CH619718A5

CH619718A5 -

Info

Publication number: CH619718A5
Application number: CH321077A
Authority: CH
Inventors: Genevieve Rousseau; Vesperto Torelli
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1976-03-16
Filing date: 1977-03-15
Publication date: 1980-10-15
Also published as: BE852457A; FR2344286A1; DE2711516A1; FR2344286B1; GB1532734A; US4093720A; DK142681C; DE2711516C2; NL7702757A; DK142681B; CA1096857A; JPS6126557B2; DK112277A; JPS52136156A

Description

La présente invention a pour objets des procédés de préparation des nouveaux 17-spirosultines et des y-hydroxyacides correspondants de formule I :

dans laquelle:

— ou bien A et B forment ensemble un pont méthylénique en position 6a,7a ou en position 6ß,7ß,

— ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone en position 7a ou en position 7ß,

— ou bien X et Y représentent un groupement:

— ou bien X représente un groupement OH et Y un groupement:

O

II

-CH2-CH2-S-OM

dans lequel M représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un groupement NH4.

Ces composés existent sous forme de deux diastéréo-isomères au niveau de l'atome de soufre, éventuellement séparables l'un de l'autre et dénommés isomère A et isomère B par convention, l'isomère A étant l'isomère dont le point de fusion est le plus élevé.

Lorsque le substituant B représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle.

Lorsque M représente un atome de métal alcalin, il s'agit de préférence d'un atome de lithium, de sodium ou de potassium.

L'invention a notamment pour objet un procédé de préparation des composés de formule I telle que définie précédemment pour lesquels X et Y représentent un groupement:

I

•CH2 CH2

ainsi que de ceux pour lesquels X représente un groupement OH et Y un groupement:

O

II

-CH2-CH2-S-OM

Parmi ces composés, on peut citer ceux pour lesquels A et B forment ensemble un pont méthylénique en position 6a,7a ou en position 6ß,7ß, et ceux pour lesquels A représente un atome d'hydrogène et B un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone en position 7a, et en particulier ceux pour lesquels B représente un radical méthyle en position 7a.

Parmi les composés de formule I, on peut citer plus particulièrement, les composés diastéréo-isomères au niveau de l'atome de soufre de formule I (dénommés isomère A et isomère B),

décrits dans les exemples.

Les composés de formule I présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, ils sont en particulier des antagonistes de l'aldostérone et augmentent la diurèse hydrosodée avec conservation du potassium organique.

Par ailleurs, ils ont l'avantage de ne présenter, à la différence d'autres médicaments à activité antialdostérone, qu'une affinité relative négligeable ou nulle pour les récepteurs androgènes, ce qui permet de prévoir pour ces produits une absence d'effets secondaires où ces récepteurs sont impliqués, c'est-à-dire d'effets secondaires du type androgène ou antiandrogène.

Les produits de formule I peuvent être utilisés pour lutter notamment contre l'hypertension artérielle et les insuffisances cardiaques.

Ainsi, les composés de formule I trouvent leur emploi comme médicaments.

Les composés de formule I peuvent être employés pour la préparation de compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits composés.

Le ou les principes actifs peuvent être utilisés avec des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou

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végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

Ces compositions sont utilisées par voie buccale, rectale, transcutanée ou intraveineuse. Elles peuvent se présenter sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires, de solutés et de suspensions injectables.

La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration ; elle peut varier par exemple de 100 mgà I g de principe actifpar jour chez l'adulte par voie orale.

Le procédé de préparation des composés de formule I, telle que définie précédemment, dans laquelle X et Y représentent un groupement:

Hz0 C;:2

est caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II :

alc.o'

dans laquelle alci représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone à l'action du méthylterbutylsulfoxyde en présence de n-butyllithium pour obtenir un composé de formule III

■oh sch,ch_sc(ch,)

aie. O"

sous forme d'un mélange de diastéréo-isomères A et B au niveau de l'atome de soufre, puis soumet soit le mélange des diastéréo-isomères, soit chacun d'eux séparément, à l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir le composé de formule IV :

"oh o ch.

