CA1326235C - Composes steroides utiles pour la preparation de produits de la serie 20-ceto pregnane - Google Patents
Composes steroides utiles pour la preparation de produits de la serie 20-ceto pregnaneInfo
- Publication number
- CA1326235C CA1326235C CA000615981A CA615981A CA1326235C CA 1326235 C CA1326235 C CA 1326235C CA 000615981 A CA000615981 A CA 000615981A CA 615981 A CA615981 A CA 615981A CA 1326235 C CA1326235 C CA 1326235C
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- radical
- carbon atoms
- formula
- atom
- products
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
L'invention concerne les composés de formule (III): <IMG> (III) caractérisé en ce que Hal représente un atome d'halogène à l'exception de l'atome de fluor, et en ce que R, représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un radical méthyle ou éthyle, les noyaux A, B, C, D portent ou non une ou plusieurs doubles liaisons et sont non-substitués ou substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone non-protégées ou protégées, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkoxy ayant de 7 à 15 atomes de. carbone, un radical: <IMG> , dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle ayant de 7 à 15 atomes de carbone ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle comportant ou non un autre hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote et d'oxygène, ou R représenté un radical alkylthio ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical arylthio ou aralkylthio ayant au plus 15 atomes de carbone; à l'exception des produits 23, 23-dichloro-N- éthylcholanamide et 3-acétoxy-23,23-dichloro-N-éthyl-cholanamide. Ces composés de formule (III) sont utiles pour la préparation de produits de la série 20- céto prégnane.
Description
ceci est une division de la demande canadienne en co-instance n 553,528 déposée le 4 décembre 1987. ~.
La présente invention concerne de nouveaux ~ ;
produits qui sont utiles pour la préparation de produits de :
la série des 20-céto prègnane. -~ :
Tout particulièrement, l'invention concerne les produits de formule générale (III): .; ;
caractérisé en ce que Hal représente un atome d'halogène à ~ -.
l'exception de l'atome de fluor, en ce que R~ représente un .. -;
atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un ::
radical méthyle ou éthyle, les noyaux A, B, C, D portent ou .. ~
non une ou plu~ieurs doubles liaisons et sont non-substitués i;
ou ~ubstitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou -:
c~tone non-protégées ou protég~es, par- un ou plusieurs :: :
atome6 d'halogene, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy renfermant de 1 a 4 atomes de carbone ou par un ou .. :
plusieur~ radicaux alk~nyle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 :;
atome~ de carbone, R repré~ente un atome d'halogene, un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes ....
de carbone, un radical aralkoxy ayant de 7 à 15 atomes de ..
carbone, un radical: ;.
~R3 :-::.
-N \ , dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, R4 ..
représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant .. ~
de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle ayant de 7 .~
.,- ~ . ,. ~ ~
.:,. ~` .
' ~ '''',''' '" :'"' ~ , .. :
{~ .. ..
- - .
; 1 326~35 à 15 atomes de carbone ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle comportant ou non un autre hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote et d'oxygène, ou R représente un radical alkylthio ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical arylthio ou aralkylthio ayant au plus 15 atomes de carbone;
a l'exception des produits 23,23-dichloro-N-éthyl-cholanamide et 3-acétoxy-23,23-dichloro-N-éthylcholanamide.
Ces produits de formule (III) sont avantageusement lo utiles pour la préparation de produits de formule (IV):
~ ~IV) dans laquelle A, ~, C, D, R1 et R2 ont la signification indiquée ci-dessus.
Avantageusement, pour obtenir un produit de formule (IV) tel que précédemment défini, l'on soumet un produit de formule (III) tel que précédemment défini, d'abord ~ un agent de déshydrohalogénation puis à un agent de coupure oxydante pour obtenir un produit de formule (IV) attendu.
Pour préparer un produit de formule (III) tel que défini précédemment, l'on utilise, à titre de produits de départ, des produits de formule (I):
',,~, ~
. . ..
2 : .
h V1 326235 ~
.
2 : :
R~S~ . ( I ) ~ A ¦ n ¦ COR O
05 ~ :
dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un .
radical méthyle, R2 représente un radical méthyle ou ~:
éthyle, les noyaux A, B, C, D portent éventuellement une -ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement-.::.:;.
substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone éventuellement protégées, par un ou plusieurs : .
atome~ d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou ~
alkoxy renfermant de l à 4 atomes de carbone ou par un ou .-.
plusieurs radicaux alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à .--.
4 atomes de carbone, R représente un atome d'halogène, un . :
radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes .. -de carbone, un radical aralkoxy ayant de 7 à 15 atomes de : ~:
carbone, un radical~
.. .
zO /R3 -.
N ~ dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, ... ~
,`:': .,. ', : re~résentent un atome d'hydrogene, un radical alkyle ayant .. ;`:de 1 ~ 6 atome~ de carbone, un radical aralkyle ayant de . -7 ~ 15 atomes de carbone ou R3 et R4 forment ensemble avec -~
l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle .. -comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi -.~;
parmi les atome~ d'azote et d'oxygène, ou R représente un -radical alkylthio ayant de 1 a 6 atomes de carbone, un :
radical arylthio ou aralkylthio ayant au plus 15 atomes de carbone.
Tout particulièrement, pour la préparation des .
,,~"~,. ..
::' 3_ ~ ',' ', ' '.
~, '';''' '"' ' 1 326235 produits de formule (III), lorsque R represente un radical hydroxyle, on traite éventuellement un produit de formule (I) tel que défini précédemment, par un agent de formation d'un halogénure d'acide pour obtenir un produit de formule 05 (I) dans laquelle R représente un atome d'halogène, ~
l'on traite un produit de formule (I) dans lequel R a la signification indiquée ci-dessus par un réactif d'halogénation, et lorsque R représente un atome d'halogène traite éventuellement le produit intermédiaire obtenu par l'eau, un alcanol, un aralcanol, une amine primaire ou secondaire de formule:
dans laquelle R3 et R4 ont la signification indiquée ci-dessus, un alkylthiol, un arylthiol ou un aralkylthiol pour obtenir un produit de formule (III) R2 ¦
Rl ~llal ~~~ C\ Ual dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification donnée ci-, dessus et Hal représente un atome d'halogene.
Lorsque le~ cycles A, B, C et D portent une ou plu~ieurs doubles liaisons il s'agit de préférence de 25 doubles liaisons en 1(2), 4(5), 5(6) ou 9(11) GU d'un systême de doubles liaisons conjuguées en 3(4) et 5(6) ou en 4(5) et 6(7) ou d'un systeme aromatique de trois doubles liaisons l, 3, 5 ou d'un système de trois doubles liaisons 1(2), 4(5), 6(7). On utilise cependant de préférence des produits ne comportant pas de double liaison.
'~ .. '.' l: 4 ` :
. k ~ ,s~
~` 1 3 2 6 2 3 5 Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une ou plusieurs foncti~ns hydroxyles, il s'agit de ~ ~ -préférence d'ureou plusieurs fonctions hydroxyles en 3, 6, 7, 11 et/ou 12.
05Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une ou plusieurs fonctions cetones, il s'agit de préférence d'une fonction cétone en 3, en 7, en 11 ou en ~
12. .--Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitues 10par un ou plusieurs atomes d'halogene, il s'agit de préférence d'un atome de fluor, de chlore ou de brome, en position 6 ou 9 alpha par exemple.
Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkyles, il s'agit de 15préférence du radical méthyle ou éthyle en 2, en 6, en 7, '`
en 16 alpha ou en 16 béta.
Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkyloxy, il 8 ' agit de ~-préférence d'un radical méthoxy ou ~thoxy en 3 ou 11 -béta.
Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitu~s par un ou plusieurs radicaux alkényles, il 8 ~ agit de ~/ préf~rence d'un radical vinyle ou allyle en position 11 b~ta par exemple.
25Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkynyles, il s'agit de préférence du radical éthynyle en po ition 11 béta par - ~
exemple. `
Les groupements hydroxyles peuvent être -30prot~gés selon les modes habituels connus dans la littérature. On peut par exemple citer les groupements acétonides, les carbonates cycliques, les orthoesters, i~
~ les sulfites cycligues, l'éther formé avec le :.~ ` ,' ~ ,' ~.. '.'.
'',:
;~ . .
.: :' 1 326235 ;~
tétrahydropyrannyle, le groupement trityle, benzyle, les radicaux acyles, tels qu'acétyle, succinyle ou formyle.
Les groupements cétoniques peuvent de même être protégés par les groupements protecteurs classiques, tels 05 que les cétals, plus spécialement l'éthylène cétal, les thioacétals, les hémithioacétals, les éthers d'énols, les acétates d'énols, les énamines, les oximes. ;
On préfère cependant les groupements cétals et -spécialement l'éthylène cétal pour protéger les groupements cétoniques. Lorsque les produits de formule (I) comportent un groupement cétonique en position 3, ce groupement est très préférentiellement protégé.
R peut représenter un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, R peut également représenter un radical alkoxy tel que méthoxy ou éthoxy de -préférence mais également propyloxy, - -isopropyloxy, butyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, R peut également représenter un m radical benzyloxy, phényléthyloxy.
Les radicaux R3 et R4 identiques ou différents peuvent représenter un atome d'hydrogène ou des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, benzyle, soit R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical morpholine, pipéridine, pyrrolidine. R peut également représenter un radical méthylthio ou éthylthio ou un radical alkylthio dérivé des radicaux alkyle ou alkoxy indiqu~s ci-dessus. R peut également représenter un radical phénylthio ou benzylthio.
L'invention a plus particulièrement pour objet i les produits définis ci-dessus où Rl et R2 représentent chacun un radical métbyle et les noyaux A, B, C, D portent en position 3 une fonction hydroxyle éventuellement : .
~-~ - 6 -'.: .,~, '' 5$
~3 -~ 1 326235 ~ ~
. .
. . ... .
protégée et, éventuellement, une ou plusieurs autres : :
fonctions choisies parmi les fonctions hydroxyles éventuellement protégées, en position 6, 7, 11 et 12 et les .-fonctions cétones éventuellement protégées, en position ~ ;
05 7, 11 et 12 et R représente un atome d'halogène, un radical -:.
hydroxy, un radical alkoxy ayant au plus 4 atomes de .. -~
carbone ou un radical: :
`'"'''`''''' ' -N \ ,dans lequel R'3 et R'4 représentent un atome ...
R4 : :~
d'hydrogene, un radical alkyle ayant au plus 4 atomes de ~:
carbone ou R'3 et R'4 forment ensemble avec l'atome .
d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridino, ~ .
pyrrolidino ou morpholino et plus spécialement les ..
produits de formule générale telle que définie ci- .
dessus dans laquelle les noyaux A, B, C, D portent en -;
position 3 un radical hydroxyle éventuellement protégé et ...
éventuellement une ou plusieurs autres fonctions choisies .::
parmi le~ fonctions hydroxylesi éventuellement protégées en po~ition 12 et les fonction~i cétonee eventuellement prot~gée~ en position 11 ou 12 et R repréaente un atome de .:
chlore ou un radical hydroxyle.
Parmi les produits pr~férés une sous-famille de produits particulièrement avantageux est constituée par les produits définis ci-dessus, où les noyaux A, B, C, D ::.
portent en position 3 un radical hydroxyle éventuellement :.-~
protégé et, éventuellement, une ou plusieurs autres fonctions choisies parmi les fonctions hyd~yles - éventuellement protégées, en position 6, 7 ou 12 et les fonctions cétones éventuellement protégées, en position: :
7, 11 ou 12.
" .
:J - 7 - .
, ~. ~,.
., ', ,~ ' .
'" .:
~ 1 326235 Dans cette dernière famille, on peut citer les ~;:
produits de formule (III) obtenus à partir des produits de .: -formule (I) co~portant, comme squelette les cycles A, B, ~.
C, D, ou de produits de formule (I) dérivés des acides 05 biliaires naturels ou hémi-synthétiques. Ces produits de formule (I) peuvent être énumérés par le tableau suivant: :
HO 7 ~ :
dans laquelle R' représente un atome de chlore ou un radical hydroxyle et R6, R7 et R12 ont les significations ~.
cuivantes:
H OH alpha OH alpha H OH b~ta OH alpha H H H
: H H OH alpha :
, H OH alpha H
! OH alpha H H :~:.
H OH b~ta H
OH alpha OH alpha H ` ~ ~
OH b~ta OH alpha H . .
OH b~ta OH b~ta H : ~-H OH alpha OH alpha : -; 30 H H OH alpha .: :
''.'.
J '' ' ;-'' ~' ` ''`' ~ ,` .
.,"-'" '; .
- 8 - :
''~
-.. .
", ,:' ~ 1 326235 .... ...
