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DE2164919A1 - Hypolipidaemisch wirksame imidazolyl-(2)carbinole und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Hypolipidaemisch wirksame imidazolyl-(2)carbinole und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2164919A1
DE2164919A1 DE2164919A DE2164919A DE2164919A1 DE 2164919 A1 DE2164919 A1 DE 2164919A1 DE 2164919 A DE2164919 A DE 2164919A DE 2164919 A DE2164919 A DE 2164919A DE 2164919 A1 DE2164919 A1 DE 2164919A1
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Germany
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formula
halogen
substituted
carbinol
alkyl
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DE2164919A
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Ulrich Dr Gebert
Ernold Dr Dr Granzer
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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Priority to AT1107972A priority patent/AT330764B/de
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Priority to AT455075A priority patent/AT339896B/de
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Steroid Compounds (AREA)

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning
Aktenzeichen:
Datum: 22. Dezember 1971 Dr. D/stl
n/9
Hypolipidämisch wirksame Imidazolyl~(2)-carbinole und Verfahren zu ihrer Herstellung
Es ist bekannt, daß basische 1,1,2-Triphenyläthanole vorn
Typ CX-
^-CH2-C- ( ' ) -0-CH^-CH0-
C2H5
hypocholesterinämisehe Aktivität besitzen (Fortschr. Arzneimittelforschung Γ3, 235 (1969)) und daß man deren p-Diäthylaminoäthoxy-phenyl-Gruppe ohne Verlust der Wirkung gegen den Pyridinring austauschen kann (J. Med. Chem. J_t 113.(196^1)). Auch Triarylmethanole und deren Abkömmlinge, in denen ein Benzolkern durch die Pyridyl- (J. Med. Chem. 8i, 223 (1965) )a Thienyl- oder Purylgruppe (US-Patent 3 097 206) ersetzt wurde, sind als Cholesterin-Senker beschrieben worden.
Es wurde nun gefunden, daß Imidazolyl-(2)-carbinole der
allgemeinen Formel
(D
30982871 156
■ - 2 -
in welcher bedeuten
R a) ein Wasserstoffatom,
b) eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch niederes · Alkoxy, Aryloxy, Halogen, niederes Halogenalkoxy oder NOp substituiert ist,
c) einen Aralkylrest mit 1.-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, der im Aryl- und/oder Alkylteil ein- oder mehrfach durch ein niederes Alkyl, niederes
W Alkoxy, Halogen, niederes Halogenalkoxy oder NO
substituiert sein kann,
d) einen Arylrest, einen ein- oder mehrfach durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, niederes Halogenalkoxy oder N0„ substituierten Arylrest,
R1 u. Rp jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen die
-CH=CH-CH=CH-Gruppe, die ein- oder mehrfach durch :niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, niederes Halogenalkyl, niederes Halogenalkoxy oder N0p substituiert sein kann,
R., u. Rj, a) ein Wasserstoffatom,
b) eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch niederes Alkoxy, Halogen oder niederes Halogenalkoxy substituiert ist,
c) eine Aralkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, die gegebenenfalls im Aryl- und/oder Alkylteil ein- oder mehrfach durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Halogenalkyl oder niederes Halogenalkoxy substituiert ist,
309828/1156
d) einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Halogenalkyl oder niederes Halogenalkoxy substituierten Arylrest,
e) einen Rest der Formel
worin R1, Rp und R die obigen Bedeutungen haben f) zusammen die [I I Gruppe
wobei im Falle der unter a) - d) genannten Bedeutungen R, u. R|. gleich oder verschieden sein können und im Falle der unter e) genannten Bedeutung nur R oder R^ diese Bedeutung haben kann,
und deren nichttoxische Säureadditionssalze nicht nur hypocholesterinämisch wirksam sind, sondern zum Teil auch den Triglycerid-Spiegel im Blutserum nachhaltig zu senken vermögen.
In den vorstehenden und folgenden Definitionen steht "niederes
Alkyl" und "niederes Alkoxy" stets für ein solches mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette.
