Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure. Die Verbindung, welche bisher nicht beschrieben worden ist, zeigt entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und kann entsprechend zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Mensch und Tier verwendet werden.
Es können z. B. Entzündungen des Skelettmuskelsystems, der Skelettgelenke und der Gewebe behandelt werden. Die Verbindung eignet sich auch zur Behandlung von durch Entzündungen gekennzeichneten Erkrankungen, wie Rheuma, Prellungen, Zerreissungen, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatische Zustände und Gicht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen ss-Halogenalkylester der racemischen 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel:
EMI1.1
in welcher R15 und R16 jeweils für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder alkylsubstituierte Phenylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, R17 und R18 jeweils Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder alkylsubstituierte Phenylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten und X für ein Chlor- Brom- oder Jodatom steht, mit einem Metall aus der Gruppe der Alkalimetalle, Erdalkalimetalle, Zinn, Aluminium, Eisen, Quecksilberamalgamen der genannten Metalle oder von Mischungen derselben oder einem Zink Kupferpaar in einem organischen Lösungsmittel,
in welchem das sich bildende, entsprechende Metallhalogenid löslich ist, behandelt, der Reaktionsmischung eine zum Einstellen auf sauren pH ausreichende Säuremenge zufügt, die entstandene racemische 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt und in die optischen Antipoden aufspaltet und die d-Propionsäure gewinnt.
Das Verfahren kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI1.2
In den obigen Formeln haben R15 bis R18 und X die oben angegebene Bedeutung.
Darin bezeichnet Alkyl primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen gerader und verzweigtkettiger Konfiguration, mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Hexyl, n-Decyl usw. Die Bezeichnung alkylsubstituiertes Phenyl bezieht sich auf Phenylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder mehrere Alkylgruppen in der o-, m- oder p-Stellung substituiert sind, wie Tolyl, Xylol, p-Äthylphenyl usw.
Im erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der Formel Id mit bestimmten Metallen oberhalb Wasserstoff auf der Spannungsreihe in einem Lösungsmittel behandelt, in welchem das entsprechende Metallhalogenid eine gewisse Löslichkeit hat. Ist das Lösungsmittel sauer, so wird die Verbindung der Formel II direkt gebildet. Ist das Lösungsmittelsystem neutral oder basisch, dann wird das entsprechende Metallsalz der Verbindung von Formel II gebildet, und zur Freisetzung der Carbonsäure muss angesäuert werden. Die Formulierung Zugabe einer zum Einstellen auf sauren pH ausreichenden Säuremenge zur Reaktionsmischung umfasst solche Situationen, in welchen das Lösungsmittel ursprünglich sauer ist und keine Säuremenge zum Ansäuren notwendig ist, sowie solche, in denen angesäuert werden muss. Dann wird die Verbindung von Formel II vom Lösungsmittelsystem abgetrennt.
Geeignete, erfindungsgemäss verwendbare Metalle umfassen die Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium und Kalium; Erdalkalimetalle, wie Magnesium und Calcium; Zinn; Aluminium; Eisen; Quecksilberamalgame der Alkalimetalle, Erdalkalimetalle, Zinn, Aluminium, Eisen usw., und Zink Kupfer-Paare.
Es kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, in welchem das aus dem ausgewählten Metall und dem Halogenid X der Formel Id gebildete Metallhalogenid eine gewisse Löslichkeit hat. Eine leichte Löslichkeit reicht aus. Geeignete Lösungsmittel umfassen niedrige Alkanole, wie Äthanol, Methanol, Isopropanol usw., Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Essigsäure usw. Das Lösungsmittel soll organisch sein.
Die Reaktion erfolgt in der Regel bei einer Temperatur von mindestens 0 C, wobei Temperaturen bis zu 30" C gewöhnlich ausreichen. Es können höhere Temperaturen verwendet werden, ergeben jedoch keine besonderen Vorteile.
