CH620681A5 - Process for the preparation of novel 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphans - Google Patents

Description

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2

PATENTANSPRÜCHE Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von

1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Tetrahydrofurfu- neuen 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphanen der Formel ryl-6,7-benzomorphanen der Formel I I

(i). ' \

worin

R1 Methyl Äthyl oder Propyl;

R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl; und R3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III

2 ^N—CH2

'/ \ji

25

30

35

(III),

4»

worin

R8 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, der Ätherspaltung unterwirft und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel III in Form der Racemate einsetzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel III in Form der optisch aktiven Verbindungen einsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel III mit race-mischem Tetrahydrofurfurylrest ausgeht.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel III mit optisch aktivem Tetrahydrofurfurylrest ausgeht.

6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.

worin

R1 Methyl, Äthyl oder Propyl;

R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl; und

R3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen.

In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind die Reste R1 und R2 bezüglich des carbocy-clischen Ringes cis-ständig angeordnet. Daraus folgt, dass, sofern R1 und R2 die genannten Alkylgruppen bedeuten und R2 von R3 verschieden ist, nur Verbindungen der a-Reihe mit cis-ständigen Alkylresten R1 und R2 erhalten werden. Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 Methyl und R3 Wasserstoff bezeichnen (2-Tetrahydrofurfu-ryl-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane) hergestellt.

Bei der oben gegebenen Definition der Verbindungen der Formel I ergibt sich bezüglich der Stereochemie folgende Situation: Das den Verbindungen zugrundeliegende Norben-zomorphan der Formel II

H

45

50

55

(II)

besitzt 2 Asymmetriezentren, wenn R2 = R3 ist bzw. 3 Asymmetriezentren, wenn R2 mit R3 nicht identisch ist.

Wegen des starren Einbaus der Asymmetriezentren C-l und C-5 in ein überbrücktes Ringsystem und wegen der Festlegung 60 des Asymmetriezentrums C-9 (Beschränkung auf die a-Reihe) existieren die der Formel I zugrundeliegenden Norverbindun-gen der Formel II jedoch nur in einer einzigen racemischen Form und den zugehörigen optischen Antipoden.

65

Bezeichnung

Form von II

Konfiguration

(±)-n racemisch

_

(-)-n linksdrehend

1 R, 5 R, 9 R

(+)-n rechtsdrehend

1 S, 5 S, 9 S

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Mit der N-Tetrahydrofurfuryl-Substitution tritt ein zusätzliches Asymmetriezentrum im Molekül auf (am C-2'-' im Tetra-hydrofuran-Ring). Es ist daher zu erwarten, dass sich unter der oben definierten Formel I zwei Reihen (1,1) und (1,2) von racemischen Diastereomeren und die zugehörigen optischen Antipoden verbergen, die ihre Existenz folgenden Kombinationsmöglichkeiten verdanken:

Bezeichnung

Konfiguration

Benzomorphan

N-Tetrahydro-

furfuryl-Rest

1,1

IR, 5R, 9R-(—)

D-(-) ^

racemisches

1 S, 5 S, 9 S-(+)

M+) \

Diastereo

meres 1

1,2

1R, 5 R, 9 R—(—)

L"(+) "Ì

racemisches

1 S, 5 S, 9 S-(+)

D-(-) )

Diastereo

meres 2

Welche der zu (1,1) bzw. zu (1,2) gehörenden optischen Antipoden die linksdrehende und welche die rechtsdrehende Form ist, lässt sich grundsätzlich nicht allein aufgrund der Konfiguration angeben, sondern ergibt sich nur aus der Messung im Polarimeter.

Für einige der näher untersuchten erfindungsgemäss erhältlichen 2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphane (Formel I, R1 = R2 = CH3 und R3 = H) hat sich gezeigt, dass die Drehrichtung des Grundkörpers der Formel II durch Einführung des D-(—)- oder L-(+)-Tetrahy-drofurfuryl-Restes nicht verändert wird. Es ist wahrscheinlich, aber keineswegs sicher vorauszusagen, dass dieser Zusammenhang auch für Verbindungen der Formel I mit anderen Kombinationen von R1 bis R3 gilt.

Bezüglich der Nomenklatur der Verbindungen der Formel I ergibt sich bei den optisch aktiven Vertretern keine Schwierigkeit, wie aus der oben angeführten Tabelle ersichtlich ist. Verwendet man die Kennzeichnung 1R, 5R, 9R bzw. IS, 5S, 9S, so ist damit eindeutig die Konfiguration am C-9 festgelegt und in der chemischen Bezeichnung kann das «a» entfallen. Bei den racemischen Verbindungen kann man dagegen nicht vorhersagen, welches der beiden möglichen Diastereomeren vorliegt. In der Beschreibimg werden beide racemischen Diastereomeren durch (±) gekennzeichnet und voneinander durch den Zusatz «Diastereomeres 1» bzw. «Diastereomeres 2» unterschieden, wobei 1 und 2 die Reihenfolge der Isolierung bedeutet.

