DE2711516A1

DE2711516A1 - Neue 17-spirosultin-derivate, die entsprechenden gamma-hydroxysaeuren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2711516A1
Application number: DE19772711516
Authority: DE
Inventors: Genevieve Rousseau; Vesperto Torelli
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1976-03-16
Filing date: 1977-03-16
Publication date: 1977-09-22
Also published as: BE852457A; FR2344286A1; FR2344286B1; GB1532734A; US4093720A; DK142681C; DE2711516C2; CH619718A5; NL7702757A; DK142681B; CA1096857A; JPS6126557B2; DK112277A; JPS52136156A

Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. F. Aasmann - Dr. R. Kuenigsberger Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng F. Klingse:sen - Dr. F. Zumstein Jun.

PATENTANWÄLTE 271 151 R

TElCFON: SAMMEL-NR 338341

TELEX S2W79 TELEGRAMME: ZUMRAT

POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN 01130-800, BLZ 70010080 BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHAUSER KTO.-NR. 387ββ7. BLZ 70030600

β MÜNCHEN 2.

BRAUHAUSSTRASSE 4

14/90/n
Cas 1730 D

ROUSSEL-UCLAP, Paris/Frankreicn

Neue 17-Spirosultin-Derivate, die entsprechenden γ -Hydroxysäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 17-Spirosultin-Derivate und die entsprechenden γ-Hydroxysäuren der Formel I

worin

entweder A und B zusammen eine Methylenbrücke in 6a,7a- oder in 6ß,7ß-Stellung bilden,

oder A ein Wasserstoffatom und B einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in 7a- oder in 7ß-Stellung bedeuten und

entweder X und Y eine Gruppe

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darstellen,

Il

oder X eine Gruppe OH und Y eine Gruppe -CH₂-CH₂-S-OM, worin M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom oder eine Gruppe NH, darstellt, bedeuten.

Diese Verbindungen kommen in zwei diastereomeren Formen im Hinblick auf das Schwefelatom vor, die gegebenenfals voneinander trennbar sind und der Einfachheit halber als Isomeres A und Isomeres B bezeichnet werden, wobei das Isomere A das Isomere mit dem höheren Schmelzpunkt ist.

Stellt der Substituent B einen Alkylrest dar, so handelt es sich vorzugsweise um einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butyl-Rest.

Bedeutet M ein Alkalimetallatom, so handelt es sich vorzugsweise um ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumatom·

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der vorstehend definierten Formel I, bei denen X und Y eine Gruppe

darstellen, sowie diejenigen, bei denen X eine Gruppe OH und

Y eine Gruppe -CH₂-CH₂-S-OM, worin M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom oder eine Gruppe NH. bedeutet, darstellen.

Ifriter diesen Verbindungen kann man diejenigen nennen, bei denen A und B zusammen in 6a,7a- oder in 6ß,7ß-Stellung eine Methylen-

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* 44'

brücke bilden, und diejenigen, bei denen A ein Wasserstoffatom darstellt und B einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in 7cc-Stellung bedeutet, und vor allem diejenigen, bei denen B einen Methylrest in 7cc-Stellung bedeutet.

Unter den Verbindungen der Formel I kann man insbesondere die diastereomeren Verbindungen im Hinblick auf das Schwefelatom der Formel I (als Isomeres A und Isomeres B bezeichnet) nennen, die in den Beispielen beschrieben sind«

Die Verbindungen der Formel I besitzen inetressante pharmakologische Eigenschaftenj sie sind insbesondere Aldosteron-Antagonisten und erhöhen die Diurese von wäßrigem Natrium unter Beibehaltung von organischem Kalium.

Überdies besitzen sie im Unterschied zu anderen Arzneimitteln mit Anti-Aldosteron-Aktivitat den Vorteil, lediglich eine nahezu vernachlässigbare oder keine Affinität für Androgen-Rezeptoren aufzuweisen, weshalb man für diese Produkte eine Abwesenheit von Sekundärwirkungen, bei denen diese Rezeptoren mitwirken, d.h. von Sekundärwirkungen des androgenen oder anti-androgenen Typs,vorhersehen kann.

Die Produkte der Formel I können insbesondere zur Bekämpfung der arteriellen Hypertension und von Herzinsuffizienzen verwendet werden.

Somit sind die Verbindungen der Formel I als Arzneimittel verwendbar.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I enthalten.

Der oder die Wirkstoffe können zusammen mit üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Excipienten verwendet werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose,

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Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, väßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.

Diese Zusammensetzungen werden auf buccalem, rektalem, transkutanem oder intravenösem Weg verwendet. Sie können in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Oblaten, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirupen, Suppositorien und injizierbaren Lösungen und Suspensionen vorliegen.

Die geeignete Posologie variiert in Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung und der Verabreichungsart; sie kann beispielsweise zwischen 100 mg und 1 g Wirkstoff je Tag beim Erwachsenen bei der oralen Verabreichung betragen.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X und Y eine Gruppe

H₂C

-CH,

bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II

II

worin AIk₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Einwirkung von Methyl-tert.-butyl-sulfoxyd in Anwesenheit von η-Butyllithium unterzieht, um eine Verbindung der Formel III

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$ ■η.

III

in Form eines Gemisches der Diastereomeren A und B im Hinblick auf das Schwefelatom zu erhalten, die Diastereomeren gewünschtenfalls trennt, entweder das Gemisch der Diastereomeren oder jedes derselben getrennt der Einwirkung eines Dehydrierungsmittels unterzieht, um die Verbindung der Formel IV

CH.

