CH550760A - Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure. - Google Patents

Description

  
 



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure. Die Verbindung, welche bisher nicht beschrieben worden ist, zeigt entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und kann entsprechend zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Mensch und Tier verwendet werden.



   Es können z. B. Entzündungen des Skelettmuskelsystems, der Skelettgelenke und der Gewebe behandelt werden. Die Verbindung eignet sich auch zur Behandlung von durch Entzündungen gekennzeichneten Erkrankungen, wie Rheuma, Prellungen, Zerreissungen, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatische Zustände und Gicht.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine d-2-(6-substituierte 2-Naphthyl)propionsäure der Formel:
EMI1.1     
 in welcher   X1    für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Sulfogruppe steht, mit einem Alkalimetallmethylat oder Magnesiummethylat in Anwesenheit von Kupfer-I-jodid, -bromid oder -chlorid in einem heterocyclischen, stickstoffhaltigen, basischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur bis zur erfolgten Methanolyse umsetzt, die Reaktionsmischung ansäuert und die entstandene d-Propionsäure abtrennt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann aber auch so angewendet werden, dass man es mit einer racemischen 2-(6substituierten   2-Naphthyl) -propionsäure    durchführt, die entstandene   d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure    in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt.



   Das Verfahren kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI1.2     

In den obigen Formeln steht   X1    für eine Chlor-, Brom-, Jod- oder Sulfogruppe.



   Die erste Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel Ii mit einem Alkalimetall- oder Magnesiummethylat in Anwesenheit von Cuprojodid, Cuprobromid oder Cuprochlorid in einem heterocyclischen, stickstoffhaltigen, basischen Lösungsmittel. Es wird vorzugsweise mindestens 1 molares Äquivalent des Metallmethylats verwendet. Geeignete Alkalimetallmethylate umfassen Lithium-, Natrium- und Kaliummethylat.



   Geeignete, heterocyclische, stickstoffhaltige basische Lösungsmittel umfassen Collidin, die Lutidine, wie 2,6-Lutidin, Chinolin, Isochinolin, die Picoline, einschliesslich a-, ss- und y-Picolin und Pyridin. Die bevorzugten, heterocyclischen, stickstoffhaltigen basischen Lösungsmittel haben einen Siedepunkt von mindestens   150    C und umfassen Collidin, die Lutidine und Chinolin.



   Die Reaktion erfolgt mit Vorteil bei einer Temperatur von mindestens   150     C bis zur Methanolyse, vorzugsweise bei einer Temperatur von   150-220"    C. Die Methanolyse des 6-Substituenten der Verbindung von Formel Ii erfolgt gewöhnlich in 0,5-24 Stunden, wobei die Zeit von der Reaktionstemperatur abhängt.



   Dann wird die Reaktionsmischung angesäuert. Es kann jede organische oder anorganische Säure verwendet werden.



  wie z. B. Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure.



  Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure usw.



   Dann wird die Verbindung der Formel II nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung abgetrennt. Die Reaktionsmischung kann z. B. mit Äther extrahiert und die Ätherphase mit verdünnter Säure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft werden und liefert die Verbindung der Formel II. Es können auch andere Verfahren, wie Chromatographie. angewendet werden.



   Bei der Anwendung des Verfahrens auf ein racemisches Ausgangsprodukt kann die optische Trennung der racemischen Verbindung von Formel II durch selektiven biologischen Abbau oder durch Herstellung der Diastereoisomerensalze der   2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propions ure    mit einer optisch aktiven Base. wie Cinchonidin, und anschliessende Trennung der so gebildeten Diastereoisomeren durch fraktionierte Kristallisation erreicht werden. Zur Durchführung des Verfahrens selbst kann die Auftrennung eines Vorläufers der Verbindungen von Formel I in oben beschriebener Weise (z. B. unter Verwendung von Cinchonidin) erreicht werden; in diesem Fall sind die in der Reaktion verwendeten Verbindungen der Formel Ii jeweils das d-Isomere.



   Die Verbindungen der Formel Ii und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den schweizerischen Patenten Nr. 517 690 und 536 803   beschrieben.    Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel Ii (in welchen X für Chlor. Brom oder Jod steht) erfolgt durch Umsetzung der bekannten   ,B-halogensubstituierten    Naphthaline (in welchen das Halogenatom Chlor. Brom oder Jod ist) mit Acetylchlorid in Nitrobenzol in Anwesenheit von mindestens 3 molaren Äquivalenten Aluminiumchlorid zur Bildung des entsprechenden   6-Halogen-2-acetylnaphthalins.   



