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CH622015A5 - Process for the preparation of novel 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphans - Google Patents

Process for the preparation of novel 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphans Download PDF

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Publication number
CH622015A5
CH622015A5 CH384579A CH384579A CH622015A5 CH 622015 A5 CH622015 A5 CH 622015A5 CH 384579 A CH384579 A CH 384579A CH 384579 A CH384579 A CH 384579A CH 622015 A5 CH622015 A5 CH 622015A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
acid
tetrahydrofurfuryl
compounds
methyl
Prior art date
Application number
CH384579A
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English (en)
Inventor
Herbert Dr Merz
Adolf Dr Langbein
Gerhard Dr Walther
Klaus Dr Stockhaus
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (I), neuen 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphanen der For-ls meli worin
R1 Methyl, Äthyl oder Propyl;
R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl; und R3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch 2s gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IHa oder Mb
(Illa)
oder
(Illb)
worin
R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; und Z ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-,
(I)5
worin
R1 Methyl, Äthyl oder Propyl;
R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl; und 3s R3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen.
In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind die Reste R1 und R2 bezüglich des carbocy-clischen Ringes cis-ständig angeordnet. Daraus folgt, dass, 40 sofern R1 und R2 die genannten Alkylgruppen bedeuten und R2 und R3 verschieden ist, nur Verbindungen der a-Reihe mit cis-ständigen Alkylresten R1 und R2 erhalten werden.
Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin R4 Wasserstoff bedeutet und die übrigen Reste die oben 45 angegebene Bedeutung besitzen. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R1 und R2 Methyl, R3 und R4 Wasserstoff bezeichnen (2-Tetrahydrofurfuryl-2/-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7 -benzomorphane).
Bei der oben gegebenen Definition der Verbindungen der so Formel I ergibt sich bezüglich der Stereochemie folgende Situation: Das den Verbindungen zugrundeliegende Norben-zomorphan der Formel II
H
(II)
3
622 015
besitzt 2 Asymmetriezentren, wenn R2 = R3 ist bzw. 3 Asymmetriezentren, wenn R2 mit R3 nicht identisch ist.
Wegen des starren Einbaus der Asymmetriezentren C-l und C-5 in ein überbrücktes Ringsystem und wegen der Festlegung des Asymmetriezentrums C-9 (Beschränkung auf die a- Reihe) existieren die der Formel I zugrundeliegenden Nor-verbindungen der Formel II jedoch nur in einer einzigen race-mischen Form und den zugehörigen optischen Antipoden.
Bezeichnung
Form von II
Konfiguration
(±)-II
racemisch
—
(-)-II
linksdrehend
1 R, 5 R, 9 R
(+)-II
rechtsdrehend
1 S, 5 S, 9 S
N CH;
(Illa)
Mit der N-Tetrahydrofurfuryl-Substitution tritt ein zusätzliches Asymmetriezentrum im Molekül auf (am C-2" im Tetrahydrofuran-Ring). Es ist daher zu erwarten, dass sich 20 unter der oben definierten Formel I zwei Reihen (1,1) und (I, 2) von racemischen Diastereomeren und die zugehörigen optischen Antipoden verbergen, die ihre Existenz folgenden Kombinationsmöglichkeiten verdanken:
oder
Bezeichnung
Konfiguration
Benzomorphan
N-Tetrahydro-furfuryl-Rest
1.1 1R, 5 R, 9 R-(—) D-(—) 1 S, 5 S, 9 S-(+) L-(+)
1.2 1 R, 5 R, 9 R-(—) L-(+) IS,5S,9S-(+) D-(-)
} }
racemisches Diastereo-meres 1 racemisches Diastereo-meres 2
N CH;
(Illb),
Welche der zu (1,1) bzw. zu (I, 2) gehörenden optischen Antipoden die linksdrehende und welche die rechtsdrehende Form ist, lässt sich grundsätzlich nicht allein aufgrund der Konfiguration angeben, sondern ergibt sich nur aus der Messung im Polarimeter.
Für einige der näher untersuchten erfindungsgemäss erhältlichen 2-Tetrahydrofurfuryl-2/-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphane (Formel I, R1 = R2 = CH3 und R3 = H) hat sich gezeigt, dass die Drehrichtung des Grundkörpers der Formel II durch Einführung des D-(-)- oder L-(+)-Tetrahy-drofurfuryl-Restes nicht verändert wird. Es ist wahrscheinlich, aber keineswegs sicher vorauszusagen, dass dieser Zusammenhang auch für Verbindungen der Formel I mit anderen Kombinationen von R1 bis R3 gilt.
