CH615668A5 - - Google Patents
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- CH615668A5 CH615668A5 CH1866872A CH1866872A CH615668A5 CH 615668 A5 CH615668 A5 CH 615668A5 CH 1866872 A CH1866872 A CH 1866872A CH 1866872 A CH1866872 A CH 1866872A CH 615668 A5 CH615668 A5 CH 615668A5
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Description
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, soweit diese neu sind.
Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens sind in den Patentansprüchen 2 bis 13 umschrieben.
Der Substituent R steht vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl und Isopropyl, oder für die Phenyl- oder Benzylgruppe.
Wenn R1 und R2 zusammen mit dem heterocyclischen 5-Ring das Benzimidazol-System bilden, kann der Benzolring entsprechend substituiert oder vorzugsweise unsubsti-tuiert sein.
Unter den für R3 und R2 genannten geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffresten sind Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Die Phenyl- bzw. Ben-zylgruppen können ein- oder mehrfach entsprechend substituiert sein. Als Reste R3, R4 kommen demnach beispielsweise in Frage: -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -CC13, -CHC12, -CH»CC13, -CF2C1, -CBr3, -CF3, Phenyl und Benzyl, die im Phenylring durch F, Cl, Br, CH30-, C2HB0-, CHF2-CF20-, CHFCICF2-0-, CCHCl2CF2-0-, -CH3, C2H5- substituiert sein können. Bevorzugt unter den substituierten Resten R3 und R4 sind die ein- oder zweifach substituierten.
Die Herstellung der Imidazolyl- bzw. Benzimidazolyl-(2)-carbinole erfolgt beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden 1-substituierten Imidazole bzw. Benzimidazole der Formel 2
mit Aryl- oder Alkyllithium, vorzugsweise Butyllithium, in trockenem Diäthyläther zu den in 2-Stellung metallisierten Derivaten, die ohne vorherige Isolierung an Carbonylverbin-dungen der Formel 3
R3-CO-R4 3
addiert werden. Man arbeitet hierbei vorteilhaft unter Stickstoff-Atmosphäre. Während die Addition der heterocyclischen Li-Verbindungen an Aldehyde der Formel 3 in der Regel um —50°C durchgeführt wird, erfordert die Umsetzung mit den Ketonen der Formel 3 allgemein Reaktionstemperaturen zwischen 0 und 30°C.
Die im Imidazolteil am Stickstoffatom unsubstituierten Verbindungen lassen sich aus den entsprechenden N-Benzyl-Derivaten durch hydrogenolytische Debenzylierung mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff gewinnen.
Die Überführung der freien Basen in nichttoxische Säureadditionssalze beispielsweise Hydrochloride, Tosylate und Mesylate kann in an sich bekannter Weise erfolgen.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel 2 ist in der Literatur mehrfach beschrieben worden (z.B. D.A. Shirley et al., J. Am. Chem. Soc. 79 (1957), Seite 4922; A. M. Roe, J. Chem. Soc. (London) 1963, Seite 2195). Die 2-Acyl-imidazole der Formel 3 werden zweckmässig entsprechend den Angaben der DOS 1 926 206 und DOS 1 956 711 hergestellt.
Da heute allgemein die Auffassung vertreten wird, dass erhöhte Serumlipidwerte bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotischer Erkrankungen und zwar nicht nur im Bereich der Coronargefässe darstellen, nimmt das Interesse an chemischen Verbindungen mit hypolipidämi-scher Wirksamkeit ständig zu.
Die Imidazolyl-(2)-carbinole vermögen bei äusserst geringer akuter Toxizität (siehe LD30-Werte in Tabelle I) den Lipidspiegel im Serum herabzusetzen und die Erzeugung von experimentellen Hyperlipidämien zu hemmen. Dies konnte an folgenden Tiermodellen gezeigt werden, wobei Clofibrat f2-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure-äthylester] als Vergleichssubstanz diente.