   Dieses wird mit Morpholin in Anwesenheit von Schwefel auf etwa   150     C erhitzt. Das erhaltene Produkt wird mit konz.



  Salzsäure zum Rückfluss erhitzt und ergibt die entsprechende   2-(6-Halogen-l-naphthyl)-essigsäure.    Die Addition der a-Methylgruppe kann nach verschiedenen Verfahren erfolgen.



  So kann z. B. die   2-(6-Halogen-2-naphthyl)-essigsäure,    z. B.



  durch Behandlung mit einem Diazoalkan. wie Diazomethan, in Äther oder mit einem Alkanol, wie Methanol, in Anwesen  heit von Bortrifluorid zur Bildung des entsprechenden Alkylesters verestert werden. Dann wird das Esterprodukt mit Natriumhydrid in einem Ätherlösungsmittel, wie   1 ,2-D imethoxy-    äthan, und dann mit einem Methylhalogenid, wie Methyljodid, zur Bildung des entsprechenden 2-(6-Halogen-2naphthyl)-propionsäureesters behandelt. Der Ester kann, z. B. durch alkalische Hydrolyse, zur Bildung der 2-(6-Halogen-2-naphthyl)-propionsäure der Formel Ii hydrolysiert werden.



   Die 2-(6-Sulfo-2-naphthyl)-propionsäure der Formel Ii kann aus dem entsprechenden Methyl-2-(2-naphthyl)propionat einer bekannten Verbindung durch Behandlung mit Chlorsulfonsäure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, zur Bildung des entsprechenden 2-(6-Chlorsulfonyl-2-naphthyl)-propionates hergestellt werden. Das Lösungsmittel wird entfernt, dann wird Wasser zur Reaktionsmischung zugegeben und zum Rückfluss erhitzt, wodurch man das entsprechende 2-(6-Sulfo-2-naphthyl)-propionat erhält, das zur Bildung der entsprechenden   2-(6-Sulfo-2-naphthyl)-propionsäure    der Formel Ii hydroly siert.



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Ausführung des Verfahrens.



   Beispiel 1
Zu einer Mischung aus 1,6 g 2-Bromnaphthalin, 1,6 g Acetylchlorid und 20 cm3 Nitrobenzol wurden 4,0 g Aluminiumchlorid zugegeben, die erhaltene Mischung 48 Stunden bei 25   C    gerührt und dann mit Wasser von Chloridionen frei gewaschen. Die Mischung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand erhaltene 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin wurde in 20 cm3 Morpholin, die 0,5 g Schwefel enthielten, 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und eingedampft. Das erhaltene Reaktionsderivat wurde mit Diäthyläther extrahiert und die Extrakte vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 cm3 konzentrierter Salzsäure 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, auf   25    C abgekühlt und mit wässrigem Natriumhydroxyd neutralisiert.



  Dann wurde die Mischung mit Äther extrahiert und die Extrakte vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. So erhielt man 2-(6-Brom-2-naphthyl)essigsäure.



   In ähnlicher Weise wurden nach dem obigen Verfahren aus den entsprechenden ss-substituierten Naphthalinen 2-(6   Chlor-2-naphthyl)-essigsäure    und 2-(6-Jod-2-naphthyl)essigsäure hergestellt.



   Zu einer Mischung aus 22 g Methyl-2-(6-Brom-2-naphthyl)-acetat (hergestellt durch Behandlung von 20,5 g 2-(6 Brom-2-naphthyl)-essigsäure mit 4,5 g Diazomethan in Äther) und 2,5 g Natriumhydrid in 150 cm3 1,2-Dimethoxy äthan wurden 25 g Methyljodid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde einige Stunden stehen gelassen, dann mit Äthanol und anschliessend mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft; so erhielt man Methyl-2-(6-brom2-naphthyl)-propionat. Dieses wurde zu einer Mischung aus 15 g Natriumcarbonat, 200 cm3 Methanol und 25 cm3 Wasser zugefügt und die Reaktionsmischung 24 Stunden stehen gelassen, mit 200 cm3-2nSalzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert.

  Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben 2-(6-Brom-2-naphthyl)-propionsäure.