CH₀CH₀S-C-CH,

IV

in Form eines Gemisches der Diastereomeren A und B oder eines Diastereomeren zu erhalten, gegebenenfalls jedes der so erhal tenen Diastereomeren abtrennt, welches man unterwirft:

entweder der Einwirkung eines Reaktanten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trimethylsulfoniumjodid und Trimethylsulfoxoniumjodid, in Gegenwart einer starken Base, um eine

Verbindung der Formel

0 CH₃

in Form eines Gemisches der 6a,7a- und 6ß,7ß-Isomeren zu erhalten, und gewünschtenfalls die so erhaltenen Isomeren trennt,

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oder der Einwirkung von Dialkylcuprolithium der Formel
(Alkp)₂CuLi, worin Alk~ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, um die Verbindung der Formel

0 CH-

CH₂-CH₂S-C-CH₃

CH-

in Form eines Gemisches der 7a- und 7ß-Isomeren zu erhalten, und gewünschtenfalls die so erhaltenen Isomeren trennt und danach die Produkte der Formeln V oder VI der Einwirkung eines Reaktanten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n-Chlorsuccinimid und N-Bromsuccinimid, unterzieht, um eine entsprechende Verbindung der Formel I,

0 ST

zu erhalten, worin A und B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Die Erfindung betrifft auch eine Variante des vorstehenden
Verfahrens, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel IV, wie sie vorstehend definiert wurde, in Form eines Gemisches der Diastereomeren A und B oder in Form eines jeden der Diastereomeren der Einwirkung eines Magnesiumalkylhalogenids der Formel (AIk^)MgX, worin AIk₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Cuprosalzes unterzieht, um die Verbindung der vorstehend definierten Formel VI in Form eines Gemisches der 7a- und 7ß-Isomeren zu erhalten.

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.-fr-Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens

bedeutet AIk₁ einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylrest, ist das Dehydrierungsmittel Chloranil, jedoch kann man gleichfalls andere Derivate des p-Benzochinons, wie das 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, verwenden,

ist die für die Bildung des dem Trimethylsulfoniumjodid und Trimethylsulfoxoniumjodid entsprechenden Ylids verwendete Base Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat,

ist das Dialkylcuprolithium Dimethylcuprolithium,

ist das Mittel für die Cyclisierung zum Suitin N-Chlorsuccinimid,

kann das Magnesiumalkylhalogenid ein -Chlorid, ein -jodid oder ein -bromid sein; als Beispiel kann man das n-Propylmagnesiumbromid nennen. Das Cuprosalz kann beispielsweise Cuprochlorid, Cuprobromid oder Cuprojodid sein.

Verwendet man ein Alkylmagnesxumhalogenid, so nimmt man vorzugsweise eine vorangehende Blockierung des 17-Hydroxy-Restes des Produkts der Formel IV vor. Die Blockierung wird in üblicher Weise, beispielsweise mit Hilfe von Dihydropyran, durchgeführt.

Zur Trennung der Diastereomeren verwendet man die klassischen Methoden der Chromatographie oder der Kristallisation.

Die Erfindung betrifft auch' ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I₁ worin X eine Gruppe OH darstellt und

Y eine Gruppe -CH₂-CH₂S-OM bedeutet, worin M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall oder eine Gruppe NH₄ darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man außerdem die erhaltenen Verbindungen I. der Einwirkung eines Alkalihydroxyds oder der Einwirkung von Ammoniak unterzieht, um die gewünschte Verbindung zu erhalten, in der M ein Alkalimetallatom oder eine Gruppe NH- bedeutet, gewünschtenfalIs die so erhaltene Verbindung der Einwirkung eines Ansäuerungsmittels unterzieht, um

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die gewünschte Verbindung zu erhalten, in der M ein Wasserstoffatom bedeutet, und schließlich gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der Einwirkung einer Alkalibase unterzieht, um die gewünschte Verbindung zu erhalten, in der M ein Alkalimetallatom darstellt.

Die Erfindung betrifft schließlich eine Variante des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin B einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die dadurch gekennzeichnet, ist, daß man eine Verbindung der Formel VII

VII

worin Alk- und Alk_ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, der Einwirkung eines Reaktanten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trimethylsulfoniumjodid und TrimethylsuIfoxoniumjodid, in Gegenwart einer starken Base unterzieht, um die Verbindung der Formel VIII

VIII

zu erhalten, die man der Einwirkung von Methyl-tert.-butylsulfoxyd in Gegenwart von η-Butyllithium und anschließend der Einwirkung einer Säure unterzieht, um die Verbindung der Formel VI.

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VI₁

in Form eines Gemisches der Diastereomeren im Hinblick auf das Schwefelatom zu erhalten, gewunschtenfalls die Diastereomeren trennt, anschließend entweder das Gemisch der Diastereomeren oder jedes der Diastereomeren der Einwirkung eines Reaktanten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid und Thionylchlorid, unterzieht, um die gewUnschte Verbindung der Formel

in Form eines Diastereomeren oder eines Gemisches der Diastereomeren zu erhalten, und anschließend gewunschtenfalls jedes der Diastereomeren abtrennt·

Die verwendete Base ist vorzugsweise Natronlauge, Kalilauge oder Kalium-tert.-butylat.

Die verwendete Säure ist vorzugsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Die Erfindung betrifft auch als neue industrielle Produkte die Verbindungen der Formeln III, IV, V, VI und VIII, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendbar sind.

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Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel II sind allgemein bekannt.