1. Standardtest an der männlichen Ratte mit normalem
Serumlipidgehalt
Der Versuchszeitraum erstreckte sich über 8 Tage. Die Applikation erfolgte einmal täglich oral mit der Schlundsonde in Dosen von 100, 30 bzw. 10 mg/kg. In der Regel wurde vor und nach der Behandlung Blut abgenommen und im Serum die Konzentration von Cholesterin nach der Methode von Lauber und Richterich und die von Triglyceriden nach der Methode von Eggstein und Kreutz bestimmt. Die aus diesen Messdaten berechneten Werte für die Senkung des Serumlipidgehaltes sind in Tabelle I zusammengefasst.
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
615668
4
TABELLE I Hypolipidämische Wirkung
% Veränderung im Standardtest nach 8 oralen Applikationen von mg/kg/Tag Verbindung 100 30 10
aus Beispiel
(ld50 in g/kg) Serum- Serum- Serum- Serum- Serum- Serum cholesterin triglyceride Cholesterin triglyceride Cholesterin triglyceride lb (>4)
2 (>4)
-6/-18
-57/-30
3 (>4)
— 16/—21
—48/—37
4 (>4)
— 19/—32
-37/-35
5 (>4)
-12/-25
-46/-35
6 (>4)
-14/
-39/-21
7 (>4)
—21/ —11
-40/-24
8 (>4)
—36/—21
—56/—26
9 (>4)
-24/-3
-32/-21
Clofibrat
—22/ —13
—30/—30
—33/ —10 —25/ —10 —10/ —12 / —13
-16/ —21/—6
-11/ -25/
—23/—9 -1/-17
-20/ -19/-29
—5/—8 —4/—7 unwirksam unwirksam
Die in Klammern gesetzten Zahlen der ersten Kolonne bedeuten die DL50-Werte in g/kg, ermittelt an der Maus bei oraler Gabe.
Die Werte vor dem Schrägstrich der übrigen Kolonnen bedeuten die prozentuale Veränderung des Nachwertes (Wert nach der Behandlung), bezogen auf den Vorwert (Ausgangswert vor der Behandlung) der Präparategruppe, wobei der Vorwert = 100% gesetzt wurde; die Werte hinter dem Schrägstrich geben die prozentuale Veränderung des Nachwertes der behandelten Gruppe in bezug auf den Nachwert (= 100%) einer mitlaufenden Placebogruppe wieder.
2. Tritonhyperlipidämie der männlichen Ratte:
Es wurde der Einfluss einer 4tägigen Vorbehandlung mit der Verbindung des Beispiels 1 auf die Ausbildung einer durch i.p. Applikation von 300 mg/kg Triton® WR 1339 erzeugten Hyperlipidämie im Vergleich mit einer nur mit Triton behandelten Kontrollgruppe (= 100%) untersucht.
TABELLE II Hemmung der Tritonhyperlipidämie
100 mg/kg/Tag p.o. 10 mg/kg/Tag p.o. Präparat Serum- Serum- Serum- Serum cholesterin triglyceride Cholesterin triglyceride aus
Beispiel 1 -28% -35% -31% -40% Clofibrat —29% —16% unwirksam unwirksam
3. Diätetische Hypercholesterinämie der männlichen Ratte:
Durch Zusatz von 2% Cholesterin und 20% Kokosfett (Palmin) zum Normalfutter wurde eine Hypercholesterinämie erzeugt. Der Anstieg des Cholesterinspiegels wurde durch Vergleich mit einer Kontrollgruppe (= 100%) ermittelt, der nur Normalfutter gegeben wurde (Zeile 1 in Tabelle III). Die Tiere der Präparategruppe erhielten gleichzeitig mit dem Beginn der Diät täglich einmal 100 mg/kg p.o. der Verbindung des Beispiels 1. Nach 8, 20 und 33 Tagen wurde die mittlere Konzentration des Totalcholesterins im Serum 30 bestimmt und mit jener (= 100%) der diätetisch ernährten Kontrollgruppe verglichen (Zeile 2 in Tabelle III).