Gegenstand der Erfindung sind daher hypolipidämisch wirksame Imidazolyl-(2)-carbinole der Formel I sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verfahren sind dadurch gekennzeichnet, daß man a) Imidazole der Formel
II 309828/ 1 1 56
in 2-Stellung metalliert, mit Carbony!verbindungen der Formel R-^-CO-R1, (III) umsetzt und die erhaltenen Alkoholate hydrolysiert,
b) Imidazole der Formel II
II
in 2-Stellung metalliert, mit Estern der Formel IV
R- C^ IV
W Ό-Alkyl (oder Aryl)
in der R die für R, bzw. Rj. unter a) bis d) genannten Bedeutungen hat, im.Molverhältnis 2:1 umsetzt und die erhaltenen Alkoholate hydrolysiert,
c) 2-Acy!imidazole der Formel V
in der R, R., R„ und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Grignard-Verbindungen der Formel VI
Ra - Mg - Hal VI
in welcher R^ die oben unter den Buchstaben b) bis d) angegebenen Bedeutungen hat und Hai für ein Chlor-, Bromoder Jodatom steht, umsetzt
und die Zwischenprodukte hydrolysiert,
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls debenzyliert (falls R=Benzyl) und gewünsentenfalls durch Behandlung mit Säuren
309828/1156
in nichttoxische Säureadditionssalze überführt.
Der Substituent R steht vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl und Isopropyl, die Phenyl- oder Benzyl-Gruppe,
Wenn R1 und Rp zusammen mit dem heterocyclischen 5-Ring das Benzimidazol-System bilden, kann der Benzolring substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert sein.
Unter den für R, und R^ genannten Alkylresten sind solche mit 1 - M Kohlenstoffatomen bevorzugt und von den Aryl- und Aralkylgruppen, die Phenyl- bzw. die Benzy!gruppe, die alle ein- oder mehrfach substituiert sein können. Als Reste R , Ru kommen demnach beispielsweise in Frage: -CH,, -C2H5, -C3H7, -C11H9, -CCl3^ -CHCl2, -GH2CCl3, -CP2Cl, -CBr3^CF3, Phenyl und Benzyl, die im Phenylring durch F,Cl,Br, CH3Q-, CgHj-Q CHF2-CF2O-, CHFClCF2-O-, CCHCl2CF2-O-, -CH3, C2H- substituiert sein können. Bevorzugt unter den substituierten Resten R, und Rj, sind die ein- oder zweimal substituierten.
Die Herstellung der Imidazolyl-(2)-carbinole entsprechend Verfahren a) erfolgt beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden !-substituierten Imidazole bzw. Benzimidazole der allgemeinen Formel
II
mit Aryl- oder Alkyllithium, vorzugsweise Butyllithium, in trockenem Diäthylather zu den in 2-Stellung metallierten Derivaten, die ohne vorherige Isolierung an Carbonylverbindungen der allgemeinen·Formel
R3-CO-R11 III
addiert werden. Man arbeitet hierbei vorteilhaft unter
30 9828/1156
Stickstoff-Atmosphäre. Während die Addition der heterocyclischen Li-Verbindungen an Aldehyde der Formel III in der Regel um -50 C durchgeführt wird, erfordert die Umsetzung mit den Ketonen der Formel III Reaktionstemperaturen zwischen 0 und 30 C.
Tertiäre Bis-£l-alkyl(oder aryl)-imidazolyl-(2i7-carbinole der allgemeinen Formel
VII
worin R1- die für R^ bzw. R,, unter b) - d) wiedergegebenen Bedeutungen hat, lassen sich außer nach Verfahren a) auch entsprechend Verfahren b) herstellen, indem man die Verbindungen der Formel II mit Butyllithium metalliert und mit Carbonsäurealkyl. (oder aryl)estern der allgemeinen Formel
5 \
O-AlkyK oder- Aryl) IV
im Molverhältnis 2:1 umsetzt.
Die primär entstehenden Lithiumalkoholate werden nach beendeter fe Umsetzung hydrolytisch zersetzt.
Die Umsetzung entsprechend Verfahren c) erfolgt ebenfalls am zweckmäßigsten in einer Eintopfreaktion, indem man zunächst die Grignard-Verbindungen der Formel VI in an sich bekannter Weise herstellt und unter Kühlung eine Lösung des 2-Acylimidazols der Formel V vorzugsweise in einem Äther, zutropfen läßt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch, vorzugsweise 1,5 Stunden, unter Rückfluß gekocht.