Sie können gemäß dem in der BE-PS 810 644 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in Gegenwart eines basischen Agens ein Produkt der Formel

worin Tp ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet und Tg einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Trimethylsulfoniumhalogenid der Formel

(CH₃J₃S⁺X"

umsetzt, worin X ein Brom- oder Jodatom bedeutet, um ein Produkt der Formel

zu erhalten, worin T₂ und T₃ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Im experimentellen Teil findet sich ein Beispiel für die Herstellung der Verbindungen der Formel II·

Die als Ausgangsmaterialien für die Variante des Verfahrens verwendeten Verbindungen der Formel VII sind allgemein bekannt und können gemäß dem in der US-PS 3 383 282 angegebenen Verfahren hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.

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Herstellung 1

3-Äthoxy-spiro-l7ß-oxiranil-3,5-androstadien

3 Man bringt 45,2 g Natriumhydrid in 1500 cm Dimethylsulfoxyd in Suspension. Man erwärmt während 2 Stunden auf 60 C und beläßt während einer Nacht bei Raumtemperatur in Kontakt. Man fügt dann zu der erhaltenen schwarzen Lösung 1200 cm Tetrahydrofuran, kühlt auf -5°C ab und fügt 384 g Trimethylsulfoniumjodid in Suspension in 1350 cm Dimethylsulfoxyd zu. Man bringt in das vorstehende,auf -5 C abgekühlte Gemisch 150 g 3-Äthoxy-3,5-androstadien-l7-on (hergestellt ausgehend von 4-Androsten-3,17-dion gemäß A. Serini und H. Koster, Ber., 1938, 71, 1766),

gelöst in 1200 cm Tetrahydrofuran ein. Man läßt auf Raumtemperatur zurückkehren und rührt während 17 Stunden. Man gießt dann das Reaktionsgemisch in 15 1 Eiswasser und rührt während einer Stunde. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man reinigt das Produkt durch Umkristallisieren aus Aceton und erhält auf diese V/eise 139,7 g 3-Äthoxy-spiro-17ß-oxiranil-3,5-androstadien in Form farbloser Kristalle. F = 105°C, [α ]£° = -161° (c - 1 %, Äthanol mit 1 % Pyridin).

Analyse: ^C22^H32°2

Berechnet: C 80,44 H 9,82 %

Gefunden: 80,5 10,0 %

Beispiel 1

(17R)-6ß,7ß-Methylen-2·-oxydo-spiro-(androst-4-en-l7,5·-[1·,2·]-oxathiolan)-3-on (Isomeres B) und (l7R)-6oc, 7a-Methylen-2^l-oxydospiro-(androst-4-en-17,5'-[l·,2']-oxathiolan)-3-on (Isomeres B)

Stufe A: 3-Äthoxy-17-hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl-(l7a)-pregna-3_t5-dien (Isomeres A und Isomeres B)

Man bringt in ein Gemisch aus 34,8 g tert.-Butylmethylsulfoxyd und 500 cm Tetrahydrofuran, das auf +5⁰C abgekühlt ist und sich unter einem Stickstoffstrom befindet, während 45 Minuten

3 145 cm einer 2tn-n-Butyllithium-Lösung in Cyclohexan ein. Man

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fügt dann 38 g S-Äthoxyspiro-^ß-oxirariyl-androsta-S,5-dien zu. Nach 15-stündiger Umsetzung bei Raumtemperatur verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Äthylacetat. Man trocknet die organische Phase und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum. Man erhält so 52,3 g trockenen Extrakt, den man unter hohem Druck über einer Säule, die 1,6 kg Kieselgel H enthält, chromatographiert. Die Eluierung mit einem Gemisch aus Benzol und Aceton (8/2) ergibt so 18,05 g 3-Äthoxy-l7-hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl-(l7a)-pregna-3,5-dien (Isomeres A) vom F = 200 bis 2O5°C.

Analyse; ^C ₂7^H44°3^S = 448,714

Berechnet: C 72,27 H 9,88 S 7,14 %
Gefunden: 72,2 9,9 7,1 %

Setzt man das Eluieren mit dem Benzol/Aceton-Gemisch (5/5) fort, so erhält man 20,35 g Isomeres B, das einen zweifachen Schmelzpunkt bei 140°C und dann bei 18O°C besitzt.

Analyse:

Gefunden: C 71,9 H 9,7 S 7,0 %

Stufe B: l7-Hydroxv-21-tert.-butyl-sulfinyl-(l7a)-preqna-4_t6-dien-3-on (Isomeres A)

Man bringt 8,2 g des in Stufe A hergestellten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 2O5°C in 320 cm einer Lösung von Aceton mit 10 % Wasser ein· Man fügt dann 5,3 g Chloranil zu der so erhaltenen Lösung. Man rührt die so erhaltene Suspension während 4 Stunden und 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gießt die erhaltene Lösung in Wasser und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht, trocknet die organische Phase und destilliert zur Trockne. Man erhält 3,1 g eines Rückstands. Man vereinigt die Mutterlaugen und die Waschwässer, fügt Natriumchlorid zu und extrahiert mit Chloroform. Man gewinnt so erneut 4,3 g Rückstand. Man chromatographiert die so erhaltenen 7,4 g Rückstand über Siliciumdioxyd [unter Eluierung mit Benzol/Aceton

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(6/4)]. Man isoliert so 6,7 g 17-Hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl-(l7cc)-pregna-4,6-dien-3-on (Isomeres A). Die Probe schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 260 C.