05 Dans ces produits de formule (I), le ou les :
radicaux hydroxyles peuvent également être protégés :~
notamment le radical hydroxyle en position 3. Le : :
groupement protecteur préféré peut être le groupement acétyle ou le groupement formyle.
Parmi les produits de formule (I) comportant une ~ ~ .
ou plusieurs fonctions cetones, on préfère les produits :.
suivants:
...
dans lesquels R' représente un radical hydroxyle et les ~ sub~tituants en position 3, 7, 11 et 12 ont les ¦ significations suivantes:
- 3 cetone prot~gée, ;~ ;
- 3 OH alpha, 7 c~to, 12 OH alpha, .;
- 3 OH olph~, 11 c~to , :::
- 3 OH alpha, 7 OH alpha, 12 céto -~ - 3 OH alpha, 7 céto :
; - 3 OH alpha, 7 OH béta, 12 céto ; - 3 OH, 11 céto, 12 OH .-.I 30 3 OH, 11 céto.
j Bien entendu, comme précédemment, leq radicaux J peuvent être protégés. Il en est de même des radicaux : cétoniques en position 7 ou 12. Le groupement protecteur .:
7 ' ~
,, . ' ' , .
: 9 ~. .,' ' ' " ' ''."' ' '' '',' .
'''.' '' ' r 1 326235 préféré du groupement cétonique est un cétal cyclique ou non cyclique. .
Les produits de formule ( I ) préférés sont ceux décrits ci-après dans les exemples, et notamment:
OS - l'acide 3 alpha formyloxy ll-oxo 23-su~finyl 5 béta- -cholan-24-o;que. : :
- l'acide 3 alpha hydroxy ll-oxo 23-sulfinyl 5 béta-cholan-24-oîque.
Les produits de formule gén~rale (I) peuvent être préparés selon un procédé caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II): ~ :
R2 I :
1 ~ (II) lS ~ ,'~
~ ~J C2H ' ,"-, ' ' ZO / ~
1 25 / ~ ;
., ', / ;
~ 30 / ;.:.
,1 / .. -;
' / ~'~'~' ;' ~ ' . " ' '.
- 10 - ' ''"
' :~' ~
., .
~ ' 1 1326235 ~ ~;
.
dans laquelle A, B, C, D, Rl et ~2 ont la signification .
indiquée ci-dessus,d'abord par un agent de formation d'un halogénure d'acide, ensuite par une base tertiaire puis par le chlorure de thionyle et enfin éventuellement par l'eau, . -6 un alcanol, un aralcanol, une amine primaire ou secondaire - :
de formule:
H-N
R4 :
dans l~quelle R3 et ~4 ont la signification indiqube ci- .
de~sus un alkylthiol, un arylthiol ou un aralkylthiol pour obtenir un produit de formule I attendu. Si désiré, le cas ..
échéant,on peut déprotéger une ou des fonctions protégées. .
Avantageusement, pour la préparation de produits de formule ~
2 l ~ .
~ 5~ (I) ., i:
',. ' ,.: -':' dan~ laquelle Rl et R2 représentent chacun un radical méthyle et les noyaux A, B, C, D portent en position 3 une fonction hydroxyle non-protégée ou protégée et portent ou non une ou plusieurs autres fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions hydroxyles non-protégées ou protégées en position 6, 7, 11 et 12 et les fonctions ! cétones non-protégées ou prot~gées en position 7, 11 et 12 1, et R représente un atome d'halogene, un radical hydroxy, un ; - radical alkoxy ayant au plus 4 atomes de carbone ou un radical~
'' .
...' : ' .
v !~ ' ? ~
-N
dans lequel R'3 et R'4 reprcsentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone ou R'3 et ~
R'4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont -liés un radical pipéridino, pyrrolidino ou morpholino, l'on ~traite un produit de formule (II): .
:: , ,.: .
,: " ' CO2H (II) -': '.'-,.' '.'''"'''.','.' dans laquelle A, B, C, D, Rl et R2 ont les significations ! précédemment mentionnée5, d'abord par un agent de formation j d'un halogénure d'acide, en~u~7te par une base tertiaire, .. .
pui~ par le chlorure de thionyle et enfin, ~i d~sir~, par -:.
l'eau, un alcanol renfermant de l a 4 atomes de carbone ou :~
une amine primaire ou secondaire de formule~
R4 ` ~ :
7 30 dans laquelle R3 et R4 ont les significations précédemment mentionn~es, pour obtenir un produit de formule (I) attendu.
De pr~férence, pour la préparation de praduits de -~
formule (I)~
,~
~: ~"' , :'~
. ' ',''','.' '.
. ...
. ......
. v ~ . . r ~ 1 326235 . .
~3/ COR ~o ( I ) . .:
- . .-". ' ' '''.' '' ':,-.: ' dan~ laquelle Rl représente un atome d'hydrogene ou un ~ ::
radical méthyle, R2 représente un radical méthyle ou éthyle, . ~
les noyaux A, B, C, D portent en position 3 un radical hydroxyle non-protégé ou protégé et portent ou non une ou plùsieurs autres fonctions choisies dans le groupe constitué ..
par les fonctions hydroxyles non-protégées ou protégées en position 12 et les fonction cétones non-protégées ou proté-g~es en position 11 ou 12 et R représente un atome de chlore : :~
ou un radical hydroxyle, l'on traite un produit de formule ~ .
I ~II)s ~
,",.,,."
....
~COzH ( 11 ) ,;
'; ' ~:
~ ~ ' 3 ~ -dans laguelle A, B, C, D, R~ et R2 ont les significations précédemment mentionnées, d'abord par un agent de formation d'un halogénure d'acide, ensuite par une base tertiaire, ~
puis par le chlorure de thionyle et enfin, si désire, l'eau .~:
, ' ~' ' -13~
' -',:'~'':":
:: .:~ ': .
. ,, ,~, -.~ .
~ ' ' " .
~ 1 326235 pour obtenir un produit de formule (I) attendu.
De préférence, pour la preparation de l'acide 3-alpha-formyloxy ll-oxo 23-sulfinyl 5-béta-cholan-24-olque, l'on traite l'acide 3-alpha formyloxy ll-oxo 5-béta cholan 24-oîque, d'abord par un agent de formation d'un halogénure d'acide, ensuite par une base tertiaire, puis par le chlorure de thionyle et enfin l'eau, pour obtenir l'acide attendu.
De préférence, pour la préparation de l'acide 3-alpha-hydroxy 11-oxo 23-sulfinyl 5-béta-cholan-24-o~que, l'on traite l'acide 3-alpha formyloxy ll-oxo 5-béta cholan-24-o~que, d'abord par un agent de formation d'un halogénure d'acide, ensuite par une base tertiaire, puis par le chlorure de thionyle et l'eau pour obtenir l'acide 3-alpha-formyloxy ll-oxo 23-sulfinyl 5-béta-cholan-24-olque, que l'on soumet enfin à un agent de saponification pour obtenir l'acide attendu.
Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus l'agent de formation d'un halogénure d'acide que lron utili~e est choisi notamment parmi le chlorure de thionyle, le chlorure ou le bromure d'oxalyle. Parmi ces réactifs, le I chlorure de thionyle est le réactif préféré.
¦ La base tertiaire que l'on utilise de préference est choisie parmi la tri~thylamine, la méthyl éthyl pyridine, la pyridine, le diazabicyclooctene, le diaza-bicyclononene, le diazabicycloundécane, plus particuliere-ment la triéthylamine ou la pyridine.
L'alcanol ou l'aralcanol que l'on utilise de pré-férence est le méthanol, l'éthanol ou l'alcool benzylique, l'amine primaire ou secondaire que l'on peut utiliser est choisie parmi la méthyl ou éthylamine, la diéthylamine, la morpholine, la pipéridine, la pyrrolidine, on peut bien entendu utiliser un thiol correspondant.
L'alkylthiol, l'arylthiol ou l'aralkylthiol que ..' :'.: ', : : :'.-''',' . : " : :.
~ 1326235 l'on peut utiliser est cl-oisi de préférence parmi le méthanethiol, l'éthanethiol ou l'alcool thiobenzylique.
Les reactions énoncées ci-dessus peuvent de préfé-rence être effectuées dans un solvant ou un mélange de solvants peu ou non miscibles à l'eau tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme.
Bien entendu, les réactions classiques de blocage ou de déblocage des groupements fonctionnels que peuvent comporter les cycles A, B, C et D peuvent etre effectuées au départ de la synthèse, sur les produits de formule II ou sur les produits de formule I obtenus. On peut par exemple soumettre les produits de formule I dans laquelle le cycle comporte en position 3, un radical hydroxyle protégé par un radical acyle tel que acétyle ou formyle à une réaction cla~sique de saponification pour obtenir le produit correspondant dans lequel le cycle A comporte un radical hydroxyle libre. On opère selon les méthodes usuelles par action, par exemple, d'une base telle que la soude, la I potasse ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que ¦ 20 le méthanol, le chlorure de méthylène, l'eau ou un mélange de ce~ solvants.
L'agent de formation éventuelle d'un halogénure d'acide que l'on utilise est choisi dans la liste indiquée ci-dessus, de pr~férence le chlorure de thionyle.
Le réactif d'halog~nation que l'on utilise est un halogene tel que le brome ou un réactif d'halogénation tel que le chlorure de sulfuryle.
; :","'',;'"' ~ , .'' ., .
,''' ~
~ I ,.: ., -:
... .
:, '.
On obt;ent alors, lorsque R représel ~ ~ 6 2tome d'halog~ne, un produit intermediaire de formule IIIA: :
Rl ~ D ~lal (IIIA) dans laquelle Hal et Hal1 représentent un atome d'halogene sur lequel 10 on fa1t agir eventuellement et dans les mêmes cond1tions qu'indiquees c1-des~us~ l'eau, un alcanol, un aralcanol, une amine primaire ou seconda1re de formule :
\ R
un alkylth101, un arylth101, un aral~ylth10l pour obten1r un produ1t de formule III te~ qu'1nd1que c1-dessus.
L'agent de déshydrohalogenat10n que l'on fait ag1r sur le produ1t de formule III est de préférence un agent bas1que fort tel que le Tr1ton ~ * ~
Z CH3 ~ ~ ; --~C6HsCH2h-CH3 OH), un alcoolate de métal alcalin tel que I l'ethanolate de sod1um ou de potass~um~ le tert-butylate de potass1um, un ! am~dure de sod~um ou de potass1u~. On pourra~t également envlsager ~ :
Z5 d'ut111ser uné baso tolle que la soud~ oU la potasse au reflux dans un alcanol tel que lo m~thanol ou l'~thanol ou le glyme. On peut enf~n ~nv1sa~er d'ut111ser une res1ne bas~que telle que l'Amberl1te.*
L'agent de coupure oxydante que l'on peut ut1l1ser pour obten~r en f1n de synth~se les produ1ts de for~ule IY attendus est cho~s1 de preference - ;-30 parm~ l'ozone et un oxydant tel que l'oxyde de ruthén1um ou l'oxyde de ;:~
manganese.
D'apr~s les constatat10ns de la demanderesse~ l'act10n d'un réact1f de d~shydrohalog~nat10n sur les produ1ts de formule III donne na~ssance un mélange de produ~ts répondant aux formules su;vantes : ~ ~
~5 :,:
~ I I I2) ( I I I3 O
~ * Harque de commorce -16- ;
~ 1326235 ~
qui sont ensuite, pour les produits de formules (IIIl) et (III2) susceptibles de conduire, après coupure oxydante aux produits de formule (IV). Le procédé de la :::
Demanderesse ne conduit qu'en faible quantité au produit 05 de formule (III3) non susceptible de conduire au produit --final recherché.
La préparation des produits de formule :
(IV~ tels que définis ci-dessus peut également se faire ~elon un procédé caractérisé en ce que l'on fait agir sur un produit de formule (II) un agent de formation d'un halogénure d'acide, une base tertiaire puis le chlorure de thionyle pour obtenir un produit de formule (IA):
~~' cO-Hal 1 :
' ZO dans laquelle Hall représente un atome d'halogène, produit sur lequel on fait agir un réactif d'halogénation puis traite éventuellement le produit obtenu par l'eau, un :
alcanol, un aralcanol, une amine primaire ou secondaire de formule: .
R3 ~ . .
-H-N/ , 4 ` ~ : -dan~ laquelle R3 et R4 ont la signification indiquée ci-de~u~, un alkylthiol, un arylthiol ou un aralkylthiol pour obtenir un produit de formule (III) telle qu'indiquée - -ci-dessus et traite ledit produit de formule (III) selon la méthode indiquée pour obtenir un produit de formule:
''' '''.
., ' ',' ' ', l , ~ S
~ 1326235 - ~
, . :
.
(IV) attendu.
Les conditions opératoires et les réactifs employés dans le présent procédé sont les memes que ceux employés dans les procédés ci-dessus.