. Die im Imidazolteil am Stickstoffatom unsubstituierten Verbindungen lassen sich aus den entsprechenden N-Benzyl-Derivaten durch hydrogenolytisehe Debenzylierung mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff gewinnen.
30 9828/1156
Die Überführung der freien Basen in nichttoxische Säureadditionssalze beispielsweise Hydrochloride, Tosylate und Mesylate erfolgt in an sich bekannter Weise.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II gemäß Verfahren a) und b) ist in der Literatur mehrfach beschrieben worden (z.B. D.A. Shirley et al., J. Am. Chem. Soc. 79. (1957), Seite 4922; A, M. Roe, J. Chem. Soc. (London) 1963» Seite 2195). Die 2-Acylimidazole der Formel V, die gemäß Verfahren c) als eine der beiden Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, werden zweckmäßig entsprechend den Angaben der DOS 1 926 206 und DOS 1 956 711 hergestellt.
Da heute allgemein die Auffassung vertreten wird, daß erhöhte Serumlipidwerte bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotiseher Erkrankungen und zwar nicht nur im Bereich der Coronargefäße darstellen, nimmt das Interesse an chemischen Verbindungen mit hypolipidämischer Wirksamkeit ständig zu.
Die Imidazolyl-(2)-carbinole vermögen bei äußerst geringer akuter Toxizität (siehe LD(-Q~Werte in Tabelle I) den Lipidspiegel im Serum herabzusetzen und die Erzeugung von experimentellen Hyperlipidämien zu hemmen. Dies konnte an folgenden Tiermodellen gezeigt werden, wobei Clofibrat (2-(p-6hlorphenoxy)-isobuttersäure-äthylester) als Vergleichssubstanz diente.
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1. Standardtest an der männlichen Ratte mit normalem Serumlipidgehalt
Der VersuchsZeitraum erstreckte sich über 8 Tage. Die Applikation erfolgte einmal täglich oral mit der Schlundsonde in Dosen von 100, 30 bzw. 10 mg/kg. In der Regel wurde vor und nach der Behandlung Blut abgenommen und im Serum die Konzentration von Cholesterin nach der Methode von Lauber und Richterich und die von Triglyceriden nach der Methode von Eggstein und Kreutz bestimmt. Die aus diesen Meßdaten berechneten Werte für die Senkung des Serumlipidgehaltes sind in Tabelle I zusammengefaßt.
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Tabelle I: HyροIipidamische Wirkung
Verbindung
aus Beispiel
(LD50 in g/kg)
% Veränderung
von mg/kg/Tag		 im Standardtest nach 8 oralen Applikationen
100 30 10
Serum-Cholesterin
Serumtriglyceride
Serum- Serum- · Serum- Serum-Cholesterin triglyceride Cholesterin triglyceride
ro σ\
oo ,
1
3
(■>4)
9
10
11
Clofibrat
-6/-18
-16/-21
-19/-32
-12/-25
-7/
-14/
-21/-11
-36/-2I
-24/-3
-22/-I3
-57/-3O
-48/-37 -37/-35 -46/-35 -I8/-18 -39/-21 -4O/-24 -5Ö/-26 -32/-21 -30/-30
■33/-1O
-23/-9
■20/
•25/-1O
•21/-6
•25/
-1/-17
■19/-29
-10/-12
/-13
-5/-8
-4/-7
unwirksam unwirksam I
Die in Klammern gesetzten Zahlen der ersten Kolonne bedeuten die LD-Q-Werte in g/kg, ermittelt an der Maus bei oraler Gabe, . :
Die Werte vor dem Schrägstrich der übrigen Kolonnen bedeuten die prozentuale Veränderung des Nachwertes (Wert nach der Behandlung) bezogen auf den Vorwert (Ausgangswert vor der Behandlung) der Präparategruppe, wobei der Vorwert = 100 % gesetzt wurde; die Vierte hinter dem Schrägstrich geben die prozentuale Veränderung des Nachwertes der behandelten Gruppe in Bezug auf den Nachwert (= 100$) einer mitlaufenden Placebogruppe wieder.