TABELLE III Hemmung der diätetischen Hypercholesterinämie
% Veränderung des Total-Choleste-Effekt rin-Gehalts im Serum nach Tagen
8 20 33
40
Diät-bedingte Erhöhung
(Normalfutter = 100%) +37 +2 +51
Präparate-bedingte 45 Hemmung
(Diat = 100%) - 23 - 19 - 9
50 Die Verbindungen der Formel I sind insbesondere bei kleineren Dosierungen dem Clofibrat deutlich überlegen.
Die Imidazolyl-(2)-carbinole der Formel I können entweder allein oder mit pharmakologisch annehmbaren Trägerstoffen vermischt angewandt werden. Eine orale Anwen-55 dungsform wird dabei bevorzugt. Als pharmakologisch annehmbare Trägerstoffe seien beispielsweise genannt Magne-siumcarbonat, Milchzucker, Maisstärke oder auch tierische und pflanzliche Öle. Von den möglichen Applikationsformen seien beispielsweise Tabletten, Steckkapseln, Pulver 60 und Suspensionen erwähnt.
Eine besondere Anwendung der Verbindungen der Formel I liegt in der Kombination mit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem: Herz- und Kreislaufmittel und Antidiabetika. 65 Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nicht begrenzen. Die Struktur der beschriebenen Verbindungen ergab sich aus der Elementaranalyse sowie den IR- und NMR-spektroskopischen Daten.
5
615668
Beispiel 1
a) 1 -(3,4,5-T rimethoxyphenyl)-! -[ 1 -isopropylimidazolyl-(2)]--äthanol
Zu 11,0 g (0,1 Mol) 1-Isopropylimidazol in 200 ml Äther tropft man unter Rühren bei — 30°C eine ätherische Lösung von 0,1 Mol Butyllithium (Darstellung siehe Org. Reactions 6, S. 352, 1951), rührt anschliessend 1 Stunde nach und gibt dann eine Lösung von 21,0 g (0,1 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-acetophenon in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu, wobei die Temperatur bis auf etwa — 20°C ansteigt. Man lässt unter Rühren auf Raumtemperatur kommen, rührt 3 Stunden nach, versetzt den Ansatz mit Wasser und extrahiert das Produkt mit Chloroform. Es wird aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 21,5 g (67% d.Th.), Schmp. 169 bis 170°C.
im Vakuum einen Feststoff, der sich aus Essigester Umkristallisieren lässt.
Ausbeute: 15 g (58% d.Th.), Schmp. 186° - 187°C.
10
c8huci3n2o
Analyse: is berechnet: gefunden:
N
Q-
CH / \
CHg CHa MG 257,6
C 37,3 C 37,4
OH
CH-CC1,
H 4,3 H 4,6
Cl Cl
41,3 41,5
10,9 10,6
OCH,
OCH,
OCH,
Ql7H24N204
Analyse: berechnet: gefunden:
MG 320,4
C 63,73 C 63,66
H 7,55 H 7,66
N 8,74 N 8,66
Beispiel 3 9-[l-Benzylimidazolyl-(2)]-fluoren-9-ol
20
Zu 0,1 Mol l-Benzylimidazolyl-(2)-lithium in 250 ml Äther (hergestellt wie in Beispiel 1) fügt man eine Lösung von 21,6 g (0,12 Mol) Fluorenon in 150 ml Äther. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird 5 Stunden lang gerührt,
2j dann durch Zusatz von Wasser das Alkoholat zersetzt und das ausgeschiedene feste Produkt abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Durch Extraktion des zweiphasigen Filtrats mit Chloroform lässt sich die Ausbeute geringfügig erhöhen.