Bezüglich der Nomenklatur der Verbindungen der Formel I ergibt sich bei den optisch aktiven Vertretern keine Schwierigkeit, wie aus der oben angeführten Tabelle ersichtlich ist. Verwendet man die Kennzeichnung 1R, 5R, 9R bzw. IS, 5S, 9S, so ist damit eindeutig die Konfiguration am C-9 festgelegt und in der chemischen Bezeichnung kann das «a» entfallen. Bei den racemischen Verbindungen kann man dagegen nicht vorhersagen, welches der beiden möglichen Diastereomeren vorliegt. In der Beschreibung werden beide racemischen Diastereomeren durch (±) gekennzeichnet und voneinander durch den Zusatz «Diastereomeres 1» bzw. «Diastereomeres 2» unterschieden, wobei 1 und 2 die Reihenfolge der Isolierung bedeutet.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel lila und Illb worin
R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 40 Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoff atomen; und
Z ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxygruppe bedeuten, in Gegenwart saurer Katalysatoren cyclisiert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch unbe-4s denklichen Säureadditionssalze überführt.
Die Ringschlussreaktion kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden. Man arbeitet z.B. unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion mit Aluminiumchlorid in Schwefelkohlenstoff oder man bewirkt den Ringschluss mit 50 starken Säuren, wie z.B. Phosphorsäure oder Polyphosphor-säure, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 150°C. Beim Ringschluss von Verbindungen der Formel lila erhält man Verbindungen der Formel I, in denen R3 Wasserstoff bedeutet.
55 Die erhaltenen Reaktionsprodukte können aus den Ansätzen mit Hilfe üblicher Methode isoliert werden. Gegebenenfalls können die erhaltenen Rohprodukte unter Anwendung besonderer Verfahren, z.B. der Säulenchromatographie, gereinigt werden, ehe man sie in Form der Basen oder geeigneter 60 Säureadditionsverbindungen kristallisiert.
Je nach Wahl der Reaktionsbedingungen und Reaktionspartner sind die gewonnenen Reaktionsprodukte entweder sterisch einheitliche Verbindungen oder Gemische aus race-misch bzw. optisch aktiven Diastereomeren. 65 Diastereomere können aufgrund ihrer unterschiedlichen chemischen und physikalischen Eigenschaften nach bekannten Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Racemische Verbindungen können mit Hilfe üblicher
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4
Methoden zur Racematspaltung in die entsprechenden optischen Antipoden aufgetrennt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel lila bzw. Illb sind durch Alkylierung von literaturbekannten Piperidinen der Formeln IV bzw. V
_1 •
10
(IV)
15
25
(v)
30
mit AJkylierungsmitteln der Formel VI
35
(VI),
X-CK
2
worin X eine nucleophil austauschbare Gruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder eine Arylsulfonyloxy-, Aralkylsulfonyloxy-, Alkylsulfonyloxy-gruppe, bedeutet, erhältlich.
Die optisch aktiven Tetrahydrofurfurylhalogenide der Formel VI können aus den bekannten optisch aktiven Alkoholen (F.C. Hartmann und R. Barker, J. Org. Chem. 29 [1964] 873-877) durch Halogenierung, z.B. mit Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid (Org. Synth. 23, 88) hergestellt werden.
40
45
50
L-(+)-Tetrahydrofurfurylalkohol: D-(—)-Tetrahydrofurfurylalkohol: L-( + )-Tetrahydrofurfurylbromid: D-(—)-Tetrahydrofurfurylbromid:
[a]»« +15,3° (c = 5, Nitromethan) Kp 16° 116 mm Hg [«]»= —15,7° (c = 5, Nitromethan) Kp76°/16mmHg [a]*f = + 3,9° (c = 5, Nitromethan) Kp 66-67°/16 mm Hg [a]»= — 3,8° (c = 5, Nitromethan) Kp67°/16mmHg.