O) CD CD
Tritönhyperlipidämie der männlichen Ratte:
Es wurde der Einfluß einer 4-tägigen Vorbehandlung mit der Verbindung des Beispiels 1 auf die Ausbildung einer durch i.p. Applikation von 300 mg/kg Triton WR 1339 erzeugten Hyperlipidämie im Vergleich mit einer nur mit Triton behandelten Kontrollgruppe (= 100 io) untersucht. ' ■
Tabelle II; Hemmung der Tritönhyperlipidämie
Präparat 100 mg/ks/Tap: p.ö. Serum
triglyceride		 10 m"g7ki?7Taß; p.o. Serum-
triglyceride
aus
Beispiel 1 ·.
Clofibrat		 Serum-
Cholesterin		 - 35 io
- 16. f 		Serum-
Cholesterin		 - 40 fr
mwirksam
-28 io
-29 % 		- 31 io
unwirksam
Diätetische Hypercholesterinämie der männlichen Ratte;
Durch Zusatz von 2 io Cholesterin und 20 io Kokosfett (Palmin) zum Normalfutter v/urde eine Hypercholesterinämie erzeugt. Der Anstieg des Cholesterinspiegels wurde durch Vergleich mit einer Kontrollgruppe (= 100 io) ermittelt, der nur Normalfutter gegeben wurde (Zeile 1 in Tabelle III). Die Tiere der Präparategruppe erhielten gleichzeitig mit dem Beginn der Diät täglich einmal 100 mg/kg ρ·.ο. der Verbindung des Beispiels 1. Nach 8, 20 und 33 Tagen wurde die mittlere Konzentration des Totalcholesterins im Serum bestimmt und mit jener (= 100 io) der diätetisch ernährten Kontrollgruppe verglichen (Zeile '2 in Tabelle III).
309828/1156
Tabelle III:
Hemmung der diätetischen Hypercholesterinämie
Effekt
Diät-bedingte Erhöhung (Normalfutter = 100 #)
Präparatebedingte Hemmung (Diät = 100
°/o Veränderung des Total-Cholesterin-Gehalts im Serum nach Tagen
- 23
- 19
33
- 9
Die Verbindungen1 der Formel I sind insbesondere bei kleineren Dosierungen dem Clofibrat deutlich überlegen.
Die Imidazolyl-(2)-carbinole der Formel I können entweder allein oder mit pharmakologisch annehmbaren Trägerstoffen vermischt angewandt werden. Eine orale Anwendungsform wird dabei bevorzugt. Als pharmakologisch annehmbare Trägerstoffe seien beispielsweise genannt Magnesiumcarbonat, Milchzucker, Maisstärke oder auch tierische und pflanzliche öle. Von den möglichen Applikationsformen seien beispielsweise TaKfetten, Steckkapseln, Pulver und Suspensionen erwähnt.
Eine besondere Anwendung der Verbindungen der Formel I liegt in der Kombination mit anderen'Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem: Herz- und Kreislaufmittel und Antidiabetika.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nicht begrenzen. Die Struktur der beschriebenen Verbindungen ergab sich aus der Elementaranalyse sowie den IR- und NMR-spektroskopischen Daten.
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2T649T9
Beispiel rl:_ ,
Bis-ZT-'benzyliraldazolyl- ( 2 )7~phenyl-carbinol
a)Zu 63,3 g (0,4 MoI) 1-Benzylimidazol in 1000 ml trockenem Aether tropft man unter Rühren zwischen -45° und -500C eine ätherische Lösung von 0,4 Mol Butyllithium (Darstellung s. Org. Reactions ,6, 352 (1951)), rührt anschließend eine Stunde nach und gibt dann tropfenweise eine Lösung von 30 g (0,2 Mol) Benzoesäureäthylester in 100 ml Aether hinzu. Dabei läßt man den Ansatz' langsam auf Raumtemperatur kommen und erhitzt noch für 2 Stunden unter Rückfluß, schüttelt das Produkt mit 2 η Salzsäure aus, macht den sauren Extrakt mit 2 η Natronlauge alkalisch und zieht mit Chloroform aus. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute; 68 g (81 $ d.Th.), Schmp. 162° - 163°C.