Die Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel III

CH

(III

8

R

worin R8 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, der Ätherspaltung unterwirft und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.

Die Ätherspaltung kann nach verschiedenen Methoden durchgeführt werden. Die jeweils anzuwendende Methode richtet sich nach der Natur des Restes R8, wobei darauf zu achten ist, dass der Tetrahydrofuran-Ring erhalten bleibt.

Eine geeignete Methode ist beispielsweise die selektive Spaltung der Phenoläther-Gruppierung mit Ätznatron und Ätzkali in hochsiedenden Lösungsmitteln, wie Diäthylenglykol oder Triäthylenglykol. Man arbeitet dabei zweckmässig bei Temperaturen zwischen 150°C und den Siedepunkten der Lösungsmittel mit überschüssigem Alkalihydroxyd. Benzyl-äther lassen sich auch durch katalytische Hydrierung spalten. Methoxymethyläther sind sehr säurelabil und können schon unter milden Bedingungen mit verdünnten Mineralsäuren gespalten werden.

Die erhaltenen Reaktionsprodukte können aus den Ansätzen mit Hilfe üblicher Methoden isoliert werden. Gegebenenfalls können die erhaltenen Rohprodukte unter Anwendung besonderer Verfahren, z. B. der Säulenchromatographie, gereinigt werden, ehe man sie in Form der Basen oder geeigneter Säureadditionsverbindungen kristallisiert.

Je nach der Wahl der Reaktionsbedingungen und Reaktionspartner sind die gewonnenen Reaktionsprodukte entweder sterisch einheitliche Verbindungen oder Gemische aus racemisch bzw. optisch aktiven Diastereomeren.

Diastereomere können aufgrund ihrer unterschiedlichen chemischen und physikalischen Eigenschaften nach bekannten Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Racemische Verbindungen können mit Hilfe üblicher Methoden zur Racematspaltung in die entsprechenden optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man ein Norbenzomorphan der Formel IV

H

8

R

mit einer Verbindung der Formel V

(V),

worin X eine nucleophil entfernbare Gruppe, vorzugsweise ein Halogenstom, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder eine Arylsulfonyloxy-. Aralkylsulfonyloxy- oder eine Alkylsulfonyl-oxygruppe, bedeutet, umsetzt.

Die optisch aktiven Tetrahydrofurfurylhalogenide der Formel V können aus den bekannten optisch aktiven Akoholen (F. C. Hartmann und R. Barker, J. Org. Chem. 29 (1964)

5

10

15

20

25

30

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40

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50

55

60

65

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873-877) durch Halogenierung, z. B. mit Phosphorpentachlo-rid oder Phosphorpentabromid (Org. Synth. 23, 88) hergestellt werden:

L-(+)-Tetrahydrofurfurylalkohol:

[a]ps = +15,3° (c = 5, Nitromethan)

Kp. 76° /16 mm Hg

D-(—)-Tetrahydrofurfurylalkohol:

[a]£5 = —15,7° (c = 5, Nitromethan)

Kp. 76° / 16 mm Hg

L-(+)-Tetrahydrofurfurylbromid:

[a]£f = +3,9° (c = 5, Nitromethan)

Kp. 66-67° /16 mm Hg

D-(—)-Tetrahydrofurfurylbromid:

[a]^5 = —3,8° (c= 5, Nitromethan)

Kp. 67° /16 mm Hg.

Durch Umsetzung der Tetrahydrofurfurylakohole mit Sul-fonsäurehalogeniden sind entsprechende Sulfonsäureester darstellbar.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildimg geeignete Süren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsüre, Phosphorsäure, Salpetersäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure,

Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure und Äthanphosphonsäure.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Besonders ausgeprägt ist die analgetische Wirkung, die z. B. an der Maus im Writhing-Test, Hot-Plate-Test und Haffner-Test demonstriert werden kann. Die wirksamsten Vertreter erreichen bei subkutaner Injektion je nach Test das Zehn- bis Deissigfache der Stärke des Morphins. Trotz dieser hohen Wirksamkeit fehlen die typischen Nebenwirkungen des Morphins, z. B. das Straub'sche Schwanzphänomen und der Manegetrieb. Das Fehlen dieser, insbesondere für Verbindungen mit Aktivität im Haffner-Test typischen Nebenwirkungen lässt auf Abwesenheit anderer unerwünschter Eigenschaften des Morphins, insbesondere auf das Fehlen der Suchtwirkimg schlies-sen. Der Zusammenhang zwischen Straub-schwanz und Sucht-Potential ist in der Literatur dokumentiert; vergi, hierzu I. Shemano und H. Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesie Agents, Toxicol. Appi. Pharmacol. 6 (1964) 334-339. Die neuen Verbindungen zeichnen sich weiterhin durch eine im Vergleich zu Morphin grössere therapeutische Breite aus. Die Verbindungen zeigen darüber hinaus an der morphinsüchtigen Ratte keine morphinähnliche Wirkung.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enterai oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die enterale und parenterale Anwendung liegt bei etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 20 mg. Die Verbindung der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Sedativa, Tranquillizer, Hypnotika, kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, Pulver oder Emulsionen; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-,

Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depot-Wirkung Verwendung finden. Die Herstellung der Präparate kann nach den in der Galenik üblichen Methode erfolgen.