■ch_ch„s-c-ch ch sous forme d'un mélange de diastéréo-isomères A et B ou d'un diastéréo-isomère, que l'on soumet:

— ou bien à l'action d'un réactif choisi dans le groupe constitué par l'iodure de triméthylsulfonium et l'iodure de triméthylsulfoxonium en présence d'une base forte, pour obtenir le composé de formule:

•oh o ch.

ch_ch_-s-c-ch.

sous forme d'un mélange d'isomères 6a,7a et 6ß,7ß,

— ou bien à l'action d'un dialcoylcuprolithien de formule (alc2)2CuLi dans laquelle alc2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir le composé

de formule:

o ch.

ch--ch-s-c-ch ch.

aie.

sous forme d'un mélange d'isomères 7a et 7ß, puis soumet les isomères obtenus ou l'un d'eux, de formule V ou VI, à l'action d'un réactif choisi dans le groupe constitué par le N-chlorosuccinimide et le N-bromosuccinimide pour obtenir un composé de formule Ia :

o—s:

correspondant, dans laquelle A et B conservent la même signification que précédemment.

L'invention a également pour objet une variante du procédé ci-dessus, caractérisée en ce que l'on soumet le composé de formule IV, tel que défini ci-dessus, sous forme d'un mélange de diastéréo-isomères A et B ou sous forme de chacun des diastéréo-isomères, à l'action d'un halogénure d'alcoyl magnésium de formule (alc2)MgX dans laquelle alc2 a la signification précitée et X représente un atome d'halogène, en présence d'un sel cuivreux, pour obtenir le composé de formule VI, tel que défini ci-dessus, sous forme d'un mélange d'isomères 7a et 7ß.

Dans un mode de réalisation préféré du procédé:

— alci représente un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle,

— l'agent de déshydrogénation est le chloranile, mais on peut également choisir d'utiliser d'autres dérivés de la p-benzoquinone, comme la 2,3-dichloro 5,6-dicyanobenzoquinone,

— la base utilisée pour former l'ylide correspondant à l'iodure de triméthylsulfonium et l'iodure de triméthylsulfoxonium est l'hydrure de sodium ou le terbutylate de potassium,

— le dialcoylcuprolithien est le diméthyleuprolithien,

— l'agent de cyclisation en sultine est le N-chlorosuccinimide,

— l'halogénure d'alcoylmagnésium peut être un chlorure, un iodure, un bromure. On peut citer par exemple le bromure de n-propylmagnésium. Le sel cuivreux peut être par exemple le chlorure cuivreux, le bromure cuivreux, l'iodure cuivreux.

Lorsqu'on utilise un halogénure d'alcoylmagnésium, on réalise de préférence le blocage préalable du radical 17-hydroxy du produit de formule IV. Le blocage est réalisé de façon usuelle, comme par exemple à l'aide du dihydropyran.

Pour séparer les diastéréo-isomères, on peut utiliser les méthodes classiques de Chromatographie ou de cristallisation.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, dans laquelle X représente un groupement OH et Y un groupement:

O

II

-CH2-CH2-S-OM

dans lequel M représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un groupement NH4, caractérisé en ce qu'en outre on soumet les composés Ia obtenus à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque pour obtenir le composé cherché, dans lequel M représente un atome de métal alcalin

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ou un groupement NH4, soumet, si désiré, le composé ainsi obtenu à l'action d'un agent d'acidification pour obtenir le composé cherché, dans lequel M représente un atome d'hydrogène, et enfin soumet, si désiré, le composé ainsi obtenu à l'action d'une base alcaline pour obtenir le composé cherché, dans lequel M représente un atome de métal alcalin.

Les procédés selon l'invention permettent d'obtenir, à titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule III, IV, V et VI, utiles pour la préparation des composés de formule I.

Les composés de formule II utilisés comme produits de départ sont en général connus; ils peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet belge N° 810644, caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'un agent basique, un produit de formule:

T.

3

dans laquelle T2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et T3 représente un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, avec un halogénure de triméthylsulfonium de formule:

(CH3)3S+X-

dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de formule:

3

dans laquelle T2 et T3 ont la signification précitée; il sera donné dans la partie expérimentale un exemple de préparation de composés de formule II.

Il va être donné maintenant des exemples de mise en œuvre de l'invention.