30 Ausbeute: 16,7 g (50% d.Th.), Schmp. 147° - 148°C.
b) In analoger Weise erhält man Bis-[1-Benzylimidazolyl--(2)]-phenyl-carbinol aus 1-Benzylimidazol und 1-Benzyl--2-benzoylimidazol
Schmp. 161 bis 162°C. C27H24N40 MG 420,5
Analyse: berechnet: gefunden:
C 77,2 C 77,1
H 5,7 H 5,6
N N
13.3
13.4
35
40
MG 338,4
45
Analyse: berechnet: gefunden:
81,6 81,3
H H
5,4 5,3
N 8,3 N 8,3
Beispiel 2
l-[l-lsopropylimidazolyl-(2)]-2,2,2-trichloräthanol
Nach Metallisierung von 11,0 g (0,1 Mol) Isopropylimid-azol in 200 ml Äther bei — 50°C wie in Beispiel 1 wird mit 17,8 g (0,1 Mol) wasserfreien Chlorais in 30 ml Äther versetzt und über Nacht in der Kälte nachgerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 durch Säure-Basen-Extrak-tion. Die Chloroformphase hinterlässt nach dem Eindampfen
Beispiel 4
Phenyl-(2,4-dichlorphenyl )-[l -me thylimidazolyl-( 2 ) ]-carbinol so 8,2 g (0,1 Mol) 1-Methylimidazol werden in 200 ml trok-kenem Äther gelöst und bei — 30°C analog Beispiel 1 metallisiert. Anschliessend gibt man 25,1 g (0,1 Mol) 2,4 Dichlor-benzophenon hinzu, rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur, zersetzt mit Wasser, saugt den ausgefallenen Feststoff ab, 55 schüttelt das alkalisch reagierende Filtrat mit Chloroform aus, vereinigt den Abdampfrückstand aus diesem Extrakt mit dem abgesaugten Material und kristallisiert aus Äthanol/ Wasser um.
Ausbeute: 24,5 g (74% d.Th.), Schmp. 181°-182°C.
60
65
615668
6
C17H14C12N20 MG 333,2 Analyse:
berechnet: C 61,3 H 4,2
gefunden: C 61,2 H 4,2
Cl 21,3 Cl 21,1
N 8,4 N 8,5
Beispiel 5
Phenyl-(2,4-dichlorphenyl)-[l-methylbenzimidazolyl-(2)]--carbinol
13,2 g (0,1 Mol) 1-Methylbenzimidazol werden — wie in Beispiel 5 beschrieben — umgesetzt. Allerdings ist die Metallisierung zur Vermeidung von Nebenreaktionen bei sehr tiefen Temperaturen (unterhalb — 60°C) durchzuführen. Da sich hier die Base bei der Zersetzung des Alkoholats mit Wasser nicht als Feststoff abscheidet, wird sie mit Chloroform extrahiert und dann aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 24,3 g (63% d.Th.), Schmp. 154°-156°C.
10
C19H18N40 MG 318,4 Analyse:
berechnet: C 71,7 15 gefunden: C 71,6
H 5,7 H 5,6
Beispiel 8
N N
17.6
17.7
c21h16ci2n2o
Analyse: berechnet: gefunden:
MG 383,3
65,8 66,0
H 4,2 H 4,3
Cl Cl
18.5
18.6
N 7,3 N 7,0
,CH S \ CH. CJi
C14H„C1N20 MG 264,8
Analyse: berechnet: gefunden:
63.5
63.6
H H
6,5 6,4
Cl Cl
13.4
13.5
N N
10.6
10.7
20
l-[p-(l,l ,2-Trifluor-2-chlor-äthoxy)-phenyl]-l-[ 1-benzyl-imidazolyl-(2)]-äthanol
Zu 0,1 Mol l-Benzylimidazolyl-(2)-lithium in 200 ml wasserfreiem Äther (vgl. Beispiel l) gibt man bei —50°C 25,3 g (0,1 Mol) p-(l,l,2-Trifluor-2-chloräthoxy)-acetophenon (Bull. Soc. Chim. France 1962, 254) —vermischt mit 30 ml 25 Äther — rührt 3,5 Stunden bei Raumtemperatur nach, zersetzt das Lithiumalkoholat mit Wasser und schüttelt das Produkt mit Chloroform aus. Umkristallisiert wird aus Äthanol/Wasser.
Ausbeute: 23,8 g (58% d.Th.), Schmp. 155°-157°C.
30
Beispiel 6
Methyl-(p-chlorphenyl)-[l-isopropylimidazolyl-(2)]-carbinol
0,1 Mol l-Isopropylimidazolyl-(2)-lithium (vgl. Beispiel 3) 35 in 200 ml Äther ergeben bei Umsetzung mit 15,5 g (0,1 Mol) 4-Chloracetophenon (gelöst in 30 ml Äther) innerhalb von 3 Stunden bei Raumtemperatur, Aufarbeitung gemäss Beispiel 6 und Kristallisation aus Essigester.