Die Tabletten können aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragées durch Uberziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dra-géeûberzûgen verwendeten Mitteln hergestellt werden.

Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehûlle zur Erzielung einer Depotwirkung aus mehreren Schichten aufgebaut sein.

Säfte, welche die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls noch andere Wirkstoffe enthalten, können zusätzlich noch Süssungsmittel, geschmacksverbessernde Mittel, z. B. Aromastoffe, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe, Dickungsmittel, Netzmittel und/oder Schutzstoffe enthalten.

Injektionslösungen können in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln oder Stabilisatoren hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt werden.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit üblichen Trägerstoffen, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise.

Beispiel 1

(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2-hydroxy-5,9a-dimethyI-6,7-benzomorphan (racemisches Diastereomeres I)

2,0 g (0,0062 Mol) (±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2 -methoxy-5,9a-di-methyI-6,7-benzomorphan (O-Methyl-Derivat oder Titelverbindung) werden mit 2 g fein pulverisiertem Kaliumhydroxid in 20 ml Diäthylenglykol 4 Stunden auf 210°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird nach Abkühlen mit 100 ml Wasser verdünnt, mit konz. HCl angesäuert, mit konz. Ammoniak ammoniakalisch gestellt und mit 50 ml Chloroform geschüttelt. Die im Scheidetrichter abgetrennte wässrige Phase wird noch zweimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Man vereinigt die drei Chloroform-Extrakte, wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft i. V. ein. Der Rückstand gibt nach Kristallisation aus wässrigem Methanol 1,7 g = 89% d. Th. der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 175°C, der sich nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol auf 176°C erhöht.

Beispiel 2

(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan (racemisches Diastereomeres I)

2,0 g (0,0062 Mol) (±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-methoxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan (O-Methyl-Derivat der Titelverbindung) werden mit 20 g wasserfreiem Pyridin-hydro-chlorid 30 Minuten auf 190°C erhitzt. Nach Abkühlen wird die Schmelze mit 20 ml Wasser und 12,5 g Natriumcarbonat versetzt und das Pyridin mit Wasserdampf abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml Chloroform geschüttelt und die im Scheidetrichter abgetrennte wässrige Phase noch einmal mit 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Der Rückstand wird aus wässrigem Methanol kristallisiert. Man erhält 0,9 g der Titelverbindung, was einer Ausbeute von 47 % der Theorie entspricht. Die Substanz schmilzt bei 171 bis 174°C und nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol bei 176°C.

Aus Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt:

21,7 g (0,1 Mol) ( ± ) -2'-Methoxy-5,9 a-dimethyl-6,7-benzo-

4

s

10

IS

20

25

30

35

40

45

SO

55

60

65

5

620 681

morphan, 13,7 g Natriumhydrogencarbonat, 19,9 g (0,12 Mol) (±)-Tetrahydrofurfurylbromid und 2 g Kaliumjodid werden unter kräftigem Rühren in 200 ml Dimethylformamid 18 Stunden auf 100°C erhitzt.

Anschliessend wird abgekühlt und innerhalb von 2 Stunden mit 400 ml Wasser versetzt, abgesaugt und der Rückstand mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach letztem scharfem Absaugen und Trocknen bei 80°C erhält man 25,4 g eines Kristallisats, das aus den beiden racemischen Diastereomeren I und II des (±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-methoxy-5,9a-dime-thyl-6,7-benzomorphans besteht.

Die racemischen Diastereomeren I und II können in Form ihrer Hydrochloride getrennt werden.

Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(—)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(lR,5R,9R)-2/-hydroxy

5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]

Base: Fp.: 201°C

[«]d = —108,5° (c = 1, Methanol)

(+)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(lS,5S,9S)-2'-hydroxy-

5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan] Base: Fp: 200°C

[a]g = +109,3° (c = 1, Methanol)

(—)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(lR,5R,9R)-2/-hydroxy-

5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]

Base: Fp.: 137°C

[a]ff = —98,5° (c = 1, Methanol) (+)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(lS,5S,9S)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7 -benzomorphan]

Base: Fp.: 137°C

[a]g = +98,2° (c = 1, Methanol)

(—)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan s Fp.: 182°C

(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan

(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7 -benzomorphan io racemisches Diastereomeres I Fp.: 210°C

(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-methyl-9a-äthyl-

6,7-benzomorphan

Fp.: 171°C

15 (±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-äthyl-9a-methyl-6,7-benzomorphan Fp.: 170°C

(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9a-diäthyl-6,7-benzomorphan 20 Fp.: 239°C (Hydrochlorid)

(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan

Fp.: 171-172°C (Methansulfonat) (±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2/-hydroxy-5-äthyl-25 6,7-benzomorphan Fp.: 150-151°C

(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-n-propyl-

6,7-benzomorphan

Fp.: 152°C

B