Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten der allgemeinen Formel I,
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in welcher Al eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, A2 eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Solche Verbindungen, insbesondere das 1-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-1-piperazinyl]- äthvl]-3-methyl-2-imidazolidinon und das 1 -[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]- 1-piperazinylj-äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon, sowie ihre Säureadditionssalze, z.B. ihre Dihydrochloride, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rekta ler oder parenteraler Verabreichung antiemetisch und mässig zentraldämpfend, z.B. hemmen sie die Motilität. Sie weisen keine kataleptische Eigenwirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl.
W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561(1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Emesis verschiedener Genese und von psychosomatischen Störungen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Al und A2 als Alkylenreste mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen die Äthylen-, Trimethylen- oder Propylengruppe und A2 als Alkylenrest mit 4 Kohlenstoffatomen die Tetramethylen-, die Athyl äthylen- oder eine Methyl-trimethylengruppe. Ferner kann R als Alkylgruppe die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder die Sek.butylgruppe sein.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher Al die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in welcher A und R die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und das Verfahrensprodukt in Form der freien Base oder eines Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure gewinnt.
Geeignete reaktionsfähige Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel III sind z.B. Halogenide, wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, z.B. der Methansulfonsäureester oder der o- oder p-Toluolsulfonsäureester.
Diese Ester werden mit den freien Basen der allgemeinen Formel II vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, insbesondere Diäthylketon.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Mol äquivalent reaktionsfähigem Ester mit einem Moläquivalent freier Base wird ein Moläquivalent Säure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel II oder auch an das dibasische Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie z.B.
Pyridin, Triäthylamin oder Diisopropyl-äthylamin. tlberschüs- sige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Die Umsetzung kann gegebenenfalls durch ein Alkalijodid, insbesondere Kaliumjodid, beschleunigt werden. Die Reaktionstemperatur liegt bei ca. 50 bis 150ob, vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels.
Von den Basen, die unter die allgemeine Formel II fallen, ist das 41-Fluor-4-(1-piperazinyl)-butyrophenon bekannt. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.
Die zweite Reaktionskomponente des erfindungsgemässen Verfahrens sind die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III. Von diesen Verbindungen sind z.B. das 1-(2-Chlor-äthyl)- und 1-(3-Chlor-propyl)- 3-methyl-2-imidazolidinon sowie das 1 -(2-Chlor- äthyl) -3 -butyl-2-imidazolidinon bekannt und lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene freie Basen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Ätha noi-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier 3asen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz eingesezt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,15 mg/kg und 10,5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die
Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben und für die
Elutionschromatographie wird Kieselgel, Mercks,Korn- grösse 0,05-0,2 mm verwendet
Beispiel 1
25,0 (0,1 Mol) 4'-Fluor-4-( 1 -piperazinyl) -butyrophenon werden mit 19,4 g (0,12 Mol)
1-(2-Chlor-äthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon und 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat in 200 ml Diäthylketon
24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man filtriert das heisse
Reaktionsgemisch über gereinigter Diatomeenerde, wäscht den Rückstand dreimal mit heissem Benzol aus und dampft die vereinigten Filtrate im Vakuum ein.
Der ölige Rückstand wird in Benzol aufgenommen, die benzolische Lösung mit Wasser gewaschen und mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Dann stellt man den sauren, wässrigen Extrakt mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert die ausgefallene freie Base mit Benzol. Die
Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Benzol-Petroläther um, worauf das reine 1 -[2-[4-[3 -(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-
1 -piperazinyl]-äthyl]-3 -methyl-2-imidazolidinon bei 9293o schmilzt.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man folgendes Endprodukt:
Aus 25,0 g (0,1 Mol) 4'-Fluor-4-( 1-piperazinyl)-butyrophenon und 25,7 g (0,12 Mol) 1-(2-Chlor-äthyl)-3-butyl-2-imidazolidinon das rohe
1 -[2-[4-[3 -(p-Fluor-benzoyl)-propyl]- 1 -piperazinyl] -äthyl] -3 -butyl-2-imidazolidinon, welches an einer Säule von 400 g basischem Silicagel durch Elutionschromatographie gereinigt wird. Als Elutionsmittel verwendet man Benzol-Methanol (100:1). Die gereinigte Base wird analog Beispiel 2b) in ihr Dihydrochlorid übergeführt, das nach Umkristallisation aus Äthanol-Essigsäureäthylester bei 2352370 schmilzt.