Stufe C; (l7R)-6ß,7ß-Methylen-2'-oxydospiro-(androst-4-en-17,5·-[ΐ· ,2']-oxathiolan)-3-on (Isomeres B) und (17R)-6oc, 7ct-Methylen-2 · -oxydospiro-(androst-4-en-17,5^l-[l',2^l]-oxathiolan)-3-on (Isomeres B)

Man bringt unter Einleiten von Stickstoff 1,2 g 57%-iges Na-

triumhydrid in Öl in 60 cm Tetrahydrofuran ein. Zu der so erhaltenen Suspension fügt man 6,6 g Trimethylsulfoxoniumjodid. Nach 25 Minuten fügt man 2,2 g des in Stufe B hergestellten Produkts zu. Man bringt das Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf 55 C und rührt anschließend während einer Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die erhaltene Lösung in ein Gemisch aus Eis und Wasser, extrahiert mit'Chloroform, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und bringt zur Trockne.

Man löst den Rückstand in einer 60 cm Tetrahydrofuran und 30cm Wasser enthaltenden Lösung. Man fügt zu der so erhaltenen Lösung 780 mg N-Chlorsuccinimid. Nach 15 Minuten Umsetzung dampft man das Tetrahydrofuran ab. Es scheidet sich ein gummiartiges Material ab, das mit Chloroform extrahiert wird. Man trocknet, destilliert zur Trockne und chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd [hierbei eluiert man mit Benzol/Äthylacetat (50/50)]. Man erhält in der Größenordnung von 350 mg (17R)-6a,7a-Methylen-2'-oxydospiro-(androst-4-en-l7,5·-[!',2·]-oxathiolan)-3-on vom P » 200°C nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Xthylacetat und Isopropyläther, [tt]_D +37° ± 2,5 (c « 0,5 %, Chloroform) und danach 800 mg (17R)-6ß,7ß-Methylen-2·-oxydospiro-(androst-4-en-17,5'-[I¹,2·]-oxathiolan)-3-on vom F = 208 C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat. [cc]p° = -247,5° ±3,5° (c = 1 %, Chloroform).

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Beispiel 2

(17R)-7a-Methyl-2·-oxydo spiro-(andro s t-4-en-17,5·-[1·,2·]-oxathiolan)-3-on (Isomeres B)

Stufe A: 3-Äthoxy-7a-methyl-(17R)-spiro-androsta-3₁5-dien-17,2'-oxiran

Man bringt unter einem Stickstoffstrom 4 g Kalium-tert.-butylat in 30 cm Dimethyl sulf oxyd ein. Man rührt während 15 Minuten bei 60°C. Man bringt die so erhaltene Lösung auf -5°C und fügt 20 cm Tetrahydrofuran und 6,4 g Trimethylsulfoniumjodid zu. Man rührt während 10 Minuten bei -5 C und fügt eine 5,5 g 3-Äthoxy-7a-methyl-androsta-3,5-dien-l7-on (hergestellt gemäß dem in der US-PS 3 383 282 beschriebenen Verfahren) in 35 cm Tetrahydrofuran zu. Man läßt auf Raumtemperatur zurückkehren und gießt das Reaktionsgemisch nach 30 Minuten in ein Gemisch aus Eis und Wasser. Man beläßt das Reaktionsgemisch während 10 Minuten unter Rühren, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält so 5,7 g 3-Äthoxy-7a-methyl-(l7R)-spiroandrosta-3,5-dien-17,2'-oxiran vom F = 146 C, welches als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.

Stufe B; (17R)-7a-Methvl-l7-hydroxv-21-tert.-butyl-sulfinvl-(l7g)-preqna-4-en-3-on (Isomeres A)

Man fügt zu einer Lösung von 4,9 g tert.-Butylmethylsulfoxyd in 70 cm Tetrahydrofuran,die auf ca. +5 C abgekühlt ist, wäh-

3
rend 15 Minuten 20,5 cm einer 2m-Lösung von η-Butyllithium in Hexan. Nach 10 Minuten fügt man 5,6 g des in Stufe A hergestellten Produkts in Lösung in 20 cm Tetrahydrofuran zu. Man läßt auf Raumtemperatur zurückkehren. Man erhält eine klare Lösung, die man eine Nacht lang rührt. Man gießt darauf das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus Eis und Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und bringt zur Trockne. Man erhält so 7,3 g eines

3 3

Produkts, das man in einer 70 cm Aceton und 10 cm 2n-Salzsäure enthaltenden Lösung löst. Nach 15 Minuten verdünnt man mit Wasser und saugt den Niederschlag ab. Man erhält ein Isomeren-Gemisch (6,3 g), das man über Siliciumdioxyd chromato-

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graphiert [ELuierungsrnittel: Chloroform/AcetonCeo/^O)]. Man erhält etwa 2,5 g (17R)-7cc-Methyl-17-hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl - (l7<$-pregn-4-en-3-on (Isomeres A) vom F = 27O°C nach dem Unkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methyläthylketon; [α]£° = -15,5° + 1,5° (c = 0,75 %, Chloroform) und danach 2,5 g (17R)-7oc-Methyl-17-hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl-(l7oc)-pregn-4-en-3-on (Isomeres B) vom F = 248°C nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methyläthylketon und Isopropylather; [ol]q = +108,5° ί 2° (c = 0,85 %, Chloroform).