Préparation 1:

3-éthoxyspiro-l 7$-oxiranyl 3,5-androstadiène

On met en suspension 45,2 g d'hydrure de sodium dans 1500 cm3 de diméthylsulfoxyde. On chauffe à 60° C pendant 2 h et on laisse en contact à température ambiante pendant une nuit. On ajoute alors à la solution noire obtenue 1200 cm3 de tétrahydrofuran, refroidit à — 5e C et ajoute 384 g d'iodure de triméthylsulfonium en suspension dans 1350 cm3 de diméthylsulfoxyde. On introduit dans le mélange précédent, refroidi à —5°C, 150 g de 3-éthoxy 3,5-androstadiène 17-one (préparée à partir de la 4-androstène 3,17-dione selon A. Serini et H. Köster, «Ber.», 1938, 71,1766) dissous dans 1200 cm3 de tétrahydrofuran. On laisse revenir à température ambiante et agite pendant 17 h. On verse alors le mélange réactionnel dans 151 d'eau glacée et agite pendant 1 h. On essore le précipité formé, on le lave à l'eau et on le sèche. On purifie le produit par recristallisation dans l'acétone, ce qui donne 139,7 g de 3-éthoxyspiro 17ß-oxiranyl 3,5-androstadiène sous forme de cristaux incolores.

P.F. = 105° C. [a]^= —161° (c= 1%, éthanolà 1% depyridine).

Analyse: (C22H32O2)

Calculé: C 80,44 H 9,82%

Trouvé: C 80,5 H 10,0 %

Exemple 1 :

(17R) 6$,7$-méthylène 2'-oxydospiro (androst-4-ène 17,5'-[ 1',2'J-oxathiolane)-3-one (isomère B), et (17R) 6i,7ct-méthylène 2'-oxydospiro (androst-4-ène 17,5'-[1',2'J-3-one (isomère B).

Stade A :

3-éthoxy 17-hydroxy 21-terbutylsulfinyl (17a) pregna 3,5-diène (isomère A et isomère B).

A un mélange de 34,8 g de terbutylméthylsulfoxyde et 500 cm3 de tétrahydrofuran refroidi à +5°C sous courant d'azote, on introduit, en 45 mn, 145 cm3 de solution 2M de n-butyllithium dans le cyclohexane. On ajoute ensuite 38 g de 3-éthoxyspiro 17ß-oxiranyl androsta 3,5-diène. Après 15 h de réaction à la température ordinaire, on dilue à l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique et élimine le solvant par distillation sous vide. On obtient ainsi 52,3 g d'extrait sec qui sont chromatographiés sous haute pression sur une colonne de 1,6 kg de kieselgel H. L'élution avec le mélange benzène/acétone (8: 2) fournit ainsi 18,05 g de 3-éthoxy 17-hydroxy 21-terbutylsulfinyl (17a) pregna 3,5-diène (isomère A) fondant a 200-205° C.

Analyse: C27H4403S = 448,714

Calculé: C 72,27 H 9,88 S 7,14%

Trouvé: C72,2 H 9,9 S 7,1 %

La poursuite de l'élution avec le mélange benzène/acétone (5: 5) fournit 20,35 g d'isomère B présentant un double point de fusion à 140° C puis 180°C.

Analyse:

Trouvé: C71,9 H 9,7 S 7,0%

Stade B:

17-hydroxy 21-terbutylsulfinyl (17a) pregna 4,6-dién-3-one (isomère A).

On introduit 8,2 g du produit préparé au stade A fondant à 200-205° C dans 320 cm3 d'une solution d'acétone à 10% d'eau. On ajoute ensuite 5,3 g de chloranile à la solution ainsi obtenue. On agite la suspension ainsi obtenue pendant 4 Vi h à la température ambiante. On verse la solution obtenue dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave, sèche la phase organique et la distille à sec. On obtient 3,1 g d'un résidu. On réunit les eaux mères et eaux de lavage, ajoute du chlorure de sodium et extrait au chloroforme. On récupère ainsi à nouveau 4,3 g de résidu. On Chromatographie les 7,4 g de résidu ainsi obtenus sur silice (éluant benzène/acétone 6: 4). On isole ainsi 6,7 g de 17-hydroxy 21-terbutylsulfinyl (17a) pregna 4,6-dién-3-one (isomère A). L'échantillon fond à 260° C après recristallisation dans l'isopropanol.

Stade C:

(17R) 6$,7$-méthylène 2'-oxydospiro (androst-4-ène 17,5'-[ 1',2 ]-oxathiolane)-3-one (isomère B) et (17R) 6a,7a-méthylène 2'-oxydospiro (androst-4-ène 17,5'-[ 1' ,2']-oxathiolane)-3-one (isomère B).