18,5 g (70% d.Th.), Schmp. 201° - 203°C. 40
0-CFo-CHC1F
45
c20h18cif3n2o2
Analyse: berechnet: gefunden:
MG 410,8
C C
58,5 58,2
H 4,4 H 4,5
Cl 8,6 Cl 8,9
13,9 13,8
6,8 6,5
Beispiel 7
[l-Benzylimidazolyl-(2)]-[l-methylbenzimidazolyl-(2)]--carbinol
Eine Lösung von metallisiertem 1-Methylbenzimidazol (13,2 g = 0,1 Mol) in trockenem Äther (vgl. Beispiel 6) wird bei —55°C tropfenweise mit 18,6 g (0,1 Mol) l-Benzyl-2-for-mylimidazol [Liebigs Ann. Chem. 718,249 (1968)] in 30 ml Äther versetzt und dann 2 Stunden lang bei —50°C und für weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Isolierung geschieht durch die in Beispiel 1 beschriebene Säure-Basen-Extraktion und Umlösen aus Essigester.
Ausbeute: 18,7 g (59% d.Th.), Schmp. 167°-169°C.
Beispiel 9
(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[l-phenylimidazolyl-(2)]-carbinol
50 14,4 g (0,1 Mol) 1-PhenylimidazoI in 100 ml Äther werden analog Beispiel 1 mit Butyllithium bei —50°C metallisiert und anschliessend mit 16,6 g (0,1 Mol) 3,4-Dimethoxy-benz-aldehyd — gelöst in 80 ml Äther — umgesetzt. Zunächst wird 1 Stunde bei — 50°C und dann weitere 2 Stunden bei 55 Raumtemperatur nachgerührt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Säure-Basen-Extraktion (wie in Beispiel 1 beschrieben). Nach Kristallisation aus Essigester erhält man 26,9 g (87% d.Th.), Schmp. 137 bis 138°C.
60
65
7
615668
OCH-
c18h18n2o8
Analyse:
MG 310,4
berechnet:
C 69,7 h 5,8
N
9,0
gefunden:
C 69,6 h 5,7
N
8,7
Beispiel
10
Bis-[imidazolyl-(2)]-phenyl*carbinol
In eine Lösung von 21,0 g (0,05 Mol) Bis-[l-benzylimid-azolyl-(2)]-phenyl-carbinol (siehe Beispiel 1 b) in 350 ml flüssigem Ammoniak und 70 ml trockenem Äther trägt man bei —40°C nach und nach etwa 5,8 g (0,25 Grammatome) Natrium in Form kleiner Stückchen bis zur bleibenden Blaufärbung ein, rührt 30 Min. nach, entfärbt den Ansatz mit der dafür eben erforderlichen Menge Ammoniumchlorid, versetzt dann mit weiteren 13,4 g (0,25 Mol) Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Der Rückstand 5 wird in 4n-Salzsäure gelöst und zur Entfernung des gebildeten Toluols und Dibenzyls ausgeäthert. Beim Versetzen mit fester Pottasche bis zur alkalischen Reaktion fällt die Verbindung aus. Da sie in allen üblichen Solventien nicht oder nur mässig löslich ist, wird sie durch Umfällen aus salzsaurer io Lösung mit Natronlauge gereinigt.
Ausbeute: 11,6 g (96% d.Th.), Schmp. 240 bis 242°C (Zers.).