05L'avantage du présent procédé qui représente une des variantes d'exécution du procédé et de -l'application précédents tient en ce que l'on peut opérer dan~ un seul récipient et sans isoler le produit intermédiaire IA.
10Bien entendu, aussi bien dans l'application des produits de formule (I) à la préparation des produits de formule (IV) que dans le procédé conduisant des produits ;
de formule (II) aux produits de formule (IV), les réaction cla~iques de blocage et de déblocage des groupements 1 15fonctionnels que peuvent comporter les cycles A, B, C et ¦ D peuvent être effectuées soit sur les produits de départ de formules (I) et (II) respectivement soit sur des produits intermédiaires de la synthèse.
En particulier, dans le cas o~ la réaction de 20d~hydrohalogénation effectuée sur les produits de formule (III) conduit à une ~aponification du groupement protecteur acyle tel ;
qu'ac~tyle ou formyle, on peut r~acyler le produit comportant un radical hydroxyle libre à l'aide par exemple 25d'anhydride acétique en pré~ence de pyridine.
Les procédés décrits ci-dessus peuvent se ~-caractériser en ce que l'agent de formation d'un j halogénure d'acide que l'on utilise est le chlorure de 7 thionyle. :
30Comme la réaction de formation de la fonction sulfine caractéristique des produits de formule (I) - comporte de toute façon l'utilisation du chlorure de ~-thionyle, l'enchainement des réactifs indiqué ci-dessus, -~
, -.".':''',' i: :::
- 18 - , ' . ,.,,",.
. ~,s ~;
à savoir:
a/. action d'un agent de formation d'un halogénure d'acide, b/. base tertiaire, puis 05 c/. chlorure de thionyle, se résume, dans la forme préférée où l'agent de formation d'un halogénure d'acide est le chlorure de thionyle, à
l'action, sur le produit de formule (II) du chlorure de thionyle en présence d'une base tertiaire.
Les produits de formule (II) utilisés au départ du procédé de préparation des produits de formule (I) sont des produits connus, pour beaucoup des produits naturels de la série des acides biliaires, ou des produits qui peuvent être préparés par les méthodes usuelles ~ partir de ces produits naturels.
Les produits de formule (IV) sont des produits de la série de la progestérone. Ces produits peuvent posséder des propriété~ pharmacologiques intéressantes.
Par ailleurs, ces produits peuvent servir de matière de ba~e pour la reconstruction de la chaîne /
/ :~ ' ./ , , .
.. .', - 19 - ':,:
":'~',,,''.' ' .,:'','-' .
'', :, ~ 1 326235 desoxycort;sone :
,OH
1 17 ou pour d'autres chaines en position 17.
Les exemples su;vants ;llustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1A : Ac;de 3 alpha formyloxy 11-oxo 23-sulfinyl 5-beta cholan 24-olque. - -On m~lange 83,7 9 d'ac;de 3-alpha formyl oxy 11-oxo S-beta cholan 24-10 olque, 840 cm3 de chlorure de methylbne, 168 cm3 de pyrld;ne, refro;dit a ~10~C, introdu;t en S m;nutes environ en laissant la temperature remonter a +20UC 32 cm3 de chlorure de thionyle, agite à ZO~C pendant 1 Heure, introduit en S minutes environ a O~C 84 cm3 d'eau, ag;te a ZO~C pendant 15 minutes, verse le mélange réact;onnel dans une solution aqueuse glacee 15 d'acide chlorhydrique, agite, decante, extra1t au chlorure de méthylene, tra;te au charbon actif, concentre à sec par distillation sous pression . ., ~
réduite et obtient 98,5 9 de produit attendu brut tthéorie 93 9) Rf. =
0,45 en eluant avec un mé~ange de chloroforme d'isopropanol et d'acide acétique ~85114/1).
20 AnalYse : C25H3606S ~464,60) Calcul~ : CZ 64,82 HZ 7,81 SX 6,90 Trouvé : 64,8 7,7 7,0 Spectre UV ~éthanol) Max a 282 nm E11 ~ 157 E~ 6 40û
Z5 so~t 77 X en sulf~ne.
'.'' `' "',, Le produit est utilisé tel quel pour le stade suivant.
Exemple 1~ : ac~de 3 alpha hydroxy 11-oxo 23-su~finy~ 5-beta-cholan 24-30 olque.
L'acide 3 alpha formyloxy 11-oxo 23-sulfinyl S-beta cholan 24-olque obtenu en utilisant le procédé décrit a L'exemple 1A a part;r de 4,18 9 d'acide 3 alpha formyloxy 11-oxo 5-beta cholan 24-olque est dissout dans -~
un mélange de 15 c~3 de méthanol et 5 cm3 de chlorure de methylene~ On 35 ajoute 2 cm3 d'eau, puis du carbonate de potassium jusqu'à saturation. -On maintient une heure a 20~C, verse dans un exces d'acide chlorhydrique H, extrait au chlorure de méthylene, seche sur sulfate de sodium et distil~e a sec. On cristallise dans un mélange chlorure de methylene-ether isopropylique par concentration. On obtient 1,45 9 de produit 40 attendu. F = 221~C. Rf ~ 0,38 ~solvant chloroforme, isopropanol, acide ~-~
,.......
- ,,'~
~' acetique (85/14/1). 1 326235 Analyse : C24H360sS = 436,59 Calcule : C% 66,02 H% 8,31 s% 7,34 Trouve : 65,8 8,3 7,0 5 Spectre UV :
Max à 283 nm E11 = 190 ~ = 8 300 Exemple 2 : 3 alpha formy~oxy 11,24-d;oxo Z3,23-dichloro 24-diethylamino 5-beta cholane.
On melange 4,18 9 d'acide 3 alpha formyloxy 11-oxo 5-béta cholan 10 24-o;que, 40 cm3 de chlorure de methylene, 8 cm3 de pyridine, ajoute à 0~C
1cm3 de chLorure de thionyle, puis rapidement 2,5 cm3 de chlorure de th1Onyle, agite a 20~C pendant 30 m;nutes, introdu1t a 0~C 11 cm3 de diethylamine, agite a ~5~C pendant 30 minutes, laisse remonter a 20~C, ~ -verse dans une solution aqueuse (1,6N) glacee d'acide chlorhydrique, 15 extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse glacee de j soude, lave a l'eau, seche la phase organique, concentre à sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en eluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80l20) et obtient 1,9Z g de produ1t attendu.
ZO Contrôle Spectre IR (chLoroforme) en cm Absence d'ac1de presence formiate ~1 716 ~C=O
~1 198 C-O
25 -C- 1 703 ep. cétone non con~ugué
1 646 am1de tertia1re ~pectre de RMN ~CDCl~) en ppm ~ _ .
H de 18 Me 0,7 H de 19 Me 1,18 30 H de 20 Me et CH3 ethyle 1,1 a 1,24 H de CH2 ethyles dedoublés 3,34 a 3,77 ;~
H de H3 4,8 ~.
H de CHO 8,0 Exemple 3 : 3 alpha acetoxy 11,20-dioxo 5 beta pregnane.
35 1~/. Dechlorhydratation :
On melange 1,7 9 de (3 alpha, 5 beta) 23,23-dichloro N,N-diethy~
3-(formyloxy) 11-oxo cholan Z4-amide, 17 cm3 de triton ~, ou hydroxyde de ben~yl trimethyl ammon1um a 40% dans l'eau, 17 cm3 de méthanol, maintient 1 heure au reflux, refroid1t, verse le melange react1Onnel dans 40 l'eau, extrait a l'acetate d'ethyle, concentre a sec par dist;llat1On : ' .
. ~ . . ' ; . i, . .~ ~ i, !
sous pression réduite et obtient 1,3 g del ~ ~ 6i~ ~ ~t attendu.
Z~/. Acetylation :
On melange 1,3 9 de produit brut obtenu ci-dessus, 2,5 cm3 de - :
pyridine, S cm3 d'anhydride acétique, laisse à 20~C pendant 16 heures, 5 refroidit à O~C, ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'eau, agite, decante, extrait ~ l'ac~tate d'éthyle, concentre à sec sous press;on reduite et obtient le produit acétyle utilise tel quel pour le stade suivant.
3~/. Ozonolyse :
On melange le produit acetyLé obtenu ci-dessus dans 20 cm3 de chlorure -10 de methyLène avec 3 cm3 d'acide acetique, fait passer un courant d'ozone pendant 30 m;nutes, détruit l'ozonide en ajoutant 3 gouttes de disulfure de dimethyle, concentre a sec par distiLlation sous pression reduite, chromatographie le résidu sur silice téluant cyclohexane-acetate d'ethyle ~90/1û) et (cyclohexane-acétate d'ethyle 80~20) et obtient 0,370 9 de 15 produit attendu.
Spectre IR ~chloroforme) en cm 21 C~3 1 363 ,C = O ~acetate) 1 7Z5 ,C = O ~11 céto) 1 705 20 Exemple 4 : 3-alpha formyloxY 11,24-dioxo 23,Z3-dibromo 24-diéthyla~ino ;
5-béta cholane. ~ -On melange, sous atmosphere inerte, 418 9 d'acide 3 alpha formyloxy ;;
11-oxo 5 béta cholane Z4-oique, 400 cm3 de ch~orure de méthylene, 80 cm3 de pyridine, introduit à O~C, 10 cm3 de chlorure de th;onyle, puis 25 immédiatement 16 cm3 de brome, agite à 20~C pendant 30 minutes, ajoute a 0UC 108 cm3 de d1éthylamine~ agite a ~5~C pendant 30 minutes, verse le m~lange r~actionne~ dans une solut~on aqueuse ~lacée d'acide chlorhydr1que, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, puis par une solution aqueuse N de soude glacée, puis à l'eau, sèche, traite au charbon 30 actif, filtre, concentre à sec par distil~ation sous pression réduite, obtient 65,1 9 deproduit brut, ajoute 1 volume d'éther isopropy~ique, isole par essorage le précipité formé, lave, sèche et obtient 51,6 9 de produit. ~-F = 148~C. -.. :.......
On cristallise 1 9 du produit obtenu dans un melange de ch~orure de 35 methylène et d'-ether de petrole ~eb = 60 - 80~C~, essore, lave, seche et ¦ obtient 840 mg de produit attendu pur. F = 16Z~C.
Spectre IR (ch~oroforme) en cm 1 --Absence d'acide ; presence de formiate, cetone (1 703), amide tertiaire t1 637) :
40 Spectre de R.M.N. en ppm 1 3 2 6 2 3 5 ~ ~
H de 18 Me 0,7 H de 19 Me 1,19 H de 20 Me 1,1-1,18 H3 4,9 5 H de CH2N 3,4-3,9 H de CHo 8,1 ExempLe 5 : 3-aLpha formy~oxy 11,24-dioxo 23,23-d;bromo 24-diethY~amino S-beta-cholane.
On mélange, sous atmosphere ;nerte, 1,4 9 d'acide 3 alpha-formyloxy 10 11-oxo 23-sulfuryl 5 béta cholan 24-o;que, 14 cm3 de chlorure de méthylène, 0,97 cm3 de pyridine, ajoute à ~10~C, 0,24 cm3 de chlorure de thionyle, ag;te à 20~C pendant 10 minutes, a~oute à OUC 1 goutte de d~terbutyle péroxyde, puis en deux minutes 0,28 cm3 de brome, agite à
20uC pendant 1 heure, introduit à O~C, 1,32 cm3 de di~thylamine, 15 agite pendant 15 minutes, verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse glacée d'acide chlorhydr;que, extrait au chlorure methylène, ~-lave à l'eau, par une solution aqueuse 2 N de soude, à l'eau, concentre à
I sec par distillation sous pression réduite, ajoute au residu du chlorure ¦ de méthylene et de la silice, agite pendant 30 minutes, filtre, lave, ~ 20 concentre à sec par distillation sous pression reduite et obtient 1,4 9 I de produit attendu. Par empâtage de 500 mg de ce produit dans deux volumes d'éther 1sopropylique, on obtient 375 mg de produit purifié utilisé tel quel pour le stade suivant.
SPectre ~R ~chloroforme) en cm~1 C z 0 1 700 - 1 7ZO
C ~ 0 1 637 lactame Exenple 6 : 3-alpharacetoxy 11,ZO-dioxo 5 béta Pregnane.
1~/. Débromhydratation :
On melange, sous atmosphère inerte, 6,6 9 de 3-alpha formyl 11,24-dioxo 30 23,23-dibromo 24-diéthylamino 5 béta cholane, 65 cm3 de méthanoL, 65 cm3 de ~ triton B ou hydroxyde de benzyl triméthyl ammonium en solution aqueuse de j t1tre 43,3 g X ml), maintient pendant 1 heure au reflux, refroidit dans l'eau, extrait au ch~orure de methylène, lave avec une solution aqueuse 0,5 M de phosphate mono sodique, à L'eau, sèche, ajoute du florisi~ et du 35 charbon actif, agite, filtre, concentre à sec par distillation sous pression reduite et obtient 4,3 9 de produit attendu ut;lis~ tel quel pour le stade suivant.