Durch Umsetzung der Tetrahydrofurfurylalkohole mit Sulfonsäurehalogeniden sind entsprechende Sulfonsäureester darstellbar.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der
60
65
Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeri ansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoe-säure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure und Äthanphosphonsäure.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Besonders ausgeprägt ist die analgetische Wirkung, die z.B. an der Maus im Writhing-Test, Hot-Plate-Test und Haffner-Test demonstriert werden kann. Die wirksamsten Vertreter erreichen bei subkutaner Injektion je nach Test das Zehn- bis Dreissigfache der Stärke des Morphins. Trotz dieser hohen Wirksamkeit fehlen die typischen Nebenwirkungen des Morphins, z.B. das Straub'sche Schwanzphänomen und der Manegetrieb. Das Fehlen dieser, insbesondere für Verbindungen mil Aktivität im Haffner-Test typischen Nebenwirkungen lässt auf Abwesenheit anderer unerwünschter Eigenschaften des Morphins, insbesondere auf das Fehlen der Suchtwirkung schlies-sen. Der Zusammenhang zwischen Straubschwanz und Sucht-Potential ist in der Literatur dokumentiert; vgl. hierzu I. She-mano und H. Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Änalgesic Agents, Toxicol. Appi. Pharmacol. 6 (1964) 334-339. Die neuen Verbindungen zeichnen sich weiterhin durch eine im Vergleich zu Morphin grössere therapeutische Breite aus. Die Verbindungen zeigen darüber hinaus an der morphinsüchtigen Ratte keine morphinähnliche Wirkung.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enterai oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die enterale und parenterale Anwendung liegt bei etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 20 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z.B. Sedativa, Tranquillizer, Hypnotika, kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, Pulver oder Emulsionen; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depot-Wirkung Verwendung finden. Die Herstellung der Präparate kann nach den in der Galenik üblichen Methoden erfolgen.
Die Tabletten können aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dra-géeûberzûgen verwendeten Mitteln hergestellt werden.
Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehiille zur Erzielung einer Depotwirkung aus mehreren Schichten aufgebaut sein.
Säfte, welche die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls noch andere Wirkstoffe enthalten, können zusätzlich noch Süssungsmittel, geschmacksverbessernde Mittel, z.B. Aromastoffe, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe, Dickungsmittel, Netzmittel und/oder Schutzstoffe enthalten.
Injektionslösungen können in üblicher Weise, z.B. unter
5
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Zusatz von Konservierungsmitteln oder Stabilisatoren hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt werden.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermitteln mit üblichen Trägerstoffen, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise.
Beispiel
( ± )-2-T etrahydrofmiuryl-2'-hydroxy-
5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan (racemische Diastereomeren I und II)
a) l-Tetrahydrofurfuiyl-2-(p-methoxy-benzyl)-3,4-dimethyl-4-hydroxy-
piperidin (Isomerengemisch)
24,9 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydroxy-piperidin werden in 200 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 12,6 g Natriumhydrogencarbonat 24 Stunden bei 100°C mit 19,7 g (0,12 Mol) Tetrahydrofurfurylbromid gerührt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung i.V. eingedampft und der Rückstand mit 150 ml Chloroform und 100 ml Wasser geschüttelt. Nach Trennen im Scheidetrichter wird die wässrige Phase noch einmal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (700 g, Aktivitätsstufe III, neutral) unter Verwendung von Chloroform als Fliessmittel gereinigt. Man erhält nach Eindampfen der die reine Substanz enthaltenden Eluate einen Rückstand von 16 g, der in der folgenden Reaktionsstufe weiter umgesetzt wird.
b) Ringschluss zu den Titelverbindungen
16 g l-Tetrahydrofurfuryl-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-dime-thyl-4-hydroxy-piperidin (Eindampfungsrückstand der vorausgehenden Reaktionsstufe) werden mit 80 g kristallisierter Phosphorsäure unter Stickstoffatmosphäre 26 Stunden bei 130°C gerührt. Anschliessend wird mit 85 ml Wasser verdünnt und 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Erkalten wird mit 150 ml Benzol, 150 ml n-Butanol und 165 ml konz. Ammoniak versetzt und gut durchgeschüttelt. Die organische Schicht wird im Scheidetrichter abgetrennt, die wässrige Phase noch zweimal mit Benzol/n-Butanol ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden 3mal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand (10 g) wird in 50 ml Chloroform gelöst und die Lösung auf einer Aluminiumoxid-Säule zur Chromatographie ausgetragen. Man verwendet dazu 200 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe III, neutral) und eluiert mit einer Mischung aus 99 Volumenteilen Chloroform und 1 Volumenteil Methanol. Die durch Dünnschichtchromatographie ermittelten Fraktionen mit reiner Substanz werden zusammengefasst und i.V. eingedampft. Man erhält auf diese Weise 4,0 g Rückstand, der aus einem Gemisch der beiden Stereoisomeren I und II besteht.