C27H24N4O 77, 2 MG 420,5 N 13, 3 *
Analyse: 77, 4 N 13, 4 *
ber.: C H 5,7 #;
gef.: C H 5,7 c/o;
309828/1156
b) Zu 6,4 g Magnesiumspänen tropft man nach Zugabe von einigen Jodkristallen unter Rühren 40 g Brombenzol in 100 ml trockenem Aether. Die Dosierung soll so erfolgen, daß die Umsetzung unter mäßigem Rückfluß ständig von selbst weitergeht. Anschließend wird 1 Stunde lang gekocht, wobei das Metall fast vollständig in Lösung geht. Unter Eiskühlung gibt man dann 68,4 g (0,2 Mol) Bis-/T-benzylimidazolyl-(2j7-keton in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran aus einem Tropftrichter hinzu. Nach 2-stündigem Kochen am Rückflußkühler wird, wie unter 1 a) beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 80 g Rohprodukt, das aus Methanol umkristallisiert wird.
Ausbeute; 65 g (77 $ d.Th.), Schmp. 161° - 162°C.
Analyse:
ber.: C 77,2$; H 5,7$; N 13,3$ gef.: C 77,4$; H 5,8$; N 13,3$ . '
Bis-ZT-benzylimidazolyl-(2j_7~keton
Das im Beispiel 1 b) als Ausgangsstoff verwendete Keton wurde durch Umsetzung von l-Behzylimidazolyl-(2)-lithium mit Kohlensäurediäthylester im Molverhältnis 2:1 in Aether als Lösungsmittel erhalten, indem man das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei -400C und 2 Stunden bei Raumtemperatur reagieren ließ. Die Isolierung erfolgte wie unter 1 a) beschrieben durch Säure-Basen-Extraktion und Umlösen aus Essigester.
Ausbeute: 88 $ d.Th., Fp. 135° - 137°C
C2IH18N4O MG 342,4
Analyse:
ber.: C 73,7$; H 5,3$; N 16,35$ gef.: C 73,7$; H 5,3$; N 16,3 $
309828/ 1 1 56
Beispiel 2; l-/T-Benzylimidazolyl-(2_27~äthanol
63,3 g (0,4 Mol) 1-Benzylimidazol v/erden in 400 ml Aether ge-' löst und - wie in Beispiel 1 beschrieben - metalliert.
Dann gibt man 26,4 g (0,6 Mol) Acetaldehyd in einem Guß hinzu, wobei die Temperatur bis auf ca. -300C ansteigt, rührt eine
Stunde bei -500C nach, läßt auf Raumtemperatur kommen und befreit das Produkt durch die in Beispiel 1 geschilderte Säure-Basen-Extraktion von nicht-basischen Bestandteilen. Der feste Rückstand aus dem Chloroformauszug wird aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 71 71 g (88 ; & d. τη.;, 9 5ί; Schrnp. 13, 106
71 ^Νχ !L-CH- 14,
MG 202,ί ' OH
OH2
C12H14N2O ok of. ti
, C. P γσ , JtI		 N
Analyse: ,2 #: H *7 Γ\ of ·
I , U /° ,		 N
ber.: C 6, 85 1ο
gef.: C O %
Beispiel 3:
l-/l-Isopropylimidazolyl-(2^7-2,2,2-trichloräthanol
Nach Metallierung von 11,0 g (0,1 Mol) Isopropylimidazol in
200 ml Aether bei -500C wie in Beispiel 1 wird mit 17,8 g
(0,1 Mol) wasserfreien Chloraliö in 30 ml Aether versetzt.
309828/ 1
und über Nacht in der Kälte nachgerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 durch Säure-Basen-Extraktion. Die Chloroformphase hinterläßt nach dem Eindampfen im Vakuum einen Feststoff, der sich aus Essigester Umkristallisieren läßt.
Ausbeute: 15 g (58 §£ d.Th.), Schmp. 186° - 187°C
N OH
L
N2 0 MG CH3 CH3
C0 H1 ± Cl3 257,6
Analyse:
ber. : C 37,3 I=Y H 4,3 #; Cl 41,3 ^j N 10,9 gef.: C 37,4 56; H 4,6 ^; Cl 41,5 #; N 10,6
Beispiel 4;
9-/I-Benzylimidazolyl~ (2jJ-f luoren-9-ol
Zu 0,1 Hol l-Benzyiimidazolyl-(2)~lithium in 250 ml Aether (hergestellt wie in Beispiel 1) fügt man eine Lösung von 21,6 g (0,12 Mol) Fluorenon in 150 ml Aether. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird 5 Stunden lang gerührt, dann durch Zusatz von Wasser das Alkoholat zersetzt un,d das ausgeschiedene feste Produkt abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und aus Aethanol/ Wasser umkristallisiert. Durch Extraktion des zweiphasigen FiI-trats mit Chloroform läßt sich die Ausbeute geringfügig erhöhen.