2~/. Acéty~ation :
On m~lange sous atmosphere inerte le produit obtenu ci-dessus, 20 cm3 40 de pyridine, 12 cm3 d'anhydride acétique, agite à 20~C pendant 20 heures, : " , .
. ::
-23- :
ajoute de l'eau, agite, verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait a l'acetate d'ethyle, lave à l'eau, seche, concentre a sec par distillation sous pression reduite, entra;ne le residu de pyridine par du toluène, elimine les solvants sous pression reduite, chromatographie le résidu 5 (1,85 9 sur silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle t50/50) recueille 3,17 9 deproduit acétylé attendu utilise tel quel pour le stade suivant.
38/ Ozonisation ~
On melange sous atmosphère inerte le produ;t acétylé obtenu ci-dessus, 10 54 cm3 de d;chloroéthane, 21 cm3 d'ac;de acét;que, amène à O~C, fa;t barboter ~'ozone à +5~C pendant 30 minutes, verse le mélange réactionnel dans ~'eau, extra~t au chlorure de méthylène, lave à l'eau, seche, concentre à sec par dist;llation sous pression réduite, chromatographie le residu sur s;lice en éluant par un mé~ange cyc~ohexane-acétate d'éthyle 15 ~75-25) et obtient 1,44 9 de 3-alpha-acetoxy 11,20-dioxo 5-béta prégnane - ;
que ~'on cristalLise dans 4 cm3 d'éther isopropyl;que. On recue;lle 1,27 9 - de prsduit attendu pur F = 128~C
Calpha~D = 120,5~ (c = 1Z diméthyl formam;de).
AnalYse: C23H3404 (374,41) : ~ -20 Calcule : CZ 73,76 HZ 9,15 Trouve : 73,79,2 Par cristall1sation dans l'ether isopropylique, on obtient avec un ,,, -I rendement de 80X un produit. F = 135~C. ` --ExempLe 7 : ~c~de 3 alpha-formyloxy 11-oxo 23,23-d;bromo 5-bétarcholan 25 24-olque.
On introduit, en 5 minutes, 8 cm3 de chlorure de th~onyle en laissant la tempbrature monter a 20~C dans une solution portée a ~5~C de 20,9 g d'acide 3 alpha-formyloxy 11-oxo 5 béta-cholan 24-o~que dans 200 cm3 de ¦ chlorure de méthylene et 32 cm3 de pyr;dine. On agite une heure à 20UC, 30 refroid;t vers 10~C et introduit en 5 m;nutes 8 cm3 de brome. On agite une heure vers 2ouc~ verse dans un mélange eau-glace, décante, réextrait au chlor~re de méthylene, s~che sur sulfate de magnésium, traite au charbon act1f et distille a sec. On reprend avec 40 cm3 d'acide formique, puis chauffe 5 m;nutes a ébullition. On refroidit en ajoutant 40 cm3 d'ether 35 isopropyl;que, glace, essore, lave à l'éther isopropyl;que, sèche et obtient 24,6 9 de produit attendu. F = 248~C. Rf = 0,4 (chloroforme-isopropanol-acide acétique-: 85/14/1).
AnalYse : C2sH360sBr2 : 576,38 Calculé : CX 5Z,09 H% 6,3 ar% 27,73 40 Trouvé : 52,0 6,3 27,4 Exemple 8: 3-alphahydroxy 11,20-dioxo 5-béta prégnane.
On chauffe 16 heures au reflux une suspension de 6 g de 3 alpha-formyloxy 11,24-dioxo 23,23-dibromo 24-diéthyl-amino 5 béta-cholane obtenu aux exemples 4 et 5 dans 60 cm3 d'éthanol et 6 cm3 de soude 10 N. On refroidit à +15C, verse dans 400 cm3 d'eau glacée, extrait avec 3 fois 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, amène à sec à
40C sous pression réduite. On recueille 4,04 g de produit que l'on dissout dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et 20 cm3 de méthanol et refroidit à -65C sous atmosph~re inerte.
On fait barboter l'ozone pendant 20 minutes, met de nouveau sous atmosphère inerte et introduit à -65C 1,9 9 de phosphite de triméthyle. On agite 15 minutes à -65C, puis laisse revenir à 20C. On amène à sec à 40C sous pression réduite et obtient 6 9 d'huile que l'on chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. On recueille les fractions contenant le produit attendu et obtient 1,5 9 de produit après avair amené à sec à 40C. F = 168-170 C.
~alphaJD = ~100,5 + 3 c = 1% acétone.
Exemple de référence: (3-alpha, 5-béta)-4-~3-(ac~tyloxy) 11,23,24-trioxo-cholan 24-yl~ morpholine St~de A~ Acide (3 alph~, 5 b~ta)-3_(acétyloxy)11-oxo cholan 24-oIque.
On mélange 200 9 d'acide 3 alpha-hydroxy ll-oxo 5 béta-cholane Z4-ofque, 400 cm3 d'anhydride acétique, chauffe le mélange a 45C, introduit en une fois 2 g d'acide para-tolu~ne sulfanique et 20 cm3 d'acide ac~tique, la tempéra-ture s'éleve vers 63C en S minutes, on maintient pendant 1 heure à 60C, refroidit a 55C, introduit en 1 heure environ 400 cm3 d'eau distillée à +55C, refroidit à +10C, essore ~
, . '-. '. .
. .
, .:, . `',''''",' ;.
' '" ':.:
1326235 ~ ~
i , .
. .:
le précipité ~ormé, le lave, le sèche sou~ pression réduite .-et obtient 211 g de produit attendu, F = 225C tpureté voisine de 99%) On solubilise dans le chlorure de méthylène 106 g ~ :.
5de produit obtenu, filtre sur silice, en éluant avec un .
mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (9/1), et obtient 10S g de produit purifié F = 225C
Contrôle~
Spectre IR (chloroforme) en cm-l :;
1 10 OH acide ¦ 1720 (ep) I ~ complexe j O 1705 (max) ?
C ~O acétate 1251 - . :
Spectre de RMN ICDC13 en ppm ~.
H de CH3 en 18 0,62- ~ de ACO 2,03 20 H de CH3 en 21 0,88-0,93 H en 3 4,72 : ~.
H de CH3 en 19 1,2 H de COOH 8,1 .~
Stade Bs (3 alpha, 5 béta)-4-~3-(acétyloxy) 11,23,24-trioxo- .
cholan 24-yl~ morpholine.
2g ,.
On mélange, sous atmosphère inerte, 68 g d'acide -(3 alpha, 5 béta) 3-(acétyloxy) ll-oxo-cholan 24-oique, 250 cm3 de chlorure de méthyl~ne, 0,35 cm3 de N,N-diméthyl . formamide et ajoute au reflux du chlorure de méthylène, en . 30 15 minutes environ, 12,8 cm3 de chlorure de thionyle. On ~:
maintient au reflux pendant 45 minutes, concentre a sec par :
distillation sous pression réduite, a~oute au chlorure :
d'acide, cristallise 250 cm3 de chlorure de méthylène et --:
introduit à -15C 12,8 cm3 de chlorure de thionyle. On.:
. ,':' -26~
, ~ , ~ ' ? j ~ i ? : i . ' ' ;
: ~.
ajoute à -2~C en 1 heure et 30 minutes environ, un mélange de 46,5 cm3 de triethylamine et de 46,5 cm3 de chlorure de méthylène, agite la suspension obtenue pendant 30 minutes, ajoute en maintenant la température à -25C en 30 minutes environ un mélange de 35,5 cm3 de morpholine et de 50 cm3 de chlorure de méthylène, agite pendant 30 minutes, ajoute en 10 minutes environ 350 cm3 d'eau en laissant remonter la température vers 0C. On ajoute 4,7 cm3 d'acide acétique, ajoute à +2/+5C en 1 heure 30 minutes environ 49,6 9 de permanganate de potassium et dilue au cours de cette intro- ;~
duction par 240 cm3 d'eau et agite à ~2C/~5C pendant 1 heure. On ajoute à +5/+10C en 30 minutes environ 43 g de bisulfite de sodium et simultanément une solution de 12 cm3 d'acide sulfurique concentré dans 150 cm3 d'eau glac~e. On décante, lavela phase chlorométhylinique à l'eau, sèche, ajoute 5 g de sulfate de magnésium, puis 60 9 d'alumine CBTl sous bonne agitation, à 20C, en environ 1 heure et 30 minutes. On agite encore 1 heure 30 minutes à température ambiante, filtre, concentre le filtrat à sec par distilla-tion sous pression réduite. On ajoute au résidu 80 cm3 d'acétate d'éthyle, concentre a sec par distillation sous pression réduite pour chasser le chlorure de méthylène rési-duel et ajoute au r~sidu 100 cm3 d'éthanol. On solubilise sou~ agitation vers 40C, refroidit à 0C, amorce la crietallisation, laiffse au repos pendant 16 heures et isole 57,6 g de produit attendu. F - 122-123C.
Les liqueurs mères sont concentrées à sec, on obtient un résidu de 2Z g titrant 83,5% en produit attendu.
','''''"".',~
'",'.''--27- ~ -. ,, :
....
li 3~ 3 -~ ~
- . - ..... ..
,:.-: . , Contrôle:
.':
Spectre IR (chloroforme) en cm 1 :
/~ / ,: ....
région ~I 1723 (ep) .
;
Spectre de RMN(CDC13l en ppm ..
,~.
H de CH3 en 18 0,67 .
H de CH3 en 21 0,9-1,0 .
H de CH3 en 19 1,17 .
H de ACO 2,0 . -~ :.
H en 3 4,7.
H de la morpholine 3,4-3,8 ~ .
... .:
. ~ ., . ~ . .
' ' ''"
. ' .'''`.'"'' .
' '.~
: .,',,.
.....
: .. ' ,: ., : -. '.,:
",~.,.
' ." ':
: :.
: ''`-' ;.:
. . . .
:: '""''' ,.
,:'.' ,,.
: :.. .
~ : -28- ::~
-:~
:: ' .
. ~ '." ' '''
La présente invention concerne de nouveaux ~ ;
produits qui sont utiles pour la préparation de produits de :
la série des 20-céto prègnane. -~ :
Tout particulièrement, l'invention concerne les produits de formule générale (III): .; ;
caractérisé en ce que Hal représente un atome d'halogène à ~ -.
l'exception de l'atome de fluor, en ce que R~ représente un .. -;
atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un ::
radical méthyle ou éthyle, les noyaux A, B, C, D portent ou .. ~
non une ou plu~ieurs doubles liaisons et sont non-substitués i;
ou ~ubstitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou -:
c~tone non-protégées ou protég~es, par- un ou plusieurs :: :
atome6 d'halogene, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy renfermant de 1 a 4 atomes de carbone ou par un ou .. :
plusieur~ radicaux alk~nyle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 :;
atome~ de carbone, R repré~ente un atome d'halogene, un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes ....
de carbone, un radical aralkoxy ayant de 7 à 15 atomes de ..
carbone, un radical: ;.
~R3 :-::.
-N \ , dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, R4 ..
représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant .. ~
de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle ayant de 7 .~
.,- ~ . ,. ~ ~
.:,. ~` .
' ~ '''',''' '" :'"' ~ , .. :
{~ .. ..
- - .
; 1 326~35 à 15 atomes de carbone ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle comportant ou non un autre hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote et d'oxygène, ou R représente un radical alkylthio ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical arylthio ou aralkylthio ayant au plus 15 atomes de carbone;
a l'exception des produits 23,23-dichloro-N-éthyl-cholanamide et 3-acétoxy-23,23-dichloro-N-éthylcholanamide.
Ces produits de formule (III) sont avantageusement lo utiles pour la préparation de produits de formule (IV):
~ ~IV) dans laquelle A, ~, C, D, R1 et R2 ont la signification indiquée ci-dessus.
Avantageusement, pour obtenir un produit de formule (IV) tel que précédemment défini, l'on soumet un produit de formule (III) tel que précédemment défini, d'abord ~ un agent de déshydrohalogénation puis à un agent de coupure oxydante pour obtenir un produit de formule (IV) attendu.
Pour préparer un produit de formule (III) tel que défini précédemment, l'on utilise, à titre de produits de départ, des produits de formule (I):
',,~, ~
. . ..
2 : .
h V1 326235 ~
.
