reaktionsprodukte entweder sterisch einheitliche Verbindungen oder Gemische aus racemisch bzw. optisch aktiven Diastereomeren.
Diastereomere können aufgrund ihrer unterschiedlichen chemischen und physikalischen Eigenschaften nach bekannten Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Racemische Verbindungen können mit Hilfe üblicher Methoden zur Racematspaltung in die entsprechenden Antipoden aufgetrennt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man ein Norbenzomorphan der Formel IV
H
mit einer Verbindung der Formel V
worin X eine nucleophil entfembare Gruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder eine Arylsulfonyloxy-, Aralkylsulfonyloxy- oder eine Alkylsulfonyl-oxygruppe, bedeutet, umsetzt.
Die optisch aktiven Tetrahydrofurfurylhalogenide der Formel III können aus den bekannten optisch aktiven Alkoholen (F.C. Hartmann und R. Barker, J. Org. Chem. 29 [1964] 873-877) durch Halogenierung, z.B. mit Phosphorpentachlorid s
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oder Phosphorpentabromid (Org. Synth. 23, 88) hergestellt werden.
L-(+)-Tetrahydrofurfurylalkohol: [a]^s = +15,3° (c= 5,
Nitromethan) Kp76°/16mmHg D-(-)-TetrahydrofurfuryIalkohol: [a]],5 = —15,7° (c= 5,
Nitromethan) Kp 76°/16mmHg L-(+)-Tetrahydrofurfurylbromid: [o.]^5 = +3,9° (c= 5,
Nitromethan)
Kp 66-67 °/16 mm Hg D-(-)-Tetrahydrofurfurylbromid: [a]^ä = -3,8° (c= 5,
Nitromethan)
Kp 67°/16 mm Hg.
Durch Umsetzung der Tetrahydrofurfurylalkohole mit Sulfonsäurehalogeniden sind entsprechende Sulfonsäureester darstellbar.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxy-benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfon-säure und Äthanphosphorsäure.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Besonders ausgeprägt ist die analgetische Wirkung, die z.B. an der Maus im Writhing-Test, Hot-Plate-Test und Haffner-Test demonstriert werden kann. Die wirksamsten Vertreter erreichen bei subkutaner Injektion je nach Test das Zehn- bis Dreissigfache der Stärke des Morphins. Trotz dieser hohen Wirksamkeit fehlen die typischen Nebenwirkungen des Morphins, z.B. das Straub'sche Schwanzphänomen und der Manegetrieb. Das Fehlen dieser, insbesondere für Verbindungen mit Aktivität im Haffner-Test typischen Nebenwirkungen lässt auf Abwesenheit anderer unerwünschter Eigenschaften des Morphins, insbesondere auf das Fehlen der Suchtwirkimg schlies-sen. Der Zusammenhang zwischen Straubschwanz und Sucht-Potential ist in der Literatur dokumentiert; vgl. hierzu I. She-mano und H. Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesie Agents, Toxicol. Appi. Pharmacol. 6 (1964) 334-339. Die neuen Verbindungen zeichnen sich weiterhin durch eine im Vergleich zu Morphin grössere therapeutische Breite aus. Die Verbindungen zeigen darüber hinaus an der morphinsüchtigen Ratte keine morphinähnliche Wirkung.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enterai oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die enterale und parenterale Anwendung liegt bei etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 20 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Sedativa, Tranquillizer, Hypnotika, kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, Pulver oder Emulsionen; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-,
Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depot-Wirkung Verwendung finden. Die Herstellung der Präparate kann nach den in der Galenik üblichen Methoden erfolgen.
Die Tabletten können aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dra-géeûberzûgen verwendeten Mitteln hergestellt werden.
Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidimg von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehiille zur Erzielung einer Depotwirkung aus mehreren Schichten aufgebaut sein.
Säfte, welche die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls noch andere Wirkstoffe enthalten, können zusätzlich noch Süssungsmittel, geschmacksverbessernde Mittel, z.B. Aromastoffe, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe, Dickungsmittel, Netzmittel und/oder Schutzstoffe enthalten.
Injektionslösungen können in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln oder Stabilisatoren hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt werden.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit üblichen Trägerstoffen, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung in nicht beschränkter Weise.