On introduit sous arrivée d'azote 1,2 g d'hydrure de sodium à 57% dans l'huile dans 60 cm3 de tétrahydrofuran. A la suspension ainsi obtenue, on ajoute 6,6 g d'iodure de triméthylsulfoxonium. Au bout de 25 mn, on ajoute 2,2 g du produit préparé au stade B. On porte le mélange réactionnel à 55° C pendant 3 h, puis agite pendant une nuit à la température ambiante. On verse la solution obtenue dans un mélange eau/glace, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et amène à sec.

On dissout le résidu dans une solution renfermant 60 cm3 de tétrahydrofuran et 30 cm3 d'eau. On ajoute à la solution ainsi

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obtenue 780 mg de N-chlorosuccinimide. Après 15 mn de réaction, on évapore le tétrahydrofuran. Il se sépare une gomme qui est extraite au chloroforme. On sèche distille à sec et Chromatographie le résidu sur silice (éluant benzène/acétate d'éthyle 50: 50). On recueille dans l'ordre 350 mg de (17R) 6a,7a-méthylène 2'-oxydospiro (androst-4-ène 17,5'-[1',2']-oxathiolane)-3-one fondant à 200° C après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/éther isopropylique [a]§>+37° + 2,5 (c=0,5%, chloroforme), puis 800 mg de (17R) 6p,7p-méthylène 2'-oxydospiro (androst-4-ène 17,5'-[r,2']-oxathiolane)-3-one fondant à 208° C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

[a]?9= —247°5±3°5 (c = 1%, chloroforme).

t

Exemple 2:

(17R) 7a-méthyl 2'-oxydospiro (androst 4-ène 17,S'il' ,2 ]-oxathiolane)-3-one (isomère B), et (17R) 7$-méthyl 2'-oxydospiro (androst 4-ène 17,5'-[r,2']-oxathiolane)-3-one (isomère B).

Stade A :

17-hydroxy 7a-méthyl 21-terbutylsulfinyl (17a.) pregn 4-én-3-one (isomère A) et 17-hydroxy 7a-méthyl 21-terbutyl sulfinyl ( 17a)pregn 4-én-3-one (isomère A ).

On introduit sous courant d'azote 2,2 g d'iodure cuivreux dans 40 cm3 d'éther anhydre. On ajoute ensuite à 0°C 15 cm3 d'une solution 1,5 N de méthyllithium dans l'éther. On ajoute ensuite à — 10°C une solution renfermant 420 mg de 17-hydroxy 21-terbutylsulfinyl (17a) pregna 4,6-dién-3-one (isomère A), préparé suivant le stade B de l'exemple 1 dans 25 cm3 de tétrahydrofuran anhydre. On maintient la solution obtenue à 10°C pendant 30 mn et verse sur 30 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On filtre le précipité obtenu. On ajoute au filtrat 20 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 5N et agite pendant 1 h. On sature la phase aqueuse au sulfate d'ammonium,

extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et amène à sec. On obtient 600 mg d'un produit que l'on Chromatographie sur silice (éluant chloroforme/acétone 70:30) pour obtenir 240 mg d'un mélange de 17-hydroxy 7a-méthyl 21-terbutylméthyl-sulfinyl (17a) pregn 4-én-3-one (isomère A) et de 17-hydroxy 7P-méthyl 21-terbutylméthylsulfinyl (17a) pregn 4-én-3-one (isomère A).

Stade B:

(17R) 7a-méthyl 2'-oxydospiro (androst 4-ène 17,5'-[ 1',2]-oxathiolane)-3-one (isomère B) et (17R) 7$-méthyl 2'-oxydospiro (androst 4-ène 17,5'-[1',2']oxathiolane)-3-one (isomère B).