Stufe C: (l7R)-7tt-Methyl-2-oxydo-spiro-(androst-4-en-l7,5'-[l*,2*]-oxathiolan)-3-on (Isomeres B)

Man bringt 2,3 g (l7R)-7a-Methyl-17-hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl-17a-pregn-4-en-3-on (Isomeres A), [a]_n « -15,5

3 ± 1,5 (c = 0,75 %, Chloroform) in ein Gemisch von 30 cm

3
Tetrahydrofuran und 15 cm Wasser ein. Man fügt zu der so erhaltenen Suspension 680 mg N-Chlorsuccinimid. Man erhält eine Lösung, die 30 Minuten bei Raumtemperatur aufbewahrt wird. Man verdünnt mit Wasser und dampft das Tetrahydrofuran ab. Man erhält Kristalle, die man absaugt, wäscht und trock-

3 net. Man erhält so 1,8 g eines Produkts, das man in 10 cm Äthylacetat unter Rückfluß löst. Man filtriert und engt auf

3 3

4 cm ein, fügt 4 cm Isopropyläther zu und erhält Kristalle, die man absaugt, wäscht und trocknet. Man erhält so 1,33 g (17R)-7a-Methyl-2^l-oxydospiro-androst-4-en-l7,5 ·-[ I¹,2» ]-oxathiolan)-3-on (Isomeres B) vom F = 180°C, [α]^° » +14° ± 2° (c β 0,5 %, Chloroform).

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Beispiel 3 *·"*

(17R)-7a-Methyl-2'-oxydospiro-(androst-4-en-l7,5·-[1^f,2 · ]-oxathiolan)-3-on (Isomeres B) und (l7R)-7ß-Methyl-2'-oxydospiro-(androst-4-en-l7,5 '·-[ I¹, 2 ' ]-oxathiolan)-3-on (Isomeres B)

Stufe A: l7-Hydroxy-7g-methyl-21-tert.-butylsulfinyl-(17a)-pregn-4-en-3-on (Isomeres A) und 17-Hydroxy-7ß-methyl-21-tert.-butylsulfinyl-l7a-preqn-4-en-3-on (Isomeres A)

Man bringt unter einem Stickstoffstrom 2,2 g Cuprojodid in 40 cm wasserfreien Äther ein. Man fügt dann bei 0 C 15 cm einer l,5n-Lösung von Methyl-lithium in Äther zu. Man fügt dann bei -10 C eine Lösung zu, die 420 mg l7-Hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl-(17a)-pregna-4,6-dien-3-on (Isomeres A), das gemäß Stufe B von Beispiel 1 hergestellt worden ist, in 25 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Man beläßt die erhaltene Lösung während 30 Minuten bei 10 C und gießt auf 30 cm einer 2n-Salzsäurelösung. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag.

3
Man fügt zu dem Filtrat 20 cm einer 5n-Salzsäurelösung und rührt während einer Stunde, Man sättigt die wäßrige Phase mit Ammoniumsulfat, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet über Natriumsulfat und bringt zur Trockne. Man erhält 600 mg eines Produkts, das man über Siliciumdioxyd chromatographiert, EIuierungsmittel: Chloroform/Aceton (7θ/3Ο), und erhält hierdurch 240 mg eines Gemisches von l7-Hydroxy-7a-methyl-21-tert.-butylmethylsulfinyl-l7a-pregn-4-en-3-on (Isomeres A) und 17-Hydroxy-7ß-methyl-21-tert.-butylmethylsulfinyl-l7a-pregn-4-en-3-on (Isomeres A).

Stufe B; (l7R)-7a-Methyl-2'-oxydospiro-(androst-4-en-l7,5'-[l¹,2']-oxathiolan-3-on (Isomeres B) und (l7R)-7ß-Methyl-2-oxydospiro-(androst-4-en-17,5'-[1',2 ' ]-oxathiolan-3-on (Isomeres B)

Man bringt 190 mg des in Stufe A erhaltenen Gemisches in eine

3 3

2,5 cm Wasser und 3,5 cm Tetrahydrofuran enthaltende Lösung ein. Man fügt zu der so erhaltenen Suspension 60 mg N-Chlor-

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succinimid. Man beläßt die so erhaltene Lösung während 30 Minuten unter Rühren, dampft das Tetrahydrofuran ab, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet über Natriumsulfat und bringt zur Trockne. Man erhält so 162 mg eines Gemisches von (l7R)-7a-Methyl-2'-oxydospiro-(androst-4-en-l7,5'-[l¹,2']-oxathiolan-3-on (Isomeres B) und (17R)-7ß-Methyl-2'-oxydospiro-(androst-4-en-17,5·-[ΐ·,2']-oxathiolan-3-on (Isomeres B), die man durch Chromatographie trennt. Man isoliert so das 7a-Methyl-Derivat. [<x]p° m +14° (c » 0,5 %, Chloroform).

Beispiel 4

(17R)-7a-n-Propyl-2'-oxydospiro-(androst-4-en-l7,5'-[l¹,2']-oxathiolan)-3-on (Isomeres B)

Stufe A; 17-Tetrahydropyranyloxy-21-tert.-butylsulfinyl-(l7a)-preqna-4_t6-dien-3-on (Isomeres A)

Man mischt 5 g l7-Hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl-(l7a)-pregna-4,6-dien-3-on (Isomeres A), das gemäß der Stufe B von Beispiel 1 hergestellt worden ist, 150 ml Tetrahydrofuran, 50 ml 3,4-Dihydro-(2H)-pyran und fügt dann 0,25 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zu, rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur, wäscht mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, trocknet die organische Phase und bringt zur Trockne. Man reinigt das erhaltene Produkt durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel, wobei man mit einem Gemisch von Chloroform und Xthylacetat (4/l) eluiert, und erhält 5,13 g des erwarteten Produkts in amorpher Form.