Ausbeute: 16,7 g (50 $ d.Th.), Schmp. 147° - 148°C.
309828/1156
N-CH2
-/Λ
C23H18N2O
Analyse;
ber.: C 81,6 j6; H 5,4 #; N 8,5 gef.: C 81,3$; H 5,3 #; N 8,5
Beispiel 5:
Phenyl-(2,4-dichlorphenyl)-/!-methylimidazolyl-(2_}/-carbinol
8,2 g (0,1 Mol) 1-Methylimidazol v/erden in 200 ml trockenem Aether gelöst und bei -3O0C analog Beispiel 1 metalliert. Anschließend gibt man 25,1 g (0,1 Mol) 2,4 Dichlorbenzophenon hinzu, rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur, zersetzt mit Wasser, saugt den ausgefallenen Feststoff ab, schüttelt das alkalisch reagierende Filtrat mit Chloroform aus, vereinigt den Abdampfrückstand aus diesem Extrakt mit dem abgesaugten Material und kristallisiert aus Aethanol/Wasser um.
Ausbeute: 24,5 g (74·$ d.Th.), Schmp. 181° - 182°C.
C17H14Cl2N2O MG 333,2
Analyse:
ber.: C 61,3 1°\ H 4,2 j£; Cl 21,3 #; N 8,4 $ gef. : C 61,2 #; H 4,2 #; Cl 21,1 Ji; N 8,5
309828/ 1 1 56
2164979
Penyl- ( 2,4-dichlorphenyl )-/X-methylbenziinidazolyl- ( 2j_7-carbinol
3-3,2 g (0,1 MoI) 1-Methylbenzimidazol werden - wie in Beispiel 5 beschrieben - umgesetzt. Allerdings ist die Metallierung zur Vermeidung von Nebenreaktionen bei sehr tiefen Temperaturen (unterhalb -600C) durchzuführen. Da sich hier die Base bei der Zersetzung des Alkoholats mit Wasser nicht als Feststoff abscheidet, wird sie mit Chloroform extrahiert und dann aus Aethanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute; 24,3 g (63 % d.Th.), Schmp-. 154° - 156°C.
C21H16Cl2N2O
-Cl
-N' , CH, 0Η Cl
MG 383,3
Analyse: ;
ber.: C 65,8 #; H 4,2 ?S; Cl 18,5 $; N 7,3 gef.: C 66,0 fc, H 4,3 $; Cl 18,6 #; N 7,0
Beispiel Ji
Bis-/imidazolyl-(2j7-phenyl-carbinol
In eine Lösung von 21,0 g (0,05 Mol) Bis-/X-benzylimidazolyl-(2j7~phenyl-carbinol (siehe Beispiel 1) in 350 ml flüssigem Ammoniak und 70 ml trockenem Aether trägt man bei -400C nach und nach ca. 5,8 g (0,25 Grammatome) Natrium in Form kleiner Stückchen bis zur bleibenden Blaufärbung ein, rührt 30 Minuten nach, entfärbt den Ansatz mit der dafür eben erforderlichen Menge Aramoniumchlorid, versetzt dann mit weiteren 13,4 g (0,25
309828/1 156
Mol) Ammoniumchlorid und läßt den Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird in 4 η Salzsäure gelöst und zur Entfernung des gebildeten Toluols und Dibenzyls ausgeäthert. Beim Versetzen mit fester Pottasche bis zur alkalischen Reaktion fällt die Verbindung aus. Da sie in allen üblichen Solventien nicht oder nur mäßig löslich ist, wird sie durch Umfallen aus salzsaurer Lösung mit Natronlauge gereinigt.
Ausbeute: 11,6 g (96 $> d.Th. ), Schmp. 240° - 242°C (Zers.)