On introduit 190 mg du mélange obtenu au stade A dans une solution renfermant 2,5 cm3 d'eau et 3,5 cm3 de tétrahydrofuran. On ajoute à la suspension ainsi obtenue 60 mg de N-chlorosuccinimide. On maintient la solution ainsi obtenue sous agitation pendant 30 mn, évapore le tétrahydrofuran, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et amène à sec. On obtient ainsi 162 mg d'un mélange de (17R) 7a-méthyl 2'-oxydo-spiro (androst 4-ène 17,5'-[r,2']-oxathiolane)-3-one (isomère B) et de (17R) 7ß-methyl 2'-oxydospiro (androst 4-ène 17,5'-[r,2']-oxathiolane)-3-one (isomère B) que l'on sépare par Chromatographie. On isole ainsi le dérivé 7a-méthyle que l'on dissout dans de l'acétate d'éthyle au reflux. On filtre, concentre et ajoute un même volume d'éther isopropylique. On obtient des cristaux que l'on essore, lave et sèche. On obtient ainsi le (17R) 7a-méthyl 2-oxydospiro (androst 4-ène 17,5'-[l',2']-oxathiolane)-

3-one (isomère B) fondant à 180°C; [a]§*= +14° T2 (c=0,5%, chloroforme).

Exemple 3:

(17R) 7a-n-propyl 2'-oxydospiro (androst-4-ène 17,5'-

[ 1',2]-oxathiolane)-3-one (isomère B).

Stade A :

17-têtrahydropyrannyloxy 21-terbutylsulfinyl (17a) pregna 4,6-dién-3-one (isomère A).

On mélange 5 g du 17-hydroxy 21-terbutylsulfinyl (17a)

pregna 4,6-dién-3-one (isomère A) préparé suivant le stade B de l'exemple 1, 150 ml de tétrahydrofuran, 50 ml de 3,4-dihydro (2H) pyranne puis ajoute 0,25 g d'acide paratoluènesulfonique monohydraté et agite 16 h à la température ambiante, lave à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche la phase organique, et amène à sec. On purifie le produit obtenu par Chromatographie sur gel de silice en éluant au mélange chloroforme/acétate d'éthyle (4: 1) et obtient 5,13 g de produit attendu, sous forme amorphe.

Stade B:

17-hydroxy 7a-n-propyl 21-terbutylsulfinyl (17a) pregn

4-én-3-one (isomère A) et 17-hydroxy 7$-n-propyl 21-terbutylsulfinyl (17a) pregn 4-én-3-one (isomère A).

On mélange 33,5 ml d'une solution de bromure de n-propyl-magnésium 0,92M dans l'éther éthylique avec 33,5 ml d'éther éthylique et 33,5 ml de tétrahydrofuranne, refroidit jusqu'à — 30° C, ajoute 0,25 g de chlorure cuivreux, agite 30 mn, puis ajoute en 30 mn une solution de 5,13 g du produit obtenu au stade précédent dans 30 ml de tétrahydrofuranne, ajoute ensuite 30 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 6N et agite le mélange réactionnel 30 mn à température ambiante, sépare la phase organique que l'on sèche et amène à sec. On purifie le produit obtenu par Chromatographie sur gel de silice en éluant au mélange chloroforme/acétone (4: 1) et sépare, d'une part, 1,01 g de 17-hydroxy 7a-n-propyl 21-terbutylsulfinyl (17a) pregn

4-én-3-one (isomère A), F=240°C, et, d'autre part, 2,47 g de 17-hydroxy 7ß-n-propyl 21-terbutylsulfinyl (17a) pregn 4-én-3-one (isomère A), F=232° C.

Stade C:

(17R) 7a-n-propyl 2'-oxydospiro (androst-4-ène 17,5'-

[l',2J-oxathiolane)-3-one (isomère B).

On introduit 2,3 g de (17R) 17-hydroxy 7a-n-propyl 21-terbutylsulfinyl 17a pregn 4-én-3-one (isomère A) dans un mélange de 30 cm3 de tétrahydrofuran et 15 cm3 d'eau. On ajoute à la suspension ainsi obtenue 680 mg de N-chlorosuccinimide. On obtient une solution qui est gardée 30 mn à la température ordinaire. On dilue à l'eau et évapore le tétrahydrofuran. On obtient des cristaux que l'on essore, lave et sèche. On obtient ainsi le produit attendu, F= 190° C,

Mq = +2,5°±0°5 (c= 1%, chloroforme).