Stufe B: l7-Hydroxy-7a-n-propyl-21-tert.-butylsulfinyl-(l7a)-preqn-4-en-3-on (Isomeres A) und l7-Hydroxy-7ß-n-propyl-21-tert.-butvlsulfinyl-(l7g)-preqn-4-en-3-on (Isomeres A)

Man mischt 33,5 ml einer O,92m-Lösung von n-Propylmagnesiumbromid in Xthyläther mit 33,5 ml Äthyläther und 33,5 ml Tetrahydrofuran, kühlt auf -30°C ab, fügt 0,25 g Cuprochlorid zu, rührt 30 Minuten, fügt anschließend während 30 Minuten eine Lösung von 5,13 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen

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Produkts in 30 ml Tetrahydrofuran zu, fügt dann 30 ml einer 6n-SaIζsäurelösung zu und rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und trennt die organische Phase ab, die man trocknet und zur Trockne bringt. Man reinigt das erhaltene Produkt durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel, wobei man mit einem Chloroform/Aceton-Gemisch (4/l) eluiert, und trennt einerseits 1,01 g 17-Hydroxy-7a-n-propyl-21-tert.-butylsulfinyl-(l7oc)-pregn-4-en-3-on (Isomeres A) vom F = 240 C und andererseits 2,47 g l7-Hydroxy-7ß-n-propyl-21-tert»-butylsulfinyl-(l7cx)-pregn-4-en-3-on (Isomeres A) vom F = 232°C ab.

Stufe C; (l7R)-7g-n-Propyl-2 ^>-oxydospiro-(androst-4-en-l7,5 '-[l·,2']-oxathiolan)-3-on (Isomeres B)

Ausgehend von 17-Hydroxy-7a-n-propyl-21-tert.-butylsulfinyl-(17a)-pregn-4-en-3-on (Isomeres A) unter Befolgung der vorstehend in Stufe C von Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise erhält man das erwartete Produkt. F = 190°C. [a]^° = +2,5° ± 0,5° (c = 1 %, Chloroform).

Beispiel 5

(l7R)-7g-n-Propyl-2 ^t-oxydospiro-(androst-4-en-l7,5'-[ I¹,2 ' ]-oxathiolan)-3-on (Isomeres B)

Ausgehend von 3-Äthoxy-7a-n-propyl-androsta-3,5-dien-l7-on unter Befolgung der in Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise erhält man das erwartete Produkt, das mit dem gemäß Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch ist.

Das 3-Äthoxy-7a-n-propyl-androsta-3,5-dien-l7-on wurde auf die folgende Weise erhalten:

Man oxydiert das 17ß-Hydroxy-7oc-n-propyl-androst-4-en-3-on [beschrieben in Steroids, 22, Seite 759 (1976)] mit Hilfe des Heilbron-Reagens (270 g Chromsäure, 36n-Schwefelsäure, Wasser quantum satis für 11). Man erhält das 7oc-n-Propyl-androst-4-en-3,17-dion (F « 192°C), das man mit einem Gemisch aus Äthyl-orthoformiat/abs.Äthanol/p-Toluolsulfonsäure behandelt.

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Beispiel 6 Beispiel für eine pharmazeutische Zusammensetzung

Man stellt Tabletten mit einem Gehalt von 50 mg des Produkts von Beispiel 1 (6ß,7ß-Isomeres)als Wirkstoff entsprechend der folgenden Formulierung her:

Verbindung von Beispiel 1 50 mg

Excipient (Talk, Stärke, Magnesiumstearat): quantum satis für eine Tablette.

Pharmakoloqische Untersuchung

1. Untersuchung der Anti-Aldosteron-Aktivität beim Tier

Man suprarenalektomiert männliche Ratten von Stamm Sprague Dawley mit einem Gewicht von 180 g. Von diesem Zeitpunkt an erhalten die Ratten als Trinkwasser physiologisches Serum. Nach 31 Stunden werden die Tiere in einen nüchternen Zustand gebracht. Sie erhalten als Trinkwasser 5%-ige wäßrige Glucose. Nach 47 Stunden werden auf oralem Weg in Form einer 0,25%igen Suspension oder Lösung in Carboxymethylcellulose (l7R)-6ß,7ß-Methylen-2'-oxydospiro-(androst-4-en-17,5·-[1·,2']-oxathiolan)-3-on (Isomeres B, Produkt I) und (l7R)-6a, 7<x-Methylen-2 '-oxydospiro-(androst-4-en-l7, 5 ·- [l¹,2·]-oxathiolan)-3-on (Isomeres B, Produkt II) sowie (17R)-α-Methyl-2·-oxydospiro-(androst-4-en-l7,5·-[1·,2·]-oxathiolan-3-on (Isomeres B, Produkt III) verabreicht. Nach 48 Stunden,entsprechend einer Stunde nach der Verabreichung der Produkte, erhalten die Tiere einesteils eine Überdosis an wäßriger Salzlösung auf intraperitonealem Weg in Form von 5 ml je 100 g Körpergewicht an 9%-igem physiologischen Serum und anderenteils 1 ug pro kg Aldosteron-monoacetat in Form einer 2,5%-igen alkoholischen Lösung auf subkutanem Weg. Die Tiere werden während 4 Stunden in Diurese-Käfige ohne Nahrung und ohne Getränkzufuhr gebracht. Nach dieser Zeit bewirkt man durch Druck auf die Harnblase ein verstärktes Urinieren. Man entnimmt das so erhaltene Urinvolumen von 50 ml. Man führt eine Natrium-

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und Kalium-Bestimmung mit einem Autoanalysator durch.