Ci3H12N4O MG 240,3
Analyse:
ber. : C 65,0 $6; H 5,0$; N 25,3 gef. : C 64,6 #; H 5,0 #; N 23,5
Beispiel 8:
Methyl-(p-chlorphenyl)-/T-isopropylimidazolyl-(2j[7-carbinol
0,1 Mol l-Isopropylimidazolyl-(2)-lithium (vgl. Beispiel 3) in 200 ml Aether ergeben bei Umsetzung mit 15,5 g (0,1 Mol) 4-Chloracetophenon (gelöst in 30 ml Aether) innerhalb von 3 Stunden bei Raumtemperatur, Aufarbeitung gemäß Beispiel 6 und Kristallisation aus Essigester
18,5 g (70 f. d.Th.), Schmp. 201° - 2O3°C
309828/1156
C14H17ClNoO
MG 264,8
ber.: C 63,5 #; H 6,5 %; Cl 13.4 1°\ N 10,6 gef.: C 63,6 fc H 6,4 #; Cl 13,5 bfo N 10,7
Beispiel 9: ■
/I-Benzylimidazolyl-(2j7-/T-methylbenziniidazolyl~(2_)7-carbinol
Eine Lösung von metalliertem 1-Methylbenzimidazol (13,2 g = 0,1 MoI) in trockenem Aether (vgl. Beispiel 6) wird bei -55°C tropfenweise mit 18,6 g (0,1 Mol) l-Benzyl-2-formylimidazol (Liebigs Ann. Chem. 718, 249 (1968)) in 30 ml Aether versetzt und dann 2 Stunden lang bei -500C und für weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Isolierung geschieht durch die in Beispiel 1 beschriebene Säure-Basen-Extraktion und Umlösen aus Essigester.
Ausbeute: 18,7 g (59 # d.Th.), Schmp. 167° - 169°C.
-N
C19H18N4O
MG 318,4
Analyse:
■ ' ' '■ ι ι ι ι "■ ι β
ber.: C 71,7 #; H 5,7 jS; N 17,6
gef.: C. 71,6 ^; H 5,6 5$; N 17,7
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Beispiel 10; ·
l-^p-(1,1,2-Trifluor-2-chlor-äthoxy)-phenyl7-l-ZT-l3en2ylimid-
azolyl-(2_}7~äthanol
Zu 0,1 Mol l-Benzylimidazolyl-(2)-lithium in 200 ml wasserfreiem Aether (vgl. Beispiel 1) gibt man bei -5O0C 25,3 g (0,1 Mol) p-(l,l,2~Trifluor-2-chloräthoxy)-acetophenon (Bull. Soc. Chira. France 1962, 254) - vermischt mit 30 ml Aether - rührt 3,5 Stunden bei Raumtemperatur nach, zersetzt das Lithiumalkoholat mit Wasser und schüttelt das Produkt mit Chloroform aus.' Umkristallisiert wird aus Aethanol/Wasser.
Ausbeute: 23,8 g (58 56 d.Th.), Schmp. 155° - 157°C.
-O-CFg -CHClF
C20H18ClF5N2O2
Analyse:
ber.: C 58,5 ^; H 4,4$; Cl 8,6 ^; F 13,9 $>% -N 6,8 $> gef.: C 58,2 £; H 4,5 #; Cl 8,9/0; F 13,8 ^; N 6,5 f>
Beispiel 11:
(3,4~Dimethoxy~phenyl)-£C-phenylimidäzolyl-(227-carbinol
14,4 g (0,1 Mol) 1-Pheny.limidazol in 100 ml Aether werden analog Beispiel 1 mit Butyllithium bei -500C metalliert und anschließend mit 16,6 g (0,1 Mol) 3,4-Dimethoxy-benzaldehyd -" gelöst in 80 ml Aether - umgesetzt. Zunächst wird 1 Stunde bei
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-500C und dann v/eitere 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Säure-Basen-Extraktion (wie in Beispiel 1 beschrieben). Nach Kristallisation aus Essigester erhält man
26,9 g (87 ic d.Th. ), Schmp. 137° - 138°C.