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Claims

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REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés 17-spiro-sultines de formule:
2. Procédé de préparation des nouveaux dérivés 17-spirosultines de formule :

S*

o—s»

(Ia)

(ia')

dans laquelle A et B forment ensemble un pont méthylénique en position 6a,7a ou en position 6ß,7ß, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:

dans laquelle alc2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone en position 7a ou 7ß; caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:

(II)

(II)

dans laquelle alci représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action du méthylterbutylsulfoxyde en présence de n-butyllithium, pour obtenir un composé de formule:

ch2ch2sc(ch3)3

alc^O

dans laquelle alci représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action du méthylterbutylsulfoxyde en présence de n-butyllithium pour obtenir un composé de formule:

oh

(III)

O

ch2ch2sc(ch3).

sous forme d'un mélange de diastéréo-isomères A et B au niveau de l'atome de soufre, puis soumet les diastéréo-isomères obtenus ou l'un d'eux à l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir le composé de formule :

sous forme d'un mélange de diastéréo-isomères A et B au niveau de l'atome de soufre, puis soumet les diastéréo-isomères obtenus ou l'un d'eux à l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir le composé de formule:

o ch3 (IV)

nch2ch2s-c-ch3 ch,

sous forme d'un mélange de diastéréo-isomères A et B ou du diastéréo-isomère correspondant, soumet les diastéréo-isomères obtenus ou l'un d'eux à l'action de l'iodure de triméthylsulfonium ou de l'iodure de triméthylsulfoxonium en présence d'une base forte, pour obtenir le composé de formule:

o ch

» I

ch_ch_s-c-2 2 ,

ch,

3

ch

(IV)

o ch,

(V)

sous forme d'un mélange de diastéréo-isomères A et B ou du diastéréo-isomère correspondant, soumet les diastéréo-isomères obtenus ou l'un d'eux à l'action d'un dialcoylcuprolithien de 50 formule (alc2)2CuLi ou, en présence d'un sel cuivreux, à l'action d'un halogénure d'alcoylmagnésium de formule (alc2)MgX, formules dans lesquelles alc2 a la signification indiquée ci-dessus et X représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé de formule:

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ch2ch2-s-c-ch3

ch

3

ch,

(VI)

sous forme d'un mélange d'isomères 6a,7a et 6ß,7ß, puis soumet les isomères obtenus ou l'un d'eux à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosuccinimide pour obtenir le composé de formule Ia.

sous forme d'un mélange d'isomères 7a et 7ß, puis soumet les isomères obtenus ou l'un d'eux à l'action du N-chlorosuccinimide es ou du N-bromosuccinimide, pour obtenir le composé de formule Ia'.
3. Procédé de préparation des nouveaux dérivés des y-hydroxyacides de formule:

3

619 718

ch_-ch-,s-om dans laquelle A et B forment ensemble un pont méthylénique en position 6a,7a ou en position 6ß,7ß et M représente un atome de métal alcalin ou un groupe NH4, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:

dans laquelle alci représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action du méthylterbutylsulfoxyde en présence de n-butyllithium pour obtenir un composé de formule :

oh

(III)

ch,ch,sc(ch,)

aie, O

sous forme d'un mélange de diastéréo-isomères A et B au niveau de l'atome de soufre, puis soumet les diastéréo-isomères obtenus ou l'un d'eux à l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir le composé de formule:

o ch ch-ch-s-c-ch ch sous forme d'un mélange de diastéréo-isomères A et B ou du diastéréo-isomère correspondant, soumet les diastéréo-isomères obtenus ou l'un d'eux à l'action de l'iodure de triméthylsulfonium ou de l'iodure de triméthylsulfoxonium en présence d'une base forte, pour obtenir le composé de formule:

•oh ch0ch_-s-c-ch.

sous forme d'un mélange d'isomères 6a,7a et 6ß,7ß, puis on soumet les isomères obtenus ou l'un d'eux à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosuccinimide pour obtenir un composé de formule:

O—S

et on soumet ce composé à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque, pour obtenir le composé de formule Ib.
4. Procédé de préparation des nouveaux .dérivés des y-hydroxyacides de formule:

dans laquelle alc2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone en position 7a ou 7ß et M représente un atome de métal alcalin ou un groupe NH4, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:

dans laquelle alci représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action du méthylterbutylsulfoxyde en présence de n-butyllithium pour obtenir un composé de formule :

oh

(III)
ch.ch sc(ch,)

alCl°

sous forme d'un mélange de diastéréo-isomères A et B au niveau de l'atome de soufre, puis soumet les diastéréo-isomères obtenus ou l'un d'eux à l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir le composé de formule:

(IV)

o ch.

ch ch0s-c-ch ch sous forme d'un mélange de diastéréo-isomères A et B ou du diastéréo-isomère correspondant, soumet les diastéréo-isomères obtenus ou l'un d'eux à l'action d'un dialcoylcuprolithien de formule (alc2)2CuLi ou, en présence d'un sel cuivreux, à l'action d'un halogénure d'alcoylmagnésium de formule (alc2)MgX, formules dans lesquelles alc2 a la signification indiquée ci-dessus et X représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé de formule:

(VI)

ch

'ch0-ch0s-ç-ch

'aie sous forme d'un mélange d'isomères 7a et 7ß, puis soumet les isomères obtenus ou l'un d'eux à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosuccinimide, pour obtenir un composé de formule :

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

619 718

4

(IaO

sous forme d'un mélange d'isomères 6a,7a et 6ß,7ß, puis soumet les isomères obtenus ou l'un d'eux sous l'action du N-chloro-succinimide ou du N-bromosuccinimide pour obtenir un composé

de formule:

et soumet ce composé à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque, pour obtenir le composé de formule Ib'.
5. Procédé de préparation des nouveaux dérivés des y-hydroxy acides de formule:

dh o
s.

ch2-ch2s-oh

(Ia)

(le)

et soumet ce composé à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque pour obtenir un composé de formule:

311

O

Ii (Ib)

dans laquelle A et B forment ensemble un pont méthylénique en position 6a,7a ou en position 6ß,7ß, caractérisé en ce que Fon soumet un composé de formule:

,0

-ch,

-0M

(II)

et soumet le composé ainsi obtenu à Faction d'un agent d'acidification, pour obtenir le composé de formule le.
6. Procédé de préparation des nouveaux dérivés des y-hydroxy-acides de formule:

dans laquelle alci représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à Faction du méthylterbutylsulfoxyde en présence de n-butyllithium pour obtenir un composé de formule:

(IO

'ch2-ch2s-0h

(III)

ch2ch2sc(ch3)3

dans laquelle alc2 représente un groupe alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone en position 7a ou 7ß, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:

(II)

40

sous forme d'un mélange de diastéréo-isomères A et B au niveau de l'atome de soufre, puis soumet les diastéréo-isomères obtenus ou l'un d'eux à Faction d'un agent de déshydrogénation pour obtenir le composé de formule :

3H 9 9*3 (IV)

%ch_ch0s-c-ch, 2 2 j 3
ch.

sous forme d'un mélange de diastéréo-isomères A et B ou du diastéréo-isomère correspondant, soumet les diastéréo-isomères obtenus ou l'un d'eux à Faction de l'iodure de triméthylsulfonium ou de l'iodure de triméthylsulfoxonium en présence d'une base forte, pour obtenir le composé de formule :

dans laquelle alci représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à Faction du méthylterbutylsulfoxyde en présence de n-butyllithium pour obtenir un composé de formule: 0H

O (HD

II

ch2ch2sc(ch3)3

sous forme d'un mélange de diastéréo-isomères A et B au niveau de l'atome de soufre, puis soumet les diastéréo-isomères obtenus ou l'un d'eux à Faction d'un agent de déshydrogénation pour obtenir le composé de formule:

o ch

H I

ch_ch_s-c-2 2 j ch.

3

ch

(IV)

5

619 718

sous forme d'un mélange de diastéréo-isomères A et B ou du diastéréo-isomère correspondant, soumet les diastéréo-isomères obtenus ou l'un d'eux à l'action d'un dialcoylcuprolithien de formule (alc2)2CuLi ou, en présence d'un sel cuivreux, à l'action d'un halogénure d'alcoylmagnésium de formule (alc2)MgX, formules dans lesquelles alc2 a la signification indiquée ci-dessus et X représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé

de formule:

(VI)

ch

'ch0-cii0s-ç~ch

O

sous forme d'un mélange d'isomères 7a et 7ß, puis soumet les isomères obtenus ou l'un d'eux à l'action du N-chloro-succinimide ou du N-bromosuccinimide, pour obtenir un composé de formule:

O—S:

le soumet ce composé à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque pour obtenir un composé de formule:

O

■aie et soumet le composé ainsi obtenu à l'action d'un agent d'acidification, pour obtenir le composé de formule le'.