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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivate der Formel
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worin Rt für Wasserstoff oder einen in 6-oder 7-Stellung ständigen Halogen- oder niederen Alkoxyrest steht, die Oxogruppe 9--oder 10-ständig ist, E für Wasserstoff oder Halogen steht und Rg Wasserstoff, Phenyl oder Halogenphenyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Stellt das Symbol 1\ Halogen dar, so steht es insbesondere für Chlor oder Brom.
Stellt R1 eine niedere Alkoxygruppe dar, so enthält diese insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Stellt R2 Halogen dar, so steht es insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom.
Als Halogen-Substituente für den PhenylrestRg sind auch insbesondere Fluor, Chlor und Brom geeignet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I) und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel
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worin 1\ obige Bedeutung besitzt und die Oxogruppe 9-oder 10-ständig ist, mit Verbindungen der Formel
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worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und Hal für Halogen steht, umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel (t) in ihre Säureadditionssalze überführt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (H) mit den Verbindungen der Formel (hui) erfolgt beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel und vorzugsweise in
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Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels wie Natrium- oder Kaliumcarbonat. Die Anwendung eines stark polaren Lösungsmittels wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid usw. ist von VorteiL
Praktisch werden die Verbindungen der Formel (in) als Chlorid oder Bromid eingesetzt. Die Reaktions- temperatur wird vorteilhafterweise niedrig, zwischen Raumtemperatur und etwa 600C, gehalten.
Die Verbindungen der Formel (1) und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch pharmakodynamische Eigen- schaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
So zeichnen sie sich durch histaminolytische Eigenschaften aus, wie aus den Resultaten im HistaminToxizitätstest am Meerschweinchen hervorgeht. Die histaminolytische Wirkung der 10-Keto-Verbindun- gen der Formel (1) ist spezifisch, da bei diesen mit Hilfe des Serotonin-Toxizitätstests und des Acetylcholin- Toxizitätstests am Meerschweinchen keine signifikanten serotonin-antagonistischen und anticholinergen Eigen- schaften festgestellt werden können. Diese Verbindungen sind als spezifische Histaminolytika zu charakteri- sieren.
Die 9-Keto-Verbindungen der Formel (I) weisen über ihre histaminolytischen Eigenschaften hinaus auch noch serotonin-antagonistische und anticholinerge Eigenschaften auf. Sie sind auf Grund dieser Eigenschaften als Antaminika zu bewerten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können bei allergischen Affektionen verschiedenster Genese eingesetzt werden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes ; diese Dosen können nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch alsRetardform verabreicht werden. Die Tagesdosis liegt bei etwa 0, 5 bis 20mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0, 15 bis 10 mg der neuen Verbindungen neben festen oderflüssigenTrägersubstan- zen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel (I) bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiele 1 : 4- (1-Benzyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-10 (9H)-on
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wasserfrei werden in 120 cm3 Hexamethylphosphorsäuretriamid vorgelegt und bei 250 mit 6 g Benzylchlorid versetzt. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird noch während 1 h bei 500 geriihrt.
Anschliessend verdünnt man die Reaktionsmischung mit 1000 cm3 Wasser und extrahiert die Base mit 500 cm Benzol. Die Benzollösung wird eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 4- (1-Benzyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [l, 2-b]thiophen-10 (9H)-on-Base erhalten, welche bei 136 bis 1380 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel CHNOS.
Beispiel 2 : 4- (1-p-Chlorbenzyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-10 (9H)-on
5, 17 g 4- (4-Piperidyliden)-4H-benzo [4, 5] eyclohepta [1, 2-b]thiophen-10 (9H)-on-Baseund 5, 56 g Soda wasserfrei werden in 60 cm3 Hexamethylphosphorsäuretriamid vorgelegt und bei 20 bis 250 mit 3, 38 g p-Chlorbenzylchlorid versetzt. Nach IS-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit 500 cm3 Wasser verdünnt und die Base mit 350 cm3 Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird eingeengt und der Rückstand in 30 cm3 Äthanol absolut gelöst. Diese Lösung wird mit äthanolischer Salzsäure schwach sauer gestellt und das auskristallisierte Hydrochlorid nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0 bis 50 abfil- triert.
Das rohe Hydrochlorid wird aus 85%igem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine
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Zum Gemisch von 1, 8 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 3, 0 g 4- (4-piperidyliden) -4H-benzo[4, 5] cyclohepta[1, 2-b]thiophen-10 (9H) -on in 15 ml N, N- Dimethylformamid lässt man 2, 8 ml Chlordiphenylmethan bei Raumtemperatur zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch 4, 5 h bei 700, kühlt es auf Raumtemperatur ab und giesst es auf 200 ml Wasser. Das erhaltene Produkt wird mit Äther ausgezogen, der Extrakt mitWasser und mit Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird durch 50 g basisches Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert und die als Hauptfraktion isolierte Titelverbindung aus Äther-Hexan kristallisiert (Smp. 205 bis 207 ).
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B e i sp i el 4 : 7-Chlor-4- (1-diphenylmethyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4, 5] cyclohepta[1, 2-b] thiophen- - 10 (9H)-on
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analog zu Beispiel 3, ausgehend von 7-Chlor-4- (4-piperidyliden)-4H-benzo [4, 5hepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on und Benzylchlorid und erhält die Titelverbindung (Smp. des Hydrogen- fumarats der Titelverbindung 224 bis 226 [Zers. J-aus Äthanol). t Beispiele : 4- (1-p-Chlorbenzyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on
Man verfährt analog zu Beispiel 3, ausgehend von 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-9 (10H)-on und p-Chlorbenzylchlorid und erhält die Titelverbindung (Öl).
Physikalische Charakterisierung : CO-Band bei 1660 n (Nujol) ; Rf 0, 7 (auf neutralem Aluminium- oxyd ; Methylenchlorid) ; Rf 0,77 (auf basischem Kieselgel ; Benzol/Äthanol/Ammoniak 84/15/1).