OH
MG 310,4
Analyse:
ber.: C 69,7 0M H 5,8 ?£,· .N 9,0 gef.: C 69,6 ^; H 5,7 5ί; Ν 8,7
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Claims (12)

  1. Patentansprüche
    in welcher bedeuten
    R a) ein Wasserstoffatom
    " b) eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser
    stoffkette mit 1-10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch niederes Alkoxy, Aryloxy, Halogen, niederes Halogenalkoxy oder N0„ substituiert ist,
    c) einen Aralkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, der im Aryl- und/oder Alleylteil ein- oder mehrfach durch ein niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, niederes Halogenalkoxy oder N0„ substituiert sein kann,
    d) einen Arylrest, einen ein- oder mehrfach durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, niederes Halogenalkoxy oder -NO _ substituierten Arylrest,
    R1 u. Rp jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen die
    -CH=CH-CH=CH-Gruppej die ein- oder mehrfach durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, niederes Halogenalkyl, niederes Halogenalkoxy oder N0„ substituiert sein kann-,
    R, u. R1. a) ein Wasserstoffatom
    b) eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff kette mit 1-10 Kohlenstoffatomen, die
    309828/1156
    gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch niederes Alkoxy, Halogen oder niederes Halogenalkoxy . substituiert ist,
    c) eine Aralkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, die gegebenenfalls im Aryl- und/oder Alkylteil ein- oder mehrfach durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Halogenalkyl oder niederes Halogenalkoxy substituiert ist,
    d) einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Halogenalkyl oder niederes Halogenalkoxy substituierten Arylrest,
    e) einen Rest der Formel
    worin R1, R? und R die obigen Bedeutungen haben f) zusammen die Γ |Γ "J J Gruppe
    wobei im Falle der unter a) - d) genannten Bedeutungen R, u. R1J gleich oder verschieden sein können und im Falle der unter e) genannten Bedeutung nur R~ oder Rj. diese Bedeutung haben kann Dder deren ungiftigen Säureadditionssalzen als Wirkstoff.
  2. 2. 3is-/l-benzylimidazolyl-(2)7-phenyl-carbinal
  3. 3. l-Zl-Isopropylimidazolyl-(2)7-2,2,2-trichloräthanol
  4. 4. 9-£l-Benzylimidazolyl-(2)7-fluoren-9-ol
  5. 5. Phenyl-(2 ,Ί-dichlorphenyl) -^l-methyiimidajsolyl-(2)7-carbinol
  6. 6. Phenyl-(2,Il-dichlorphenyl)-/"l-methylbenzimidazolyl-(2)7-carbinol
  7. 7. Bis-/imidazolyl-(2)7-phenyl-carbinol
  8. 8. Methyl-(p-chlorphenyl)-£i-isopropylimidazolyl-(2)7-carbinol
  9. 9. A-Benzylimidazolyl-(2)7-n-methylbenzimidazolyl-(2)7~carbinol
    309828/1156
    ■ - 24 -
  10. 10. l-/p-(1,1,2-Trifluor-2~chlor-äthoxy)-phenyl7-l-/l-benzy1-imidazoly1-(2 )J -äthanol
  11. 11. (3,4-Dimethoxy-pheny 1)-£i-phenylimidazoly 1-(2)J-carbinol
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von Imidazolyl-(2)-carbinolen der im Anspruch 1 angegebenen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) Imidazole der Formel II
    R2 N
    R II
    in 2-Stellung metalliert, mit Carbonylverbindungen der Formel R,-CO-R^ (III) umsetzt und die erhaltenen Alkoholate hydrolysiert,
    b) Imidazole der Formel II
    "2 "C I
    in 2-Stellung metalliert, mit Estern der Formel IV
    (oder Aryl)
    in der R^. die für R, bzw. R1^ unter a) bis d) genannten Bedeutungen hat, im Molverhältnis 2:1 umsetzt und die erhaltenen Alkoholate hydrolysiert,
    c) 2-Acy!imidazole der Formel V
    309828/1156.
    R;
    CO - R.
    in der R, R., R? und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Grignardverbindungen der Formel VI .
    R, - Mg - Hai
    VI
    in welcher R1. die oben unter den Buchstaben b) bis d) angegebenen Bedeutungen hat und Hai für ein Chlor-, Bromoder Jodatom steht, umsetzt
    und die Zwischenprodukte hydrolysiert,
    und die Reaktionsprodukte, gegebenenfalls debenzyliert (falls R = Benzyl) und gewünschtenfalls durch Behandlung mit Säuren in nichttoxische Säureadditionssalze überführt.
    309828/1156
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