   Aus den entsprechenden   2-(6-substituierten-2-Naphthyl)-    essigsäurederivaten wurde entsprechend die 2-(6-Chlor-2naphthyl)-propionsäure und die   2-(6-Jod-2-naphthyl) -pro-    pionsäure hergestellt.



   Eine Lösung aus 5 g   2-(6-Chlor-2-naphthyl)-propion-    säure in 50 cm3 Collidin mit 5 g Natriummethylat und 2 g Cuprojodid wurde 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann mit überschüssiger verdünnter   Salzsäure    angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab   2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propion-    säure.



   Eine Lösung von 230 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure wurde in 4,6 Liter warmem Methanol hergestellt. Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübewerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Methanol, die auf etwa   60O    C erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.



   100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 cm3 Äthylacetat und 450 cm3 einer 2nwässrigen Salzsäure zugefügt. Nach 2 Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man die d-2-(6 Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure.



   Beispiel 2
Eine Lösung aus 5 g Methyl-2-(2-naphthyl)-propionat in 10 cm3 Tetrachlorkohlenstoff wurde mit 6 g (2 Äquivalenten) Chlorsulfonsäure behandelt und 24 Stunden auf etwa   20     C gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, dem Rückstand wurden 15   cm3    Wasser zugegeben und die erhaltene Mischung 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt.



  Dann wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äther/Äthanol umkristallisiert; so erhielt man 2-(6-Sulfo-2-naphthyl)-propionsäure.



   Hierauf wurde, nach ähnlicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde, weiter verfahren und die d-2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhalten.



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man eine d-2-(6-substituierte 2-Naphthyl)-propionsäure der Formel:
EMI2.1     
 in welcher X1 für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Sulfogruppe steht, mit einem Alkalimetallmethylat oder Magnesiummethylat in Anwesenheit von Kupfer-I-jodid, -bromid oder -chlorid in einem heterocyclischen, stickstoffhaltigen, basischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur bis zur erfolgten Methanolyse umsetzt, die Reaktionsmischung ansäuert und die entstandene d-Propionsäure abtrennt.

 

   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Collidin, die Lutidine, Chinolin, Isochinolin, die Picoline oder Pyridin verwendet werden.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. heit von Bortrifluorid zur Bildung des entsprechenden Alkylesters verestert werden. Dann wird das Esterprodukt mit Natriumhydrid in einem Ätherlösungsmittel, wie 1 ,2-D imethoxy- äthan, und dann mit einem Methylhalogenid, wie Methyljodid, zur Bildung des entsprechenden 2-(6-Halogen-2naphthyl)-propionsäureesters behandelt. Der Ester kann, z. B. durch alkalische Hydrolyse, zur Bildung der 2-(6-Halogen-2-naphthyl)-propionsäure der Formel Ii hydrolysiert werden.

   Die 2-(6-Sulfo-2-naphthyl)-propionsäure der Formel Ii kann aus dem entsprechenden Methyl-2-(2-naphthyl)propionat einer bekannten Verbindung durch Behandlung mit Chlorsulfonsäure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, zur Bildung des entsprechenden 2-(6-Chlorsulfonyl-2-naphthyl)-propionates hergestellt werden. Das Lösungsmittel wird entfernt, dann wird Wasser zur Reaktionsmischung zugegeben und zum Rückfluss erhitzt, wodurch man das entsprechende 2-(6-Sulfo-2-naphthyl)-propionat erhält, das zur Bildung der entsprechenden 2-(6-Sulfo-2-naphthyl)-propionsäure der Formel Ii hydroly siert.

   Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Ausführung des Verfahrens.

   Beispiel 1 Zu einer Mischung aus 1,6 g 2-Bromnaphthalin, 1,6 g Acetylchlorid und 20 cm3 Nitrobenzol wurden 4,0 g Aluminiumchlorid zugegeben, die erhaltene Mischung 48 Stunden bei 25 C gerührt und dann mit Wasser von Chloridionen frei gewaschen. Die Mischung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand erhaltene 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin wurde in 20 cm3 Morpholin, die 0,5 g Schwefel enthielten, 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und eingedampft. Das erhaltene Reaktionsderivat wurde mit Diäthyläther extrahiert und die Extrakte vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 cm3 konzentrierter Salzsäure 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, auf 25 C abgekühlt und mit wässrigem Natriumhydroxyd neutralisiert.