2 : :
R~S~ . ( I ) ~ A ¦ n ¦ COR O
05 ~ :
dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un .
radical méthyle, R2 représente un radical méthyle ou ~:
éthyle, les noyaux A, B, C, D portent éventuellement une -ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement-.::.:;.
substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone éventuellement protégées, par un ou plusieurs : .
atome~ d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou ~
alkoxy renfermant de l à 4 atomes de carbone ou par un ou .-.
plusieurs radicaux alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à .--.
4 atomes de carbone, R représente un atome d'halogène, un . :
radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes .. -de carbone, un radical aralkoxy ayant de 7 à 15 atomes de : ~:
carbone, un radical~
.. .
zO /R3 -.
N ~ dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, ... ~
,`:': .,. ', : re~résentent un atome d'hydrogene, un radical alkyle ayant .. ;`:de 1 ~ 6 atome~ de carbone, un radical aralkyle ayant de . -7 ~ 15 atomes de carbone ou R3 et R4 forment ensemble avec -~
l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle .. -comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi -.~;
parmi les atome~ d'azote et d'oxygène, ou R représente un -radical alkylthio ayant de 1 a 6 atomes de carbone, un :
radical arylthio ou aralkylthio ayant au plus 15 atomes de carbone.
Tout particulièrement, pour la préparation des .
,,~"~,. ..
::' 3_ ~ ',' ', ' '.
~, '';''' '"' ' 1 326235 produits de formule (III), lorsque R represente un radical hydroxyle, on traite éventuellement un produit de formule (I) tel que défini précédemment, par un agent de formation d'un halogénure d'acide pour obtenir un produit de formule 05 (I) dans laquelle R représente un atome d'halogène, ~
l'on traite un produit de formule (I) dans lequel R a la signification indiquée ci-dessus par un réactif d'halogénation, et lorsque R représente un atome d'halogène traite éventuellement le produit intermédiaire obtenu par l'eau, un alcanol, un aralcanol, une amine primaire ou secondaire de formule:
dans laquelle R3 et R4 ont la signification indiquée ci-dessus, un alkylthiol, un arylthiol ou un aralkylthiol pour obtenir un produit de formule (III) R2 ¦
Rl ~llal ~~~ C\ Ual dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification donnée ci-, dessus et Hal représente un atome d'halogene.
Lorsque le~ cycles A, B, C et D portent une ou plu~ieurs doubles liaisons il s'agit de préférence de 25 doubles liaisons en 1(2), 4(5), 5(6) ou 9(11) GU d'un systême de doubles liaisons conjuguées en 3(4) et 5(6) ou en 4(5) et 6(7) ou d'un systeme aromatique de trois doubles liaisons l, 3, 5 ou d'un système de trois doubles liaisons 1(2), 4(5), 6(7). On utilise cependant de préférence des produits ne comportant pas de double liaison.
'~ .. '.' l: 4 ` :
. k ~ ,s~
~` 1 3 2 6 2 3 5 Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une ou plusieurs foncti~ns hydroxyles, il s'agit de ~ ~ -préférence d'ureou plusieurs fonctions hydroxyles en 3, 6, 7, 11 et/ou 12.
05Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une ou plusieurs fonctions cetones, il s'agit de préférence d'une fonction cétone en 3, en 7, en 11 ou en ~
12. .--Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitues 10par un ou plusieurs atomes d'halogene, il s'agit de préférence d'un atome de fluor, de chlore ou de brome, en position 6 ou 9 alpha par exemple.
Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkyles, il s'agit de 15préférence du radical méthyle ou éthyle en 2, en 6, en 7, '`
en 16 alpha ou en 16 béta.
Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkyloxy, il 8 ' agit de ~-préférence d'un radical méthoxy ou ~thoxy en 3 ou 11 -béta.
Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitu~s par un ou plusieurs radicaux alkényles, il 8 ~ agit de ~/ préf~rence d'un radical vinyle ou allyle en position 11 b~ta par exemple.
25Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkynyles, il s'agit de préférence du radical éthynyle en po ition 11 béta par - ~
exemple. `
Les groupements hydroxyles peuvent être -30prot~gés selon les modes habituels connus dans la littérature. On peut par exemple citer les groupements acétonides, les carbonates cycliques, les orthoesters, i~
~ les sulfites cycligues, l'éther formé avec le :.~ ` ,' ~ ,' ~.. '.'.
'',:
;~ . .
.: :' 1 326235 ;~
tétrahydropyrannyle, le groupement trityle, benzyle, les radicaux acyles, tels qu'acétyle, succinyle ou formyle.
Les groupements cétoniques peuvent de même être protégés par les groupements protecteurs classiques, tels 05 que les cétals, plus spécialement l'éthylène cétal, les thioacétals, les hémithioacétals, les éthers d'énols, les acétates d'énols, les énamines, les oximes. ;
On préfère cependant les groupements cétals et -spécialement l'éthylène cétal pour protéger les groupements cétoniques. Lorsque les produits de formule (I) comportent un groupement cétonique en position 3, ce groupement est très préférentiellement protégé.
R peut représenter un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, R peut également représenter un radical alkoxy tel que méthoxy ou éthoxy de -préférence mais également propyloxy, - -isopropyloxy, butyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, R peut également représenter un m radical benzyloxy, phényléthyloxy.
Les radicaux R3 et R4 identiques ou différents peuvent représenter un atome d'hydrogène ou des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, benzyle, soit R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical morpholine, pipéridine, pyrrolidine. R peut également représenter un radical méthylthio ou éthylthio ou un radical alkylthio dérivé des radicaux alkyle ou alkoxy indiqu~s ci-dessus. R peut également représenter un radical phénylthio ou benzylthio.
L'invention a plus particulièrement pour objet i les produits définis ci-dessus où Rl et R2 représentent chacun un radical métbyle et les noyaux A, B, C, D portent en position 3 une fonction hydroxyle éventuellement : .
~-~ - 6 -'.: .,~, '' 5$
~3 -~ 1 326235 ~ ~
. .
. . ... .
protégée et, éventuellement, une ou plusieurs autres : :
fonctions choisies parmi les fonctions hydroxyles éventuellement protégées, en position 6, 7, 11 et 12 et les .-fonctions cétones éventuellement protégées, en position ~ ;
05 7, 11 et 12 et R représente un atome d'halogène, un radical -:.
hydroxy, un radical alkoxy ayant au plus 4 atomes de .. -~
carbone ou un radical: :
`'"'''`''''' ' -N \ ,dans lequel R'3 et R'4 représentent un atome ...
R4 : :~
d'hydrogene, un radical alkyle ayant au plus 4 atomes de ~:
carbone ou R'3 et R'4 forment ensemble avec l'atome .
d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridino, ~ .
pyrrolidino ou morpholino et plus spécialement les ..
produits de formule générale telle que définie ci- .
dessus dans laquelle les noyaux A, B, C, D portent en -;
position 3 un radical hydroxyle éventuellement protégé et ...
éventuellement une ou plusieurs autres fonctions choisies .::
parmi le~ fonctions hydroxylesi éventuellement protégées en po~ition 12 et les fonction~i cétonee eventuellement prot~gée~ en position 11 ou 12 et R repréaente un atome de .:
chlore ou un radical hydroxyle.
Parmi les produits pr~férés une sous-famille de produits particulièrement avantageux est constituée par les produits définis ci-dessus, où les noyaux A, B, C, D ::.
portent en position 3 un radical hydroxyle éventuellement :.-~
protégé et, éventuellement, une ou plusieurs autres fonctions choisies parmi les fonctions hyd~yles - éventuellement protégées, en position 6, 7 ou 12 et les fonctions cétones éventuellement protégées, en position: :
7, 11 ou 12.
" .
:J - 7 - .
, ~. ~,.
., ', ,~ ' .
'" .:
~ 1 326235 Dans cette dernière famille, on peut citer les ~;:
produits de formule (III) obtenus à partir des produits de .: -formule (I) co~portant, comme squelette les cycles A, B, ~.
C, D, ou de produits de formule (I) dérivés des acides 05 biliaires naturels ou hémi-synthétiques. Ces produits de formule (I) peuvent être énumérés par le tableau suivant: :
HO 7 ~ :
dans laquelle R' représente un atome de chlore ou un radical hydroxyle et R6, R7 et R12 ont les significations ~.
cuivantes:
H OH alpha OH alpha H OH b~ta OH alpha H H H
: H H OH alpha :
, H OH alpha H
! OH alpha H H :~:.
H OH b~ta H
OH alpha OH alpha H ` ~ ~
OH b~ta OH alpha H . .
OH b~ta OH b~ta H : ~-H OH alpha OH alpha : -; 30 H H OH alpha .: :
''.'.
J '' ' ;-'' ~' ` ''`' ~ ,` .
.,"-'" '; .
- 8 - :
''~
-.. .
", ,:' ~ 1 326235 .... ...
05 Dans ces produits de formule (I), le ou les :
radicaux hydroxyles peuvent également être protégés :~
notamment le radical hydroxyle en position 3. Le : :
groupement protecteur préféré peut être le groupement acétyle ou le groupement formyle.
Parmi les produits de formule (I) comportant une ~ ~ .
ou plusieurs fonctions cetones, on préfère les produits :.
suivants:
...
dans lesquels R' représente un radical hydroxyle et les ~ sub~tituants en position 3, 7, 11 et 12 ont les ¦ significations suivantes:
- 3 cetone prot~gée, ;~ ;
- 3 OH alpha, 7 c~to, 12 OH alpha, .;
- 3 OH olph~, 11 c~to , :::
- 3 OH alpha, 7 OH alpha, 12 céto -~ - 3 OH alpha, 7 céto :
; - 3 OH alpha, 7 OH béta, 12 céto ; - 3 OH, 11 céto, 12 OH .-.I 30 3 OH, 11 céto.
j Bien entendu, comme précédemment, leq radicaux J peuvent être protégés. Il en est de même des radicaux : cétoniques en position 7 ou 12. Le groupement protecteur .:
7 ' ~
,, . ' ' , .
: 9 ~. .,' ' ' " ' ''."' ' '' '',' .
'''.' '' ' r 1 326235 préféré du groupement cétonique est un cétal cyclique ou non cyclique. .
Les produits de formule ( I ) préférés sont ceux décrits ci-après dans les exemples, et notamment:
OS - l'acide 3 alpha formyloxy ll-oxo 23-su~finyl 5 béta- -cholan-24-o;que. : :
- l'acide 3 alpha hydroxy ll-oxo 23-sulfinyl 5 béta-cholan-24-oîque.
Les produits de formule gén~rale (I) peuvent être préparés selon un procédé caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II): ~ :
R2 I :
1 ~ (II) lS ~ ,'~
~ ~J C2H ' ,"-, ' ' ZO / ~
1 25 / ~ ;
., ', / ;
~ 30 / ;.:.
,1 / .. -;
' / ~'~'~' ;' ~ ' . " ' '.
- 10 - ' ''"
' :~' ~
., .
~ ' 1 1326235 ~ ~;
.
dans laquelle A, B, C, D, Rl et ~2 ont la signification .
indiquée ci-dessus,d'abord par un agent de formation d'un halogénure d'acide, ensuite par une base tertiaire puis par le chlorure de thionyle et enfin éventuellement par l'eau, . -6 un alcanol, un aralcanol, une amine primaire ou secondaire - :
de formule:
H-N
R4 :
dans l~quelle R3 et ~4 ont la signification indiqube ci- .
de~sus un alkylthiol, un arylthiol ou un aralkylthiol pour obtenir un produit de formule I attendu. Si désiré, le cas ..
échéant,on peut déprotéger une ou des fonctions protégées. .
Avantageusement, pour la préparation de produits de formule ~
2 l ~ .
~ 5~ (I) ., i:
',. ' ,.: -':' dan~ laquelle Rl et R2 représentent chacun un radical méthyle et les noyaux A, B, C, D portent en position 3 une fonction hydroxyle non-protégée ou protégée et portent ou non une ou plusieurs autres fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions hydroxyles non-protégées ou protégées en position 6, 7, 11 et 12 et les fonctions ! cétones non-protégées ou prot~gées en position 7, 11 et 12 1, et R représente un atome d'halogene, un radical hydroxy, un ; - radical alkoxy ayant au plus 4 atomes de carbone ou un radical~
'' .
...' : ' .
v !~ ' ? ~
-N
dans lequel R'3 et R'4 reprcsentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone ou R'3 et ~
R'4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont -liés un radical pipéridino, pyrrolidino ou morpholino, l'on ~traite un produit de formule (II): .
:: , ,.: .