15
20
25
CisHj-.NjO
Analyse: berechnet: gefunden:
MG 240,3
65,0 64,6
h h
5,0 5,0
23,3 23,5
v
Claims (3)
1,
worin bedeuten:
R
a) ein Wasserstoffatom;
b) einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryloxy, Halogen, Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder N02 substituiert ist;
c) einen Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, der im Phenylteil ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder NOa substituiert sein kann;
oder d) einen Phenylrest, einen ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder N02 substituierten Phenylrest;
Rj und R., jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen die -CH = CH-CH=CH-Gruppe, die ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder NO, substituiert sein kann;
R3 und R4
a) jeweils ein Wasserstoffatom;
b) jeweils einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiert ist;
c) jeweils eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, die gegebenenfalls im Phenylteil ein-oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy jeweils mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
d) jeweils einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest;
e) jeweils einen Rest der Formel
R,
R,
oder f) zusammen die Gruppe
~N' I
R
10
IS
in 2-Stellung metalliert, anschliessend mit einer Carbonyl-verbindung der Formel 3
20
R3-C-R4 3
I!
o
25 umsetzt und das erhaltene Alkoholat hydrolysiert.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel 1, worin R Benzyl bedeutet, reduktiv debenzyliert.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-
30 zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 durch Behandeln mit einer Säure in ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze überführt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Bis-[l-benzylimidazolyl-(2)-]-phenylcar-
35 binol herstellt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[l-Isopropylimidazolyl-(2)]-2,2,2-Tri-chloräthanol herstellt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-
40 zeichnet, dass man 9-[l-Benzylimidazolyl-(2)]-fluoren-9-ol herstellt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenyl-(2,4-dichlorphenyl)-[lmethyl-imidazoIyl-(2)]-carbinol herstellt.
45 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenyl-(2,4-dichlorphenyl)-[l-methyl-benzimidazolyl-(2)] -carbinol herstellt.
9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Bis-[imidazolyl-(2)]-phenylcarbinol her-
50 stellt.
10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl-(p-chlorphenyl)-[l-isopropyl-imidazolyl-(2)] -carbinol herstellt.
11. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-
55 zeichnet, dass man [l-Benzylimidazolyl-(2)]-[l-methyl-
benzimidazolyl-(2)] -carbinol herstellt.
12. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[p-(l,l,2-Trifluor-2-chloräthoxy)-phe-nyl] -1 - [ 1 -benzylimidazolyl-(2)] -äthanol herstellt.
60 13. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (3,4-Dimethoxyphenyl)-[l-phenylimidazo-IyI-(2)]-carbinol herstellt.
14. Anwendung des Verfahrens nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, soweit sie
65 neu sind.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Imidazolyl-imidazolyl-(2)-carbinolen der Formel 1
OH
wobei im Fall der unter a) bis d) genannten Bedeutungen R3 bzw. Benz- und R4 gleich oder verschieden sein können und im Falle der unter e) genannten Bedeutung nur R3 oder R4 diese Bedeutung haben kann;
5 welche zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung auf den Lipoidstoffwechsel bestimmt sind,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein Imidazol bzw. Benz-imidazol der Formel 2
3
615668
Es ist bekannt, dass basische 1,1,2-TriphenyläthanoIe vom Typ hypocholesterinämische Aktivität besitzen (Fortschr. Arzneimittelforschung 13, 235 (1969)] und dass man deren p-Di-äthylaminoäthoxy-phenyl-Gruppe ohne Verlust der Wirkung gegen den Pyridinring austauschen kann [J. Med. Chem. 7, 113 (1964)]. Auch Triarylmethanole und deren Abkömmlinge, in denen ein Benzolkern durch die Pyridyl- [J. Med. Chem. 8, 223 (1965)], Thienyl- oder Furylgruppe (US-Patent 3 097 206) ersetzt wurde, sind als Cholesterin-Senker beschrieben worden.
Es wurde nun gefunden, dass die Imidazolyl- bzw. Benz-imidazolyl-(2)-carbinole der Formel 1, worin die Symbole R, Rj, R2, R3 und R4 die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren nicht-toxischen Säureadditionssalze nicht nur hypocholesterinämisch wirksam sind, sondern zum Teil auch den Triglycerid-Spiegel im Blutserum nachhaltig zu senken vermögen. Die meisten dieser Verbindungen sind neu.
Eine bekannte, unter die Formel 1 fallende, Verbindung ist das l-[l-Benzylimidazolyl-(2)]-äthanol, d.h. eine Verbindung der Formel 1, worin R einen Benzylrest, Rx und R2 je ein Wasserstoffatom und R3 und R4 je ein Wasserstoffatom bedeuten.
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