Die racemischen Diastereomeren I und II werden in Form ihrer Hydrochloride getrennt. Hierbei verfährt man folgender-massen: Das Diastereomeren-Gemisch wird unter Zugabe von konz. Salzsäure in Äthanol gelöst. Es tritt alsbald Kristallisation ein. Nach Stehen über Nacht wird abgesaugt, mit Äthanol/Äther 1:1 dann mit Äther gewaschen und an der Luft und zuletzt bei 80°C getrocknet. Man erhält noch nicht ganz reines Hydrochlorid des Diastereomeren I und die Mutterlauge 1.
Umkristallisieren aus Äthanol ergibt reine Substanz vom Schmelzpunkt 294°C und die Mutterlauge 2.
Eindampfen der Mutterlauge 2 führt zu 2,6 g Nachkristalli-sat mit einem Schmelzpunkt von 287 bis 288°C und der Mutterlauge 3. Letztere wird zusammen mit der Mutterlauge 1 i.V. eingedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert, wobei weitere Substanzen vom Schmelzpunkt 287 bis 288°C und die Mutterlauge 4 anfallen. Die Kristallisate vom Schmelzpunkt 287 bis 288°C werden zusammengefasst und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält dabei noch einmal reines Hydrochlorid des Diastereomeren I mit dem Schmelzpunkt 294°C und die Mutterlauge 5.
Das Diastereomere II wird aus den Mutterlaugen 3,4 und 5 folgendermassen isoliert: Die Mutterlaugen werden i.V. eingedampft und der Rückstand mit 75 ml Chloroform, 75 ml Wasser und 10 ml konz. Ammoniak geschüttelt. Nach Abtrennung der Chloroform-Phase im Scheidetrichter wird die wässrige Phase noch einmal mit 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand besteht aus der rohen Base des zweiten Diastereomeren. Er wird aus einem Gemisch aus Toluol und Benzin (60 bis 80°C) im Volumenverhältnis 70:30 kristallisiert. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird abgesaugt und mit wenig kaltem Toluol/Benzin, dann mit Benzin gewaschen und bei 80°C getrocknet. Man erhält reines Diasteomeres II mit dem Schmelzpunkt 166°C. Die eingedampfte Mutterlauge ergibt einen Rückstand, der aus einem Gemisch der beiden Diastereomeren besteht, das erneut für die beschriebene Trennung eingesetzt werden kann.
Die Auftrennung liefert das Stereoisomere I als Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 294°C in einer Ausbeute von 1,9 g und das Stereoisomere II als Base mit dem Schmelzpunkt 166°C in einer Ausbeute von 1,3 g.
Analog der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise erhält man folgende Verbindungen:
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan racemisches Diastereomeres I Fp. 210°C.
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-methyl-
9a-äthyl-6,7-benzomorphan
Fp. 171°C.
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-äthyl-9 a-methyl-6,7 -benzomorphan Fp. 170°C.
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9a-
diäthyl-6,7-benzomorphan
Fp. 239°C (Hydrochlorid)
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-
methyl-6,7-benzomorphan
Fp. 171-172°C (Methansulfonat)
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-äthyl-6,7-benzomorphan Fp. 150-151 °C.
(±)-2-Tetrahydrof urfuryl-2'-hydroxy-5-n-propyl-6,7-benzomorphan Fp. 152°C.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
B

Claims (3)

  1. 622015
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel lila bzw. Ulb mit racemischen Tetrahydrofurfurylrest ausgeht.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Tetrahydrofurfu-ryl-6,7-benzomorphanen der Formel I
    10
    Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxy grappe bedeuten, in Gegenwart saurer Katalysatoren cyclisiert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln IHa bzw. ülb mit optisch aktivem Tetrahydrofurfurylrest ausgeht.
CH384579A 1974-03-09 1979-04-24 Process for the preparation of novel 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphans CH622015A5 (en)

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