,: " ' CO2H (II) -': '.'-,.' '.'''"'''.','.' dans laquelle A, B, C, D, Rl et R2 ont les significations ! précédemment mentionnée5, d'abord par un agent de formation j d'un halogénure d'acide, en~u~7te par une base tertiaire, .. .
pui~ par le chlorure de thionyle et enfin, ~i d~sir~, par -:.
l'eau, un alcanol renfermant de l a 4 atomes de carbone ou :~
une amine primaire ou secondaire de formule~
R4 ` ~ :
7 30 dans laquelle R3 et R4 ont les significations précédemment mentionn~es, pour obtenir un produit de formule (I) attendu.
De pr~férence, pour la préparation de praduits de -~
formule (I)~
,~
~: ~"' , :'~
. ' ',''','.' '.
. ...
. ......
. v ~ . . r ~ 1 326235 . .
~3/ COR ~o ( I ) . .:
- . .-". ' ' '''.' '' ':,-.: ' dan~ laquelle Rl représente un atome d'hydrogene ou un ~ ::
radical méthyle, R2 représente un radical méthyle ou éthyle, . ~
les noyaux A, B, C, D portent en position 3 un radical hydroxyle non-protégé ou protégé et portent ou non une ou plùsieurs autres fonctions choisies dans le groupe constitué ..
par les fonctions hydroxyles non-protégées ou protégées en position 12 et les fonction cétones non-protégées ou proté-g~es en position 11 ou 12 et R représente un atome de chlore : :~
ou un radical hydroxyle, l'on traite un produit de formule ~ .
I ~II)s ~
,",.,,."
....
~COzH ( 11 ) ,;
'; ' ~:
~ ~ ' 3 ~ -dans laguelle A, B, C, D, R~ et R2 ont les significations précédemment mentionnées, d'abord par un agent de formation d'un halogénure d'acide, ensuite par une base tertiaire, ~
puis par le chlorure de thionyle et enfin, si désire, l'eau .~:
, ' ~' ' -13~
' -',:'~'':":
:: .:~ ': .
. ,, ,~, -.~ .
~ ' ' " .
~ 1 326235 pour obtenir un produit de formule (I) attendu.
De préférence, pour la preparation de l'acide 3-alpha-formyloxy ll-oxo 23-sulfinyl 5-béta-cholan-24-olque, l'on traite l'acide 3-alpha formyloxy ll-oxo 5-béta cholan 24-oîque, d'abord par un agent de formation d'un halogénure d'acide, ensuite par une base tertiaire, puis par le chlorure de thionyle et enfin l'eau, pour obtenir l'acide attendu.
De préférence, pour la préparation de l'acide 3-alpha-hydroxy 11-oxo 23-sulfinyl 5-béta-cholan-24-o~que, l'on traite l'acide 3-alpha formyloxy ll-oxo 5-béta cholan-24-o~que, d'abord par un agent de formation d'un halogénure d'acide, ensuite par une base tertiaire, puis par le chlorure de thionyle et l'eau pour obtenir l'acide 3-alpha-formyloxy ll-oxo 23-sulfinyl 5-béta-cholan-24-olque, que l'on soumet enfin à un agent de saponification pour obtenir l'acide attendu.
Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus l'agent de formation d'un halogénure d'acide que lron utili~e est choisi notamment parmi le chlorure de thionyle, le chlorure ou le bromure d'oxalyle. Parmi ces réactifs, le I chlorure de thionyle est le réactif préféré.
¦ La base tertiaire que l'on utilise de préference est choisie parmi la tri~thylamine, la méthyl éthyl pyridine, la pyridine, le diazabicyclooctene, le diaza-bicyclononene, le diazabicycloundécane, plus particuliere-ment la triéthylamine ou la pyridine.
L'alcanol ou l'aralcanol que l'on utilise de pré-férence est le méthanol, l'éthanol ou l'alcool benzylique, l'amine primaire ou secondaire que l'on peut utiliser est choisie parmi la méthyl ou éthylamine, la diéthylamine, la morpholine, la pipéridine, la pyrrolidine, on peut bien entendu utiliser un thiol correspondant.
L'alkylthiol, l'arylthiol ou l'aralkylthiol que ..' :'.: ', : : :'.-''',' . : " : :.
~ 1326235 l'on peut utiliser est cl-oisi de préférence parmi le méthanethiol, l'éthanethiol ou l'alcool thiobenzylique.
Les reactions énoncées ci-dessus peuvent de préfé-rence être effectuées dans un solvant ou un mélange de solvants peu ou non miscibles à l'eau tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme.
Bien entendu, les réactions classiques de blocage ou de déblocage des groupements fonctionnels que peuvent comporter les cycles A, B, C et D peuvent etre effectuées au départ de la synthèse, sur les produits de formule II ou sur les produits de formule I obtenus. On peut par exemple soumettre les produits de formule I dans laquelle le cycle comporte en position 3, un radical hydroxyle protégé par un radical acyle tel que acétyle ou formyle à une réaction cla~sique de saponification pour obtenir le produit correspondant dans lequel le cycle A comporte un radical hydroxyle libre. On opère selon les méthodes usuelles par action, par exemple, d'une base telle que la soude, la I potasse ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que ¦ 20 le méthanol, le chlorure de méthylène, l'eau ou un mélange de ce~ solvants.
L'agent de formation éventuelle d'un halogénure d'acide que l'on utilise est choisi dans la liste indiquée ci-dessus, de pr~férence le chlorure de thionyle.
Le réactif d'halog~nation que l'on utilise est un halogene tel que le brome ou un réactif d'halogénation tel que le chlorure de sulfuryle.
; :","'',;'"' ~ , .'' ., .
,''' ~
~ I ,.: ., -:
... .
:, '.
On obt;ent alors, lorsque R représel ~ ~ 6 2tome d'halog~ne, un produit intermediaire de formule IIIA: :
Rl ~ D ~lal (IIIA) dans laquelle Hal et Hal1 représentent un atome d'halogene sur lequel 10 on fa1t agir eventuellement et dans les mêmes cond1tions qu'indiquees c1-des~us~ l'eau, un alcanol, un aralcanol, une amine primaire ou seconda1re de formule :
\ R
un alkylth101, un arylth101, un aral~ylth10l pour obten1r un produ1t de formule III te~ qu'1nd1que c1-dessus.
L'agent de déshydrohalogenat10n que l'on fait ag1r sur le produ1t de formule III est de préférence un agent bas1que fort tel que le Tr1ton ~ * ~
Z CH3 ~ ~ ; --~C6HsCH2h-CH3 OH), un alcoolate de métal alcalin tel que I l'ethanolate de sod1um ou de potass~um~ le tert-butylate de potass1um, un ! am~dure de sod~um ou de potass1u~. On pourra~t également envlsager ~ :
Z5 d'ut111ser uné baso tolle que la soud~ oU la potasse au reflux dans un alcanol tel que lo m~thanol ou l'~thanol ou le glyme. On peut enf~n ~nv1sa~er d'ut111ser une res1ne bas~que telle que l'Amberl1te.*
L'agent de coupure oxydante que l'on peut ut1l1ser pour obten~r en f1n de synth~se les produ1ts de for~ule IY attendus est cho~s1 de preference - ;-30 parm~ l'ozone et un oxydant tel que l'oxyde de ruthén1um ou l'oxyde de ;:~
manganese.
D'apr~s les constatat10ns de la demanderesse~ l'act10n d'un réact1f de d~shydrohalog~nat10n sur les produ1ts de formule III donne na~ssance un mélange de produ~ts répondant aux formules su;vantes : ~ ~
~5 :,:
~ I I I2) ( I I I3 O
~ * Harque de commorce -16- ;
~ 1326235 ~
qui sont ensuite, pour les produits de formules (IIIl) et (III2) susceptibles de conduire, après coupure oxydante aux produits de formule (IV). Le procédé de la :::
Demanderesse ne conduit qu'en faible quantité au produit 05 de formule (III3) non susceptible de conduire au produit --final recherché.
La préparation des produits de formule :
(IV~ tels que définis ci-dessus peut également se faire ~elon un procédé caractérisé en ce que l'on fait agir sur un produit de formule (II) un agent de formation d'un halogénure d'acide, une base tertiaire puis le chlorure de thionyle pour obtenir un produit de formule (IA):
~~' cO-Hal 1 :
' ZO dans laquelle Hall représente un atome d'halogène, produit sur lequel on fait agir un réactif d'halogénation puis traite éventuellement le produit obtenu par l'eau, un :
alcanol, un aralcanol, une amine primaire ou secondaire de formule: .
R3 ~ . .
-H-N/ , 4 ` ~ : -dan~ laquelle R3 et R4 ont la signification indiquée ci-de~u~, un alkylthiol, un arylthiol ou un aralkylthiol pour obtenir un produit de formule (III) telle qu'indiquée - -ci-dessus et traite ledit produit de formule (III) selon la méthode indiquée pour obtenir un produit de formule:
''' '''.
., ' ',' ' ', l , ~ S
~ 1326235 - ~
, . :
.
(IV) attendu.
Les conditions opératoires et les réactifs employés dans le présent procédé sont les memes que ceux employés dans les procédés ci-dessus.
05L'avantage du présent procédé qui représente une des variantes d'exécution du procédé et de -l'application précédents tient en ce que l'on peut opérer dan~ un seul récipient et sans isoler le produit intermédiaire IA.
10Bien entendu, aussi bien dans l'application des produits de formule (I) à la préparation des produits de formule (IV) que dans le procédé conduisant des produits ;
de formule (II) aux produits de formule (IV), les réaction cla~iques de blocage et de déblocage des groupements 1 15fonctionnels que peuvent comporter les cycles A, B, C et ¦ D peuvent être effectuées soit sur les produits de départ de formules (I) et (II) respectivement soit sur des produits intermédiaires de la synthèse.
En particulier, dans le cas o~ la réaction de 20d~hydrohalogénation effectuée sur les produits de formule (III) conduit à une ~aponification du groupement protecteur acyle tel ;
qu'ac~tyle ou formyle, on peut r~acyler le produit comportant un radical hydroxyle libre à l'aide par exemple 25d'anhydride acétique en pré~ence de pyridine.
Les procédés décrits ci-dessus peuvent se ~-caractériser en ce que l'agent de formation d'un j halogénure d'acide que l'on utilise est le chlorure de 7 thionyle. :
30Comme la réaction de formation de la fonction sulfine caractéristique des produits de formule (I) - comporte de toute façon l'utilisation du chlorure de ~-thionyle, l'enchainement des réactifs indiqué ci-dessus, -~
, -.".':''',' i: :::
- 18 - , ' . ,.,,",.
. ~,s ~;
à savoir:
a/. action d'un agent de formation d'un halogénure d'acide, b/. base tertiaire, puis 05 c/. chlorure de thionyle, se résume, dans la forme préférée où l'agent de formation d'un halogénure d'acide est le chlorure de thionyle, à
l'action, sur le produit de formule (II) du chlorure de thionyle en présence d'une base tertiaire.
Les produits de formule (II) utilisés au départ du procédé de préparation des produits de formule (I) sont des produits connus, pour beaucoup des produits naturels de la série des acides biliaires, ou des produits qui peuvent être préparés par les méthodes usuelles ~ partir de ces produits naturels.
Les produits de formule (IV) sont des produits de la série de la progestérone. Ces produits peuvent posséder des propriété~ pharmacologiques intéressantes.
Par ailleurs, ces produits peuvent servir de matière de ba~e pour la reconstruction de la chaîne /
/ :~ ' ./ , , .
.. .', - 19 - ':,:
":'~',,,''.' ' .,:'','-' .
'', :, ~ 1 326235 desoxycort;sone :
,OH
1 17 ou pour d'autres chaines en position 17.
Les exemples su;vants ;llustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1A : Ac;de 3 alpha formyloxy 11-oxo 23-sulfinyl 5-beta cholan 24-olque. - -On m~lange 83,7 9 d'ac;de 3-alpha formyl oxy 11-oxo S-beta cholan 24-10 olque, 840 cm3 de chlorure de methylbne, 168 cm3 de pyrld;ne, refro;dit a ~10~C, introdu;t en S m;nutes environ en laissant la temperature remonter a +20UC 32 cm3 de chlorure de thionyle, agite à ZO~C pendant 1 Heure, introduit en S minutes environ a O~C 84 cm3 d'eau, ag;te a ZO~C pendant 15 minutes, verse le mélange réact;onnel dans une solution aqueuse glacee 15 d'acide chlorhydrique, agite, decante, extra1t au chlorure de méthylene, tra;te au charbon actif, concentre à sec par distillation sous pression . ., ~
réduite et obtient 98,5 9 de produit attendu brut tthéorie 93 9) Rf. =
0,45 en eluant avec un mé~ange de chloroforme d'isopropanol et d'acide acétique ~85114/1).
20 AnalYse : C25H3606S ~464,60) Calcul~ : CZ 64,82 HZ 7,81 SX 6,90 Trouvé : 64,8 7,7 7,0 Spectre UV ~éthanol) Max a 282 nm E11 ~ 157 E~ 6 40û
Z5 so~t 77 X en sulf~ne.