Die Reaktion wird durchgeführt bis zur Erzielung der entsprechenden Säure von Formel II oder deren Salz. Gewöhnlich reichen Reaktionszeiten von 10 Minuten bis 24 Stunden aus, wobei 1-12 Stunden bevorzugt werden.
Ist das Lösungsmittelsystem zur Durchführung der Reaktion neutral oder basisch, dann ist, wie oben erwähnt, zur Bildung der freien Säure gemäss Formel II eine Ansäuerung notwendig. Es kann jede organische oder anorganische Säure verwendet werden, die gegenüber den Produkten unschädlich ist, wie Salzsäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure, Phosphorsäure usw.
Die Verbindung der Formel II kann von der Reaktionsmischung nach üblichen Verfahren abgetrennt werden. So kann die Reaktionsmischung z. B. mit Wasser und Äther verdünnt und filtriert werden. Die organische Schicht kann dann abgetrennt und zur Trockne eingedampft werden, wodurch man die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhält.
Die Aufspaltung der entstandenen racemischen 2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-proionsäure in die optischen Antipoden kann durch selektiven biologischen Abbau oder durch Her stellung der Diastereoisomerensalze der 2-(6-Methoxy-2naphthyl)-propionsäure mit einer optisch aktiven Base, wie Cinchonidin, und anschliessende Trennung der so gebildeten Diastereoisomerensalze durch fraktionierte Kristallisation erreicht werden. Dann werden die getrennten Diastereoisomerensalze säuregespalten und ergeben so die entsprechende d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure.
Die Verbindungen der Formel Id und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den schweizerischen Patenten 517 690 und 535 734 beschrieben. Ein solches Verfahren besteht in der Umsetzung von 2-Methoxynaphthalin (einer bekannten Verbindung) mit Acetylchlorid in Nitrobenzol in Anwesenheit von etwa 3 molaren Äquivalenten Aluminiumchlorid zur Bildung von 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin. Dieses wird mit Morpholin in Anwesenheit von Schwefel auf 1500 C erhitzt und das erhaltene Produkt mit konzentrierter Salzsäure zum Rückfluss erhitzt, wodurch man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)essigsäure erhält. Diese kann mit dem Alkohol entsprechend der folgenden ss-Halogenalkylgruppe der Formel B:
EMI2.1
in welcher R15 bis R18 und X die obige Bedeutung haben, umgesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt mit einem Alkohol, wie 2-Chloräthanol, 2-Bromäthanol und 2,2,2-Trichlor äthanol, in Pyridin in Anwesenheit von p-Toluolsulfonylchlorid zur Bildung der entsprechenden ss-Halogenalkyl-2-(6methoxy-2-naphthyl)-acetate. Letztere werden mit Methyljodid und Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan, zur Bildung der entsprechenden ss Halogenalkyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionate der Formel Id behandelt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Ausführung
Beispiel 1
Eine Lösung aus 10 gss,ss,ss-Trichloräthyl-2-(6-methoxy- 2-naphthyl)-propionat in 100 cm3 Essigsäure wurde mit 10 g Zinkstaub gemischt und die Mischung 6 Stunden bei 20 C gerührt. Dann wurde sie mit Wasser und Äther verdünnt, filtriert und die organische Schicht abgetrennt und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 2-(6-Methoxy-2naphthyl)-propionsäure.
Eine Lösung von 230 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure wurde in 4,6 Liter warmem Methanol hergestellt.
Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübewerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Methanol, die auf etwa 60 C erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert.
Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.
100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 cm3 Äthylacetat und 450 cm3 einer 2n-wässrigen Salzsäure zugefügt. Nach 2 Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man die d-2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Beispiel 2
Durch Wiederholung von Beispiel 1 mit ss-Chloräthyl-2- (6-methoxy-2-naphthyl)-propionat und 2-Bromäthyl-2-(6methoxy-2-naphthyl)-propionat erhielt man in jedem Fall 2 (6 -Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure.
Die Aufspaltung der entstandenen racemischen Verbindung erfolgte, wie in Beispiel 1 beschriebn wurde.