Die erhaltenen Ergebnisse werden als prozentuale Inhibierung der Aktivität von 1 /ag pro kg auf subkutanem Weg injiziertem Aldosteron-monoacetat über das Verhältnis

Natriumkonzentration Kaliumkonzentration

der suprarenalektomierten Ratte ausgedrückt und sind die folgenden:

• Dosis des auf

j oralem Weg verab·*-*

• reichten Produkts

Prozentuale Inhibierung

Produkt I :

5 mg/kg

Produkt II

5 mg Ag

19 *

Produkt III

5 Mg/kg

22

2. Affinität im Hinblick auf die androqenen Rezeptoren

Die Affinität im Hinblick auf die androgenen Rezeptoren der folgenden Produkte:

(17R)-6ß,7ß-Methylen-2¹-oxydospiro-(androst-4-en)-l7,5·- [l¹,2']-oxathiolan)-3-on (Isomeres B, Produkt I) und (l7R)-7a-Methyl-2 »-oxydospiro-(androst-4-en-l7,5·-[1·,2·]-oxathiolan-3-on (Isomeres B, Produkt III)

wurde nach der von J.P. Raynaud et coil, in "J.Ster.Bioehem." 6_, 615-622 (1975) beschriebenen Methode der Hormon-Rezeptoren untersucht.

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Die Technik ist die folgende;

Die von 24 Stunden zuvor kastrierten Männlichen Ratten entno—rne Prostata wird in einen Puffer von IO »Hol Troaethamin [ Tris—(hydroxvMethyl)-aminoMethan ], 0,25m Saccharose, HCl pH 7,4 honogenisiert.

Das HoMogenisat wird wahrend einer Stunde bei 1O5 0OO g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit oder das "Cytosol" wird dann derart eingestellt, daß Man eine Verdünnung von i/5 (Gewicht/Volueen) erhalt.

Han inkubiert während 2 Stunden bei O⁰C das Cytosol Mit einer festgelegten Konzentration an l7a-Methyl-östra-4, 9,11—trien-3-on, das nachstehend als tritiuM Markiertes Produkt R bezeichnet wird, in Gegenwart oder Abwesenheit einer zunehnenden Menge des gleichen nicht-wirksanea Produkts, das nachstehend als nicht-wirksaMes Produkt R bezeichnet wird, von Testosteron oder der zu untersuchenden Produkte·

Nach 2 Stunden bestiMMt Man die Radioaktivität des an den Rezeptor gebundenen tritiuM-Markierten Produkts nach der Adsorptionstechnik an Aktivkohle-Dextran (1,25 % - 0,625 %).

Han zeichnet dann auf:

— die Kurven, die die Prozentanteile an gebundene« tritiuM-Markierten Produkt R in Abhängigkeit des log der Konzentration, des nicht-wirksaMen Produkts R, des Testosterons oder der zugefügten zu untersuchenden Produkte wiedergeben;

- und die Gerade I₅₀I die parallel zur Achse der Abszissen und der Ordinate verläuft,

g. _m B/T Max, -I- B/T Hin.

* 2

b/t Max. stellt den Prozentanteil des gebundenen tritiuM-Markierten Produkts R dar, wenn kein Produkt zugefügt worden 1st.

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Β/τ HLh. stellt den Prozentanteil an gebunderaem tritiummarkierteai Produkt R dar, wenn eine maximale Menge an nichtwirksames Produkt R zugefügt worden ist.

Die Schnittpunkte dieser Geraden I₅₀ und der Kurven gestatten es, die Werte CT und CX zu bestimmen.

CT: Konzentration des nicht-wirksamen Testosterons, die zu 50 % die Fixierung ¹WOn tritium-markiertem Produkt R inhibiert.

CX: Konzentration des untersuchten Produkts, die zu 50 % die Fixierung des tritLum-markierten Produkts R inhibiert.

Die relative Affinität eines jeden untersuchten Produkts oder ARL wird durch die folgende Formel wiedergegeben:

ARI. = 1OO χ ~ CX

Die erhaltenen Ergebnisse sind die folgenden:

- Produkt 1 - '	l c ABL t
Testosteron» ...	! 100
Produkt I	ι 0
Produkt III	ί 3,6

Die Produkte I und ΠΙ besitzen eine geringe oder keine Affinität für die androgenen Rezeptoren.

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Claims

-M- Patentansprüche

1. Verbindungen der Formel I

worin

entweder A und B zusammen eine Methylenbrücke in 6a,7a-Stellung oder in 6ß,7ß-Stellung bilden,

oder A ein Wasserstoffatom und B einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in 7a- oder 7ß-Stellung darstellt, und

entweder X und Y eine Gruppe

2 ^CH2

bilden,

oder X eine Gruppe OH bedeutet und Y eine Gruppe 0

CH₂-CH₂ S-OM darstellt, worin M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom oder aber eine Gruppe NH* bedeutet.

2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin X und Y eine Gruppe

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ORIGINAL INSPECTED

. V

darstellen.

3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, bei denen X

ti

eine OH-Gruppe bedeutet und Y eine Gruppe -CHp-CHp-S-OM darstellt, worin M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom oder aber eine Gruppe NH- bedeutet.

4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, bei denen A und B zusammen eine Methylenbrücke in 6a,7a-Stellung oder in 6ß,7ß-Stellung bilden.

5. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, bei denen A ein Wasserstoffatom bedeutet und B einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in 7a-Stellung darstellt.

6. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 5, bei denen B einen Methylrest in 7a-Stellung bedeutet.