'.'' `' "',, Le produit est utilisé tel quel pour le stade suivant.
Exemple 1~ : ac~de 3 alpha hydroxy 11-oxo 23-su~finy~ 5-beta-cholan 24-30 olque.
L'acide 3 alpha formyloxy 11-oxo 23-sulfinyl S-beta cholan 24-olque obtenu en utilisant le procédé décrit a L'exemple 1A a part;r de 4,18 9 d'acide 3 alpha formyloxy 11-oxo 5-beta cholan 24-olque est dissout dans -~
un mélange de 15 c~3 de méthanol et 5 cm3 de chlorure de methylene~ On 35 ajoute 2 cm3 d'eau, puis du carbonate de potassium jusqu'à saturation. -On maintient une heure a 20~C, verse dans un exces d'acide chlorhydrique H, extrait au chlorure de méthylene, seche sur sulfate de sodium et distil~e a sec. On cristallise dans un mélange chlorure de methylene-ether isopropylique par concentration. On obtient 1,45 9 de produit 40 attendu. F = 221~C. Rf ~ 0,38 ~solvant chloroforme, isopropanol, acide ~-~
,.......
- ,,'~
~' acetique (85/14/1). 1 326235 Analyse : C24H360sS = 436,59 Calcule : C% 66,02 H% 8,31 s% 7,34 Trouve : 65,8 8,3 7,0 5 Spectre UV :
Max à 283 nm E11 = 190 ~ = 8 300 Exemple 2 : 3 alpha formy~oxy 11,24-d;oxo Z3,23-dichloro 24-diethylamino 5-beta cholane.
On melange 4,18 9 d'acide 3 alpha formyloxy 11-oxo 5-béta cholan 10 24-o;que, 40 cm3 de chlorure de methylene, 8 cm3 de pyridine, ajoute à 0~C
1cm3 de chLorure de thionyle, puis rapidement 2,5 cm3 de chlorure de th1Onyle, agite a 20~C pendant 30 m;nutes, introdu1t a 0~C 11 cm3 de diethylamine, agite a ~5~C pendant 30 minutes, laisse remonter a 20~C, ~ -verse dans une solution aqueuse (1,6N) glacee d'acide chlorhydrique, 15 extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse glacee de j soude, lave a l'eau, seche la phase organique, concentre à sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en eluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80l20) et obtient 1,9Z g de produ1t attendu.
ZO Contrôle Spectre IR (chLoroforme) en cm Absence d'ac1de presence formiate ~1 716 ~C=O
~1 198 C-O
25 -C- 1 703 ep. cétone non con~ugué
1 646 am1de tertia1re ~pectre de RMN ~CDCl~) en ppm ~ _ .
H de 18 Me 0,7 H de 19 Me 1,18 30 H de 20 Me et CH3 ethyle 1,1 a 1,24 H de CH2 ethyles dedoublés 3,34 a 3,77 ;~
H de H3 4,8 ~.
H de CHO 8,0 Exemple 3 : 3 alpha acetoxy 11,20-dioxo 5 beta pregnane.
35 1~/. Dechlorhydratation :
On melange 1,7 9 de (3 alpha, 5 beta) 23,23-dichloro N,N-diethy~
3-(formyloxy) 11-oxo cholan Z4-amide, 17 cm3 de triton ~, ou hydroxyde de ben~yl trimethyl ammon1um a 40% dans l'eau, 17 cm3 de méthanol, maintient 1 heure au reflux, refroid1t, verse le melange react1Onnel dans 40 l'eau, extrait a l'acetate d'ethyle, concentre a sec par dist;llat1On : ' .
. ~ . . ' ; . i, . .~ ~ i, !
sous pression réduite et obtient 1,3 g del ~ ~ 6i~ ~ ~t attendu.
Z~/. Acetylation :
On melange 1,3 9 de produit brut obtenu ci-dessus, 2,5 cm3 de - :
pyridine, S cm3 d'anhydride acétique, laisse à 20~C pendant 16 heures, 5 refroidit à O~C, ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'eau, agite, decante, extrait ~ l'ac~tate d'éthyle, concentre à sec sous press;on reduite et obtient le produit acétyle utilise tel quel pour le stade suivant.
3~/. Ozonolyse :
On melange le produit acetyLé obtenu ci-dessus dans 20 cm3 de chlorure -10 de methyLène avec 3 cm3 d'acide acetique, fait passer un courant d'ozone pendant 30 m;nutes, détruit l'ozonide en ajoutant 3 gouttes de disulfure de dimethyle, concentre a sec par distiLlation sous pression reduite, chromatographie le résidu sur silice téluant cyclohexane-acetate d'ethyle ~90/1û) et (cyclohexane-acétate d'ethyle 80~20) et obtient 0,370 9 de 15 produit attendu.
Spectre IR ~chloroforme) en cm 21 C~3 1 363 ,C = O ~acetate) 1 7Z5 ,C = O ~11 céto) 1 705 20 Exemple 4 : 3-alpha formyloxY 11,24-dioxo 23,Z3-dibromo 24-diéthyla~ino ;
5-béta cholane. ~ -On melange, sous atmosphere inerte, 418 9 d'acide 3 alpha formyloxy ;;
11-oxo 5 béta cholane Z4-oique, 400 cm3 de ch~orure de méthylene, 80 cm3 de pyridine, introduit à O~C, 10 cm3 de chlorure de th;onyle, puis 25 immédiatement 16 cm3 de brome, agite à 20~C pendant 30 minutes, ajoute a 0UC 108 cm3 de d1éthylamine~ agite a ~5~C pendant 30 minutes, verse le m~lange r~actionne~ dans une solut~on aqueuse ~lacée d'acide chlorhydr1que, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, puis par une solution aqueuse N de soude glacée, puis à l'eau, sèche, traite au charbon 30 actif, filtre, concentre à sec par distil~ation sous pression réduite, obtient 65,1 9 deproduit brut, ajoute 1 volume d'éther isopropy~ique, isole par essorage le précipité formé, lave, sèche et obtient 51,6 9 de produit. ~-F = 148~C. -.. :.......
On cristallise 1 9 du produit obtenu dans un melange de ch~orure de 35 methylène et d'-ether de petrole ~eb = 60 - 80~C~, essore, lave, seche et ¦ obtient 840 mg de produit attendu pur. F = 16Z~C.
Spectre IR (ch~oroforme) en cm 1 --Absence d'acide ; presence de formiate, cetone (1 703), amide tertiaire t1 637) :
40 Spectre de R.M.N. en ppm 1 3 2 6 2 3 5 ~ ~
H de 18 Me 0,7 H de 19 Me 1,19 H de 20 Me 1,1-1,18 H3 4,9 5 H de CH2N 3,4-3,9 H de CHo 8,1 ExempLe 5 : 3-aLpha formy~oxy 11,24-dioxo 23,23-d;bromo 24-diethY~amino S-beta-cholane.
On mélange, sous atmosphere ;nerte, 1,4 9 d'acide 3 alpha-formyloxy 10 11-oxo 23-sulfuryl 5 béta cholan 24-o;que, 14 cm3 de chlorure de méthylène, 0,97 cm3 de pyridine, ajoute à ~10~C, 0,24 cm3 de chlorure de thionyle, ag;te à 20~C pendant 10 minutes, a~oute à OUC 1 goutte de d~terbutyle péroxyde, puis en deux minutes 0,28 cm3 de brome, agite à
20uC pendant 1 heure, introduit à O~C, 1,32 cm3 de di~thylamine, 15 agite pendant 15 minutes, verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse glacée d'acide chlorhydr;que, extrait au chlorure methylène, ~-lave à l'eau, par une solution aqueuse 2 N de soude, à l'eau, concentre à
I sec par distillation sous pression réduite, ajoute au residu du chlorure ¦ de méthylene et de la silice, agite pendant 30 minutes, filtre, lave, ~ 20 concentre à sec par distillation sous pression reduite et obtient 1,4 9 I de produit attendu. Par empâtage de 500 mg de ce produit dans deux volumes d'éther 1sopropylique, on obtient 375 mg de produit purifié utilisé tel quel pour le stade suivant.
SPectre ~R ~chloroforme) en cm~1 C z 0 1 700 - 1 7ZO
C ~ 0 1 637 lactame Exenple 6 : 3-alpharacetoxy 11,ZO-dioxo 5 béta Pregnane.
1~/. Débromhydratation :
On melange, sous atmosphère inerte, 6,6 9 de 3-alpha formyl 11,24-dioxo 30 23,23-dibromo 24-diéthylamino 5 béta cholane, 65 cm3 de méthanoL, 65 cm3 de ~ triton B ou hydroxyde de benzyl triméthyl ammonium en solution aqueuse de j t1tre 43,3 g X ml), maintient pendant 1 heure au reflux, refroidit dans l'eau, extrait au ch~orure de methylène, lave avec une solution aqueuse 0,5 M de phosphate mono sodique, à L'eau, sèche, ajoute du florisi~ et du 35 charbon actif, agite, filtre, concentre à sec par distillation sous pression reduite et obtient 4,3 9 de produit attendu ut;lis~ tel quel pour le stade suivant.
2~/. Acéty~ation :
On m~lange sous atmosphere inerte le produit obtenu ci-dessus, 20 cm3 40 de pyridine, 12 cm3 d'anhydride acétique, agite à 20~C pendant 20 heures, : " , .
. ::
-23- :
ajoute de l'eau, agite, verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait a l'acetate d'ethyle, lave à l'eau, seche, concentre a sec par distillation sous pression reduite, entra;ne le residu de pyridine par du toluène, elimine les solvants sous pression reduite, chromatographie le résidu 5 (1,85 9 sur silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle t50/50) recueille 3,17 9 deproduit acétylé attendu utilise tel quel pour le stade suivant.
38/ Ozonisation ~
On melange sous atmosphère inerte le produ;t acétylé obtenu ci-dessus, 10 54 cm3 de d;chloroéthane, 21 cm3 d'ac;de acét;que, amène à O~C, fa;t barboter ~'ozone à +5~C pendant 30 minutes, verse le mélange réactionnel dans ~'eau, extra~t au chlorure de méthylène, lave à l'eau, seche, concentre à sec par dist;llation sous pression réduite, chromatographie le residu sur s;lice en éluant par un mé~ange cyc~ohexane-acétate d'éthyle 15 ~75-25) et obtient 1,44 9 de 3-alpha-acetoxy 11,20-dioxo 5-béta prégnane - ;
que ~'on cristalLise dans 4 cm3 d'éther isopropyl;que. On recue;lle 1,27 9 - de prsduit attendu pur F = 128~C
Calpha~D = 120,5~ (c = 1Z diméthyl formam;de).
AnalYse: C23H3404 (374,41) : ~ -20 Calcule : CZ 73,76 HZ 9,15 Trouve : 73,79,2 Par cristall1sation dans l'ether isopropylique, on obtient avec un ,,, -I rendement de 80X un produit. F = 135~C. ` --ExempLe 7 : ~c~de 3 alpha-formyloxy 11-oxo 23,23-d;bromo 5-bétarcholan 25 24-olque.
On introduit, en 5 minutes, 8 cm3 de chlorure de th~onyle en laissant la tempbrature monter a 20~C dans une solution portée a ~5~C de 20,9 g d'acide 3 alpha-formyloxy 11-oxo 5 béta-cholan 24-o~que dans 200 cm3 de ¦ chlorure de méthylene et 32 cm3 de pyr;dine. On agite une heure à 20UC, 30 refroid;t vers 10~C et introduit en 5 m;nutes 8 cm3 de brome. On agite une heure vers 2ouc~ verse dans un mélange eau-glace, décante, réextrait au chlor~re de méthylene, s~che sur sulfate de magnésium, traite au charbon act1f et distille a sec. On reprend avec 40 cm3 d'acide formique, puis chauffe 5 m;nutes a ébullition. On refroidit en ajoutant 40 cm3 d'ether 35 isopropyl;que, glace, essore, lave à l'éther isopropyl;que, sèche et obtient 24,6 9 de produit attendu. F = 248~C. Rf = 0,4 (chloroforme-isopropanol-acide acétique-: 85/14/1).
AnalYse : C2sH360sBr2 : 576,38 Calculé : CX 5Z,09 H% 6,3 ar% 27,73 40 Trouvé : 52,0 6,3 27,4 Exemple 8: 3-alphahydroxy 11,20-dioxo 5-béta prégnane.
