CH565172A5 - 4-piperidylidene benzocycloheptathiophenes - - antihistamines and serotonin and acetyl choline inhibitors - Google Patents

Description

  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivate der Formel I, worin   Rl      für    Wasserstoff oder einen in 6- oder 7-Stellung   ständigen    Halogen- oder niederen Alkoxyrest steht, R2 niederes Alkyl, eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls im Phe   nylrest    durch Halogen substituiert sein kann, oder eine Diphenylmethylgruppe, die gegebenenfalls in einem oder in beiden Phenylresten durch Halogen substituiert sein kann, und X   fir    eine in 9- oder l0-Stellung ständige Oximgruppe steht.



  und ihrer Säureadditionssalze.



   Stellt das Symbol R1 Halogen dar, so steht es insbesondere   für    Chlor oder Brom.



   Stellt R, eine niedere Alkoxygruppe dar, so enthält diese insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome.



   Stellt R2 eine niedere Alkylgruppe dar, so   enthält    diese vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.



   Als   ailfallige    Halogensubstituenten der Phenylreste, die in   R..    enthalten sein können, sind insbesondere Fluor, Chlor und Brom geeignet.



     Erfindungsgemäss    gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und Y eine in 9- oder   10-Stellung      stiindige    Oxogruppe bedeutet, mit Hydroxylamin umsetzt und   gewtinschten-    falls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze   tiberftihrt.   



   Aus den freien Basen lassen sich auf an sich bekannte Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.



   Praktisch wird Hydroxylamin als Salz eingesetzt, beispielsweise als Hydrochlorid.



   Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten   Lösungsmittel,    z.B. in einem niederen Alkanol wie Athanol oder in Wasser. Falls mit einem Salz von Hydroxylamin gearbeitet wird,   fallt    die erhaltene Verbindung der Formel I als Salz an.



   Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und   Rückflusstemperatur    variieren. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig.



   Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch   verträglichen    Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch   phar-    makodynamische Eigenschaften aus und   können    daher als Heilmittel verwendet werden. Sie zeichnen sich durch histaminolytische Eigenschaften aus, wie aus den Resultaten im   Histamin-Toxizitatstest    am Meerschweinchen hervorgeht, und   können    aufgrund dieser Eigenschaften bei allergischen Affektionen verschiedenster Genese eingesetzt werden.

  Die histaminolytische Wirkung der 9-Oxime der Formel   list    spezifisch, da mit Hilfe des Serotonin-Toxizitätstests und des Acetylcholin-Toxizitätstests am Meerschweinchen keine signifikanten serotoninantagonistischen und anticholinergen Eigenschaften festgestellt werden   können.    Diese Verbindungen sind als spezifische Histaminolytika zu charakterisieren.



   Die 10-Oxime der Formel I weisen   tiber    ihre histaminolytischen Eigenschaften hinaus, auch noch serotoninantagonistische und anticholinerge Eigenschaften aus. Sie sind aufgrund dieser Eigenschaften als Antaminika zu bewerten.



   Die zu verwendenden Dosen variieren   naturgemass    je nach der Art der verwendeten Substahz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Diese Dosen können nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Die Tagesdosis liegt bei etwa 0,5 bis 20 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,15 bis 10 mg der neuen Verbindungen neben festen oder   fltissigen    Trägersubstanzen oder   Verdunnungsmitteln.   



   Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.



  ihre physiologisch   vertraglichen    Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung naher   erlautert,    ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.



   Beispiel I
9,10-Dihydro-9-hydroxyimino-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-  -4H-benzo[4,5jcyclohepta[1.2-bjthiophen
Ein Gemisch von 13,5 g Hydroxylaminohydrochlorid, 200 ccm absolutem ethanol und 20 g   4-(1 -Methyl-4-piperidy-    liden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1   ,2-b]thiophen-9(1    OH)-on -Base wird während   1    Stunde am   Rückfluss    gekocht. Darauf wird auf 0-5    abgektihlt    und das ausgefallene Kristallisat abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol wird das reine   9,1 0-Dihydro-9-hydroxyimino-4-(1 -methyl-4-piperidyli-    den)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenhydrochlorid erhalter, welches einen   Zersetzungsbereich    von 290-3000 aufweist.

  Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   Cl9H20N2OS      HCI.    Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.



   Beispiel 2
9,10-Dihydro-10-hydroxyimino-4-(1   -methyl -4-piperidylid en)-       -4H-benzo[4,5]cycThhepia[1,2-blthiophen   
Ein Gemisch von 15 g   4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-      -benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-1 0(9H)-on-Base,    10,1 g Hydroxylaminhydrochlorid und 120 ccm Wasser wird 1 Stunde bei   90     Innentemperatur   gerührt.    Anschliessend wird die heisse Reaktionslösung mit 3 N Natronlauge alkalisiert und die auskristallisierte Base abfiltriert. Zur Reinigung wird die Rohbase in 25 ccm Eisessig und 50 ccm Wasser gelöst, mit wenig Kohle filtriert und das Filtrat zu einer Lösung von   80    ccm konzentriertem Ammoniak und 500 ccm Wasser gegossen.  

  Die ausgefallene Base wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wird die reine 9,1   0-Dihydro-l0-hydroxyimino-4-(1    -methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base erhalten, welche bei   239-241"    unter Zersetzung schmilzt. Die Mi- kroanalyse stimmt auf die Formel   C1jH20N2OS.    Nach NMR Spektrum handelt es sich um ein Isomeren-Gemisch von syn/ anti-Oxim im Verhältnis 6: 4.
EMI1.1     
  
EMI2.1     
 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung neuer 4H-Benzo4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen-Derivate der Formel I, worin Rl für Wasserstoff oder einen in 6- oder 7-Stellung ständigen Halogenoder niederen Alkoxyrest steht, R2 niederes Alkyl, eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls im Phenylrest durch Halogen substituiert sein kann, oder eine Diphenylmethylgruppe, die gegebenenfalls in einem oder in beiden Phenylresten durch Halogen substituiert sein kann, und X für eine in 9- oder 10-Stellung ständige Oxim-gruppe steht, und ihrer Säureaddi- tionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und Y eine in 9- oder 10-Stellung ständige Oxogruppe bedeutet,

   mit Hydroxylamin umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureaddi- tionssalze überführt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach dem Patentanspruch zur Herstellung von 9,10-Dihydro-9-hydroxyimino-4-(1-methyl-4-piperidyl- iden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H- -benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on mit Hydroxylamin umsetzt.

   2. Verfahren nach dem Patentanspruch zur Herstellung von 9,1 0-Dihydro-1 0-hydroxyimino-4-(1 -methyl-4-piperidyli den)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H- -benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on mit Hydroxylamin umsetzt.