7. Die diastereomeren Verbindungen der*Formel I gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

die (17R)-6ß,7ß-Methylen-2'-oxydospiro-(androst-4-en-l7,5'-[l¹,2«]-oxathiolan)-3-one,

die (l7R)-6a,7a-Methylen-2'-oxydospiro-(androst-4-en-l7,5'-[l¹,2']-oxathiolan)-3-one,

die (l7R)-7a-Methyl-2^l-oxydospiro-(androst-4-en-l7,5«-[l^l ,2' ]-oxathiolan)-3-one und

die (17R)-7.ß-Methyl-2 ' -oxydospiro- (androst-4-en-l7,5 · [l¹,2«]-oxathiolan)-3-one.

709838/0925.

. 3

8. Die (l7R)-7a-n-Propyl-2^l-oxydospiro-(androst-4-en-17,5^l-[l*,2']-oxathiolan)-3-one.

9. Verfahren zur Herstellung der gemäß Anspruch 2 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

worin AIk₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Einwirkung von Methyl-tert.-butylsulfoxyd in Gegenwart von n-Butyllithium zur Erzielung einer Verbindung der Formel III

₂CH₂SC(CH₃)₃

(III)

unter Bildung eines Gemisches der Diastereomeren A und B im Hinblick auf das Schwefelatom unterzieht, gewünschtenfalls die Diastereomeren trennt, anschließend entweder das Gemisch der Diastereomeren oder jedes derselben getrennt der Einwirkung eines Dehydrierungsmittels zur Erzielung der Verbindung der Formel IV

- 30-

CH.

in Form eines Gemisches der Diastereomeren A und B oder eines Diastereomeren unterzieht, gegebenenfalls jedes der so erhaltenen Diastereomeren abtrennt, die man dann unterzieht:

entweder der Einwirkung eines Raktanten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trimethylsulfoniumjodid und Trimethylsulfoxoniumjodid, in Gegenwart einer starken Base, um die Verbindung der Formel V

CH-

CH₀CH₀-S-C-CH.

CH.

in Form eines Gemisches der 6α,7α- und 6ß,7ß-Isomeren zu erhalten, und gewünschtenfalIs die so erhaltenen Isomeren trennt,

oder der Einwirkung von Dialkylcuprolithium der Formel

(AIk₀)_oCuLL, worin AIk₀ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen-2 2 2 ■*

stoffatomen darstellt, um die Verbindung der Formel VI

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CH.

in Form eines Gemisches der 7α- und 7ß-Isomeren zu erhalten, und gewünschtenfalls die so erhaltenen Isomeren trennt, danach die Produkte der Formel V oder VI der Einwirkung eines Reaktanten, ausgewählt aus der Gruppe dargestellt durch
N-Chlorsuccinimid und N-Bromsuccinimid, unterzieht, um eine entsprechende Verbindung der Formel I.

zu erhalten, worin A und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

10· Variante des Verfahrens gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel IV gemäß Anspruch 9 in Form eines Gemisches der Diastereomeren A und B oder in Form eines jeden der Diastereomeren der Einwirkung eines Alkylmagnesiumhalogenids der Formel (AIk₂)MgX, worin AIk₂ die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung besitzt und X
ein Halogenatora bedeutet, in Anwesenheit eines Cuprosalzes unterzieht, um die durch die Formel VI dargestellte Verbindung, wie sie in Anspruch 9 definiert ist, in Form eines
Gemisches der 7a- und 7ß-Isomeren zu erhalten.

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11. Verfahren gemäß Anspruch 9 zur Herstellung der gemäß Anspruch 3 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich die erhaltene Verbindung I. der Einwirkung eines Alkalihydroxyds oder von Ammoniak unterzieht, um die gewünschte Verbindung zu erhalten, in der M ein Alkalimetallatom oder eine Gruppe NH₄ darstellt, gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der Einwirkung eines Ansäuerungsmittels unterzieht, um die gewünschte Verbindung, in der M ein Wasserstoffatom bedeutet, zu erhalten, und schließlich gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der Einwirkung einer Alkalibase unterzieht, um die gewünschte Verbindung, in der M ein Alkalimetallatom bedeutet, zu erhalten.

12. Variante des Verfahrens gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VII

(VII)

worin AIk₁ und AIk₂ die gleiche Bedeutung besitzen wie in Anspruch 1, der Einwirkung eines Reaktanten, ausgewählt aus der Gruppe dargestellt durch Trimethylsulfoniumjodid und Trimethylsulfoxoniumjodid, in Gegenwart einer starken Base unterzieht, um die Verbindung der Formel VIII

(VIII)

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zu erhalten, die man der Einwirkung von Methyl-tert.-butylsulfoxyd in Gegenwart von n-ButyIlithium und anschließend der Einwirkung einer Säure unterzieht, um die Verbindung der Formel VI,

AIk₂

in Form eines Gemisches der Diastereomeren im Hinblick auf das Schwefelatom zu erhalten, gewünschtenfalls die Diastereomeren trennt, anschließend entweder das Gemisch der Diastereomeren oder jedes der Diastereomeren der Einwirkung eines Reaktanten, ausgewählt aus der Gruppe dargestellt durch N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid und Thionylchlorid, unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel

in Form eines Diastereomeren oder eines Gemisches der Diastereomeren zu erhalten, und danach gewünschtenfalls jedes der Diastereomeren abtrennt.

13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 definierten Verbindungen enthalten.

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14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der gemäß Anspruch 8 definierten Verbindungen enthalten.

15. Verbindungen der Formeln III, IV, V, VI und VIII.

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