On chauffe 16 heures au reflux une suspension de 6 g de 3 alpha-formyloxy 11,24-dioxo 23,23-dibromo 24-diéthyl-amino 5 béta-cholane obtenu aux exemples 4 et 5 dans 60 cm3 d'éthanol et 6 cm3 de soude 10 N. On refroidit à +15C, verse dans 400 cm3 d'eau glacée, extrait avec 3 fois 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, amène à sec à
40C sous pression réduite. On recueille 4,04 g de produit que l'on dissout dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et 20 cm3 de méthanol et refroidit à -65C sous atmosph~re inerte.
On fait barboter l'ozone pendant 20 minutes, met de nouveau sous atmosphère inerte et introduit à -65C 1,9 9 de phosphite de triméthyle. On agite 15 minutes à -65C, puis laisse revenir à 20C. On amène à sec à 40C sous pression réduite et obtient 6 9 d'huile que l'on chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. On recueille les fractions contenant le produit attendu et obtient 1,5 9 de produit après avair amené à sec à 40C. F = 168-170 C.
~alphaJD = ~100,5 + 3 c = 1% acétone.
Exemple de référence: (3-alpha, 5-béta)-4-~3-(ac~tyloxy) 11,23,24-trioxo-cholan 24-yl~ morpholine St~de A~ Acide (3 alph~, 5 b~ta)-3_(acétyloxy)11-oxo cholan 24-oIque.
On mélange 200 9 d'acide 3 alpha-hydroxy ll-oxo 5 béta-cholane Z4-ofque, 400 cm3 d'anhydride acétique, chauffe le mélange a 45C, introduit en une fois 2 g d'acide para-tolu~ne sulfanique et 20 cm3 d'acide ac~tique, la tempéra-ture s'éleve vers 63C en S minutes, on maintient pendant 1 heure à 60C, refroidit a 55C, introduit en 1 heure environ 400 cm3 d'eau distillée à +55C, refroidit à +10C, essore ~
, . '-. '. .
. .
, .:, . `',''''",' ;.
' '" ':.:
1326235 ~ ~
i , .
. .:
le précipité ~ormé, le lave, le sèche sou~ pression réduite .-et obtient 211 g de produit attendu, F = 225C tpureté voisine de 99%) On solubilise dans le chlorure de méthylène 106 g ~ :.
5de produit obtenu, filtre sur silice, en éluant avec un .
mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (9/1), et obtient 10S g de produit purifié F = 225C
Contrôle~
Spectre IR (chloroforme) en cm-l :;
1 10 OH acide ¦ 1720 (ep) I ~ complexe j O 1705 (max) ?
C ~O acétate 1251 - . :
Spectre de RMN ICDC13 en ppm ~.
H de CH3 en 18 0,62- ~ de ACO 2,03 20 H de CH3 en 21 0,88-0,93 H en 3 4,72 : ~.
H de CH3 en 19 1,2 H de COOH 8,1 .~
Stade Bs (3 alpha, 5 béta)-4-~3-(acétyloxy) 11,23,24-trioxo- .
cholan 24-yl~ morpholine.
2g ,.
On mélange, sous atmosphère inerte, 68 g d'acide -(3 alpha, 5 béta) 3-(acétyloxy) ll-oxo-cholan 24-oique, 250 cm3 de chlorure de méthyl~ne, 0,35 cm3 de N,N-diméthyl . formamide et ajoute au reflux du chlorure de méthylène, en . 30 15 minutes environ, 12,8 cm3 de chlorure de thionyle. On ~:
maintient au reflux pendant 45 minutes, concentre a sec par :
distillation sous pression réduite, a~oute au chlorure :
d'acide, cristallise 250 cm3 de chlorure de méthylène et --:
introduit à -15C 12,8 cm3 de chlorure de thionyle. On.:
. ,':' -26~
, ~ , ~ ' ? j ~ i ? : i . ' ' ;
: ~.
ajoute à -2~C en 1 heure et 30 minutes environ, un mélange de 46,5 cm3 de triethylamine et de 46,5 cm3 de chlorure de méthylène, agite la suspension obtenue pendant 30 minutes, ajoute en maintenant la température à -25C en 30 minutes environ un mélange de 35,5 cm3 de morpholine et de 50 cm3 de chlorure de méthylène, agite pendant 30 minutes, ajoute en 10 minutes environ 350 cm3 d'eau en laissant remonter la température vers 0C. On ajoute 4,7 cm3 d'acide acétique, ajoute à +2/+5C en 1 heure 30 minutes environ 49,6 9 de permanganate de potassium et dilue au cours de cette intro- ;~
duction par 240 cm3 d'eau et agite à ~2C/~5C pendant 1 heure. On ajoute à +5/+10C en 30 minutes environ 43 g de bisulfite de sodium et simultanément une solution de 12 cm3 d'acide sulfurique concentré dans 150 cm3 d'eau glac~e. On décante, lavela phase chlorométhylinique à l'eau, sèche, ajoute 5 g de sulfate de magnésium, puis 60 9 d'alumine CBTl sous bonne agitation, à 20C, en environ 1 heure et 30 minutes. On agite encore 1 heure 30 minutes à température ambiante, filtre, concentre le filtrat à sec par distilla-tion sous pression réduite. On ajoute au résidu 80 cm3 d'acétate d'éthyle, concentre a sec par distillation sous pression réduite pour chasser le chlorure de méthylène rési-duel et ajoute au r~sidu 100 cm3 d'éthanol. On solubilise sou~ agitation vers 40C, refroidit à 0C, amorce la crietallisation, laiffse au repos pendant 16 heures et isole 57,6 g de produit attendu. F - 122-123C.
Les liqueurs mères sont concentrées à sec, on obtient un résidu de 2Z g titrant 83,5% en produit attendu.
','''''"".',~
'",'.''--27- ~ -. ,, :
....
li 3~ 3 -~ ~
- . - ..... ..
,:.-: . , Contrôle:
.':
Spectre IR (chloroforme) en cm 1 :
/~ / ,: ....
région ~I 1723 (ep) .
;
Spectre de RMN(CDC13l en ppm ..
,~.
H de CH3 en 18 0,67 .
H de CH3 en 21 0,9-1,0 .
H de CH3 en 19 1,17 .
H de ACO 2,0 . -~ :.
H en 3 4,7.
H de la morpholine 3,4-3,8 ~ .
... .:
. ~ ., . ~ . .
' ' ''"
. ' .'''`.'"'' .
' '.~
: .,',,.
.....
: .. ' ,: ., : -. '.,:
",~.,.
' ." ':
: :.
: ''`-' ;.:
. . . .
:: '""''' ,.
,:'.' ,,.
: :.. .
~ : -28- ::~
-:~
:: ' .
. ~ '." ' '''
Claims
Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:
1. Produits de formule (III) (III) caractérisé en ce que Hal représente un atome d'halogène à
l'exception d'un atome de fluor, en ce que R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un radical méthyle ou éthyle, les noyaux A, B, C, D portent ou non une ou plusieurs doubles liaisons et sont non-substitués ou substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone non-protégées ou protégées, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkoxy ayant de 7 à 15 atomes de carbone, un radical:
, dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle ayant de 7 à 15 atomes de carbone ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle comportant ou non un autre hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote et d'oxygène, ou R représente un radical alkylthio ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical arylthio ou aralkylthio ayant au plus 15 atomes de carbone;
à l'exception des produits 23,23-dichloro-N-éthyl-cholanamide et 3-acétoxy-23,23-dichloro-N-éthylcholanamide.
1. Produits de formule (III) (III) caractérisé en ce que Hal représente un atome d'halogène à
l'exception d'un atome de fluor, en ce que R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un radical méthyle ou éthyle, les noyaux A, B, C, D portent ou non une ou plusieurs doubles liaisons et sont non-substitués ou substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone non-protégées ou protégées, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkoxy ayant de 7 à 15 atomes de carbone, un radical:
, dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle ayant de 7 à 15 atomes de carbone ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle comportant ou non un autre hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote et d'oxygène, ou R représente un radical alkylthio ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical arylthio ou aralkylthio ayant au plus 15 atomes de carbone;
à l'exception des produits 23,23-dichloro-N-éthyl-cholanamide et 3-acétoxy-23,23-dichloro-N-éthylcholanamide.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000615981A CA1326235C (fr) | 1986-12-05 | 1991-01-21 | Composes steroides utiles pour la preparation de produits de la serie 20-ceto pregnane |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8617050A FR2607816B1 (fr) | 1986-12-05 | 1986-12-05 | Nouveaux produits steroides comportant, en position 23, un radical sulfinyle, leur procede de preparation, leur application a la preparation de produits de la serie des 20-cetopregnanes et des intermediaires de cette preparation |
| FR8617050 | 1986-12-05 | ||
| CA000553528A CA1284319C (fr) | 1986-12-05 | 1987-12-04 | Produits steroides comportant, en position 23, un radical sulfinyle, leur procede de preparation, et leur application a la preparation de produits de la serie des 20-cetopregnanes |
| CA000615981A CA1326235C (fr) | 1986-12-05 | 1991-01-21 | Composes steroides utiles pour la preparation de produits de la serie 20-ceto pregnane |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000553528A Division CA1284319C (fr) | 1986-12-05 | 1987-12-04 | Produits steroides comportant, en position 23, un radical sulfinyle, leur procede de preparation, et leur application a la preparation de produits de la serie des 20-cetopregnanes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1326235C true CA1326235C (fr) | 1994-01-18 |
Family
ID=25671621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000615981A Expired - Fee Related CA1326235C (fr) | 1986-12-05 | 1991-01-21 | Composes steroides utiles pour la preparation de produits de la serie 20-ceto pregnane |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1326235C (fr) |
-
1991
- 1991-01-21 CA CA000615981A patent/CA1326235C/fr not_active Expired - Fee Related
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0610138B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de stéroides 6alpha,9alpha-difluorés et nouveaux intermédiaires obtenus | |
| EP0056000B1 (fr) | Dérivés 17/(alkoxycarbonyle) (formamido) méthylène/stéroides et leur préparation | |
| CA1284319C (fr) | Produits steroides comportant, en position 23, un radical sulfinyle, leur procede de preparation, et leur application a la preparation de produits de la serie des 20-cetopregnanes | |
| EP0024983B1 (fr) | Dérivés d'amino-14 stéroides et procédé pour leur préparation | |
| CA1326235C (fr) | Composes steroides utiles pour la preparation de produits de la serie 20-ceto pregnane | |
| EP0515264B1 (fr) | Nouveaux dérivés stéroides du pregna-4,9(11),17(20)-triène-3-one, leur préparation, leur préparation, leur application à la préparation de composés stéroides de type pregna-4,9(11),16-trièn-3,20-dione et nouveaux intermédiaires | |
| EP0001029B1 (fr) | Procédé de préparation d'oximes en 3 de stéroides | |
| CH652726A5 (fr) | Derives steroides 17-oxazolines, leur procede de preparation et leur utilisation a la preparation de corticosteroides. | |
| EP0520879B1 (fr) | Nouveaux stéroides 16-méthyl substitués dérivés de la pregna 1,4-diène 3,20-dione, leur préparation, leur application à la préparation de steroides 16-méthylène et nouveaux intermédiaires | |
| EP0087359B1 (fr) | Nouveau réactif de nitrométhylation, son application à la préparation de composés nitrométhylénés et de certains de leurs dérivés et les composés nouveaux obtenus | |
| CA1146531A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives 2,2- dimethyl 19-nor steroides | |
| CA1096857A (fr) | PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES 17- SPIROSULTINES ET DES.gamma.-HYDROXY ACIDES | |
| EP0000300B1 (fr) | Estra-1,3,5(10),6-tétraènes substitués, procédé de préparation et application dans la synthèse de stéroides marqués au tritium | |
| CH665423A5 (fr) | Steroides, leur procede de preparation, leur utilisation et intermediaires de cette utilisation. | |
| EP0058097B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de 17alpha-hydroxy 17bêta-hydroxyacétyl stéroides et produits intermédiaires correspondants obtenus | |
| EP0055170B1 (fr) | Nouveaux dérivés stéroides 3-céto delta 4 ou delta 1-4 substitués en position 7, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| CA1305131C (fr) | Produits utiles pour la preparation de produits de la serie des 20-ceto p regnane | |
| EP0237397B1 (fr) | Nouveaux stéroîdes 9(11) saturés substitués en position 10 par un radical comportant une triple liaison, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CH627193A5 (fr) | ||
| CH629826A5 (en) | Steroids, process for preparing them and their use in the synthesis of tritium-labelled steroids | |
| FR2477146A1 (fr) | Procede pour la preparation d'acide calcitroique et de ses esters, et composes ainsi obtenus | |
| FR2534583A1 (fr) | Procede pour la fabrication d'hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2h-cyclopenta-(b)-furanne-2-one | |
| BE569338A (fr) | ||
| FR2547588A1 (fr) | Procede de preparation d'un 16-imino 17-aza steroide eventuellement tritie et intermediaire de ce procede |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKLA | Lapsed |