   Dann wurde die Mischung mit Äther extrahiert und die Extrakte vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. So erhielt man 2-(6-Brom-2-naphthyl)essigsäure.

   In ähnlicher Weise wurden nach dem obigen Verfahren aus den entsprechenden ss-substituierten Naphthalinen 2-(6 Chlor-2-naphthyl)-essigsäure und 2-(6-Jod-2-naphthyl)essigsäure hergestellt.

   Zu einer Mischung aus 22 g Methyl-2-(6-Brom-2-naphthyl)-acetat (hergestellt durch Behandlung von 20,5 g 2-(6 Brom-2-naphthyl)-essigsäure mit 4,5 g Diazomethan in Äther) und 2,5 g Natriumhydrid in 150 cm3 1,2-Dimethoxy äthan wurden 25 g Methyljodid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde einige Stunden stehen gelassen, dann mit Äthanol und anschliessend mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft; so erhielt man Methyl-2-(6-brom2-naphthyl)-propionat. Dieses wurde zu einer Mischung aus 15 g Natriumcarbonat, 200 cm3 Methanol und 25 cm3 Wasser zugefügt und die Reaktionsmischung 24 Stunden stehen gelassen, mit 200 cm3-2nSalzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert.

   Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben 2-(6-Brom-2-naphthyl)-propionsäure.

   Aus den entsprechenden 2-(6-substituierten-2-Naphthyl)- essigsäurederivaten wurde entsprechend die 2-(6-Chlor-2naphthyl)-propionsäure und die 2-(6-Jod-2-naphthyl) -pro- pionsäure hergestellt.

   Eine Lösung aus 5 g 2-(6-Chlor-2-naphthyl)-propion- säure in 50 cm3 Collidin mit 5 g Natriummethylat und 2 g Cuprojodid wurde 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann mit überschüssiger verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propion- säure.

   Eine Lösung von 230 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure wurde in 4,6 Liter warmem Methanol hergestellt. Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübewerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Methanol, die auf etwa 60O C erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.

   100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 cm3 Äthylacetat und 450 cm3 einer 2nwässrigen Salzsäure zugefügt. Nach 2 Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man die d-2-(6 Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure.

   Beispiel 2 Eine Lösung aus 5 g Methyl-2-(2-naphthyl)-propionat in 10 cm3 Tetrachlorkohlenstoff wurde mit 6 g (2 Äquivalenten) Chlorsulfonsäure behandelt und 24 Stunden auf etwa 20 C gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, dem Rückstand wurden 15 cm3 Wasser zugegeben und die erhaltene Mischung 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt.

   Dann wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äther/Äthanol umkristallisiert; so erhielt man 2-(6-Sulfo-2-naphthyl)-propionsäure.

   Hierauf wurde, nach ähnlicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde, weiter verfahren und die d-2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhalten.

   PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man eine d-2-(6-substituierte 2-Naphthyl)-propionsäure der Formel: EMI2.1 in welcher X1 für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Sulfogruppe steht, mit einem Alkalimetallmethylat oder Magnesiummethylat in Anwesenheit von Kupfer-I-jodid, -bromid oder -chlorid in einem heterocyclischen, stickstoffhaltigen, basischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur bis zur erfolgten Methanolyse umsetzt, die Reaktionsmischung ansäuert und die entstandene d-Propionsäure abtrennt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Collidin, die Lutidine, Chinolin, Isochinolin, die Picoline oder Pyridin verwendet werden.

   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich

   net, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von mindestens 150 C, vorzugsweise zwischen 150 und 220 C, durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein solches mit einem Siedepunkt von mindestens 1500 C, wie Collidin, die Lutidine, Chinolin oder eine Mischung derselben, verwendet wird.

   PATENTANSPRUCH II Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man es mit einer racemischen 2 (6-substituierten 2-Naphthyl)-propionsäure durchführt, die entstandene d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt.

   UNTERANSPRÜCHE 4. Anwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optisch aktiven Antipoden durch selektiven biologischen Abbau durchführt.

   5. Anwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optisch aktiven Antipoden durch Herstellung des Gemisches diastereoisomerer Salze der d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise Cinchonidin, Auftrennung des Gemisches durch fraktionierte Kristallisation und Freisetzung der d-Propionsäure aus dem entsprechenden optisch aktiven Salz mittels einer Säure durchführt.