Beispiel
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2/-methoxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan (O-Methyl-Derivat des Diastereomeren I)
3,37 g (0,01 Mol) (±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid (Diastereomeres I) und 1,9 g (0,011 Mol) Phenyl-trimethyl-ammoniumchlo-rid werden zusammen in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung unter Rühren mit 1,08 g (0,02 Mol) Natriummethylat versetzt. Dabei fällt Natriumchlorid aus, das nach 2 Stunden Rühren abgesaugt wird. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand mit Dimethylformamid gelöst und die Lösung wieder eingedampft. Dann wird frisches Dimethylformamid (30 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man dampft nach Erkalten ein und schüttelt den Rückstand im Scheidetrichter mit 50 ml 2n NaOH und 50 ml Chloroform. Nach Trennung der Phasen wird die wässrige Lösung noch zweimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 200 g Kieselgel unter Verwendung des Fliessmittels Chloroform/ Methanol/konz. Ammoniak im Volumenverhältnis 90:10:0,5 gereinigt. Hierzu wird der Eindampfungsrückstand in 20 ml des Fliessmittels gelöst und die Lösung auf eine Kieselgelsäule, die unter Verwendung des genannten Fliessmittels bereitet wurde, zur Chromatographie aufgetragen. Man eluiert und fängt das Eluat in Fraktionen von 25 ml auf. Nach Prüfung durch Dünnschicht-Chromatographie vereinigt man die Fraktionen mit der reinen Substanz und dampft sie i.V. ein. Der Rückstand wird mit wenig Äthanol gelöst und die Lösung mit äthanolischer HCl angesäuert und mit Äther bis eben zur beginnenden Trübung versetzt. Es kristallisiert das Hydrochlo-rid, das nach Stehen über Nacht bei 2°C abgesaugt und mit Äthanol/Äther 1:1, dann Äther gewaschen und bei 80°C getrocknet wird. Man erhält 1,5 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 208°C, der sich nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther nicht ändert.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:
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21,7 g (0,1 Mol) (±)-2 -Hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzo-morphan, 13,7 g Natriumhydrogencarbonat, 19,9 g (0,12 Mol) (±)-Tetrahydrofurfurylbromid und 2 g Kaliumjodid werden unter kräftigem Rühren in 200 ml Dimethylformamid 18 Stunden auf 100°C erhitzt. Anschliessend wird abgekühlt und innerhalb von 2 Stunden mit 400 ml Wasser versetzt, abgesaugt und der Rückstand mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach letztem scharfem Absaugen und Trocknen bei 80°C erhält man 25,4 g eines Kristallisats, das aus den beiden racemischen Diastereomeren I und II des (±)-2-Tetrahydrofurfu-ryl-2-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphans besteht. Die Mutterlauge wird verworfen.
Die racemischen Diastereomeren I und II werden in Form ihrer Hydrochloride getrennt. Hierbei verfährt man folgender-massen: Das Diastereomeren-Gemisch wird unter Zugabe von 7,3 ml konz. Salzsäure in 100 ml Äthanol gelöst. Es tritt alsbald Kristallisation ein. Nach Stehen über Nacht wird abgesaugt, mit Äthanol/Äther 1:1 dann mit Äther gewaschen und an der Luft und zuletzt bei 80°C getrocknet. Man erhält 13,5 g noch nicht ganz reines Hydrochlorid des Diastereomeren I und die Mutterlauge 1. Umkristallisieren aus 350 ml Äthanol ergibt 8,1 g reine Substanz vom Schmelzpunkt 294°C und die s Mutterlauge 2. Eindampfen der Mutterlauge 2 auf 100 ml führt zu 2,6 g Nachkristallisat mit einem Schmelzpunkt von 287 bis 288°C und der Mutterlauge 3. Letztere wird zusammen mit der Mutterlauge 1 i.V. eingedampft und der Rückstand aus 50 ml Äthanol kristallisiert, wobei weitere 1,5 g Substanz vom l» Schmelzpunkt 287 bis 288°C und die Mutterlauge 4 anfallen. Die Kristallisate vom Schmelzpunkt 287 bis 288°C werden zusammengefasst (4,1 g) und aus 40 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält dabei noch einmal 2,9 g reines Hydrochlorid des Diastereomeren I mit dem Schmelzpunkt 294 °C und die is Mutterlauge 5. Die Gesamtausbeute an reiner Substanz vom Schmelzpunkt 294°C liegt somit bei 11,0 g.
Das Diastereomere II kann aus den Mutterlaugen 3,4 und 5 isoliert werden.
B
Claims (6)
- 6220172PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Tetrahydrofurfu-ryl-6,7-benzomorphanen der Formel I(I),worinR1 Methyl, Äthyl oder Propyl;R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl;R3 Wasserstoff oder Methyl; und R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Norbenzomorphan der Formel IIIN CH„i / 2(III)entsprechend O-alkyliert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel in in Form der Racemate einsetzt.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel Ol in Form der optisch aktiven Verbindungen einsetzt.
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel III mit race-mischen Tetrahydrofurfurylrest ausgeht.
- 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel III mit optisch aktivem Tetrahydrofurfurylrest ausgeht.
- 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.(I)5worinR1 Methyl, Äthyl oder Propyl;R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl;20 R3 Wasserstoff oder Methyl; undR4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen.In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind die Reste R1 und R2 bezüglich des carbocy-2s clischen Ringes cis-ständig angeordnet. Daraus folgt, dass, sofern R1 und R2 die genannten Alkylgruppen bedeuten und R2 von R3 verschieden ist, nur Verbindungen der a-Reihe mit cis-ständigen Alkylresten R1 und R2 erhalten werden.Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, in denen R1 30 und R2 Methyl bezeichnen (2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane), hergestellt.Bei der oben gegebenen Definition der Verbindungen der Formel I ergibt sich bezüglich der Stereochemie folgende Situation: Das den Verbindungen zugrundeliegende Norben-3s zomorphan der Formel II(II),besitzt 2 Asymmetriezentren, wenn R2 = R3 ist bzw. 3 Asym-ss metriezentren, wenn R2 mit R3 nicht identisch ist.Wegen des starren Einbaus der Asymmetriezentren C-l und C-5 in ein überbrücktes Ringsystem und wegen der Festlegung des Asymmetriezentrums C-9 (Beschränkung auf die a-Reihe) existieren die der Formel I zugrundeliegenden Nor-60 Verbindungen der Formel II jedoch nur in einer einzigen race-mischen Form und den zugehörigen optischen Antipoden.65
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